RS49904B - Pseudopolimorfni oblici 2-[2-[ 4- [bis( 4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoksi] sirćetne kiseline dihidrohlorida - Google Patents
Pseudopolimorfni oblici 2-[2-[ 4- [bis( 4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoksi] sirćetne kiseline dihidrohloridaInfo
- Publication number
- RS49904B RS49904B YUP-316/00A YU31600A RS49904B RS 49904 B RS49904 B RS 49904B YU 31600 A YU31600 A YU 31600A RS 49904 B RS49904 B RS 49904B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- methyl
- fluorophenyl
- bis
- piperazinyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1.Anhidrovandihidrohlorid2-[2- [4-[bis( 4- t1uorofenil)metil] -l-piperazinil]etoksi] -sirćetnekiseline koji je okarakterisan time što su u difraktogramu X-zraka praha prisutni pikovi na 20 vrednostima: 13,70±0.5; 13,9°.±0.5; 16,3°±0.5; 18,0°.±0.5; 18,6°.±0.5; 19,1°±0.5; 23,10±0.5; 24,1°.±0.5; 25,6°±0.5 i 30,2°±0.5.
Description
Predmet pronalaska se odnosi na nove kristalne oblike dihidrohlorida 2-[2-(4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]-etoksi-sirćetne kiseline, na postupke za njihovo dobijanje i na farmaceutske preparate koji ih sadrže.
242-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-pi<p>erazinil]-etoksi]-sirćetna kiselina, takođe poznata i kasnije ovde označavana kao efletirizin (INN Internacionalno neprikladno ime) je jedinjenje sledeće formule:
Efletirizin je obuhvaćen u opštoj formuli I, Evropskog patenta br. 58146 pod imenom prjavioca, koji se odnosi na supstituisane benzhidrilpiperzin derivate.
Slično 2-[2-[4-[(4-Worofenil)-fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina, takođe poznata i ovde kasnija označena kao cetirizin (INN), pronađeno je da efletirzin posduje izvanredne antihistaminske osobine. On pripada farmakološkoj grupi druge generacije antagonista histamin Hl receptora i pokazujein vitrovisok afinitet i selektivnost prema Hl receptorima. Slično cetirizinu, on je koristan kao antialergik, antihistaminik, bronhodilatator i antispazmolitni agens. Nedavna klinička ispitivanja pokazala su korist od efletirazina, ako se upotrebljva u obliku nazalnog spreja, za tretman alergija kod rinitisa i rinokonjuktivitisa. (J. F. Dessanges et al., Allergv and Clin. Immunol. News (1994). Suppl. br. 2, apstrakt 1864; C. D. Vos et al., Allergv and Clin. Immunol. News (1994). Suppl. br. 2, apstrakt 428).
Druga, nedavno publikovana, kliničko farmakolška studija, pokazala je da efletirizin daje
neočekivano dobre rezultate u tretmanu unikarije, atopičnog dermatita i prurita.
Usled rastućeg interesa za terapeutski efekta efletirizina i mi smo krenuli sa dobijanjem farmaceutskih preparata koji sadrže efletirizin.
Efletirizin je čvrsta amorfna supstanca. Međutim, veoma je poželjno da se obezbedi proizvod sa reproduktivnim osobinama čije su performanse uvek iste tokom formulisanja, naročito u cilju povinovanja sa regulatorskim zahtevima. Zbog ovoga, mi smo pokušali da dobijemo kristalne oblike efletirizina. Iako je efletirazin proučavan za terapeutsku primenu, do sada nije bila obraćana pažnja na njegove kristalne oblike.
Sadašnji pronalazak izveden je iz neočekivanog otkrića dva pseudopolimorfna kristalna oblika efletirizin dihidrohlorida, to jest anhidrida efletirizin dihidrohlorida i efletirizin dihidrohlorida monohidrata. Radi lakše identifikacije u tekstu koji sledi, anhidrovani dihidrohlorid efletirizina biće obeležen kao "oblik A" a efletirizin dihidrohlorid monohidrat u daljem tekstu biće obeležen kao "oblik B".
Prema drugoj realiaciji predmetnog pronalaska, predmetni pronalazak obezbeduje postupke za dobijanje tih novih pseudopolimorfnih oblika i dalje obezbeduje postupke za prevođenje oblika A u oblik B, kao i vraćanje oblika B u oblik A.
