PT1034171E - Formas pseudopolimorficas do dicloridrato do acido 2-¬2-¬4-bis(4-fluorofenil)metil|-1-piperazinil|etoxi|acetico - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "FORMAS PSEUDOPOLIMÓRFICAS DO DICLORIDRATO DO ÁCIDO 2-[2-[4-BIS(4-FLUOROFENIL)METIL]-l-PIPERAZINILJETOXI] ACÉTICO" A presente invenção relaciona-se com novas formas pseudopo-limórfícas cristalinas do dicloridrato do ácido 2-[2-[4-bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoxi] acético, com processos para a sua preparação e com composições farmacêuticas que as contêm. O ácido 2-[2-[4-bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoxi]acético, também conhecido e aqui referido como efletirizina (INN: International Non-proprietary Name), é o composto da fórmula seguinte:

A efletirizina está incluída na fórmula I geral da Patente Europeia No. 58146 em nome do requerente, que diz respeito a derivados de benzhidrilpiperazina substituída.

Descobriu-se que a efletirizina, tal como o ácido 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperaziniI]etoxi]acético, também conhecido e aqui referido como cetirizina (INN), possui excelentes propriedades antihistamínicas. Pertence à classe farmacológica dos antagonistas de receptor de histamina da segunda geração e exibe uma grande afinidade e selectividade in vitro com os receptores Hi. Tal como a cetirizina, é útil como agente antialérgico, antihistamínico, broncodilatador e antiespamódico. Estudos clínicos recentes mostraram a utilidade da efletirizina quando administrada na forma de um spray nasal para o tratamento da rinite alérgica e da rino-conjuntivite (J.-F. Dessanges et al., Allergy and Clin. Immunol. News (1994), Supl. n° 2, resumo 1864; C. De Vos et al., Allergy and Clin. Immunol. News (1994), Supl. n° 2, resumo 428).

Outro estudo de farmacologia clínica recente (a ser publicado) mostrou que a efletirizina proporciona resultados inesperadamente bons no tratamento da urticária, dermatite atópica e prurido.

Em virtude do crescente interesse terapêutico pela efletirizina, lançámo-nos na preparação de composições farmacêuticas que contêm efletirizina. A efletirizina é um sólido amorfo. No entanto, é muitíssimo desejável dispor de um produto com características passíveis de serem reproduzidas, que se comporta sempre da mesma maneira durante a formulação, em particular a fim de cumprir os requisitos normativos. Por estas razões, tentámos preparar formas cristalinas de efletirizina. Embora a efletirizina tenha sido estudada no que se refere à sua utilidade terapêutica, ainda não se prestou atenção a tais formas cristalinas. A presente invenção deriva da descoberta inesperada de duas -3- formas pseudopolimórficas cristalinas de dicloridrato de efletirizina, nomeadamente dicloridrato de efletirizina anidro e monohidrato de dicloridrato de efletirizina. Por questões de identificação, o dicloridrato de efletirizina anidro será daqui em diante designado como "Forma A" e o monohidrato de dicloridrato de efletirizina será daqui em diante designado como "Forma B".

De acordo com outra forma de realização, a presente invenção fornece processos para a preparação destas novas formas pseudopolimórficas, e fornece ainda processos para a conversão da Forma A em Forma B e da Forma B em Forma A. A presente invenção deriva também da descoberta de que estas duas novas formas pseudopolimórficas têm propriedades diferentes. Em particular, descobrimos que composições farmacêuticas sólidas que compreendem Forma A de dicloridrato de efletirizina exibem mais estabilidade para armazenamento ao longo do tempo do que as composições farmacêuticas sólidas que compreendem Forma B. Esta maior estabilidade para armazenamento parece dever-se a uma melhor compatibilidade com os veículos sólidos e diluentes geralmente utilizados em tais composições farmacêuticas sólidas.

Deste modo, a presente invenção também se relaciona com composições farmacêuticas que compreendem Forma A ou Forma B em associação com excipientes farmacêuticos adequados, veículos ou diluentes para este fim, preferencialmente com composições farmacêuticas sólidas que compreendem Forma A.

