PL190871B1 - Bezwodny dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego, monohydrat tego dichlorowodorku, sposób wytwarzania bezwodnego dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego i monohydratu tego dichlorowodorku oraz środek farmaceutyczny - Google Patents

Bezwodny dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego, monohydrat tego dichlorowodorku, sposób wytwarzania bezwodnego dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego i monohydratu tego dichlorowodorku oraz środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL190871B1
PL190871B1 PL340724A PL34072498A PL190871B1 PL 190871 B1 PL190871 B1 PL 190871B1 PL 340724 A PL340724 A PL 340724A PL 34072498 A PL34072498 A PL 34072498A PL 190871 B1 PL190871 B1 PL 190871B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
fluorophenyl
methyl
bis
piperazinyl
ethoxy
Prior art date
Application number
PL340724A
Other languages
English (en)
Other versions
PL340724A1 (en
Inventor
Monique Berwaer
Guy Bodson
Michel Deleers
Charles Dogimont
Domenico Fanara
Jacques Timmermans
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of PL340724A1 publication Critical patent/PL340724A1/xx
Publication of PL190871B1 publication Critical patent/PL190871B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Bezwodny dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]eto- ksy]octowego, znamienny tym, ze jego rentgenowski dyfraktogram wykazuje piki przy wartosciach 2? wynoszacych: 13,7°±0,5; 13,9°±0,5: 16,3°±0,5; 18,0°±0,5; 18,6°±0,5; 19,1°±0,5; 23,1°±0,5; 24,1°±0,5; 25,6°±0,5 i 30,2°±0,5. 2. Monohydrat dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]eto- ksy]octowego, znamienny tym, ze jego rentgenowski dyfraktogram wykazuje piki przy wartosciach 2? wynoszacych: 7,5°±0,5; 9,7°±0,5; 10,5°±0,5; 10,7°±0,5; 15,7°±0,5; 18,9°±0,5; 19,6°±0,5; 19,9°±0,5; 20,4°±0,5; 20,9°±0,5; 22,2°±0,5; 22,5°±0,5; 24,6°±0,5; 24,7°±0,5; 25,9°±0,5 i 29,3°±0,5. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pseudopolimorficznych krystalicznych postaci dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego, sposobów ich wytwarzania i zawierających je środków farmaceutycznych.
Kwas 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowy, zwany także i nazywany w niniejszym opisie efletyryzyn ą (nazwa mię dzynarodowa), jest zwią zkiem o poniż szym wzorze:
Efletyryzyna jest objęta ogólnym wzorem I ujawnionym w opisie europejskiego patentu nr 58146 udzielonego zgłaszającemu niniejsze zgłoszenie i dotyczącym podstawionych pochodnych benzhydrylopiperazyny.
Podobnie jak w przypadku kwasu 2-[2-[4-[4(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego, zwanego również i nazywanego tu cetyryzyną (nazwa międzynarodowa), stwierdzono, że efletyryzyna posiada doskonałe właściwości przeciwhistaminowe. Należy ona do farmakologicznej klasy antagonistów receptorów H1 histaminy drugiej generacji i wykazuje in vitro wysokie powinowactwo i selektywność względem receptorów H1. Podobnie jak cetyryzyna jest ona użyteczna jako środek przeciwalergiczny, środek przeciwhistaminowy, środek rozszerzający oskrzela i środek spazmolityczny. Ostatnie badania kliniczne wykazały, że efletyryzyna jest użyteczna po podaniu w postaci spreju do nosa w leczeniu alergicznego nieżytu nosa i zapalenia nosa i spojówek (J.-F. Dessanges i inni, Allergy and Clin. Immunol. News (1994), Suppl. nr 2, abstract 1864; C. De Vos i inni, Allergy and Clin. Immunol. News (1994), Suppl. nr 2, abstract 428).
Inne ostatnio przeprowadzone farmakologiczne badania kliniczne (mają zostać opublikowane) wykazały, że stosując efletyryzynę uzyskuje się nieoczekiwanie dobre rezultaty w leczeniu pokrzywki, atopowego zapalenia skóry i świądu.
Ze względu na zwiększone zainteresowanie terapią efletyryzyną rozpoczęto przygotowania do wytwarzania zawierających efletyryzynę środków farmaceutycznych.