Takođe, predmetni pronalazak je izveden iz otkrića da ova dva nova pseudopolimorfna oblika imaju različite osobine. Tačnije, mi smo pronašli da čvrsti farmaceutski preparati, koji obuhvataju oblik A efletirizin dihidrohlorida pokazuju bolju stabilnost tokom vremena pri magacioniranju, u odnosu na čvrste farmaceutske preparate koji sadrže oblik B. Ova bolja stabilnost pri magacioniranju izgleda daje uslovljena boljom kompatiblnošću sa čvrstim nosačima i razblaživačima, koji se obično koriste za dobijanje takvih farmaceutskih preparata.
Zbog toga, predmetni pronalazak odnosi se takođe na farmaceutske preparate koji obuhvataju oblik A ili oblik B zajedno sa za ovo uobičajenim farmaceutskim ekcipijentima, nosačima ili razblaživačima i poželjno se odnosi na čvrste farmaceutske preparate koji obuhvataju oblik A.
U cilju dobivanja ovih pseudopolimorfnih oblika efletirizin dihidrohlorida, oblik B može da se dobije pomoću hidrolize u vodenoj sredini iz 2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperaziml]etoksiacetamida, u prisustvu hlorovodonične kiseline, na temperaturi koja ide između 40°Ci temperature refluksa reakcione smeše. Oblik B može tada da bude prekristalisan ili u vodenoj kiselini ili u smeši rastvarača, koji sadrži vodu i hlorovodoničnu kiselinu.
Oblik B može da bude tada transformisati u olik A, zagrevanjem do temperature refleksa
u takvom rastvaraču, kao što je aceton ili metil etil keton. Po izboru oblik A, može da bude vraćen nazad u oblik B, pomoću prekristalizacije u razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini.
Sledeći primeri ilustruju postupke dobijanja efletirizin dihidrohlorida oblika A i oblika
B, prema predmetnom pronalasku. U tim primerima snimljeni su diferencijalni termogrami na Perkin Elmer diferencijalnom skenirajućem kalorimetru DSC 7 sa temperaturnom gradijentom od 20°C/min.
1. Dobijanje2-[ 4-[ bis ( 4- fluorofenil) metil]- 1 - piperazinil] etoksiacedamidai2-[ 4-[ bis ( 4-fluorofenil) metil]- piperazinil] etoksiacetamid dihidrohlorida
Suspenzija 11.Og (0.038 mol) l-[bis-(4-fluorofenil)metil]piperazina, 10.5g (0.076 mol) 2-(2-hloretoksi)acetamida i 8.1 g anhidrida natrium karbonata u 40 ml ksilena se zagreva pod refluksom na 140°C tokom 4 časa. Talog koji se formira, se odfiitrira, a zatim se ispere sa toiuenom. Filtrat i toluen koji je korišćen za ispiranje, se sjedine. Dobijena organska faza se ekstrahuje sa 80 ml 1 N vodenom hlorovodoničom kiselinom, a vodena faza se ispere dva puta sa toiuenom. Toluen se doda u dobijenu vodenu fazu, a zatim svemu tome dodaje 80 ml 1 N vodenog rastvora natrijum hidroksida i vodena smeša se ekstrahuje jednom sa toiuenom. Organska faza se ispere jednom sa vodom, a zatim se osuši iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Posle toga se rastvarači upare do suva, sa rotirajućim uparivačem. U tom stupnju ostatak od uparavanja sastoji se od 2-[4-[bis[4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksiacetamida, koji može da bude prveden u svoju dihidro hloridnu so, na sledeći način: ostatak od uparavanja se uzima sa 50 ml i profiltrira; 4,38 N alkoholnog rastvora hlorovodonične kiseline (17,5 ml) se doda u izopropanoini rastvor i smeša se ostavi da kristališe. Talog se profiltrira, ispere se sa izopropanolom i sa dietil etrom, a zatim se osuši u vakumu. Na ovaj način dobija se 15,8 g (90%) 2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksiacetamid dihidrohlorida.
