BRPI0312811B1 - Monoetano sulfonato de 3-z-[1-(4-(n-((4-metil-piperazin-1-il)metilcarbonil)-n-metil-amino)anilino)-1-fenilmetileno]-6-metóxicarbonil-2-indolinona, seu uso, e composição farmacêutica - Google Patents

Monoetano sulfonato de 3-z-[1-(4-(n-((4-metil-piperazin-1-il)metilcarbonil)-n-metil-amino)anilino)-1-fenilmetileno]-6-metóxicarbonil-2-indolinona, seu uso, e composição farmacêutica Download PDF

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Peter Sieger
Günter Linz
Werner Rall
Frank Hilberg
Thomas Bock
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Abstract

monoetano sulfonato de 3-z-[1-(4-(n-((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-n-metil-amino) anilino)-1-fenil-metilenoi-6-metóxi carbonil-2-indolinona e seu uso como uma composição farmacêutica. a presente invenção refere-se ao composto monoetano sulfonato de 3-z-[1-(4-(n-((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-n-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona de fórmula (i) e seu uso como uma composição farmacêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MONOETANO SULFONATO DE 3-Z-[1 -(4-(N-((4-METIL-PIPERAZIN-1 IL)METILCARBONIL)-N-METIL-AMINO)ANILINO)-1-FENILMETILENO]-6-METÓXICARBONIL-2-INDOLINONA, SEU USO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.
[001] A presente invenção se refere ao composto monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona de Fórmula I e seu uso em uma composição farmacêutica.
Fórmula I:
Antecedentes da Invenção [002] Um número de derivados 2-indolinona já são conhecidos na técnica anterior. Assim, por exemplo, o Pedido de Patente Internacional WO 01/27081 mostra derivados 2-indolinona que têm valiosas propriedades farmacológicas.
[003] Como os derivados de 2-indolinona mencionados na técnica anterior, o composto de Fórmula I também tem, em particular, um efeito inibidor sobre várias cinases, particularmente tirosina cinases receptoras tais como VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R, Flt-3 e HGFR, e sobre a proliferação de células humanas cultivadas, 'particularmente células endoteliais, por exemplo, em angiogênese, mas também sobre a proliferação de outras células, particularmente células de tumor.
[004] As valiosas propriedades farmacológicas dos derivados in
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2/14 dolinona mostradas na técnica e mencionadas acima constituem o prérequisito básico para efetivo uso dos compostos como composições farmacêuticas. Uma substância ativa em qualquer caso tem de satisfazer adicionais requisitos de modo a ser aceita para uso como uma droga. Estes parâmetros são grandemente conectados com a natureza físico - química da substância ativa.
[005] Sem ser restritivo, exemplos destes parâmetros são a estabilidade de efeito da substância de partida sob várias condições ambientais, a estabilidade durante produção da formulação farmacêutica e estabilidade das composições finais da droga. A substância farmaceuticamente ativa usada para preparar as composições farmacêuticas por isso devem ter grande estabilidade que é assegurada mesmo sob todos os tipos de condições ambientais. Isto é absolutamente essencial para evitar que composições farmacêuticas sendo usadas as quais contêm produtos de ruptura, por exemplo, em adição à própria substância ativa. Em tal caso o teor de substância ativa presente na formulação farmacêutica pode ser inferior ao especificado.
[006] A absorção de umidade reduz o teor de substância farmaceuticamente ativa como um resultado do peso aumentado causado pela tomada de água. Composições farmacêuticas com uma tendência a absorver umidade têm de ser protegidas de umidade durante estocagem, por exemplo, pela adição de apropriados agentes secantes ou através de estocagem de droga em um ambiente onde ela é protegida de umidade. Em adição, a tomada de umidade pode reduzir o teor da substância farmaceuticamente ativa durante a fabricação se a substância farmacêutica é exposta ao ambiente sem ser protegida da umidade de qualquer maneira. Preferivelmente, por isso, uma substância farmaceuticamente ativa deve ser somente levemente higroscópica.