Efletyryzyna jest amorficzną substancją stałą. Jednak jest wielce pożądane by posługiwać się produktem o właściwościach powtarzalnych, który zawsze zachowuje się w ten sam sposób w trakcie formułowania, w szczególności w celu spełnienia wymogów obowiązujących przepisów. Z tego względu dokonano prób wytworzenia krystalicznych postaci efletyryzyny. Chociaż efletyryzynę badano pod względem jej użyteczności terapeutycznej, nie zwrócono dotychczas uwagi na takie postacie krystaliczne.
Nieoczekiwanie okazało się, że istnieją dwie pseudopolimorficzne krystaliczne postacie dichlorowodorku efletyryzyny, a mianowicie bezwodny dichlorowodorek efletyryzyny i monohydrat dichlorowodorku efletyryzyny. Dla identyfikacji bezwodny dichlorowodorek efletyryzyny będzie dalej nazywany „Postacią A”, a monohydrat dichlorowodorku efletyryzyny będzie dalej nazywany „Postacią B”.
Zgodnie z inną swą postacią wynalazek dostarcza sposoby wytwarzania tych nowych pseudopolimorficznych postaci, a ponadto dostarcza sposoby przeprowadzania Postaci A w Postać B i Postaci B w Postać A.
Nieoczekiwanie okazało się, że te dwie nowe pseudopolimorficzne postacie mają różne właściwości. W szczególności stwierdzono, że stałe środki farmaceutyczne zawierające Postać A, dichlorowodorek efletyryzyny, wykazują lepszą trwałość podczas przechowywania niż stałe środki farmaceutyczne zawierające Postać B. Ta lepsza trwałość podczas przechowywania wydaje się wynikać z lepszej zgodności ze stałymi nośnikami i rozcieńczalnikami zwykle stosowanymi przy formułowaniu takich stałych środków farmaceutycznych.
PL 190 871 B1
Zatem wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych zawierających Postać A lub Postać B w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi zaróbkami, nośnikami lub rozcieńczalnikami, a korzystnie ś rodków farmaceutycznych zawierają cych Postać A.
Jeśli chodzi o sposoby wytwarzania tych pseudopolimorficznych postaci dichlorowodorku efletyryzyny, Postać B można otrzymać drogą hydrolizy w środowisku wodnym 2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]1-piperazynylo]etoksyacetamidu w obecności kwasu chlorowodorowego, w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin. Postać B można następnie rekrystalizować w wodnym roztworze kwasu lub w mieszaninie rozpuszczalników zawierającej wodę i kwas chlorowodorowy.
Postać B można następnie przeprowadzić w Postać A drogą ogrzewania do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w rozpuszczalniku, takim jak aceton lub keton metylowo-etylowy. Ewentualnie Postać A można z powrotem przeprowadzić w Postać B drogą rekrystalizacji w wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego.
Poniższe przykłady ilustrują sposoby wytwarzania Postaci A i Postaci B dichlorowodorku efletyryzyny według niniejszego wynalazku. Termogramy różnicowe wykonano na kalorymetrze różnicowym skaningowym PERKIN ELMER DSC 7 z gradientem temperatury 20°C/min.
1. Wytwarzanie 2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksyacetamidu i dichlorowodorku 2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksyacetamidu.
Suspensję 11,0 g (0,038 mola) 1-[bis-(4-fluorofenylo)-metylo]piperazyny, 10,5 g (0,076 mola) 2-(2-chloroetoksy)acetamidu i 8,1 g bezwodnego węglanu sodu w 40 ml ksylenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 140°C przez 4 godziny. Wytrącony osad odsączono, a nastę pnie przemyto toluenem. Przesą cz i toluen uż yty do przemywania połą czono. Otrzymaną fazę organiczną wyekstrahowano z użyciem 80 ml 1N roztworu wodnego kwasu chlorowodorowego, fazę wodną przemyto dwukrotnie toluenem. Do otrzymanej fazy wodnej dodano toluenu, a następnie 80 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę wodną wyekstrahowano raz toluenem. Fazę organiczną przemyto raz wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalniki odparowano z użyciem wyparki obrotowej do uzyskania suchej substancji. Na tym etapie pozostałość po odparowaniu stanowił 2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksyacetamid, który można przekształcić w jego dichlorowodorek w następujący sposób: pozostałość po odparowaniu roztworzono w 50 ml izopropanolu i przesączono, do roztworu w izopropanolu dodano 4,38N alkoholowego roztworu kwasu chlorowodorowego (17,5 ml) i pozwolono mieszaninie wykrystalizować się. Wytrącony osad odsączono, przemyto izopropanolem i eterem dietylowym, a następnie wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 15,8 g (90%) dichlorowodorku 2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksyacetamidu.
