UA54568C2 - Псевдополіморфні форми дигідрохлориду 2-[2-[4-[біс(4-фторфеніл)метил]-1-піперазиніл]етоксі]оцтової кислоти, способи їх отримання та фармацевтичні композиції на їх основі - Google Patents
Псевдополіморфні форми дигідрохлориду 2-[2-[4-[біс(4-фторфеніл)метил]-1-піперазиніл]етоксі]оцтової кислоти, способи їх отримання та фармацевтичні композиції на їх основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA54568C2 UA54568C2 UA2000063689A UA00063689A UA54568C2 UA 54568 C2 UA54568 C2 UA 54568C2 UA 2000063689 A UA2000063689 A UA 2000063689A UA 00063689 A UA00063689 A UA 00063689A UA 54568 C2 UA54568 C2 UA 54568C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- piperazinyl
- fluorophenyl
- ibis
- acetic acid
- Prior art date
Links
- BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 bis(4-fluorophenyl)methyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 claims description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- IHTYTYHXCRAMAV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(O)=O IHTYTYHXCRAMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- HQWVDUUIOCFXPO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 HQWVDUUIOCFXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- PDARKJJJMSJCNT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 PDARKJJJMSJCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 16
- 229950003420 efletirizine Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanamide Chemical compound NC(=O)CCCCl XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000008640 diphenylmethylpiperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Даний винахід відноситься до нових псевдополіморфних форм дигідрохлориду 2-[2-[4-[біс(4-фторфеніл)метил]-1-піперазиніл]етоксі]оцтової кислоти, а саме, безводного дигідрохлориду 2-[2-[4-[біс(4-фторфеніл)метил]-1-піперазиніл]етоксі]оцтової кислоти і моногідрату дигідрохлориду 2-[2-[4-[біс(4-фторфеніл)метил]-1-піперазиніл]етоксі]оцтової кислоти. Він також відноситься до способів отримання цих псевдополіморфних форм і до фармацевтичних композицій, що їх містять.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових псевдополіморфних кристалічних форм дигідрохлориду 2 2-(2-І4-Ібіс-(4-фторфеніл)метилі|-1-піперазиніл)іетокси|оцтової кислоти, до способів його отримання і до утримуючих їх фармацевтичних композицій.
Відома 2-(2-І4-ІБіс-(4-фторфеніл)метил|-1-піперазиніл|втоксиїоцтова кислота, що іменується далі ефлетиризином (МНН - міжнародне непатентоване найменування), являє собою сполуку наступної формули:
Е і /л /г 15 . СсН--К д--снусонуто сни
Е
Ефлетиризин включений в загальну формулу І відповідно до Європейського патенту Мо58146, виданого на ім'я даного заявника, яка відноситься до заміщених похідних бензгідрилпіперазину.
Як ії у відомої також /2-(2-(4-К4-(хлорфеніл)фенілметил|)|-1-піперазиніл|ветокси|їоцтової кислоти, що іменується далі цетиризином (МНН), у ефлетиризина були виявлені чудові антигістамінні властивості. Він с належить до фармакологічного класу другого покоління антагоністів Н /-рецепторів гістаміну і проявляє іп міго високий ступінь схожості і вибірковості до Н.-рецепторів. Як і цетиразин, його доцільно застосовувати в о якості антиалергічного, антигістамінного, бронхолітичного і спазмолітичного засобів. Результати останніх клінічних досліджень свідчать про корисність застосування ефлетиризину при його назальному введенні у вигляді аерозолю для лікування алергічного риніту і ринокон'юнктивиту (У.-Е. Юеззапдевз еї а!., АПегду апа с Сіїп. ІттипоЇ. Мем (1994), Зиррі. Мо2, арвігасі 1864; С. Ое Моз еї аїЇ., АПегду апа Сіїп. Іттипої. Мем (1994), З,уррі. Мо2, абзігасі 428). о
Результати іншого останнього клінічного дослідження (на стадії публікації) показують, що ефлетиризин дає ою несподівано хороші результати при лікуванні кропивниці, дифузного нейродерміту і зуду.
У зв'язку з терапевтичним інтересом, що підвищується до ефлетиризину, нами була поставлена задача М отримати фармацевтичні композиції, що містять ефлетиризин. ою
Ефлетеризин являє собою аморфну тверду речовину. Однак було б вельми бажано використати продукт з характеристиками, що відтворюються, який завжди виявляв би себе однаково під час приготування лікарського засобу, зокрема, з тим, щоб задовольняти нормативним вимогам. Виходячи з цього, нами були зроблені спроби приготувати кристалічні форми ефлетиризину. Незважаючи на те, що ефлетиризин був вивчений на предмет « його терапевтичної застосовності, таким його кристалічним формам до цього часу увага не приділялася. - с Даний винахід заснований на несподіваному відкритті двох псевдокристалічних форм дигідрохлориду й ефлетиризину, а саме: безводного дигідрохлориду ефлетиризину і моногідрату дигідрохлориду ефлетиризину. З "» метою розпізнавання безводний дигідрохлорид ефлетиризину іменується нижче "Формою А", а моногідрат дигідрохлориду ефлетиризину іменується нижче "Формою В".