Tačka topljenja: 229,51°C
Maseni spektar 389 (slobodna baza M+) 345 i 203
2. Dobijanje eletirizina
U balon sa okruglim dnom, koji je snabdeven mehaničkom mešalicom, sa uvodnikom za azot i sa kondenzatorom; doda se 30 g (0.065 mola) 2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil-l-piperazinil]-etoksiacetamid dihidrohlorida u smešu 325 ml etanola i 130 ml 1 N vodenog rastvora natrijum hidroksida i 62 ml 6.3 N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Smeša se zagreva pod refluksom i pod atmosferom azota u toku jednog i po sata. Posle toga reakciona se ohladi do sobne temperature, a zatim njeno pH se podesi na 5, sa 78 ml, 5 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Voda se doda, a etanol se upari pod vakumom uz korišćenje rotacionog uparivača. Dobijena vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Organska faza se osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i upari do suva, tako da se dobije 25 gr sirovog efletirizina u obliku čvrste amorfne supstance, od koje se 5gr se rekristališe u aceton nitrilu:
Analiza za C2iH24F3N203:
3. Dobijanje efleiirizin dihidrohlorid monohidrata ( Oblik B )
37% (m/m) vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (6,38 1) se doda u suspenziju 2,76 kg (7,1 mola) 2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksiacetamida u 6.4 litara vode. Reakciona smeša se zagreva na 65° jedan sat. Ohladi se posle toga na otrilike 0° i ostavi se da kristališe. Talog koji se gradi filtrira se na otprilike 0", a zatim se ispere sa 6 N hlorovodoničnom kiselnom (1,5 1) i dobiva se sirovi efletirizin dihidrohlorid monohidrat.
Sirovi proizvod se tada rastvara pomoću zagrvanja na 60°C u 13,5 litara vode, a zatim se rastvor dva puta ispira sa po jednim litrom toluola. Vodena faza se tada zakiseli sa 16 litara 37% (m/m) vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i ohladi na 0°C. Talog koji se gradi, filtrira se na nula stepeni, ispere se sa 2,4 litra 6 N hlorovodonične kiseline, a zatim se proizvod četiri dana suši na 50°C. Efletirizin dihidrohlorid monohidrat se dobija u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 3,14 kg odnosno 92%
Termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije Oblika B, pokazuje prvi endotermalni pik između 155° i 170°C i drugi endotermni pik između 210 i 235°C.4. Dobijanje anhidridovanog efletirizin dihidrohlorida ( Oblik A) ;
konverzija oblika B u oblik A
Pripremi se suspenzija 3,143 kg (6,53 mola) oblika B koji je dobijen u primeru 3 u 35 litara metiletilketona. Smeša se zagreva na temperaturi refluksa tokom dva časa. Voda se ukloni na temperaturi refluksa tokom dva časa i 50 minuta uz progresivno dodavanje pet litara metiletilketona. Dobivena smeša se ohladi na 25°C, meša se tokom jedne noći, tada se profiltrira i ispere se sa metiletil ketonom (10 litara). Na ovaj način dobiva se anhidrovani efletirizin dihidrohlorid (Oblik A) koji se suši na 50°C pod vakumom (Prinos 98,6%, 2983 g).
Termogram diferencijalne skanirajuće kalorimetrije oblika A pokazuje endotermni pik na temperaturi između 220 i 235°C.
5. Konverzija oblika A u oblik B
Pripremi se suspenzija 699 g oblika A koji je dobijen u primeru 4 u 3 litara vode. Smeša se zagreva na 60°C do potpunog rastvaranja i odmah se profiltrira. 37% (m/m) vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (tri litra) se doda na 50°~C u ovaj rastvor tokom perioda od 30 minuta. Tada se inicira kristalizacija sa nekoliko kristalića oblika B. Smeša se ohladi, meša se tokom jednog časa na sobnoj temperaturi, tada tokom dva časa na 0°C. Čvrsta supstanca koja se gradi se odfiltrira. ispere se sa 0,6 litara 6N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i osuši se pod vakumom na 50°C. (Prinos 93%, 676 g).
Pseudopolimormi efletirizin dihlorodni oblici i B su dalje okarakterisani pomoću odgoavrajućih spektara difrakcije X-zraka na svom prahu i brzina sopstvenog rastvaranja.