T.t.: 229,51°C
Widmo masowe: 389 (wolna zasada M+), 345 i 203
2. Wytwarzanie efletyryzyny.
W okrą głodennej kolbie wyposaż onej w mieszadełko mechaniczne, wlot azotu i chłodnicę , do mieszaniny 325 ml etanolu, 130 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 62 ml 6,3N wodnego roztworu wodorotlenku sodu dodano 30 g (0,065 mola) dichlorowodorku 2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksyacetamidu. Mieszaninę tę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i w atmosferze azotu przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i odczyn tej mieszaniny doprowadzono do wartości pH 5 z użyciem 78 ml 5N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Dodano wody i etanol odparowano pod próżnią z uż yciem wyparki obrotowej. Otrzymaną fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha, w wyniku czego otrzymano 25 g surowej efletyryzyny jako amorficznej substancji stałej, po czym 5 g tej substancji poddano rekrystalizacji w acetonitrylu.
Analiza dla C21H24F2N2O3:
obliczono: C: 64,60 H: 6,19 N: 7,17 F: 9,73 stwierdzono: C: 64,45 H: 6,27 N: 7,24 F: 9,44
3. Wytwarzanie monohydratu dichlorowodorku efletyryzyny (Postać B).
Do suspensji 2,76 kg (7,1 mola) 2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksyacetamidu w 6,4 litra wody dodano 37% (wag./wag.) wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (6,38 litra). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 65°C przez 1 godzinę. Mieszaninę tę następnie ochłodzono do
PL 190 871 B1 około 0°C i pozostawiono do wykrystalizowania. Wytrącony osad odsączono w 0°C, przemyto HCl 6N roztworem (1,5 litra) i otrzymano surowy monohydrat dichlorowodorku efletyryzyny.
Następnie surowy produkt rozpuszczono drogą ogrzewania w 60°C w 13,5 litra wody i roztwór przemyto dwa razy 1 litrem toluenu. Fazę wodną następnie zakwaszono z użyciem 16 litrów 37% (wag./wag.) wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i ochłodzono do temperatury 0°C. Otrzymany osad odsączono w temperaturze 0°C, przemyto 6N roztworem HCl (2,4 litra), a produkt wysuszono w temperaturze około 50°C przez 4 dni. Monohydrat dichlorowodorku efletyryzyny otrzymano w postaci białej substancji stałej (wydajność: 3,14 kg: 92%).
Różnicowy termogram skaningowy Postaci B wykazał pierwszy endotermiczny pik pomiędzy 155 a 170°C, a drugi endotermiczny pik pomiędzy 210 a 235°C.
4. Wytwarzanie bezwodnego dichlorowodorku efletyryzyny (Postać A); przeprowadzenie Postaci B w Postać A.
Wytworzono suspensję 3,143 kg (6,53 mola) Postaci B wytworzonej zgodnie ze sposobem z przykładu 3 w 35 litrach ketonu metylowo-etylowego. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Usunięto wodę w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2 godzin i 50 minut, ze stopniowym dodawaniem 5 litrów ketonu metylowo-etylowego. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono do 25°C, mieszano przez noc, a następnie przesączono i przemyto ketonem metylowo-etylowym (10 litrów), w wyniku czego otrzymano bezwodny dichlorowodorek efletyryzyny (Postać A), który wysuszono w temperaturze 50°C pod próżnią (wydajność: 98,6%, 2983 g).
Analiza dla C21H24F2N2O3 2HCl:
Obliczono: C: 54,44 H: 5,66 N: 6,05 Cl: 15,30 F: 8,19
Stwierdzono: C: 54,80 H: 5,68 N: 5,86 Cl:15,50 F: 8,21
Różnicowy termogram skaningowy Postaci A wykazał pierwszy endotermiczny pik pomiędzy 220 i 235°C.
5. Przeprowadzenie Postaci A w Postać B.
Wytworzono suspensję 699 g Postaci A wytworzonej zgodnie ze sposobem z przykładu 4 w 3 litrach wody.
Mieszaninę ogrzewano w 60°C aż do całkowitego rozpuszczenia, po czym natychmiast ją przesączono. Do tego roztworu dodawano przez 30 minut w 50°C 37% (wag./wag.) wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (3 litry). Krystalizację zainicjowano dodatkiem kilku kryształków Postaci B. Mieszaninę ochłodzono i mieszano ją przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie przez 2 godziny w temperaturze 0°C. Otrzymaną substancję stałą odsą czono, przemyto 0,6 litra 6N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C. (wydajność: 676 g: 93%).