Відповідно до іншого варіанту здійснення даного винаходу запропоновані способи отримання цих нових 4! псевдополіморфних форм, а також запропоновані способи перетворення Форми А в Форму В і Форми В в Форму
А. шк Даний винахід заснований також на відкритті тієї обставини, що ці дві нові псевдополіморфні форми мають сл різні властивості. Більш конкретно, нами було відкрито, що тверді фармацевтичні композиції, що містять Форму
А дигідрохлориду ефлетиризину, виявляють згодом більш високу стійкість при зберіганні, ніж тверді б фармацевтичні композиції, що містять Форму В. Передбачається, що такий більш високий ступінь стійкості при со зберіганні зумовлений кращою сумісністю з твердими носіями і розріджувачами, що застосовуються, як правило, в подібного роду твердих фармацевтичних композиціях.
Відповідно, даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що містять Форму А або Форму
В в поєднанні з відповідними для них фармацевтичними наповнювачами, носіями або розріджувачами, переважно до твердих фармацевтичних композицій, що містять Форму А. іФ) З точки зору способів отримання згаданих вище псевдополіморфних форм дигідрохлориду ефлетиризину, ко Форма в може бути отримана шляхом гідролізу у водному середовищі 2-І4-Ібіс-(4-фторфеніл)метилі|-1-піперазиніл|еєтоксиацетаміду в присутності хлористоводневої кислоти при бо температурі, що знаходиться в межах від 40"С до температури флегми реакційної суміші. Потім Форма В може бути піддана перекристалізації у водній кислоті або в суміші розчинників, що містять воду і хлористоводневу кислоту.
Потім Форма В може бути перетворена в Форму А шляхом її нагрівання до температури флегми в розчиннику, наприклад, в ацетоні або метилетилкетоні. При необхідності Форма А може бути зворотно б5 перетворена в Форму В шляхом перекристалізації у водній хлористоводневій кислоті.
Слідуючи нижче приклади ілюструють способи отримання Форми А і Форми В дигідрохлориду ефлетиризину відповідно до даного винаходу. У цих прикладах диференціальні термограми були записані за допомогою диференціального скануючого калориметра ОС 7 (РЕККІМ ЕІ! МЕК) з градієнтом температури 20"С/хв. 1. Приготування 2-І4-Ібіс-(4-фторфеніл)метилі|-1-піперазиніл)|іетоксиацетаміду і дигідрохлориду 2-І4-Ібіс-(4-фторфеніл)метилі|-1-піперазиніл|етоксиацетамідуй
Суспензія, що складається з 11,0г (0,038 моль) 1-І|біс--4-фторфеніл)метил/|-1-піперазину, 10,5г (0,076 моль) 2-(2-хлоретил)ацетаміду і 8,1г безводного карбонату натрію в 40мл ксилола, зазнає нагріву до 140"С і витримується в цих умовах дефлегмації протягом 4 годин. Осад, який утворюється, відфільтровується, після чого промивається толуолом. Після цього фільтрат і толуол, використаний для промивки, об'єднуються в одне 7/о Чіле. Отримана органічна фаза зазнає екстракції вОмл тн. водного розчину хлористоводневої кислоти, а водна фаза двічі промивається толуолом. До отриманої водної фази додається толуол, після чого додаються 8Омл Ін. водного розчину гідроксиду натрію, а отримана водна суміш зазнає разової екстракції толуолом. Потім органічна фаза зазнає одноразової промивки водою, просушення над безводним сульфатом натрію, а розчинники випаровуються до повного просушування за допомогою роторного випарника. На цій стадії залишок після /5 Випаровування складається з 2-І4-Ібіс-(4-фторфеніл)метилі|-1-піперазиніл)|іетоксиацетаміду, який може бути перетворений в свою дигідрохлоридну сіль таким чином: залишок після випаровування береться з 5Омл ізопропанолу і фільтрується, потім до ізопропанолового розчину додається 4,38н. спиртовий розчин хлористоводневої кислоти (17,бмл), після чого отримана суміш залишається на кристалізацію. Осад фільтрується, промивається ізопропанолом і діетиловим ефіром, після чого просушується у вакуумі. У результаті 2о на виході утворяться 15,8г (9095) дигідрохлориду 2-(4-І(біс-(4-фторфеніл)метил||-1-піперазиніл|етоксиацетаміду.