No que se refere aos processos de preparação destas formas pseudopolimórficas de dicloridrato de efletirizina, a Forma B pode ser obtida através de hidrólise num meio aquoso de 2-[4-bis(4-fluorofenil)metil]-l- _______

e*A -4- piperazinil]etoxiacetamida na presença de ácido clorídrico, a uma temperatura compreendida entre 40° C e a temperatura de refluxo da mistura de reacção. A Forma B pode então ser recristalizada em ácido aquoso ou numa mistura de solventes contendo água e ácido clorídrico. A Forma B pode então ser transformada em Forma A através do aquecimento até o refluxo num solvente, tal como acetona ou metiletilcetona. Opcionalmente a Forma a pode ser convertida de novo em Forma B através da recristalização em ácido clorídrico aquoso.

Os exemplos a seguir ilustram processos para a preparação de Forma A e Forma B de cloridrato de efletirizina de acordo com a presente invenção. Nestes exemplos, foram registados termogramas diferenciais num Calorímetro de Exploração Diferencial DSC 7 PERKIN ELMER com um gradiente de temperatura de 20° C/minuto. 1. Preparação de 2-[4-bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil] etoxiace-tamida e de dicloridrato de 2-[4-bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil] etoxiace-tamida.

Uma suspensão de 11,0 g (0,038 mol) de l-[bfs-(4-fluorofe-nil)metil]piperazina, 10,5 g (0,76 mol) de 2-(2-cloroetoxi)acetamida e 8,1 g de carbonato de sódio anidro em 40 ml de xileno é aquecida sob refluxo a 140° C durante 4 horas. O precipitado que se forma é filtrado e depois lavado com tolueno. O filtrado e tolueno utilizados para a lavagem são combinados.. A fase orgânica resultante é extraída com 80 ml de ácido clorídrico aquoso IN, e a fase aquosa é lavada duas vezes com tolueno. À fase aquosa resultante é adicionado tolueno, depois são adicionados 80 ml de uma solução de 1 N de hidróxido de sódio aquoso, e a mistura aquosa é extraída uma vez com tolueno. A fase -5- faa. f* * orgânica é lavada uma vez com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e os solventes são evaporados com um evaporador rotativo até estarem secos. Neste ponto, o resíduo da evaporação consiste em 2-[4-bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoxiacetamida, que pode ser convertida nos seu sal de dicloridrato do seguinte modo: o resíduo da evaporação é tomado com 50 ml de isopropanol e filtrado; uma solução de 4,38 N de ácido clorídrico alcoólico (17,5 ml) é adicionada à solução de isopropanol e a mistura é deixada a cristalizar. O precipitado é filtrado, lava com isoproponol e éter dietílico, e depois seca em vácuo. Deste modo, são obtidos 15,8 g (90%) de dicloridrato de 2-[4-bis(4-fluorofenil)metil]-1 -piperazinil]etoxiacetamida.

Ponto de fusão 229,51° C Espectro de massa 389 (base livre M+), 345 e 203 2. Preparação de efletirizina.

Num balão de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, uma entrada para Azoto e um condensador, 30 g > (0,065 mole) de dicloridrato de 2-[4-bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoxiacetamida são adicionados a uma mistura de 325 ml de etanol, 130 ml de uma solução de 1 N de hidróxido de sódio aquoso e 62 ml de uma solução de 6,3 N de hidróxido de sódio aquoso. A mistura é aquecida sob refluxo e sob uma atmosfera de Azoto durante 1,5 horas. A mistura de reacção é então arrefecida até à temperatura ambiente e o seu pH é ajustado para 5 com 78 ml de uma solução de 5 N de ácido clorídrico aquoso. E adicionada água, e o etanol é evaporado sob vácuo utilizando um evaporador rotativo. A fase aquosa resultante é extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até estar seca a fim de render 25 g de efletirizina bruta na forma de um sólida amorfo, dos quais 5 g são recristalizados em acetonitrilo. -6-

Análise para C2iH24F2N203:

Calculado C: 64,60 H: 6,19 N: 7,17 F: 9,73 Encontrado C: 64,45 H: 6,27 N: 7,24 F: 9,44 3. Preparação de monohidrato de dicloridrato de efletirizina (Forma B).