Analiza dla C21H25F2N2O3 2HCl 2H2O:
Obliczono: C: 52,41, H: 5,86, N: 5,82, Cl; 14,73, F: 7,89
Stwierdzono: C: 52,08, H: 6,03, N: 5,44, Cl; 14,55, F: 7,83
Pseudopolimorficzny dichlorowodorek efletyryzyny Postacie A i B dodatkowo scharakteryzowano podając ich odpowiednie widma proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej i szybkości właściwe rozpuszczania.
I. Widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej.
Widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej uzyskano na dyfraktometrze PHILIPS PW 1710 z użyciem jako źródła promieniowania CuKa. Próbki proszku do analizy umieszczono w zasobniku próbki bez rozdrabniania lub mieszania. Widmo uzyskano w temperaturze pokojowej przy 2θ=4°-2θ=50° z szybkością skanowania wynoszącą 1°/min.
Dla Postaci A zaobserwowano charakterystyczne piki dyfrakcyjne przy wartościach 2θ wynoszących: 13,7°±0,5; 13,9°±0,5; 16,3°±0,5; 18,0°±0,5; 18,6°±0,5; 19,1°±0,5; 23,1°±0,5; 24,1°±0,5; 25,6°±0,5 i 30,2°±0,5.
Dla Postaci B zaobserwowano charakterystyczne piki dyfrakcyjne przy wartościach 2θ wynoszących: 7,5°±0,5; 9,7°±0,5; 10,5°±0,5; 10,7°±0,5; 15,7°±0,5; 18,9°±0,5; 19,6°±0,5; 19,9°±0,5; 20,4°±0,5; 20,9°±0,5; 22,2°±0,5; 22,5°±0,5; 24,6°±0,5; 24,7°±0,5; 25,9°±0,5 i 29,3°±0,5.
II. Szybkość właściwa rozpuszczania
Badania nad dostępnością biologiczną leków wykazały, że szybkość właściwa rozpuszczania (IDR) niższa niż 0,1 mg/cm2/min może często stanowić zapowiedź obniżonej absorpcji u ludzi, zmniejszonej na skutek takiej szybkości rozpuszczania. Zatem IDR stanowi parametr określający dostępność
PL 190 871 B1 biologiczną. Parametr ten zależy od różnych właściwości fizykochemicznych, w tym od chemicznej postaci (sól, solwat), postaci krystalicznej, rozpuszczalności i zwilżalności.
IDR określono w następujący sposób. Badaną postać mielono do uzyskania jednorodności i mieszano z mikrokrystaliczną celulozą AVICEL PH102 (bezwodny ś rodek wi ążący ułatwiają cy tabletkowanie). Substancję zmieszano z zaróbką w stosunku wynoszącym 70:30 (wag./wag.). Podwielokrotne próbki (500 mg) sprasowano z wytworzeniem tabletek, z końcowym naciskiem 10 ton, w celu otrzymania stałego i znanego pola powierzchni o zerowej porowatości.
Doświadczenia rozpuszczalności prowadzono w temperaturze 37°C z użyciem 500 ml środowiska wodnego o trzech różnych wartościach pH, dla pokrycia oczekiwanego zakresu wartości pH w układzie ż ołą dkowo-jelitowym u ludzi, tj. 1,2, 4,0 i 7,5. Jednolitość i hemodynamiczne warunki odtwarzalności uzyskano poprzez prowadzenie testu z użyciem aparatu USP XXII N°2 (United States Pharmacopoeia. 1990), w którym jako elementu mieszającego używa się łopatki (50 obrotów na minutę), a tabletkę umieszczono na dnie naczynia (statyczna metoda dysku). Statystycznie określone (p < 0,05) liniowe części wszystkich powtórzeń krzywych rozpuszczania wybrano w celu obliczenia IDR.
W Tabeli 1 zebrano wyniki, które przedstawiają wartoś ci IDR dla Postaci A i Postaci B, wyraż one w mg/cm2/min, przy tych trzech badanych wartościach pH.