Температура плавлення: 229,51"
Мас-спектр: 389 (вільна основа М"), 345 і 203 2. Отримання ефлетиризину
До суміші, що містить З325мл етанолу, 130мл їн. водного розчину гідроксиду натрію і б2мл б,Зн. водного су розчину гідроксиду натрію і що знаходиться в круглодонній колбі, оснащеній механічною мішалкою, впускним отвором для азоту і конденсатором, додаються Зог (0,065 Моль) о 2-І4-Ібіс-(4-фторфеніл)метилі|-1-піперазиніл|іетоксиацетаміду. Отримана суміш зазнає нагріву в атмосфері азоту і витримується в умовах дефлегмації протягом 1,5 годин. Потім реакційна суміш охолоджується до кімнатної температури, а її рН доводиться до 5 шляхом додання 78мл 5н. водного розчину хлористоводневої кислоти. ее)
Після цього додається вода, а етанол випаровується під вакуумом за допомогою роторного випарника.
Отримана внаслідок цього водна фаза екстрагується дихлорметаном. Органічна фаза зазнає сушки над і-й безводним сульфатом натрію і випаровування до повного просушення, внаслідок чого утворяться 25г ю неочищеного ефлетиризину у вигляді аморфної твердої речовини, 5г якого перекристалізовується в ацетонітрил.
Аналіз для С24НодЕР»М2Оз: З обчислено: С: 64,60 Н: 6,19 М: 7,17 Е: 9,73 ю встановлено С: 64,45Н: 6,27 М: 7,24 Е: 9,44
З. Отримання моногідрату дигідрохлориду ефлетиризину (Форма В)
До суспензії, що складається Кк! 2,16бкг (71 Моль) « 2-(4-І(біс-(4-фторфеніл)метил/|-1-піперазиніл|Істоксиацетаміду в біл води, додається 3З3790-ний (процентне 70 співвідношення маси) водний розчин хлористоводневої кислоти (6,3вл). Отримана реакційна суміш нагрівається - с до 65"С і витримується при цій температурі протягом 1 години. Потім вона зазнає охолоджування до 0"С і ц залишається для кристалізації. Осад, який утворюється, відфільтровується при 0"С, промивається бн. розчином "» хлористоводневої кислоти (1,5л), внаслідок чого утвориться неочищений моногідрат дигідрохлориду ефлетиризину.
Потім цей неочищений продукт зазнає розчинення шляхом його нагріву до 60"С в 13,5л води, після чого ос отриманий розчин двічі промивається в 1л толуолу. Після цього водна фаза підкислюється 1бл 37905-ного (процентне співвідношення маси) розчину хлористоводневої кислоти і охолоджується до 0"С. Осад, який е утворюється, відфільтровується при 0"С і промивається бн. розчином хлористоводневої кислоти (2,4л), після ос чого отриманий продукт зазнає сушки протягом 4 днів при температурі приблизно 50"7С. У результаті утвориться Моногідрат дигідрохлориду ефлетиризину у вигляді білої твердої речовини (вихід: З,14кг; 9295). б Диференціальна скануюча термограма Форми В показує перший ендотермічний максимум, що знаходиться (Че між 155 і 170"С, і другий ендотермічний максимум, що знаходиться між 210 і 23576. 4. Отримання безводного дигідрохлориду ефлетиризину (Форма А); перетворення Форми В в Форму А
Приготовляється 3З,143кг (6,53 моль) суспензії Форми В, отриманої відповідно до методики приготування за прикладом З, в З5л метилетилкетону. Отримана суміш підігрівається до температури флегми і витримується при цій температурі протягом 2 годин. Протягом 2 годин 50 хвилин в цих умовах дефлегмації вилучається вода з о одночасним доданням, що пропорціонально збільшується, бл метилетилкетону. Отримана суміш зазнає ко охолоджування до 25"С, перемішування протягом ночі, фільтрування і подальшої промивки метилетилкетоном (10л). У результаті утворюється безводний дигідрохлорид ефлетиризину (Форма А), який зазнає сушки під бо вакуумом при 507С (Вихід: 98,690; 2983Г).
Аналіз для С24НодБ»М2Оз.2НСЇ: обчислено С: 54,44 Н: 5,66 М: 6,05 СІ: 15,30 Е: 8,19 встановлено С: 54,80 Н: 5,68 М: 5,86 СІ: 15,50 Е: 8,21
Диференціальна скануюча термограма Форми А показує ендотермічний максимум, що знаходиться між 220 і в5 23576. 5. Перетворення Форми А в Форму В
Приготовляється 699г суспензії Форми А, отриманої відповідно до методики приготування за прикладом 4, в
Зл води. Отримана суміш нагрівається до 60"С до повного розчинення, після чого відразу ж фільтрується. До цього розчину при 50"С протягом 30 хвилин додається 3795-ний (процентне співвідношення маси) водний розчин хлористоводневої кислоти (Зл). Потім за допомогою декількох кристалів Форми В ініціюється процес кристалізації. Отримана суміш охолоджується, перемішується спочатку протягом 1 години при кімнатній температурі, а потім протягом 2 годин при 0"С. Тверда речовина, яка утвориться, відфільтровується, промивається Обл бн. водного розчину хлористоводневої кислоти і просушується під вакуумом при 50"7С (вихід 67бг; 9390).