1. Spektri difrakcije X- zraka na prahu
Spektri difrakcije X-zraka na prahu su snimani na PHILIPS PW 1710 difraktometru uz korišćenje CuKn radijacije kao izvora. Uzorci praha koji će da budu analizirani se unesu u držač uzorka bez mlevenja ili mešanja. Spektri se snimaju na sobnoj temperaturi od2$- 4° do20 =50° pri brzini skeniranja od P/minut.
Za oblik A karakteristični difrakcioni pikovi su opaženi na26vrednostima od: 13,7°±0.5; 13,9°±0.5; 16,3°±0.5; 18,0°±0.5; 18,6°+0.5; 19,1°±0.5; 23,1°±0.5; 24,1°±0.5; 25,6°±0.5 i 30,2°±0.5.
Za oblik B karakteristični difrakcioni pikovi su opaženi na28vrednostima od: 7,5°±0.5; 9,7°+0.5; 10,5°±0,5; 10,7°j:0.5; 15,7°±0.5; 18,9^+0.5; 19,6°±0.5; 19,9°+0.5; 20,4°+0.5; 20,9°+.0.5; 22.2°±0.5; 22,5°+0.5; 24,6°±0.5, 24,7°+0.5; 25,9°±0.5 i 29,3°±0.5.
//. Brzina sopstvenog rastvaranja
Proučavanja bioraspoloživosti leka pokazala su da brzina sopstvenog rastvaranja (IDR) je niža od 0,1 mg/cm<2>/min i može da bude uzrok brzinom rastvaranja ogranične absorpcije kod ljudi. Tako IDR je predikativni parametar bioraspoloživosti. Ovaj parametar zavisi od raznih fiziko-hemijskih osobina uključujući hemijski oblik (so, sol vat), kristalni oblik, solubilnost i kvašljivost.
Određivanja IDR se vrše kao što sledi. Oblik koji će da bude testiran se homogeno samelje i izmeša se sa mikrokristalnom celilozom AVICEL PH102 (suvo vezivo koje poboljšava osobine za tabletiranje). Odnos supstanca:ekscipijent je 70:30 (m/m). Alikvoti (500 mg) se ispresuju u pelete pomoću presovanja do konačnog primenjenog opterećanja od 10 tona radi dobivanja konstantne i poznate specifične površine nula poroznosti.
Eksperimenti rastvaranja se vrše na 37°C uz korišćenje 500 ml vodene sredine na tri različite pH vrednosti koje su namenjene da pokriuju pH vrednosti humanog gastrointenistalnog trakta, t.j. 1,2, 4,0 i 7.5. Uniformni reproduktivni hemodinamički uslovi se dobivaju pomoću izvođenja testa sa USP XXII aparaturom No.2 (United States Pharmacopoeia, 1990) gde se propeler koristi kao elemenat za mešanje (50 obrta u minuti) i propelerski sistem se postavlja na dno posude (metod statičkog diska). Statistički ispitane (p<0,05) linearne proporcije svih ponovljenih krivi rastvaranja su odabrane za IDR izračunavanje koje sledi.
Rezultati su dati u Tabeli 1 i pokazuju IDR vrednosti oblika A i oblika B koje su izražene kao mg/cnrr/min na tri pH testirane vrednosti.
Podaci u Tabeli 1 pokazuju da oba oblika. Oblik A kao i Oblik B imaju više IDR vrednosti za 0,1 mg/cm<2>/min na tri pH vrednosti koje su testirane. Ovo pokazuje da rastvaranje verovatno nije stupanj koji određuje brzinu u procesu absorpcijein vivoza čvrste farmaceutske preparate koji sadrže bilo Oblik A ili Oblik B. Međutim, oblik B ima značajno niže vrednosti IDR u odnosu na Oblik A. Ovo znači da ukoliko se želi najbrža moguća brzina rastvaranja čvrstog doznog oblika sa terapeutske tačke gledišta, Oblik A je poželjan kristalni oblik za primenu u čvrstom farmaceutskom preparatu.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže Oblik A ili Oblik B zajedno sa njihovim farmaceutskim ekscepijentima. U slučaju čvrstih farmaceutskih peraprata, iznenađujuće se nalazi da je podesnije korišćenje Oblika A pre nego Oblika B. Mi smo otkrili takođe da čvrsti farmaceutski preparati koji obuhvataju Oblik A zajedno sa njihovim uobičajenim nosačima i razblaživačima, takvim kao što su sorbitol, pokazuju bolju stabilnost pri magacioniranju od onih peraparat koji obuhvataju Oblik B.