T a b e l a 1 - Szybkoś ci właś ciwe rozpuszczania
Szybkość właściwa rozpuszczania (mg/cm2/min)
PH Postać A Postać B
1,2 5,04±0,34 4,05±0,64
4,0 5,43±0,32 3,58±0,50
7,5 4,52±0,34 3,31±0,04
Wyniki podane w Tabeli 1 pokazują, że zarówno Postać A, jak i Postać B ma IDR większe niż 0,1 mg/cm2/min przy tych trzech badanych wartościach pH. Zatem rozpuszczanie nie stanowi prawdopodobnie etapu ograniczającego szybkość absorpcji in vivo stałych środków farmaceutycznych zawierających zarówno Postać A, jak i Postać B. Jednak Postać B wykazuje znacząco niższe wartości IDR niż Postać A. Oznacza to, że jeżeli z terapeutycznego punktu widzenia jest pożądane możliwe najszybsze rozpuszczanie stałej postaci, to wówczas korzystne jest użycie krystalicznej Postaci A w tym stałym ś rodku farmaceutycznym.
Wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych zawierających Postać A lub Postać B w połą czeniu z odpowiednimi farmaceutycznie zaróbkami. W przypadku stałych ś rodków farmaceutycznych zaskakująco korzystniejsze jest stosowanie Postaci A niż Postaci B. Stwierdzono mianowicie, że stałe środki farmaceutyczne zawierające Postać A w połączeniu ze zwykłymi nośnikami i rozcieńczalnikami, takimi jak sorbitol, wykazują lepszą trwałość podczas przechowywania niż te środki zawierające Postać B.
Właściwość tę ilustrują wyniki uzyskane w poniższym badaniu, które przeprowadzono w celu określenia trwałości tych dwóch postaci pseudopolimorficznych w obecności D-sorbitolu podczas przechowywania w warunkach z zastosowaniem określonej temperatury, to jest w zamkniętych fiolkach w temperaturze 40 lub 60°C.
W tym badaniu kilka próbek poddano analizie metodą HPLC: Posta ć A, Postać B, D-sorbitol i mieszaninę Postaci A lub Postaci B z D-sorbitolem w stosunku wagowym wynoszą cym 1:1.
Każdą próbkę roztarto i wymieszano z uzyskaniem jednorodnej mieszaniny. Podwielokrotne próbki (500 mg) sprasowano z wytworzeniem tabletek o średnicy 13 mm przy zastosowaniu nacisku 1 tony, stanowiącym zwykle stosowaną siłę w przypadku tabletek farmaceutycznych. Każdą zbitą tabletkę natychmiast roztarto z wytworzeniem drobnego proszku i próbkę podwielokrotną przechowywano w szczelnie zamknię tym szklanej fiolce w temperaturze 40 lub 60°C. Próbki poddano analizie metodą HPLC po 0, 4, 16 i 24 tygodniach.
W pierwszej serii analiz widma HPLC/UV otrzymano z uż yciem układu Kontron HPLC typu 300 wyposażonym w detektor UV. Zastosowano kolumnę Supercosil RP ABZ 250 x 4.6 mm (średnica wewnętrzna) przy wielkości cząstek wynoszącej 5 μm i z zastosowaniem fazy ruchomej, którą stanowiła mieszanina acetonitryl/woda w stosunku objętościowym wynoszącym 25:75, przy czym woda zawierała 770 mg/litr octanu amonu. Próbki do analizy rozpuszczono w mieszaninie acetonitryl/woda
PL 190 871 B1 w stosunku objętościowym wynoszącym 25:75 i te roztwory w stężeniu 2 mg/ml i 10 μl wstrzyknięto do układu HPLC.
Po dokonaniu porównania widm HPLC uzyskanych dla poszczególnych składników i widm uzyskanych dla mieszanin dwuskładnikowych stwierdzono, że nowe wykryte piki wskazywały na oddziaływanie z D-sorbitolem. O ile są one obecne to wówczas te nowe piki określą się ilościowo i dalej poddaje się analizie metodą HPLC/MS z zastosowaniem spektrometru VG Quattro sprzęgniętego z układem Kontron HPLC.
Analiza HPLC/UV nie wykazała modyfikacji spektrogramów dla czystej Postaci A i Postaci B po przechowywaniu w temperaturze 40° lub 60°C przez 4, 16 lub 24 tygodnie. Czysty D-sorbitol nie został wykryty drogą HPLC/UV. W przypadku mieszanin dwuskładnikowych nowe piki pojawiły się w spektrogramach w porównaniu z widmem czystej Postaci A lub Postaci B. Te nowe piki były szczególnie znaczące dla Postaci B, przechowywanej w temperaturze 60°C.
W HPLC/MS nowe zaobserwowane piki w przypadku mieszanin dwuskładnikowych zidentyfikowano jako pik od monoesteru sorbitolu i efletyryzyny i postaci odwodnionej monoestru sorbitolu i efletyryzyny. Ten drugi pojawił się po dłuższym przechowywaniu niż ten pierwszy.