Аналіз для С24НовР2М2О53.2НОЇІ.НЬьЬО: обчислено С: 52,41 Н: 5,86 М: 5,82 СІ: 14,73 БЕ: 7,89 встановлено С: 52,08 Н: 6,03 М: 5,44 СІ: 14,55 Б: 7,83
Псевдополіморфні форми А і В дигідрохлориду ефлетиризину додатково характеризуються їх відповідними рентгенівськими порошковими дифракційними спектрами і питомими швидкостями розчинення.
Ї. Рентгенівські порошкові дифракційні спектри.
Рентгенівські порошкові дифракційні спектри записувалися на дифрактометрі РНІІРЗ РМУУ 1710 з використанням випромінювання СиК о як джерело. Зразки порошку, що підлягають аналізу, були засипані в тримач без подрібнення або перемішування. Спектри записувалися при кімнатній температурі в межах від2 0. - 47 до 26 - 507 при швидкості сканування 17/хв.
Для Форми А характерні дифракційні максимуми спостерігаються на наступних значеннях 2 9: 13,77 т 0,5; 13,97 ж- 0,5; 16,37 - 0,5; 18,07 ж 0,5; 18,67 ж 0,5; 19,17 ж 0,55 23,17 ж 0,5; 24,17 5 0,5; 25,67 0,51 30,27 ж 0,5.
Для Форми В характерні дифракційні максимуми спостерігаються на наступних значеннях 2 8: 7,57 ж 0,5; 9,77 ж 0,55 10,57 ж 0,55 10,77 ж 0,55 15,77 ж 0,55 18,97 ж- 0,5; 19,67 ж 0,55 19,97 ж 0,55 20,47 ж 0,55 20,97 0552227 ж 0,5522,57 ж 0,55 24,67 ж 0,5; 24,77 5 0,5; 25,97 0,5129,37 ж 0,5. с
ІЇ. Питома швидкість розчинення о
Дослідження біологічної доступності лікарської речовини показали, що питома швидкість розчинення менше за 0,1мг/см2/хв. часто може служити в якості передбаченого параметра, що визначає всмоктуваність лікарської речовини у людей, яка обмежена швидкістю його розчинення. Отже, питома швидкість розчинення є передбаченим параметром біологічної доступності. Цей параметр залежить від всіляких фізико-хімічних со властивостей, включаючи хімічну форму (сіль, сольват), кристалічну форму, розчинність і змочуванність. Ге
Визначення питомої швидкості розчинення проводилося таким чином. Форма, що підлягає випробуванню, була подрібнена і змішана з мікрокристалічною целюлозою АМІСЕЇ РНІО02 (суха зв'язуюча речовина, о поліпшуюча властивості процесу таблетування). Відношення речовини до суміші наповнювачів становило 70: 30 «г (процентне співвідношення маси). Аліквотні кількості (50О0мг) були піддані пресуванню в гранули шляхом стиснення до остаточно прикладеного навантаження, рівного 10т, з метою отримання суцільної і відомої площі о поверхні з нульовою пористістю.
Експерименти на розчинення проводилися при 37"С з використанням 500мл водного середовища при трьох різних значеннях рН, призначених для обхвату очікуваного діапазону значень рН кишково-шлункового тракту « людини, тобто при 1,2, 4,0 ії 7,5. Внаслідок проведення випробування за допомогою приладу ОБР ХХІ! Мо2 (фармакопея США, 1990р.), в якому в якості мішалки використовується лопать (50об./хв.), а комплект гранул З с розміщується на дні посудини (статичний метод дисків), були отримані стабільні показники кров'яного тиску, що "» відтворюються. Для подальшого обчислення питомої швидкості розчинення вибиралися статистично оцінені (ррИ « " 0,05) лінійні відрізки всіх кривих розчинення, що відтворюються).
Результати представлені в таблиці 1, яка ілюструє питомі швидкості розчинення Форм А і В, виражені в сл 75 мгісм2ухв, при трьох значеннях рН, що перевіряються. їх й | (Питома швидкість розчинення, мпсм Яхве.
Фу со 52 Дані, приведені в таблиці 1, свідчать про те, що як Форма А, так і Форма В мають питомі швидкості
ГФ) розчинення, що перевищують 0,мг/см г/хв. при трьох значеннях рН, що перевіряються. Це свідчить про те, що 7 розчинення, ймовірно, не є стадією, що обмежує швидкість, в процесі всмоктуваності іп мімо для твердих фармацевтичних композицій, що містять як форму А, так і Форму В. Однак питома швидкість розчинення Форми
В значно нижче, ніж у Форми А. Це означає, що, якщо потрібно по можливості найбільш швидкий ступінь бо розчинення твердої лікарської форми, Форма А, з терапевтичної точки зору, є переважною кристалічною формою для використання в твердій фармацевтичній композиції.
Даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що містять Форму А або Форму В в поєднанні з відповідними для неї фармацевтичними наповнювачами. У разі твердих фармацевтичних композицій, як ні дивно, але доцільніше використати Форму А, а не форму В. Нами дійсно було виявлено, що бо тверді фармацевтичні композиції, що містять Форму А в поєднанні із звичайними носіями і розріджувачами,
наприклад, сорбітом, виявляють більш високу стійкість при зберіганні, ніж композиції, які містять Форму В.
Це ілюструється результатами наступного дослідження, направленого на вивчення стійкості згаданих двох псевдополіморфних форм в присутності ЮО-сорбіту під час зберігання в жорстких температурних умовах, тобто в герметичних ампулах при 40 або 60"С.
У цьому дослідженні з використанням методу високоефективної рідинної хроматографії був зроблений аналіз декількох зразків: Форми А, Форми В, О-сорбіту і сумішей Форми А, Форми В з ЮО-сорбітом, взятих в пропорції 1 :1 (процентне співвідношення маси).
Кожний зразок був підданий рівномірному подрібненню і змішуванню. Аліквотні кількості (50Омг) були 7/0 спресовані в гранули діаметром 1Змм при прикладеному навантаженні в 1 тонну, яка є звичайною силою стиснення при виготовленні фармацевтичних таблеток. Кожна спресована гранула була відразу ж подрібнена до ступеню тонкодисперсного порошку, а для зберігання в герметично запаяній скляній ампулі при 40 або 607 була залишена аліквотна кількість. Зразки були проаналізовані методом високоефективної рідинної хроматографії на початку випробування, а також через 4, 16 і 24 тижні.
У першій серії аналізу рідинно-хроматографічні і ультрафіолетові спектри записувалися рідинно-хроматографічною системою моделі КОМТКОМ НРІ С 300, оснащеною ультрафіолетовим детектором.
Колонка, що застосовувалась відноситься до типу КР-АВАЯ 250 з внутрішнім діаметром 4,бмм і розміром часток мкм, а жвава фаза, що застосовувалась складалася з суміші ацетонітрилу з водою в пропорції 25: 75 (процентне співвідношення об'єму), причому вода містила 77Омг/л ацетату амонію. Зразки, що підлягають 2о аналізу, були розчинені в суміші ацетонітрилу з водою в пропорції 25 : 75 (процентне співвідношення об'єму) при концентрації 2мг/мл, і цей розчин по 1Омкл був вприснений в рідинно-хроматографічну систему.
При порівнянні рідинно-хроматографічних спектрів, отриманих для окремих компонентів і двокомпонентних сумішей, вважалося, що зареєстровані нові максимуми свідчать про взаємодію з О-сорбітом. При їх наявності ці нові максимуми були квантифіковані і додатково проаналізовані методами високоефективної рідинної сч ов Хроматографії і мас-спектрометрії з використанням мас-спектрометра МО Омцацто, сполученого з рідинно-хроматографічною системою КОМТКОМ НРІ С. і)
Після зберігання при 40 або 60"С протягом 4, 16 або 24 тижнів в спектрограмах, отриманих методом високоефективної рідинної хроматографії в поєднанні з ультрафіолетовим аналізом, які-небудь зміни зареєстровані не були. Не був також виявлений і ЮО-сорбіт. При порівнянні зі спектрами чистої Форми А або со зо Форми В в спектрограмах для двокомпонентних сумішей з'явилися нові максимуми. Нові максимуми були особливо значні для Форми В, яка заздалегідь була залишена на зберігання при 60"7С. со
При використанні методу високоефективної рідинної хроматографії в поєднанні з мас-спектрометрією нові МУ максимуми, що спостерігаються для двокомпонентних сумішей, були визначені як відповідні складному моноефіру сорбіт-ефлетиризину і дегідрированим формам складного моноефіру сорбіт-ефлетиризину. Останній « з'явився після більш тривалих періодів зберігання, ніж перший. ю
У таблиці 2 приведені результати кількісного визначення складного моноефіру сорбіт-ефлетиризину, що утворилося в двокомпонентних сумішах після зберігання при 40 або 60"С. Відносна квантифікація складного моноефіру проводилася методом високоефективної рідинної хроматографії в поєднанні з ультрафіолетовим аналізом. « - - ї» юю 4 сл 66100098 ом т с , й й й б» Дані, приведені в таблиці 2, свідчать про те, що, коли Форма А або Форма В спресована в гранулу з «со Ор-сорбітом і зберігається при 40 або 60"С, складний моноефір сорбіт-ефлетиризину утворюється в кількості, яка збільшується згодом. Крім того, вони свідчать про те, що утворення складного моноефіру відбувається в абсолютно малих кількостях для Форми А при зберіганні при 40 і 607С і для Форми В при зберіганні при 40"С.