Ovo je ilustrovano u rezultatima sledećeg proučavanja koja su namenjena za ispitivanje stabilnosti dva pseudopolimorfna oblika u prisustvu D sorbitola tokom magacionirnja pod stresnim uslovima temperature, t.j., u zaptivenoj ampuli na 40 ili 60°C.
U ovom proučavanju, HPLC analiza više uzoraka je izvedena i to: Oblika A, Oblika B, D sorbitol i 1:1 (m/m) smeše Oblika A ili Oblika B sa D sorbitolom.
Svaki uzorak ae homogeno samelje i izmeša. Alikvoti od po 500 mg se ispresuju u pelete prečnika od 13 mm pri primeni opterećenja od jedne tone koje je uobičajena jačina presovanja za farmaceutske tablete. Svaka kompaktna peleta je odmah samlevena u fini prah, i alikvot ove je magacioniran u dobro zaptivenoj staklenoj ampuli na 40 ili 60°C. Uzorci su analizirani pomoću HPLC posle 0, 4, 16 i 24 sedmica.
U prvim serijama analiza, HPLC/UV spektri se snimaju uz korišćenje Kontron HPLC sistema tipa 300 koji je snabdeven sa UV dekterom. Kolona koja se koristi je Supercosil RP_ABZ 250 x 4,6 mm I. D. 5/xm veličine čestica, a koristi se mobilna faza koja se sastoji od smeše acetonitril/voda 25:75 (v/v), vode koja sadrži 770 mg/ml amonijum acetata. Uzorci koji se analiziraju se rastvaraju u smeši acetonitril/voda 25:75(v/v)pri koncentraciji od 2 mg/ml, i 10ixlovih rastvora se injektira u HPLC sistem.
Posle upoređivanja HPLC spektara koji se dobivaju za individualne komponente i onih za binarne smeše, novi pikovi koji se detekuju se smatraju indikativnim za interakciju sa D sorbitolom. Kada su prisutni ovi novi pikovi se kvantifikuju i dalje identifikuju pomoću HPLC/MS analiza uz korišćenje VG Quattro spektrometra koji je vezan na Kontron HPLC sistem.
Pomoću HPLC/UV, ne opažaju se modifikacije spektrograma za čist Oblik A i Oblik B posle magacioniranja na 40° ili 60°C tokom 4, 16 ili 24 sedmica. Čist D sorbitol se ne detektuje u HPLC/UV. Za binarne smeše, novi pikovi se javljaju na spektrogramima posle upoređivanja sa spektrom za čist Oblik A ili čist Oblik B. Novi pikovi su naročito značajni za Oblik B koji je magacioniran na 60°C.
U HPLC/MS, novi pikovi koji se opažaju za binarne smeše se identifikuju kao sorbitol-efletirizin monoestar i dehidratisani oblici sorbotil-elfetirizin monoestra. Ovi poslednji se javljaju posle dužih perioda magacioniranja onog prvog.
Tabela 2 pokazuje rezultate kvantitativnog određivanja sorbitol-elfetirizin monoestra koji se nagr-ade u binarnim smešama posle magacioniranja na 40° ili 60° C. Relativna kvatifikacija monoestra je vršena prema HPLC-UV analizama.
Tabela 2 pokazuje da kada Oblik A ili Oblik B se presuje u pelete sa D sorbitolom i magacionira se na 40° ili 60°C, sorbitol-elfetirizin monoestar se gradi u količini koja raste sa vremenom. Dalje, pokazuje se da građenje monoestra je sasvim nisko za Oblik A posle magacioniranja na 40°C i 60°C i za Oblik B posle magacioniranja na 40°C. Međutim, formiranje monoestra je veoma značajno za Oblik B posle magacioniranja na 60°C.