W Tabeli 2 podano wyniki analizy ilościowej monoestru sorbitolu i efletyryzyny wytworzonego w mieszaninach dwuskładnikowych po przechowywaniu w temperaturze 40° lub 60°C. Względne ilości monoestru określono z zastosowaniem analizy HPLC-UV.
T a b e l a 2 - Iloś ci wytworzonego monoestru sorbitolu i efletyryzyny w czasie
Powierzchnia względna w %
40°C 60°C
Okres (tygodnie) Postać A Postać B Postać A Postać B
0 0 0 0,03 0,04
4 0,04 0,13 0,29 0,87
16 0,07 0,16 0,45 2,69
24 0,13 0,23 0,46 2,95
Wyniki w Tabeli 2 świadczą o tym, że gdy Postać A lub Postać B jest sprasowana w postać tabletki z D-sorbitolem i przechowywana w temperaturze 40° lub 60°C, ilość monoestru sorbitolu i efletyryzyny zwiększa się wraz z upływem czasu. Ponadto stwierdzono, że monoester powstaje w niewielkiej ilości w przypadku Postaci A przechowywanej w temperaturze 40°C i 60°C, a w przypadku Postaci B po przechowywaniu w temperaturze 40°C. Jednak ilość wytworzonego monoestru jest znacząca w przypadku Postaci B, po przechowywaniu w temperaturze 60°C.
Te wyniki wskazują na to, że Postać A dichlorowodorku efletyryzyny oddziałuje w mniejszym stopniu z hydroksylowanymi zaróbkami, nośnikami lub rozcieńczalnikami zwykle stosowanymi w stałych środkach farmaceutycznych, a zatem postać ta jest odpowiedniejsza niż Postać B do wytworzenia tych środków.
Wynalazek ponadto dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego Postać A lub Postać B lub mieszaninę Postaci A i Postaci B w połączeniu z odpowiednimi zaróbkami, rozcieńczalnikami lub nośnikami. Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą mieć różne postacie. Szczególnie korzystne są środki o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, korzystne są nawet środki zawierające zaróbkę o powolnym uwalnianiu substancji czynnej w połączeniu z cyklodekstryną.
Przykładowy taki środek zawiera: 30 mg bezwodnego dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego; 14,7 mg Encompress®; 82,3 mg cyklodekstryny; 70 mg Methocel® K15MCR; 1 mg Aerosil® 200; 2 mg stearynianu magnezu.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Bezwodny dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego, znamienny tym, że jego rentgenowski dyfraktogram wykazuje piki przy wartościach 2θ
    PL 190 871 B1 wynoszących: 13,7°±0,5; 13,9°±0,5: 16,3°±0,5; 18,0°±0,5; 18,6°±0,5; 19,1°±0,5; 23,1°±0,5; 24,1°±0,5; 25,6°±0,5 i 30,2°±0,5.
  2. 2. Monohydrat dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego, znamienny tym, że jego rentgenowski dyfraktogram wykazuje piki przy wartościach 2θ wynoszących: 7,5°±0,5; 9,7°±0,5; 10,5°±0,5; 10,7°±0,5; 15,7°±0,5; 18,9°±0,5; 19,6°±0,5; 19,9°±0,5; 20,4°±0,5; 20,9°±0,5; 22,2°±0,5; 22,5°±0,5; 24,6°±0,5; 24,7°±0,5; 25,9°±0,5 i 29,3°±0,5.
  3. 3. Sposób wytwarzania bezwodnego dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego zdefiniowanego w zastrz. 1, znamienny tym, że ogrzewa się monohydrat dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, ż e jako rozpuszczalnik stosuje się aceton lub keton metylowo-etylowy.
  5. 5. Sposób wytwarzania monohydratu dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy] zdefiniowanego w zastrz. 2, znamienny tym, że 2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksyacetamid poddaje się hydrolizie w obecności kwasu chlorowodorowego.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, ż e hydrolizę prowadzi się w temperaturze od około 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.
  7. 7. Sposób wytwarzania monohydratu dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego zdefiniowanego w zastrz. 2, znamienny tym, że bezwodny dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego poddaje się rekrystalizacji w wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego.
  8. 8. Ś rodek farmaceutyczny, znamienny tym, ż e zawiera bezwodny dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego zdefiniowany w zastrz. 1 w połączeniu z odpowiednimi zaróbkami, rozcieńczalnikami lub nośnikami.