[007] Na medida em que a modificação de cristal de uma substância ativa é importante no teor da substância ativa reproduzível de
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3/14 uma preparação, existe uma necessidade de clarificar tanto quanto possível qualquer polimorfismo existente de uma substância ativa presente em forma cristalina. Se existem diferentes modificações polimórficas de uma substância ativa deve ser tomado cuidado para assegurar que a modificação cristalina da substância não se altera na preparação farmacêutica depois produzida a partir da mesma. De outro modo, isto pode ter um efeito prejudicial sobre a potência reproduzível da droga. Contra este fundo, substâncias ativas caracterizadas por somente leve polimorfismo são preferidas.
[008] Um outro critério que pode ser de excepcional importância sob certas circunstâncias dependendo da escolha de formulação ou da escolha de processo de fabricação é a solubilidade da substância ativa. Se, por exemplo, soluções farmacêuticas são preparadas (por exemplo, para infusões) é essencial que a substância ativa deva ser suficientemente solúvel em solventes fisiologicamente aceitáveis. É também muito importante para as drogas que são para serem tomadas oralmente, que a substância ativa seja suficientemente solúvel.
[009] O problema da presente invenção é prover uma substância farmaceuticamente ativa que não somente é caracterizada por alta potência farmacológica, mas também satisfaça os requisitos físico - químicos mencionados acima tanto quanto possível.
Descrição Detalhada da Invenção [0010] Surpreendentemente, foi verificado que o problema esboçado acima é resolvido pelo sal monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4-(N((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona de Fórmula I.
[0011] O monoetano sulfonato de acordo com a invenção é caracterizado por boa cristalinidade e baixa amorfização durante trituração e compressão. Em adição ele não é higroscópico e é facilmente solúvel em solventes fisiologicamente aceitáveis.
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4/14 [0012] A forma cristalina do monoetano sulfonato do composto 3Z-[1-(4-(N-((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona de acordo com a invenção é caracterizada por um ponto de fusão de Tp.f. = 305±5°C (determinado por DSC = calorimetria de exploração diferencial; avaliada pelo máximo pico; taxa de aquecimento: 10OC/minuto). O valor dado foi determinado usando um DSC 821e fabricado por Messrs Mettler Toledo.
[0013] Por isso, um primeiro objeto da presente invenção é o sal monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2indolinona, preferivelmente em forma cristalina, caracterizada por um ponto de fusão de Tp.f. = 305 ± 5oC (determinado por DSC; avaliação por máximo pico; taxa de aquecimento: 10°C/minuto).
[0014] A forma cristalina de monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4-(N((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona de acordo com a invenção foi investigada em mais detalhes por difração pulverizada de raios-x. O diagrama obtido é mostrado na Figura 1.
[0015] A Tabela 1 que se segue contem os dados obtidos nestas análises:
Tabela 1 - reflexões pulverizadas de raios-x e intensidades (padronizadas) de monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona
h k l 2 Θ [°] Valor dhkl [A] Intensidade [%]
0 0 1 7,70 11,47 17,7
0 -1 0 8,78 10,07 19,2
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5/14
h k l 2 Θ [°] Valor dhki [A] Intensidade [%]
-1 0 1 9,47 9,33 26,4
1 0 1 9,82 9,00 32,2
2 0 0 11,59 7,63 30,9
0 -2 1 11,93 7,41 26,3
1 2 0 13,15 6,73 29,6
-2 0 1 13,69 6,47 31,8
2 1 0 14,17 6,24 30,9
3 -1 0 16,32 5,43 41,7
0 1 2 16,72 5,30 29,0
-1 1 2 16,92 5,238 9,8
3 0 0 17,43 5,08 42,7
2 2 0 17,77 4,99 26,9
1 -4 0 18,58 4,77 31,1
-3 0 1 18,81 4,71 41,8
-2 0 2 19,03 4,66 39,2
3 -3 1 19,73 4,50 40,2
0 4 0 19,87 4,47 6,2
2 -4 1 20,03 4,43 100,0
0 -4 1 20,61 4,31 8,3
-3 -1 1 20,83 4,26 5,5
1 2 2 21,26 4,18 31,1
-1 3 2 21,76 4,08 19,8
0 4 1 22,05 4,03 32,4
3 -4 1 22,19 4,00 10,1
0 3 2 22,57 3,94 25,6
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6/14
h k l 2 Θ [°] Valor dhkl [A] Intensidade [%]
-3 4 1 23,10 3,85 32,3
-1 0 3 23,81 3,73 32,0
1 4 1 24,69 3,60 26,6
1 3 2 24,78 3,58 24,6
0 5 0 24,91 3,572 15,6
-1 5 1 25,42 3,50 23,7
-4 4 1 26,24 3,39 24,8
3 -2 2 26,91 3,31 22,9
-3 4 2 27,19 3,28 23,9
1 5 0 27,61 3,23 22,0
-1 -5 1 27,95 3,19 22,3
3 -1 3 28,71 3,11 22,1
5 0 0 29,25 3,05 20,2
[0016] Na Tabela 1 acima o valor 2Θ[°] representa o ângulo de difração em graus e o valor dhki [A] representa as distâncias especificadas em A entre os planos de entrelaçamento.