Uma solução de ácido clorídrico aquoso a 37% (p/p) (6,38 1) é adicionada a uma suspensão de 2,76 kg (7,1 mole) de 2-[4-bis(4-fluoro-fenil)metil]-l-piperazinil]etoxiacetamida em 6,4 1 de água. A mistura de reacção é aquecida a 65° C durante 1 hora. É então arrefecida até cerca de 0o C e deixada a cristalizar. O precipitado que se forma é filtrado a 0o C, lavado com 6 N de HC1 (1,5 1) e é obtido monohidrato de dicloridrato de efletirizina bruto. O produto bruto é então dissolvido por aquecimento a 60° C em 13,5 1 de água, e a solução é lavada duas vezes com tolueno 11. A fase aquosa é então acidificada com 16 1 de uma solução de ácido clorídrico aquoso a 37% (p/p) e arrefecida até 0o C. O precipitado que se forma é filtrado a 0o C, lavado com 6 N de HC1 (2,4 1), e o produto é seco a cerca de 50° C durante 4 dias. É obtido monohidrato de dicloridrato de efletirizina na forma de um sólido branco (Rendimento: 3,14 kg; 92%). O termograma de varrimento diferencial da Forma B exibe um primeiro pico de endotermo entre 155 e 170° C, e um segundo pico endotérmico entre 210 e 235° C. 4. Preparação de dicloridrato de efletirizina anidro (Forma A); conversão da Forma B em Forma A.

É preparada uma suspensão de 3,143 kg (6,53 mol) de Forma B -7-preparada no exemplo 3 em 35 1 de metiletilcetona. A mistura é aquecida até à temperatura de refluxo durante 2 horas. A água é removida à temperatura de refluxo durante 2 horas e 50 minutos enquanto se adicionam progressivamente 5 1 de metiletilcetona. A mistura resultante é arrefecida até 25° C, agitada durante uma noite, depois filtrada e lavada com metiletilcetona (10 1). Desta forma, é obtido cloridrato de efletirizina anidro (Forma A), que é seco a 50° C sob vácuo (Rendimento: 98,6%, 2983 g).

Análise para C21H24F2N2O3.2HCI: Calculado C: 54,44 H: 5,66 N: 6,05 Cl: 15,30 F: 8,19 Encontrado C: 54,80 H: 5,68 N: 5,86 Cl: 15,50 F: 8,21 O termograma de varrimento diferencial da Forma A exibe um pico endotérmico entre 220 e 235° C. 5. Conversão da Forma A em Forma B. É preparada uma suspensão de 699 g de Forma A preparada no exemplo 4 em 3 1 de água. A mistura é aquecida a 60° C até completa dissolução e é imediatamente filtrada. Uma solução de ácido clorídrico aquoso a 37% (p/p) r (3 1) é adicionada a esta solução a 50° C por um período de 30 minutos. E então iniciada a cristalização com alguns cristais de Forma B. A mistura é arrefecida, agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, e depois durante 2 horas a 0o C. O sólido que se forma é filtrado, lavada com 0,6 1 de uma solução de 6 N de ácido clorídrico aquoso e seco sob vácuo a 50° C. (Rendimento: 676 g; 93%).

Análise para C21H25 F2N2O3.2HCl.H7O Calculado Encontrado C: 52,41 C: 52,08 H: 5,86 H: 6,03 N: 5,82 N: 5,44 Cl: 14,73 Cl: 14,55 F: 7,89 F: 7,83 -8-

As Formas A e B pseudopolimórficas de dicloridrato de efletirizina foram ainda caracterizadas pelo seus respectivos espectros de difracção de pó de raios X e taxas de dissolução intrínsecas. I. Espectros de difracção de pó de raios X.

Os espectros de difracção de pó de raios X foram registados num difractómetro PHILIPS PW 1710 utilizando a radiação CuK« como fonte. As amostras de pó a ser analisadas foram vertidas no receptor de amostras sem moer nem misturar. Os espectros foram registados à temperatura ambiente de 2Θ = 4o a 20 = 50° com uma velocidade de varrimento de l°/minuto.