Ovi rezultati pokazuju da Oblik A efletirizin dihidrohlorida interaguje manje sa hidroksilovanim ekscipijentima, nosačima ili razblaživačima koji se obično koriste u farmaceutskim preparatima i zbog ovoga je mnogo podesniji od Oblika B za dobivanje takvih preparata.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski preparat koji obuhvata Oblik A ili Oblik B ili smešu Oblika A i Oblika B zajedno sa njihovim podesnim ekscipijentima. razblaživačima ili nosačima. Farmaceutski preparati pronalaska mogu da imaju razne oblike. Od posebnog interesa su formulacije sa podržanim oslobađanjem i čak šta više poželjni preparati obuhvataju ekscipijent za sporo oslobađanje u kombinaciji sa ciklodekstrinom.
Primer takvog preparata je kao što sledi: 30 mg anhidrovanog dihidrohlorida 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]-sirćetne kiseline; 14,7 mg Encopress<R>; 88,3 mg ciklodekstrina; 70 mg MthocelK15MCR; 1 mg Aerosil; 2 mg magnezijum stearata.
Claims (12)
1. Anhidrovandmidrohlorid2-[2-[4-(bis(4-fluorofenil)metil]4-piperazkoji je okarakterisantime što su u difraktogramu X-zraka praha prisutni pikovi na26vrednostima: 13,7°±0.5; 13,9°±0.5; 16,3°±0.5; 18,0°±0.5; 18,6°±0.5; 19,1°±0.5;
23,1°±0.5; 24,1°±0.5; 25,6°±0.5 i 30,2°±0.5.
2. Monohidrat dihidrohlorida 2-[2-[4-[bis(4-lfuorofenil)metiI]-l-piperazinil]etoksi]-sirćetne kiselinekoji je okarakterisantime što su u difraktogramu X-zraka praha prisutni pikovi na26vrednostima: 7,5°±0.5; 9,7°+.0.5; 10,5°±0.5; 10,7°±0.5; 15,7°±0.5; 18,9°±0.5; 19,6°+0.5;
19,9°+0.5; 20,4°+0.5; 20,9°±0.5; 22,2°±0.5; 22,5°±0.5; 24,6°±0.5, 24,7°±0.5; 25,9°+0.5 i 29,3°+0.5.
3. Postupak za dobivanje anhidrovanog dihidrohlorida 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]-sirćetne kiseline prema zahtevu i,okarakterisan timešto se, monohidrat 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]-sirćeme kiseline zagreva pod refluksom u rastvaraču.
4. Postupak prema zahtevu 3,okarakterisan timre,što rastvarač koji se koristi je aceton ili metiletilketon.
5. Postupak za dobivanje monohidrata dihidrohlorida 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]-sirćetne kiseline prema zahtevu 2,okarakterisan timešto se vrši hidroliza 2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksiacetamida u prisustvu hlorovodonične kiseline.
6. Postupak prema zahtevu 5,okarakterisan time,što se hidroliza vrši na temperaturi između 40°C i temperature reakcione smeše.
7. Postupak za dobivanje monohidrata dihidrohlorida 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]-sirćetne kiseline prema zahtevu 2,okarakterisan timešto se anhidrovani dihidrohlorid 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]sirćetne kiseline rekristališe u vodenoj hlorovodoničnoj kiselini.
8. Farmaceutski preparatkoji obuhvataanhidrovani dihidrohlorid 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]-sirćetne kiseline prema zahtevu 1 zajedno sa njegovim podesnim ekscipijentima, razblaživačima ili nosačima.
9. Farmaceutski preparat prema zahtevu 8,okarakterisan time,što čvrsti farmaceutski preparat obuhvata bar jedan hidroksilovan ekscipijent, nosač ili razbiaživać.
10. Farmaceutski preparat prema zahtevu 8 ili 9,okarakterisan time,što dalje obuhvata ekscipijent za sporo oslobađanje i ciklodektrin. U.
Farmaceutski preparatkoji obuhvatamonohidrat dihidrohlorida 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]-sirćeme kiseline prema zahtevu 2 zajedno sa njegovim podesnim ekscipijentima, razblaživačima ili nosačima.