  9. 9. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, ż e stanowi go stały środek farmaceutyczny zawierający co najmniej jedną hydroksylowaną zaróbkę, nośnik lub rozcieńczalnik.
  10. 10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że ponadto zawiera zaróbkę wolno uwalniającą substancję czynną i cyklodekstrynę.
  11. 11. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera monohydrat dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego zdefiniowany w zastrz. 2, w połączeniu z odpowiednimi zaróbkami, rozcieńczalnikami lub nośnikami.
  12. 12. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera mieszaninę bezwodnego dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego zdefiniowanego w zastrz. 1 i monohydratu dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego zdefiniowanego w zastrz. 2, w połączeniu z odpowiednimi zaróbkami, rozcieńczalnikami lub nośnikami.
PL340724A 1997-11-26 1998-11-26 Bezwodny dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego, monohydrat tego dichlorowodorku, sposób wytwarzania bezwodnego dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego i monohydratu tego dichlorowodorku oraz środek farmaceutyczny PL190871B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97870193A EP0919550A1 (en) 1997-11-26 1997-11-26 Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride
PCT/BE1998/000184 WO1999028310A1 (en) 1997-11-26 1998-11-26 Pseudopolymorphic forms of 2-[2-[4-[bis (4-fluorophenyl) methyl]-1-piperazinyl] ethoxy]acetic acid dihydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL340724A1 PL340724A1 (en) 2001-02-26
PL190871B1 true PL190871B1 (pl) 2006-02-28

Family

ID=8231072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL340724A PL190871B1 (pl) 1997-11-26 1998-11-26 Bezwodny dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego, monohydrat tego dichlorowodorku, sposób wytwarzania bezwodnego dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego i monohydratu tego dichlorowodorku oraz środek farmaceutyczny

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6262057B1 (pl)
EP (2) EP0919550A1 (pl)
JP (2) JP3996348B2 (pl)
KR (1) KR100557711B1 (pl)
CN (1) CN100406448C (pl)
AR (1) AR017676A1 (pl)
AT (1) ATE203237T1 (pl)
AU (1) AU735819B2 (pl)
BG (1) BG64155B1 (pl)
BR (1) BR9815405A (pl)
CA (1) CA2310318C (pl)
CO (1) CO4980892A1 (pl)
CZ (1) CZ295972B6 (pl)
DE (1) DE69801163T2 (pl)
DK (1) DK1034171T3 (pl)
EG (1) EG23776A (pl)
ES (1) ES2161552T3 (pl)
GC (1) GC0000094A (pl)
GR (1) GR3036702T3 (pl)
HU (1) HUP0100343A3 (pl)
ID (1) ID24964A (pl)
IL (1) IL135544A (pl)
MA (1) MA26569A1 (pl)
MY (1) MY119653A (pl)
NO (1) NO314692B1 (pl)
NZ (1) NZ504461A (pl)
PE (1) PE134899A1 (pl)
PL (1) PL190871B1 (pl)
PT (1) PT1034171E (pl)
RS (1) RS49904B (pl)
RU (1) RU2182575C2 (pl)
SI (1) SI20325A (pl)
SK (1) SK283237B6 (pl)
TN (1) TNSN98214A1 (pl)
TR (1) TR200001505T2 (pl)
TW (1) TWI225053B (pl)
UA (1) UA54568C2 (pl)
WO (1) WO1999028310A1 (pl)
ZA (1) ZA9810780B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002047689A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Ucb, S.A. Use of cetirizine or efletirizine for preventing urticaria
EP1414460A1 (en) * 2001-07-26 2004-05-06 Ucb, S.A. Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor
US20050181032A1 (en) * 2002-06-25 2005-08-18 Acrux Dds Pty Ltd. Metastable pharmaceutical compositions
BRPI0312007B1 (pt) 2002-06-25 2015-04-14 Acrux Dds Pty Ltd Composição farmacêutica para administração transcutânea de testosterona ou fentanil e uso da dita composição
WO2004105760A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Ucb Farchim, S.A. Use of efletirizine for treating persistent allergic rhinitis
WO2006050909A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Ucb Farchim Sa Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them
WO2008155777A2 (en) * 2007-06-18 2008-12-24 Cadila Healthcare Limited Process for preparing efletrizine
KR101006760B1 (ko) * 2008-07-17 2011-01-11 주식회사 진영테크 모터 순간 정전 복원 장치

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505116A (it) * 1966-11-21 1971-03-31 Crc Ricerca Chim Metodo per l'ottenimento di derivati della piperazina
SE409706B (sv) 1976-05-21 1979-09-03 Astra Pharma Prod Forfarande for framstellning av n,n-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-3(3-pyridyl)-allylamin dihydroklorid monohydrat
JPS57149282A (en) * 1981-02-06 1982-09-14 Ucb Sa 2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)acetic acid and their derivatives as medicine
NO155805C (no) * 1981-02-06 1987-06-10 Ucb Sa Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
GB8827391D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
GB8827390D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
TW401300B (en) * 1992-12-25 2000-08-11 Senju Pharma Co Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
US5625358A (en) * 1993-09-13 1997-04-29 Analog Devices, Inc. Digital phase-locked loop utilizing a high order sigma-delta modulator
BE1010095A3 (fr) * 1996-04-10 1997-12-02 Ucb Sa Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels.