Однак утворення складного моноефіру для Форми В при зберіганні при 60"С відбувається на вельми істотному рівні. (Ф) Ці результати свідчать про те, що Форма А дигідрохлориду ефлетиризину в меншій мірі взаємодіє з г гідроксилованими наповнювачами, носіями або розріджувачами, що звичайно використовуються в твердих фармацевтичних композиціях, і що, таким чином, вона більш придатна для отримання таких композицій, ніж во Форма В.
Даний винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, що містить Форму А або Форму В або суміш
Форми А і Форми В в поєднанні з відповідними для них наповнювачами, розріджувачами або носіями.
Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можуть мати різноманітні форми. На особливий інтерес заслуговують лікарські форми пролонгованої дії а найбільш переважні композиції містять наповнювач з 65 повільним виділенням лікарської складової в поєднанні з циклодекстрином.
Прикладом такої композиції може служити наступний склад: ЗОмг безводного дигідрохлориду
2-(2-І4-Ібіс-(4-фторфеніл)метилі|-1-піперазиніл|етокси|оцтової кислоти; 14,7мг Епсотргезве 82,3Мг циклодекстрину; 7/Омг Мефосеке КІ5МСК; мг Аеговікю 200; 2мг стеарату магнію.
Claims (9)
1. Безводний дигідрохлорид 2-(2-І4-Ібіс(4-фторфеніл)метил|)|-1-піперазиніл|етоксЦ|оцтової кислоти, який відрізняється тим, що його рентгенівська дифракційна картина дає максимуми на наступних значеннях 28: т 157 0,55139 0516305 180 0,55186 50,5, 15 кова 0,5 241 о БО 051 50,2 0,5.
2. Моногідрат дигідрохлориду /- 2-(2-І4-Ібіс(4-фторфеніл)метил|-1-піперазиніл|Іетокс|оцтової кислоти, який відрізняється тим, що його рентгенівська дифракційна картина дає максимуми на наступних значеннях 28: ту, 5, 9 КО, 51057 жк0,5,10,7 055157 05,18, 05; 156155 ко апа ка дк во а в, 246 жО05 247 05250 Ж0,55329 5 0,5,
3. Спосіб отримання безводного дигідрохлориду 2-(2-І4-Ібіс(4-фторфеніл)метил|)|-1-піперазиніл|Іетокс|оцтової кислоти, описаного в п. 1, який відрізняється тим, що моногідрат дигідрохлориду 2-(2-І4-І(біс(4-фторфеніл)метилі|-1-піперазиніл|іетокс|оцтової кислоти нагрівають в розчиннику в умовах дефлегмації.
4. Спосіб за п. З, який відрізняється тим, що розчинник, що застосовують, являє собою ацетон або с метилетилкетон. о
5. Спосіб отримання моногідрату дигідрохлориду 2-(2-І4-Ібіс(4-фторфеніл)метил|)|-1-піперазиніл|Іетокс|оцтової кислоти, описаного в п. 2, який відрізняється тим, що 2-І4-Ібіс(4-фторфеніл)метил|)|-1-піперазиніл|Іетоксіацетамід гідролізують в присутності хлористоводневої кислоти. со
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що гідроліз проводять при температурі, що знаходиться в межах від со 40"С до температури флегми реакційної суміші.
7. Спосіб отримання моногідрату дигідрохлориду т) 2-(2-І4-Ібіс(4-фторфеніл)метил|)|-1-піперазиніл|Іетокс|оцтової кислоти, описаного в п. 2, який відрізняється тим, «т що безводний дигідрохлорид 2-(2-І4-Ібіс(4-фторфеніл)метил|)|-1-піперазиніл|етоксЦ|оцтової кислоти перекристалізовують у водній хлористоводневій кислоті. іс)
8. Фармацевтична композиція, що містить безводний дигідрохлорид 2-(2-І4-Ібіс(4-фторфеніл)метил|-1-піперазиніл|Іетокс|оцтової кислоти, описаний в п. 1, яка застосовується в поєднанні з відповідними для нього наповнювачами, розріджувачами або носіями. «
9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що вона являє собою тверду фармацевтичну композицію, що містить щонайменше один гідроксильований наповнювач, носій або розріджувач. т с 10. Фармацевтична композиція за п. 8 або 9, яка відрізняється тим, що вона додатково містить наповнювач з "» повільним виділенням лікарської складової і циклодекстрин. " 11. Фармацевтична композиція, яка містить моногідрат дигідрохлориду 2-(2-І4-Ібіс(4-фторфеніл)метил|/|-1-піперазиніл|ІетоксПоцтової кислоти, описаний в п. 2, що використовується в поєднанні з відповідними для нього наповнювачами, розріджувачами або носіями. о 12. Фармацевтична композиція, яка містить суміш безводного дигідрохлориду їз 2-(2-І4-Ібіс(4-фторфеніл)метил|-1-піперазиніл|іетокс|оцтової кислоти, описаного в п. 1, і моногідрату дигідрохлориду 2-(2-І4-Ібіс(4-фторфеніл)метилі|-1-піперазиніл|етокс|оцтової кислоти, описаного в п. 2, що о використовується в поєднанні з відповідними для неї наповнювачами, розріджувачами і носіями. б 50 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних со мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97870193A EP0919550A1 (en) | 1997-11-26 | 1997-11-26 | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| PCT/BE1998/000184 WO1999028310A1 (en) | 1997-11-26 | 1998-11-26 | Pseudopolymorphic forms of 2-[2-[4-[bis (4-fluorophenyl) methyl]-1-piperazinyl] ethoxy]acetic acid dihydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA54568C2 true UA54568C2 (uk) | 2003-03-17 |