Para a Forma A são observados picos de difracção característicos a valores 2Θ de: 13,7° ± 0,5; 13,9° ± 05; 16,3° ± 05; 18,0° ± 05; 18,6° ± 05; 19,1° ± 05; 23,1° ± 05; 24,1° ± 05; 25,6° ± 05; e 30,2° ± 0,5.

Para a Forma B são observados picos de difracção característicos a valores 2Θ de: 7,5° ± 05; 9,7° ± 05; 10,5° ± 05; 10,7° ± 05; 15,7° ± 05; 18,9° ± 05; 19,6° ± 05;19,9° ± 05; 20,4° ± 05; 20,9° ± 05; 22,2° ± 05; 22,5° ± 05; 24,6° ± 05; 24,7° ± 05; 25,9° ± 05; e 29,3° ± 0,5. II. Taxa de dissolução intrínseca.

Estudos de biodisponibilidade de fármaco revelaram que uma taxa de dissolução intrínseca (Intrinsic Dissolution Rate, IDR) inferior a 0,1 mg/cm2/minuto pode frequentemente indiciar uma absorção de dissolução limitada por taxa em seres humanos. Deste modo, a IDR é um parâmetro -9- Μ indicador de biodisponibilidade. Este parâmetro depende de várias propriedades físico-químicas, incluindo a forma química (sal, solvato), a forma de cristal, a solubilidade e a capacidade de ser humedecido. A determinação da IDR foi realizada da seguinte maneira: a Forma a ser testada foi moída de modo homogéneo e misturada com celulose microcristalina AVICEL PH 102 (aglutinante seco que melhora as propriedades de prensagem). A substância: a proporção de mistura do excipiente era de 70 : 30 (p/p). Partes alíquotas (500 mg) foram comprimidas para dentro de peletes através de compressão até uma carga aplicada final de 10 toneladas a fim de obter uma área de superfície constante e conhecida de porosidade zero.

As experiências de dissolução foram levadas a cabo a 37° C utilizando 500 ml de meios aquosos a três valores de pH diferentes destinados a cobrir a variação esperada de valores de pH gastrointestinal de seres humanos, isto é, 1,2, 4,0 e 7,5. Foram obtidas condições hemodinâmicas uniformes e reproduzíveis realizando o teste com um aparelho USP XXII N°2 (United States Pharmacopoeia, 1990) no qual é utilizada uma pá como elemento de agitação (50 rpm) e a assemblagem de peletes é colocada no fundo do recipiente (método do disco estático). Porções lineares estatisticamente verificadas (p<0,05) de todas as réplicas de curvas de dissolução foram seleccionadas para cálculos de IDR posteriores.

Os resultados são apresentados na Tabela 1 que mostra os IDRs da Forma A e Forma B expressos em mg/cm /minuto nos três pH testados. - 10- M k-y·^ TABELA 1

Taxas de dissolução intrínseca Taxa de dissolução intrínseca mg/cm2/minuto) PH Forma A Forma B 1,2 4,0 7,5 5,04 ± 0,34 5,43 ± 0,32 4,52 ± 0,34 4,05 ± 0,64 3,58 ± 0,50 3,31 ±0,04

Os resultados da Tabela 1 demonstram que tanto a Forma A como a Forma B têm IDRs superiores a 0,1 mg/cm /minuto nos três pHs testados. Isto indica que a dissolução não é provavelmente o passo limitador de taxa no processo de absorção in vivo para composições farmacêuticas sólidas que contêm quer Forma A quer Forma B. No entanto, a Forma B tem IDRs significa-tivamente inferiores aos da Forma A. Isto significa que no caso de, do ponto de vista terapêutico, se desejar a dissolução mais rápida possível de uma dosagem sólida, a Forma A é a forma cristalina preferida para a utilização numa composição farmacêutica sólida. A presente invenção também diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem Forma A ou Forma B em associação com excipientes farmacêuticos adequados para esse fim. No caso das composições farmacêuticas sólidas, é surpreendentemente mais vantajoso utilizar Forma A do que utilizar Forma B. Descobrimos, de facto, que as composições farmacêuticas sólidas que compreendem Forma A em associação com os veículos e diluentes habituais para esse fim, tais como sorbitol, exibem mais estabilidade para armazenamento do que aqueles que compreendem Forma B.