[0017] O diagrama pulverizado de raios-x foi anotado, dentro do escopo da presente invenção, usando um Bruker D8 Advanced diffractometer adaptado com um detector de sensível localização (OED) e um anodo Cu como a fonte de raio-x (radiação CuKa, λ = 1,54056 angstrons, 40 kV, 40 mA).
[0018] De acordo com as verificações mostradas na Tabela 1 a presente invenção se refere a monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4-(N((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona cristalino, caracterizado pelo fato de que no diagrama pulverizado de raio-x ele tem, inter alia, os valores características d = 5,43 A, 5,08 A, 4,71 A, 4,50 A e 4,43 A com
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7/14 uma intensidade de mais que 40%.
[0019] Avaliação dos dados pulverizados de raio-x obtidos proporciona à célula unitária do composto, de acordo com a invenção, os dados cristalográficos do qual são providos na Tabela 2 abaixo:
Fórmula C66H78N10O15S2
Peso molecular 1315,52
Sistema cristal triclínico
a 16,332 A
b 19,199 A
c 11,503 A
α 95,27°
β 90,13°
γ 110,83°
V 3354,4 A3
[0020] A célula unitária é definid a pelos comprimentos dos lados a,
b e c desta célula, pelos ângulos relativos α, β e γ dos lados da célula uns aos outros e pelo volume da célula V (ver Tabela 2). Processos de anotação e avaliação de diagramas pulverizados de raios-x para determinação de células unitárias e suas dimensões são conhecidos na técnica anterior e são reconhecidos para caracterização de natureza e estrutura cristalinas de um produto.
[0021] Assim, a presente invenção também se refere ao monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-Nmetil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona cristalino de acordo com a invenção, caracterizado por uma célula unitária determinada através de medições difratométricas pulverizadas de raio-x, tendo as seguintes dimensões:
a = 16,332 angstrons b = 19,199 angstrons
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8/14 c = 11,503 angstrons α = 95,27o β = 90,13o γ = 110,83o
V = 3354,4 Â3 [0022] Usando um monocristal também foi possível determinar o grupo espacial do composto de acordo com a invenção. Os correspondentes dados são mostrados na Tabela 3 abaixo:
Resolução estrutural Dados de monocristal
Grupo espacial P1 (#2)
Densidade (calculada) 2,605 g/cm3
Teors de células > 2 moléculas de diferente conformação > 2 x EtSO4 > 1 x H2O
[0023] Sob condições padrões o monoetano sulfonato do composto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona de acordo com a invenção, está presente na forma do hemihidrato, do qual água escapa a uma temperatura de cerca de 130oC. A Figura 2 mostra a análise térmica.
[0024] A presente invenção também se refere aos metabólitos do composto monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona de Fórmula I, a pró-drogas deste composto ou destes metabólitos obtidos via, por exemplo, derivação química ou nãoquímica da molécula inteira ou de um ou mais grupos químicos sobre a molécula, e ao seu uso em uma composição farmacêutica.
[0025] Portanto, metabólitos do composto monoetano sulfonato de
3-Z-[1-(4-(N-((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino) anili
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9/14 no)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona podem ocorrer via, por exemplo, desesterificação de um grupo éster sobre a molécula. Esta desesterificação pode ocorrer in-vivo através de ação de específicas ou não-específicas esterases presentes no corpo do paciente ao qual a droga é administrada.