Family
ID=8231072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000063689A UA54568C2 (uk) | 1997-11-26 | 1998-11-26 | Псевдополіморфні форми дигідрохлориду 2-[2-[4-[біс(4-фторфеніл)метил]-1-піперазиніл]етоксі]оцтової кислоти, способи їх отримання та фармацевтичні композиції на їх основі |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6262057B1 (uk) |
| EP (2) | EP0919550A1 (uk) |
| JP (2) | JP3996348B2 (uk) |
| KR (1) | KR100557711B1 (uk) |
| CN (1) | CN100406448C (uk) |
| AR (1) | AR017676A1 (uk) |
| AT (1) | ATE203237T1 (uk) |
| AU (1) | AU735819B2 (uk) |
| BG (1) | BG64155B1 (uk) |
| BR (1) | BR9815405A (uk) |
| CA (1) | CA2310318C (uk) |
| CO (1) | CO4980892A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ295972B6 (uk) |
| DE (1) | DE69801163T2 (uk) |
| DK (1) | DK1034171T3 (uk) |
| EG (1) | EG23776A (uk) |
| ES (1) | ES2161552T3 (uk) |
| GC (1) | GC0000094A (uk) |
| GR (1) | GR3036702T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0100343A3 (uk) |
| ID (1) | ID24964A (uk) |
| IL (1) | IL135544A (uk) |
| MA (1) | MA26569A1 (uk) |
| MY (1) | MY119653A (uk) |
| NO (1) | NO314692B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ504461A (uk) |
| PE (1) | PE134899A1 (uk) |
| PL (1) | PL190871B1 (uk) |
| PT (1) | PT1034171E (uk) |
| RS (1) | RS49904B (uk) |
| RU (1) | RU2182575C2 (uk) |
| SI (1) | SI20325A (uk) |
| SK (1) | SK283237B6 (uk) |
| TN (1) | TNSN98214A1 (uk) |
| TR (1) | TR200001505T2 (uk) |
| TW (1) | TWI225053B (uk) |
| UA (1) | UA54568C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999028310A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA9810780B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002047689A2 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Ucb, S.A. | Use of cetirizine or efletirizine for preventing urticaria |
| CA2454564A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor |
| US20050181032A1 (en) * | 2002-06-25 | 2005-08-18 | Acrux Dds Pty Ltd. | Metastable pharmaceutical compositions |
| KR20050045946A (ko) | 2002-06-25 | 2005-05-17 | 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 | 비정질 약학적 조성물을 이용한 경피전달속도의 제어 |
| US20070185122A1 (en) * | 2003-05-28 | 2007-08-09 | Christophe Revirron | Use of efletirizine for treating persistent allergic rhinitis |
| WO2006050909A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Ucb Farchim Sa | Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them |
| WO2008155777A2 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing efletrizine |
| KR101006760B1 (ko) * | 2008-07-17 | 2011-01-11 | 주식회사 진영테크 | 모터 순간 정전 복원 장치 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH505116A (it) * | 1966-11-21 | 1971-03-31 | Crc Ricerca Chim | Metodo per l'ottenimento di derivati della piperazina |
| SE409706B (sv) * | 1976-05-21 | 1979-09-03 | Astra Pharma Prod | Forfarande for framstellning av n,n-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-3(3-pyridyl)-allylamin dihydroklorid monohydrat |
| FI75816C (fi) * | 1981-02-06 | 1988-08-08 | Ucb Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. |
| UA8337A1 (uk) * | 1981-02-06 | 1996-03-29 | Бальтес Ежен | 2-[4-(дифенілметіл)-1-піперазиніл]-оцтові кислоти або їх аміди, або їх нетоксичні фармацевтично прийняті солі, що проявляють спазмолітичну і антигістамінну активність |
| GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| GB8827390D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| TW401300B (en) * | 1992-12-25 | 2000-08-11 | Senju Pharma Co | Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use |
| US5625358A (en) * | 1993-09-13 | 1997-04-29 | Analog Devices, Inc. | Digital phase-locked loop utilizing a high order sigma-delta modulator |
| BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
| BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
-
1997
- 1997-11-26 EP EP97870193A patent/EP0919550A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-11-17 MY MYPI98005218A patent/MY119653A/en unknown
- 1998-11-23 PE PE1998001137A patent/PE134899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-24 CO CO98069203A patent/CO4980892A1/es unknown
- 1998-11-25 MA MA25361A patent/MA26569A1/fr unknown