12. Farmaceutski preparatkoji obuhvatasmešu anhidrovanog dihidrohlorida 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]-sirćetne kiseline prema zahtevu 1 i monohidrata dihidrohlorida 2-[2-[4-[bis(4-lfuorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]-sirćetne kiseline prema zahtevu 2 zajedno sa njeihovim podesnim ekscipijentima, razblaživačima ili nosačima.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97870193A EP0919550A1 (en) | 1997-11-26 | 1997-11-26 | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU31600A YU31600A (sh) | 2002-03-18 |
| RS49904B true RS49904B (sr) | 2008-08-07 |
Family
ID=8231072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-316/00A RS49904B (sr) | 1997-11-26 | 1998-11-26 | Pseudopolimorfni oblici 2-[2-[ 4- [bis( 4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoksi] sirćetne kiseline dihidrohlorida |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6262057B1 (sr) |
| EP (2) | EP0919550A1 (sr) |
| JP (2) | JP3996348B2 (sr) |
| KR (1) | KR100557711B1 (sr) |
| CN (1) | CN100406448C (sr) |
| AR (1) | AR017676A1 (sr) |
| AT (1) | ATE203237T1 (sr) |
| AU (1) | AU735819B2 (sr) |
| BG (1) | BG64155B1 (sr) |
| BR (1) | BR9815405A (sr) |
| CA (1) | CA2310318C (sr) |
| CO (1) | CO4980892A1 (sr) |
| CZ (1) | CZ295972B6 (sr) |
| DE (1) | DE69801163T2 (sr) |
| DK (1) | DK1034171T3 (sr) |
| EG (1) | EG23776A (sr) |
| ES (1) | ES2161552T3 (sr) |
| GC (1) | GC0000094A (sr) |
| GR (1) | GR3036702T3 (sr) |
| HU (1) | HUP0100343A3 (sr) |
| ID (1) | ID24964A (sr) |
| IL (1) | IL135544A (sr) |
| MA (1) | MA26569A1 (sr) |
| MY (1) | MY119653A (sr) |
| NO (1) | NO314692B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ504461A (sr) |
| PE (1) | PE134899A1 (sr) |
| PL (1) | PL190871B1 (sr) |
| PT (1) | PT1034171E (sr) |
| RS (1) | RS49904B (sr) |
| RU (1) | RU2182575C2 (sr) |
| SI (1) | SI20325A (sr) |
| SK (1) | SK283237B6 (sr) |
| TN (1) | TNSN98214A1 (sr) |
| TR (1) | TR200001505T2 (sr) |
| TW (1) | TWI225053B (sr) |
| UA (1) | UA54568C2 (sr) |
| WO (1) | WO1999028310A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA9810780B (sr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002221854A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-24 | U C B, S.A. | Use of cetirizine or efletirizine for preventing urticaria |
| JP2005503368A (ja) * | 2001-07-26 | 2005-02-03 | ユ セ ベ ソシエテ アノニム | ２−（２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−ピペラジン−１−イル）エトキシ）酢酸誘導体、又は対応するその塩形態及びそのための中間体の調製方法 |
| US20050181032A1 (en) * | 2002-06-25 | 2005-08-18 | Acrux Dds Pty Ltd. | Metastable pharmaceutical compositions |
| CA2489865C (en) * | 2002-06-25 | 2012-05-08 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions |
| JP2007500197A (ja) * | 2003-05-28 | 2007-01-11 | ユセベ ファルシム ソシエテ アノニム | 持続性アレルギー性鼻炎の治療のためのエフレチリジンの使用 |
| WO2006050909A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Ucb Farchim Sa | Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them |
| WO2008155777A2 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing efletrizine |
| KR101006760B1 (ko) * | 2008-07-17 | 2011-01-11 | 주식회사 진영테크 | 모터 순간 정전 복원 장치 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH505116A (it) * | 1966-11-21 | 1971-03-31 | Crc Ricerca Chim | Metodo per l'ottenimento di derivati della piperazina |
| SE409706B (sv) | 1976-05-21 | 1979-09-03 | Astra Pharma Prod | Forfarande for framstellning av n,n-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-3(3-pyridyl)-allylamin dihydroklorid monohydrat |
| ZA82752B (en) * | 1981-02-06 | 1982-12-29 | Ucb Sa | 2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)-acetic acids and their amides |
| FI75816C (fi) | 1981-02-06 | 1988-08-08 | Ucb Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. |
| GB8827390D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| TW401300B (en) * | 1992-12-25 | 2000-08-11 | Senju Pharma Co | Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use |
| US5625358A (en) * | 1993-09-13 | 1997-04-29 | Analog Devices, Inc. | Digital phase-locked loop utilizing a high order sigma-delta modulator |
| BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
| BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