BE1010094A3 (fr) * 1996-04-10 1997-12-02 Ucb Sa Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20002631L (no) 2000-05-23
TNSN98214A1 (fr) 2005-03-15
GR3036702T3 (en) 2001-12-31
PL340724A1 (en) 2001-02-26
CZ20001787A3 (cs) 2000-09-13
BG104424A (en) 2001-01-31
DE69801163T2 (de) 2002-03-28
US6262057B1 (en) 2001-07-17
JP2007224042A (ja) 2007-09-06
UA54568C2 (uk) 2003-03-17
SK5942000A3 (en) 2000-10-09
EP1034171A1 (en) 2000-09-13
KR20010032420A (ko) 2001-04-16
RS49904B (sr) 2008-08-07
KR100557711B1 (ko) 2006-03-07
EG23776A (en) 2007-08-08
PE134899A1 (es) 2000-01-11
AU735819B2 (en) 2001-07-19
CN100406448C (zh) 2008-07-30
US20010021712A1 (en) 2001-09-13
HUP0100343A2 (hu) 2001-07-30
NO20002631D0 (no) 2000-05-23
CN1279676A (zh) 2001-01-10
BG64155B1 (bg) 2004-02-27
NZ504461A (en) 2001-06-29
AU1327799A (en) 1999-06-16
EP0919550A1 (en) 1999-06-02
ZA9810780B (en) 1999-05-31
ATE203237T1 (de) 2001-08-15
DE69801163D1 (en) 2001-08-23
EP1034171B1 (en) 2001-07-18
PT1034171E (pt) 2001-11-30
JP3996348B2 (ja) 2007-10-24
AR017676A1 (es) 2001-09-12
MY119653A (en) 2005-06-30
DK1034171T3 (da) 2001-11-05
RU2182575C2 (ru) 2002-05-20
SI20325A (sl) 2001-02-28
IL135544A (en) 2004-02-08
GC0000094A (en) 2005-06-29
CZ295972B6 (cs) 2005-12-14
IL135544A0 (en) 2001-05-20
CA2310318A1 (en) 1999-06-10
CO4980892A1 (es) 2000-11-27
SK283237B6 (sk) 2003-04-01
JP2001524548A (ja) 2001-12-04
ID24964A (id) 2000-08-31
YU31600A (sh) 2002-03-18
NO314692B1 (no) 2003-05-05
US6335331B2 (en) 2002-01-01
WO1999028310A1 (en) 1999-06-10
MA26569A1 (fr) 2004-12-20
TWI225053B (en) 2004-12-11
BR9815405A (pt) 2000-10-10
CA2310318C (en) 2003-10-21
ES2161552T3 (es) 2001-12-01
HUP0100343A3 (en) 2001-09-28
TR200001505T2 (tr) 2000-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2897943B1 (en) Crystalline form of vortioxetine hydrobromide
US8921375B2 (en) Polymorphic forms of 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl) piperazine hydrochloride
US20020147186A1 (en) Crystalline dibenzothiazepine derivative and its use as an antipsychotic agent
JP2007224042A (ja) ２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの偽多形
JP2012512145A (ja) フリバンセリンの結晶性の塩形態
SK9752000A3 (en) Thermodynamically stable form of (r)-3-[ [(4-fluorophenyl) sulphonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazole-9-propanoic acid (ramatroban)
HK1019749A (en) Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride
EA020944B1 (ru) Кристаллическая форма i соли розувастатина цинка
MXPA00004826A (en) Pseudopolymorphic forms of 2-[2-[4-[bis (4-fluorophenyl) methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid dihydrochloride
EP2408748A2 (en) Aripiprazole salts
CZ2018119A3 (cs) Pevné formy acalabrutinibu a způsob jejich přípravy

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091126