- 1998-11-25 EG EG147698A patent/EG23776A/xx active
- 1998-11-25 ZA ZA9810780A patent/ZA9810780B/xx unknown
- 1998-11-25 AR ARP980105975A patent/AR017676A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-25 GC GCP199836 patent/GC0000094A/xx active
- 1998-11-25 TN TNTNSN98214A patent/TNSN98214A1/fr unknown
- 1998-11-26 WO PCT/BE1998/000184 patent/WO1999028310A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-26 CZ CZ20001787A patent/CZ295972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 BR BR9815405-2A patent/BR9815405A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-26 DK DK98956725T patent/DK1034171T3/da active
- 1998-11-26 ES ES98956725T patent/ES2161552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-26 IL IL13554498A patent/IL135544A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 CN CNB988114909A patent/CN100406448C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 ID IDW20000985A patent/ID24964A/id unknown
- 1998-11-26 AU AU13277/99A patent/AU735819B2/en not_active Ceased
- 1998-11-26 KR KR1020007005660A patent/KR100557711B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 UA UA2000063689A patent/UA54568C2/uk unknown
- 1998-11-26 SI SI9820072A patent/SI20325A/sl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 US US09/555,021 patent/US6262057B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 EP EP98956725A patent/EP1034171B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-26 SK SK594-2000A patent/SK283237B6/sk unknown
- 1998-11-26 PL PL340724A patent/PL190871B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 HU HU0100343A patent/HUP0100343A3/hu unknown
- 1998-11-26 TR TR2000/01505T patent/TR200001505T2/xx unknown
- 1998-11-26 DE DE69801163T patent/DE69801163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 RS YUP-316/00A patent/RS49904B/sr unknown
- 1998-11-26 PT PT80901733T patent/PT1034171E/pt unknown
- 1998-11-26 NZ NZ504461A patent/NZ504461A/en unknown
- 1998-11-26 JP JP2000523202A patent/JP3996348B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 RU RU2000116106/04A patent/RU2182575C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 CA CA002310318A patent/CA2310318C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 AT AT98956725T patent/ATE203237T1/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-19 TW TW088100770A patent/TWI225053B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-11 BG BG104424A patent/BG64155B1/bg unknown
- 2000-05-23 NO NO20002631A patent/NO314692B1/no unknown
-
2001
- 2001-03-08 US US09/800,665 patent/US6335331B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-26 GR GR20010401559T patent/GR3036702T3/el not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-18 JP JP2007109494A patent/JP2007224042A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104736526B (zh) | 沃替西汀盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途 | |
| TWI338006B (en) | Mycophenolate mofetil impurity | |
| RU2662805C2 (ru) | Соли дасатиниба в кристаллической форме | |
| JP2015525227A (ja) | ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶 | |
| MX2014005362A (es) | Forma iv del clorhidrato de ivabradina. | |
| EP2603509A1 (en) | Crystalline form of pyrimidio[6,1-a]isoquinolin-4-one compound | |
| CN108137536A (zh) | 一种受体激动剂的晶型及其制备方法和药物组合物 | |
| JP2007224042A (ja) | ２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの偽多形 | |
| CN115819257A (zh) | 维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式及其制备方法 | |
| JP2017524004A (ja) | ビスモデギブの多成分結晶及び選択された共結晶形成剤又は溶媒 | |
| KR20180089904A (ko) | 싸이에노피리미딘 화합물의 결정형 | |
| US7618976B2 (en) | Methods for the production of sildenafil base and citrate salt | |
| CN105315266A (zh) | 1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型 | |
| JP2006522142A (ja) | 非晶質シンバスタチン・カルシウムとその製造方法 | |
| JP6907439B2 (ja) | チエノピリミジン化合物の塩酸塩の結晶形 | |
| KR20060126985A (ko) | (+)- 및 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 | |
| WO2018130226A1 (zh) | 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途 | |
| CN114835717A (zh) | Brepocitinib甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| JPH0459792A (ja) | ジエチレントリアミン三酢酸オキシアルキルエステル化合物及びそれらの製造法 | |
| HUE027309T2 (en) | Crystalline solvates of 6- (Piperidin-4-ylix) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| CN108463453A (zh) | 用于制备具有针状晶体习性的柠檬酸恩氯米芬的方法 | |
| EP1779852A2 (en) | Methods for the production of sildenafil base and citrate salt | |
| CN108137578A (zh) | Abt-199加成盐及其晶型、其制备方法和药物组合物 |