-
1997
- 1997-11-26 EP EP97870193A patent/EP0919550A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-11-17 MY MYPI98005218A patent/MY119653A/en unknown
- 1998-11-23 PE PE1998001137A patent/PE134899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-24 CO CO98069203A patent/CO4980892A1/es unknown
- 1998-11-25 ZA ZA9810780A patent/ZA9810780B/xx unknown
- 1998-11-25 TN TNTNSN98214A patent/TNSN98214A1/fr unknown
- 1998-11-25 GC GCP199836 patent/GC0000094A/xx active
- 1998-11-25 EG EG147698A patent/EG23776A/xx active
- 1998-11-25 MA MA25361A patent/MA26569A1/fr unknown
- 1998-11-25 AR ARP980105975A patent/AR017676A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-26 NZ NZ504461A patent/NZ504461A/en unknown
- 1998-11-26 DK DK98956725T patent/DK1034171T3/da active
- 1998-11-26 CA CA002310318A patent/CA2310318C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 DE DE69801163T patent/DE69801163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 PT PT80901733T patent/PT1034171E/pt unknown
- 1998-11-26 EP EP98956725A patent/EP1034171B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-26 BR BR9815405-2A patent/BR9815405A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-26 KR KR1020007005660A patent/KR100557711B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 SK SK594-2000A patent/SK283237B6/sk unknown
- 1998-11-26 US US09/555,021 patent/US6262057B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 PL PL340724A patent/PL190871B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 RS YUP-316/00A patent/RS49904B/sr unknown
- 1998-11-26 TR TR2000/01505T patent/TR200001505T2/xx unknown
- 1998-11-26 SI SI9820072A patent/SI20325A/sl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 JP JP2000523202A patent/JP3996348B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 UA UA2000063689A patent/UA54568C2/uk unknown
- 1998-11-26 HU HU0100343A patent/HUP0100343A3/hu unknown
- 1998-11-26 IL IL13554498A patent/IL135544A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 AT AT98956725T patent/ATE203237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 AU AU13277/99A patent/AU735819B2/en not_active Ceased
- 1998-11-26 ID IDW20000985A patent/ID24964A/id unknown
- 1998-11-26 WO PCT/BE1998/000184 patent/WO1999028310A1/en not_active Ceased
- 1998-11-26 RU RU2000116106/04A patent/RU2182575C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 CN CNB988114909A patent/CN100406448C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 ES ES98956725T patent/ES2161552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-26 CZ CZ20001787A patent/CZ295972B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-19 TW TW088100770A patent/TWI225053B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-11 BG BG104424A patent/BG64155B1/bg unknown
- 2000-05-23 NO NO20002631A patent/NO314692B1/no unknown
-
2001
- 2001-03-08 US US09/800,665 patent/US6335331B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-26 GR GR20010401559T patent/GR3036702T3/el not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-18 JP JP2007109494A patent/JP2007224042A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO315558B1 (no) | Vannfri krystallinsk form av valaciclovir-hydroklorid | |
| JP2012219099A (ja) | 結晶性ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 | |
| JPH11501028A (ja) | ピペリジノアルカノール化合物のための医薬組成物 | |
| JP2007224042A (ja) | ２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの偽多形 | |
| CA2879792A1 (en) | Multicomponent crystalline system comprising deferasirox and isonicotinamide and a process for the preparation thereof | |
| EP3656767A1 (en) | Beraprost-314d monohydrate crystals and methods for preparation thereof | |
| JP5847567B2 (ja) | 活性医薬成分の結晶形態 | |
| JP6907439B2 (ja) | チエノピリミジン化合物の塩酸塩の結晶形 | |
| EA020944B1 (ru) | Кристаллическая форма i соли розувастатина цинка | |
| MXPA00004826A (en) | Pseudopolymorphic forms of 2-[2-[4-[bis (4-fluorophenyl) methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid dihydrochloride | |
| HK1019749A (en) | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride | |
| JPS61225176A (ja) | Ａ結晶形１−ベンズヒドリル−４−アリル−ピペラジン・ジヒドロクロリド及びその製造方法 | |
| WO2010107329A2 (en) | Aripiprazole salts |