[0026] Pró-drogas do composto monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4(N-((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona ou de seus metabólitos podem ser obtidas via, por exemplo, qualquer substituição química de um grupo carbóxi ou amino presente sobre a molécula ou através de substituição do átomo-N-1 da metade indolinona por um grupo que pode ser clivado in vivo.
[0027] Por um grupo que pode ser clivado in vivo e convertido invivo em um grupo carbóxi é pretendido, por exemplo, um grupo hidróxi metila, um grupo carbóxi esterificado com um álcool onde a metade alcoólica preferivelmente representa um alcanol C1-6, um fenil C1-3 alcanol, um ciclo alcanol C3-9, enquanto um ciclo alcanol C5-8 adicionalmente pode estar substituído por um ou dois grupos alquila C1-3, um ciclo alcanol C5-8, onde um grupo metileno está substituído na posição 3 ou 4 com um átomo de oxigênio ou com um grupo imino opcionalmente substituído com uma alquila C1-3, fenil alquila C1-3, fenil alcóxi C1-3 carbonila ou grupo alquil C1-3 carbonila e a metade ciclo alcanol pode estar adicionalmente substituída por um ou dois grupos alquila C1-3, um ciclo alquenol C4-7, um alquenol C3-5, um fenil alquenol C3-5, um alquinol C3-5 ou fenil alquinol C3-5, com a condição de que nenhuma ligação para o átomo de oxigênio parte de um átomo de carbono que transporta uma ligação dupla ou tripla, um ciclo alquil C3-8 alcanol C1-3, um biciclo alcanol com um total de 8 a 10 átomos de carbono que, adicionalmente, pode estar substituído na metade biciclo alquila por um ou dois grupos alquila C1-3, um 1,3-diidro-3-oxo-1-isobenzofuranol ou
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10/14 um álcool de Fórmula
Ra-CO-O-(RbCRc)-OH, onde
Ra representa um grupo alquila C1-8, ciclo alquila C5-7, fenila ou fenil alquila C1-3,
Rb representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-3, ciclo alquila C5-7 ou fenila e
Rc representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-3, e por um grupo que pode ser clivado in vivo a partir de um grupo amino ou a partir do átomo N-1 da metade indolinona é pretendido, por exemplo, um grupo hidroxi, um grupo acila tal como o grupo benzoíla ou piridinoíla ou um grupo alquil C1-16 carbonila como o grupo formila, acetila, propionila, butanoíla, pentanoíla, ou hexanoíla, um grupo alilóxi carbonila, um grupo alcóxi C1-16 carbonila tal como o grupo metóxi carbonila, etóxi carbonila, propóxi carbonila, isopropóxi carbonila, butóxi carbonila, terc-butóxi carbonila, pentóxi carbonila, hexilóxi carbonila, octilóxi carbonila, nonilóxi carbonila, decilóxi carbonila, undecilóxi carbonila, dodecilóxi carbonila ou hexa decilóxi carbonila, um grupo fenil alcóxi C1-6 carbonila tal como o grupo benzilóxi carbonila, um grupo fenil etóxi carbonila ou fenil propóxi carbonila, um grupo alquil C1-3 sulfonil alcóxi C1-4 carbonila, um grupo alcóxi C1-3 alcóxi C2-4 alcóxi C2-4 carbonila ou RaCO-O-(RbCRc)-O-CO- onde
Ra representa um grupo alquila C1-8, ciclo alquila C5-7, fenila ou fenil alquila C1-3,
Rb representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-3, ciclo alquila C5-7 ou fenila e
Rc representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C13 ou RaCO-O-(RbCRc)-O- onde Ra a Rc são como definidos anteriormente,
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11/14 e adicionalmente o grupo ftalimido, embora os grupos ésteres mencionados acima também possam ser usados como um grupo que pode ser convertido in vivo a um grupo carboxi.
[0028] Grupos pró-droga preferidos para um grupo carbóxi incluem um grupo alcóxi C1-6 carbonila tal como o grupo metóxi carbonila, etóxi carbonila, n-propilóxi carbonila, isopropilóxi carbonila, n-butilóxi carbonila, n-pentilóxi carbonila, n-hexilóxi carbonila ou ciclo hexilóxi carbonila ou grupo fenil alcóxi C1-3 carbonila tal como o grupo benzilóxi carbonila e para um grupo amino ou o grupo N-1 da metade indolinona um grupo alcóxi C1-9 carbonila tal como o grupo metóxi carbonila, etóxi carbonila, n-propilóxi carbonila, isopropilóxi carbonila, n-butilóxi carbonila, n-pentilóxi carbonila, n-hexilóxi carbonila, ciclo hexilóxi carbonila, n-heptilóxi carbonila, n-octilóxi carbonila ou n-nonilóxi carbonila, um grupo fenil alcóxi C1-3 carbonila tal como o grupo benzilóxi carbonila, um grupo fenil carbonila opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-3 tal como o grupo benzoíla ou 4-etil benzoíla, um grupo piridinoíla tal como o grupo nicotinoíla, um grupo alquil C1-3 sulfonil-n-alcóxi C23 carbonila ou alcóxi C1-3 alcóxi C2-3 alcóxi C1-4 carbonila tal como o grupo 2-metil sulfonil etóxi carbonila ou 2-(2-etoxi) etóxi carbonila.
[0029] Além disso, as metades alquila e alcóxi saturadas contendo mais de 2 átomos de carbono mencionadas nas definições acima assim como as metades alcanoíla e alquila insaturadas que contêm mais de 3 átomos de carbono também incluem seus isômeros ramificados como o grupo isopropila, terc-butila, isobutila, etc.
[0030] Para a síntese química dos metabólitos e pró-drogas mencionados acima é feita referência ao WO 01/27081.
[0031] Estudos experimentais mostraram que um metabólito do composto monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona é a 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil piperazin-1-il) carbonil)-N
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12/14 metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-carbóxi-2-indolinona desesterificada.A atividade inibidora in-vitro deste metabólito sobre várias cinases foi avaliada, usando ensaios padrões de inibição de cinase conhecidos assim como um ensaio de inibição de proliferação celular conhecido padrão (inibição da proliferação de Células Endoteliais de Cordão Umbilical Humano estimulada por VEGF, o assim chamado ensaio celular HUVEC). Estes resultados experimentais mostraram que este metabólito inibe várias cinases, tais como VEGFR-2, VEGFR-3, Her-2, FGFR-1, PDGFR-alfa ou InsR, assim como a proliferação de células estimuladas HUVEC VEGF.
[0032] Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados a um paciente em sua necessidade em qualquer tipo de forma galênica como comprimidos, cápsulas ou em uma formulação líquida.
[0033] Uma formulação farmacêutica especialmente apropriada para os compostos de acordo com a presente invenção são cápsulas de gelatina macias. Cápsulas de gelatina macias apropriadas para a encapsulação de compostos farmacêuticos e o processo para suas preparações são descritos, por exemplo, na patente GB 395546, patente US 2 720 463, patente US 2 870 062, patente US 4 829 057 e nas seguintes publicações: ANON (Verpack-Rundsch., Vol. 21, N° 1, Jan 1970, pp. 136-138), Lachman et al. (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chap. 13, publicado por Lea & Febiger, 1970), Ebert (Soft Gelatine Capsules: A Unique Dosage Form, reprint from Pharmaceutical Technology, Oct. 1977) e R.F. Jimerson (Soft Gelatine Capsule Update, Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 12 (8 & 9), pp. 1133-1144, 1986).
Seção Experimental [0034] Os dados de HPLC dados abaixo foram medidos usando os parâmetros listados a seguir:
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13/14 [0035] Coluna: Inertsil ODS-2, 5 qm, 53x4,0 mm; solvente A: solução aquosa 0,2% de KH2PO4, ajustada para pH = 6,0 com solução diluída de hidróxido de sódio; solvente B: acetonitrila; temperatura de coluna: 45oC; fluxo: 1 mL/minuto; sistema gradiente: dentro de 5 minutos, a partir de 5% para 30% de solvente B, então mantido por 1 minuto em 30% de solvente B e então dentro de 9 minutos aumentado para 55% de solvente B, então mantido por 4 minutos em 55% B; concentração da solução amostra: 5 mg/mL em acetonitrila / água = 3:7; volume de injeção: 3 qL; deteção em 225 nm e 210 nm, respectivamente. Exemplo 1
3-Z-[1-(4-(N-((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino)anilino-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona [0036] 10,5 g (30,0 mmoles) de 1-acetil-3-(1-etóxi-1-fenil metileno)6-metóxi carbonil-2-indolinona (para preparação ver WO 01/27081 mencionado acima) e 8,60 g (33,0 mmoles) de N-[(4-metil piperazin-1il) metil carbonil]-N-metil-p-fenileno diamina (para preparação ver WO 01/27081 mencionado acima) são dissolvidos em 80 mL de dimetil formamida e agitados por 1 hora a 80oC. Após resfriamento 6,50 mL de piperidina são adicionados e a mistura é agitada por outras duas horas à temperatura ambiente. Água é adicionada, o precipitado formado é filtrado com sucção e lavado com um pouco de água. O resíduo é suspenso em 200 mL de metanol, filtrado com sucção e lavado com água fria e éter dietílico. A substância é secada sob vácuo a 110oC.
Rendimento: 12,4 g (77% de teoria)
Espectro IR: 1610, 1655, 1711 cm-1
Tp.f. = Fórmula Empírica: 253oC C31H33N5O4
Espectro de massa ESI: m/z = 540 [M+H]+
Análise elementar: Calculada: C 68,99; H 6,16; N 12,98
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14/14
Encontrada: C 68,32; H 6,29; N 12,85
Exemplo 2
Monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2indolinona [0037] 605 g (1,12 mol) de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil2-indolinona são suspensos em 9 litros de metanol e aquecidos a 50oC. 183,7 g (1,121 mol) de ácido etano sulfônico aquoso 70% são adicionados. A solução obtida é resfriada a 40oC e 4,5 litros de tercbutil metil éter são adicionados. Após uns poucos minutos inicia-se a cristalização. Para obter precipitação total a mistura é agitada por outras 16 horas à temperatura ambiente. Após o resfriamento para 10oC, ela é filtrada com sucção, lavada com 2 litros de terc-butil metil éter e secada a 40oC sob vácuo.
Rendimento:
Tp.f. =
Pureza de acordo com HPLC:
Teor de água:
Breve Descrição das Figuras
638 g (87,6% de teoria)
305 ± 5°C (DSC 10K/minuto)
99,4%
1,0 a 2,0% (KF) [0038] A Figura 1 mostra o difratograma pulverizado de raios-x de monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil piperazin-1-il) metil car bonil)-N-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2 indolinona cristalino.
[0039] A Figura 2 mostra a análise térmica e a determinação de ponto de fusão (DSC) de monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4metil piperazin-1-il) metil carbonil)-N-metil amino) anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona.

Claims (2)

  1. (1) um ponto de fusão de Tp.f.. = 305 ± 5oC, quando determinado por DSC a uma taxa de aquecimento: 10oC/minuto, e usando avaliação de pico máximo;
    (2) um diagrama em pó de raio-X apresentando, inter alia, os valores característicos d = 5,43 A, 5,08 A, 4,71 A, 4,50 A, e 4,43 A com uma intensidade de mais de 40%; e (3) uma célula unitária determinada por medições difratométricas em pó de raios-X apresentando as seguintes dimensões:
    a = 16,332 A, b = 19,199 A, c = 11,503 A, α = 95,27o, β = 90,13o, γ = 110,83o, e
    V = 3354,4 A3.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está na forma do hemihidrato.
    3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém o sal monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin1 -il)metilcarbonil)-N-metil amino)anilino)-1-fenil-metileno]-6metóxicarbonil-2-indolinona, como definido na reivindicação 1 ou 2, opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
    4. Uso de monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metilpiperazin-1-il)metilcarbonil)-N-metil-amino)anilino)-1-fenil-metileno]-6
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    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é monoetano sulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)metilcarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-fenil metileno]-6-metóxi carbonil-2-indolinona, na forma cristalina, definido por:
  2. 2/2 metóxicarbonil-2-indolinona, como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica, que é apropriada para tratamento de excessiva ou anormal proliferação de células.
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