Tal é ilustrado nos resultados do estudo seguinte, que tem como objectivo examinar as estabilidades das duas formas pseudopolimórficas na - 11 -presença de D-sorbitol durante um armazenamento sob condições extremas de temperatura, isto é, em recipientes vedados a 40 ou 60° C.

Neste estudo foi realizada análise de HPLC de diversas amostras: Forma A, Forma B, D-sorbitol e misturas de Forma A ou Forma B com D-sorbitol na proporção de 1 : 1 (p/p).

Cada amostra foi moída de forma homogénea e misturada. Partes alíquotas (500 mg) foram comprimidas para dentro de peletes de 13 mm de diâmetro a uma carga aplicada de uma tonelada, que é uma força de compressão habitual para comprimidos farmacêuticos. Cada pelete compacto foi imediatamente moído até se obter um pó fino, e uma parte alíquota foi armazenada num recipiente de vidro hermeticamente vedado a 40 ou 60° C. As amostras foram analisadas por HPLC ao fim de 0,4,16 e 24 semanas.

Numa primeira série de análises os espectros de HPLCAJV foram colectados utilizando um sistema de HPLC Kontron tipo 300 equipado com um detector de UV. A coluna utilizada foi Supercosil RP ABZ de 250 x 4,6 mm I.D. de tamanho de partícula de 5 pm, e a fase móvel utilizada consistiu numa mistura de acetonitrilo/ água na proporção de 25 : 75 (v/v), contendo a água 770 mg/1 de acetato de amónio. As amostras a ser analisadas foram dissolvidas em acetonitrilo/ água na proporção de 25 : 75 (v/v), a uma concentração de 2 mg/ml, e 10 μΐ destas soluções foram injectados no sistema de HPLC.

Mediante comparação dos espectros de HPLC obtidos para os componentes individuais e para as misturas binárias, os novos picos detectados foram considerados indicativos de uma interacção com D-sorbitol. Quando presentes, estes novos picos foram quantificados e ainda identificados através de análise de HPLC/ MS, utilizando um espectrómetro VG Quattro acoplado a um sistema de HPLC Kontron. - 12- Μ Não foram observadas quaisquer modificações dos espectrogramas através de HPLC/ UV relativamente à Forma A e Forma B puras após armazenamento a 40° ou 60° C durante 4, 16 ou 24 semanas. Não foi detectado D-sorbitol puro através de HPLC/ UV. No que diz respeito às mistura binárias, apareceram novos picos nos espectrogramas mediante comparação com os espectros da Forma A ou Forma B puras. Os novos picos foram particularmente significativos para a Forma B que tinha sido armazenada a 60° C.

Na análise de HPLC/ MS os novos picos observados para as misturas binárias foram identificados como um monoéster de sorbitol-efletirizina e formas desidratadas de um monoéster de sorbitol-efletirizina. Este último surgiu após períodos de armazenamento mais longo do que o primeiro. A Tabela 2 apresenta os resultados da determinação quantitativa do monoéster de sorbitol-efletirizina formado nas misturas binárias mediante armazenamento a 40° ou 60° C. A quantificação relativa de monoéster foi levada a cabo através de análise de HPLC/ UV. TABELA 2

Quantificação de monoéster de sorbitol-efletirizina ao longo do tempo % de área relativa 40' 3C 60 °C Tempo (semanas) Forma A Forma B Forma A Forma B 0 0 0 0,03 0,04 4 0,04 0,13 0,29 0,87 16 0,07 0,16 0,45 2,69 24 0,13 0,23 0,46 2,95 - 13- Μ^υϊ' <-Λ A Tabela 2 demonstra que quando a Forma A ou a Forma B é comprimida num pelete com D-sorbitol e armazenada a 40° ou 60° C, forma-se um monoéster de sorbitol-efletirizina numa quantidade que aumenta ao longo do tempo. Além disso, a Tabela mostra que a formação de monoéster é bastante baixa no caso da Forma A mediante armazenamento a 40° C ou 60° C e no caso da Forma B mediante armazenamento a 40° C. No entanto a formação de monoéster é muito significativa no caso da Forma B mediante armazenamento a 60° C.

Estes resultados demonstram que a Forma A de dicloridrato de efletirizina interage menos com excipientes, veículos ou diluentes hidroxilados, vulgarmente utilizados em composições farmacêuticas sólidas e que esta é, por conseguinte, mais adequada do que a Forma B para a preparação de tais composições. A presente invenção relaciona-se ainda com uma composição farmacêutica que compreende Forma A ou Forma B ou uma mistura de Forma A e Forma B em associação com excipientes, diluentes ou veículos adequados para este fim. As composições farmacêuticas da invenção podem ter diversas formas. As formulações de libertação sustentada são de particular interesse, e mesmo as composições preferidas compreendem um excipiente de libertação lenta em combinação com uma ciclodextrina.

Um exemplo de uma tal composição é o que se segue: 30 g de dicloridrato de ácido 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil-l-piperazinil]etoxi]acético; 14,7 mg de Encompress®; 82,3 g de ciclodextrina; 70 ml de Methocel® K15MCR; 1 mg de Aerosil® 200; 2 mg de estearato de magnésio.

Lisboa, 6 de Setembro de 2001 w. /λΓ

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (12)

1. -1 - REIVINDICAÇÕES 1. Dicloridrato de ácido 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoxi]acético caracterizado pelo facto de o seu padrão de difracção de raios X apresentar picos característicos a valores 2Θ de: 13,7° ± 0,5; 13,9° ± 05; 16,3° ± 05; 18,0° ± 05; 18,6° ± 05; 19,1° ± 05; 23,1° ± 05; 24,1° ± 05; 25,6° ± 05; e 30,2° ± 0,5.
2. 2. Monohidrato de dicloridrato de ácido 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoxi]acético caracterizado pelo facto de o seu padrão de difracção de raios X apresentar picos característicos a valores 20 de: 7,5° ± 05; 9,7° ± 05; 10,5° ± 05; 10,7° ± 05; 15,7° ± 05; 18,9° ± 05; 19,6° ± 05; 19,9° ± 05; 20,4° ± 05; 20,9° ± 05; 22,2° ± 05; 22,5° ± 05; 24,6° ± 05; 24,7° ± 05; 25,9° ± 05; e 29,3° ±0,5.
3. 3. Um processo para a preparação de dicloridrato de ácido 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoxi]acético de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o monohidrato de dicloridrato de ácido 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoxi]acético ser aquecido sob refluxo num solvente.
4. 4. Um processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o solvente utilizado ser acetona ou metiletilcetona.
5. 5. Um processo para a preparação de monohidrato de dicloridrato de ácido 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoxi]acético de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a 2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoxiacetamida ser hidrolizada na presença de ácido clorídrico. I -2-
6. 6. Um processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de a hidrólise ser conduzida a uma temperatura compreendida entre 40° C e a temperatura de refluxo da mistura de reacção.
7. 7. Um processo para a preparação de monohidrato de dicloridrato de ácido 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoxi]acético de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o dicloridrato de ácido 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoxi]acético ser re-crista-lizado em ácido clorídrico aquoso.
8. 8. Uma composição farmacêutica compreendendo dicloridrato de ácido 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoxi]acético anidro de acordo com a reivindicação 1 em associação com os seus excipientes, diluentes ou veículos adequados.
9. 9. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de ser uma composição farmacêutica sólida compreendendo pelo menos uma excipiente, veículo ou diluente hidroxilado.
10. 10. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo facto de compreender ainda um excipiente de libertação lenta e uma ciclodextrina.
11. 11. Uma composição farmacêutica compreendendo monohidrato de dicloridrato de ácido 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazi-nil]etoxi]acético de acordo com a reivindicação 2, em associação com os seus excipientes, diluentes ou veículos adequados. -3-
12. 12. Uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de dicloridrato de ácido 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoxi]acé-tico anidro de acordo com a reivindicação 1 e de monohidrato de dicloridrato de ácido 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoxi]acético de acordo com a reivindicação 2 em associação com os seus excipientes, diluentes ou veículos adequados. Lisboa, 6 de Setembro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA