CZ2018119A3 - Pevné formy acalabrutinibu a způsob jejich přípravy - Google Patents
Pevné formy acalabrutinibu a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2018119A3 CZ2018119A3 CZ2018-119A CZ2018119A CZ2018119A3 CZ 2018119 A3 CZ2018119 A3 CZ 2018119A3 CZ 2018119 A CZ2018119 A CZ 2018119A CZ 2018119 A3 CZ2018119 A3 CZ 2018119A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acalabrutinib
- solid form
- solvent
- ray powder
- theta
- Prior art date
Links
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 title claims abstract description 147
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 title claims abstract description 143
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 71
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 33
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 17
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229940045136 urea Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 37
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWEQLWMZHJSMEC-AFJTUFCWSA-N 4-[8-amino-3-[(2S)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-pyridin-2-ylbenzamide (Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1c1nc(-c2ccc(cc2)C(=O)Nc2ccccn2)c2c(N)nccn12 JWEQLWMZHJSMEC-AFJTUFCWSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical group O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 235000000396 iron Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Popisují se pevné formy acalabrutinibu s kyselinou L-jablečnou, kyselinou D-jablečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou jantarovou a močovinou a způsob jejich přípravy. Dále se popisuje forma X acalabrutinibu volné báze a způsob její přípravy.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká pevných forem acalabrutinibu, způsobu jejich přípravy a použití v lékové formě.
Dosavadní stav techniky
Acalabrutinib, chemickým názvem 4-{8-amino-3-[(2S)-l-(but-2-ynoyl)pyriOlidin-2yl]imidazo[l,5-a]pyrazin-l-yl)}-N-(pyridine-2-yl)benzamid, je selektivní inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy druhé generace. Tato látka se používá pro léčbu lymfomu z plášťových buněk (mantle cell lymphoma) a uvažuje se o jeho použití při léčbě dalších typů onkologických onemocnění, zejména chronické lymfocytámí leukémie, nemalobuněčného karcinomu plic (nonsmall cell lung cancer), rakoviny močového měchýře, rakoviny hlavy a krku, leukémie, rakoviny slinivky, rakoviny ovárií, a Waldenstromovy makroglobulinemie. Molekula acalabrutinibu vzorce I byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 2013/010868.
(i)
Některé její pevné krystalické formy, včetně solvátů, soli a kokrystalů, byly popsány ve WO 2017/002095. Jak pevné formy volné báze, tak i popsané soli a kokrystaly však vykazují polymorfii a také reverzibilně přecházejí na hydratované formy. Tyto vzájemné přechody, ať už polymorfhí nebo hydrát-bezvodý krystal, dosud známých pevných forem acalabrutinibu způsobují značné potíže při vývoji stabilní lékové formy, a mohou také měnit biologickou dostupnost účinné látky.
V registrační dokumentaci přípravku CALQUENCE (acalabrutinib 100 mg) podaného na americkou regulatomí agenturu FDA (Food and Drug Administration) je v kapitole 12.3
Pharmakokinetika uvedeno, že rozpustnost acalabrutinibu klesá se zvyšujícím se pH. Společné užití léku CALQUENCE s látkami zvyšujícími pH žaludku (tzv. antacida) nebo s léky ze skupiny inhibitorů protonové pumpy má za následek snížení množství absorbovaného acalabrutinibu zhruba o polovinu.
Je tedy zřejmé, že existuje potřeba nalézt nové pevné formy acalabrutinibu, které by neměly výše uvedené nežádoucí vlastnosti a vykazovaly výhodné fyzikálně-chemické vlastnosti, jako je vysoká stabilita, rozpustnost a biodostupnost.
- 1 CZ 2018 -119 A3
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je pevná forma acalabrutinibu s organickou látkou vybranou ze skupiny, kterou tvoří kyselina L-jablečná, kyselina D-jabléčná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová a močovina.
Termín „pevná forma acalabrutinibu s organickou látkou“ znamená v kontextu tohoto vynálezu sůl nebo kokrystal acalabrutinibu s organickou látkou v pevné formě. S výhodou jsou acalabrutinib s organickou látkou v poměru 3:1 až 1:3, ještě výhodněji 2:1 až 1:2, ve zvláště výhodném provedení jsou upřednostňovány molámí poměry 1:1 nebo 1:2.
Pevné formy acalabrutinibu s organickou látkou mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické formě, amorfní formě nebo ve směsi krystalické a amorfní pevné formy. S výhodou jsou pevné formy acalabrutinibu s organickou látkou v krystalické formě.
Připravené pevné formy acalabrutinibu s organickou látkou mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fýzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Vynález se vztahuje jak k jednotlivým krystalickým či amorfním formám, tak k jejich směsím.
V jednom výhodném provedení vynálezu je organickou látkou kyselina L-jablečná, s výhodou je pevná forma v krystalické formě. Ve zvláště výhodném provedení obsahuje pevná forma acalabrutinib a kyselinu L-jablečnou v poměru 1:1. V nej výhodnějším provedení se jedná o pevnou formu acalabrutinibu s kyselinou L-jablečnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,07; 12,20; 20,46; 22,68; 27,37 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,75; 19,36; 23,57 ± 0,2° 2-theta. Úplný seznam reflexí v RTG práškovém záznamu pro pevnou formu acalabrutinibu s kyselinou L-jablečnou je uveden v Tabulce 1 v příkladu 1.
V jiném výhodném provedení vynálezu je organickou látkou kyselina D-jablečná, s výhodou je pevná forma v krystalické formě. Ve zvláště výhodném provedení obsahuje pevná forma acalabrutinib a kyselinu D-jablečnou v poměru 1:1. V nejvýhodnějším provedení se jedná o pevnou formu acalabrutinibu s kyselinou D-jablečnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,32; 7,92; 12,14; 16,15 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 12,86; 21,13; 22,38 ± 0,2° 2-theta. Úplný seznam reflexí v RTG práškovém záznamu pro pevnou formu acalabrutinibu s kyselinou D-jablečnou je uveden v Tabulce 2 v příkladu 2.
V jiném výhodném provedení vynálezu je organickou látkou kyselina methansulfonová, s výhodou je pevná forma v krystalické formě. Ve zvláště výhodném provedení obsahuje pevná forma acalabrutinib a kyselinu methansulfonovou v poměru 1:2. V nej výhodnějším provedení se jedná o pevnou formu acalabrutinibu s kyselinou methansulfonovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,26; 12,39; 17,51; 18,69; 19,56; 24,91 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 14,91; 17,72; 21,30 ± 0,2° 2-theta. Úplný seznam reflexí v RTG práškovém záznamu pro pevnou formu acalabrutinibu s kyselinou methansulfonovou je uveden v Tabulce 3 v příkladu 3.
V jiném výhodném provedení vynálezu je organickou látkou kyselina jantarová, s výhodou je pevná forma v krystalické formě. Ve zvláště výhodném provedení obsahuje pevná forma acalabrutinib a kyselinu jantarovou v poměru 1:1. V nej výhodnějším provedení se jedná o pevnou formu acalabrutinibu s kyselinou jantarovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,85; 7,84; 11,04; 14,35; 15,85; 22,05; 25,71± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,57; 13,72; 18,87; 22,40; 27,16 ± 0,2° 2-theta. Úplný seznam reflexí v RTG práškovém záznamu pro
-2CZ 2018 -119 A3 pevnou formu acalabrutinibu s kyselinou jantarovou je uveden v Tabulce 4 v příkladu 4.
V jiném výhodném provedení vynálezu je organickou látkou močovina, s výhodou je pevná forma v krystalické formě. Ve zvláště výhodném provedení obsahuje pevná forma acalabrutinib a močovinu v poměru 1:2. V nej výhodnějším provedení se jedná o pevnou formu acalabrutinibu s močovinou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,33; 6,53; 10,12; 13.21; 19,99; 22,40 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,04; 10,92; 21,08; 25,79 ± 0,2° 2-theta. Úplný seznam reflexí v RTG práškovém záznamu pro pevnou formu acalabrutinibu s močovinou je uveden v Tabulce 5 v příkladu 5.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy shora uvedených pevných forem acalabrutinibu s organickou látkou, který zahrnuje alespoň následující kroky:
a) rozpuštění nebo suspendace acalabrutinibu a organické kyseliny v rozpouštědle, a
b) odstranění rozpouštědla za vzniku pevné formy.
Ve výhodném provedení se roztok nebo suspenze z kroku a) míchá po dobu 1 až 24 hodin, a to při teplotě od -30 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodněji při teplotě 0 až 130 °C a nejvýhodněji při teplotě 20 až 80 °C. Vzniklý roztok se následně ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 40 °C, s výhodou na teplotu v rozmezí 10 °C až 25 °C a poté se odstraní rozpouštědlo. Molámí poměr acalabrutinibu a organické látky je s výhodou 3:1 až 1:3.
Jako vhodné rozpouštědlo lze použít alkoholy, výhodně methanol, ethanol nebo 2-propanol, ketony, výhodně aceton nebo butanon, estery, výhodně ethylacetát, aromatické uhlovodíky, výhodně toluen nebo anisol, acetonitril, vodu nebo jejich vzájemné směsi.
Odstranění rozpouštědla v kroku b) se s výhodou provede při teplotě v rozmezí -10 °C až 30 °C, a to buď filtrací nebo zahuštěním roztoku nebo suspenze, případně odpařením rozpouštědla nebo přídavkem dalšího rozpouštědla, které působí jako antisolvent.
Alternativně může příprava pevné formy acalabrutinibu s organickou látkou probíhat přímo při formulačním procesu, a to zejména při vlhké granulaci. Dalším předmětem vynálezu je proto způsob přípravy shora uvedených pevných forem acalabrutinibu s organickou látkou, který obsahuje alespoň následující kroky:
a) smíchání acalabrutinibu a organické kyseliny,
b) mechanické míchání nebo mletí směsi z kroku a) s přídavkem 0 až 50 % hmota., vztaženo na hmotnost směsi acalabrutinibu a organické kyseliny, rozpouštědla,
c) odstranění rozpouštědla.
Molámí poměr acalabrutinibu a organické kyseliny je s výhodou 3:1 až 1:3, výhodně 2:1 až 1:2, nejvýhodněji 1:1. Odstranění rozpouštědla v kroku c) probíhá odpařením.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma acalabrutinibu, označovaná dále jako forma X, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,77; 7,43; 10,90; 12,55; 14,82; 21,71 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 13,92; 19,26; 20,86 ± 0,2° 2-theta. Úplný seznam reflexí v RTG práškovém záznamu krystalickou formu acalabrutinibu - formu X je uveden v Tabulce 6 v příkladu 6.
Výraz „krystalická forma acalabrutinibu“ znamená v kontextu tohoto vynálezu krystalickou pevnou formu acalabrutinibu volné báze, která může být hydrátovaná nebo solvatovaná. Termín „solvát acalabrutinibu“ označuje krystalickou látku, která kromě acalabrutinibu obsahuje také molekuly rozpouštědla (například ve stechiometrickém poměru 2:1, 1:1 nebo 1:2). V případě, že
-3 CZ 2018 -119 A3 je rozpouštědlem voda, používá se označení hydrát.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy shora uvedené krystalické formy acalabrutinibu formy X, který zahrnuje alespoň následující kroky:
a) rozpuštění nebo suspendace acalabrutinibu v rozpouštědle, a
b) odstranění rozpouštědla za vzniku pevné formy.
Ve výhodném provedení se roztok nebo suspenze z kroku a) míchá po dobu 1 až 24 hodin, a to při teplotě od -30 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodněji při teplotě 0 až 130 °C a nejvýhodněji při teplotě 20 až 80 °C. Vzniklý roztok se následně ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 40 °C, s výhodou na teplotu v rozmezí 10 °C až 25 °C a poté se odstraní rozpouštědlo.
Jako vhodné rozpouštědlo lze použít alkoholy, např. methanol, ethanol nebo 2-propanol, ketony, např. aceton nebo butanon, estery, např. ethylacetát, aromatické uhlovodíky, např. toluen nebo anisol, acetonitril, vodu nebo jejich vzájemné směsi. Ve výhodném provedení je rozpouštědlem aromatický uhlovodík nebo směs aromatických uhlovodíků, zvláště výhodně toluen nebo anisol nebo jejich směsi.
Odstranění rozpouštědla v kroku b) se s výhodou provede při teplotě v rozmezí -10 °C až 30 °C, a to buď filtrací nebo zahuštěním roztoku nebo suspenze, případně odpařením rozpouštědla nebo přídavkem dalšího rozpouštědla, které působí jako antisolvent.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující pevnou formu acalabrutinibu s organickou látkou nebo krystalickou formu X acalabrutinibu podle předloženého vynálezu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient. Obsah účinné látky ve farmaceutické kompozici činí 1 až 1000 mg v jednotkové dávce, s výhodou jde o množství odpovídající 100 mg samotného acalabrutinibu (volné báze).
Součástí kompozice je také jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, které slouží zejména jako plniva, pojivá, lubrikanty, surfaktanty, rozvolňovadla (desintegranty) barviva, rozpouštědla, protimikrobiální látky nebo chuťová a čichová korigencia. Výhodná plniva zahrnují laktózu, kalcium karbonát, kalcium fosfát, celulózu a její deriváty, mannitol, škrob, sacharózu a talek. Výhodná pojivá zahrnují mikrokrystalickou celulózu, zejména silicifikovanou mikrokrystalickou celulózu, kalcium karbonát, kopovidon, dextrózu, ethylcelulózu, želatinu, glukózu, laktózu, povidon, polyethylenoxid, polymethakryláty, povidon, škrob a jeho deriváty. Výhodné lubrikanty zahrnují magnesium stearát, kalcium stearát, minerální oleje, kyselinu palmitovou, poloxamer, polyethylenglykol, benzoát sodný, sodium lauryl sulfát, stearát sodný, talek a hydrogenovaný rostlinný olej. Výhodná rozvolňovadla zahrnují (částečně) předželatinizovaný škrob, sodnou sůl glykolátu škrobu, sodnou sůl kroskarmelózy, alginovou kyselinu, chitosan, koloidní oxid křemičitý, krospovidon, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylškrob, povidon, maltózu.
S výhodou obsahuje farmaceutická kompozice acalabrutinib a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient vybraný ze skupiny laktóza, mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearát hořečnatý. Alternativně obsahuje farmaceutická kompozice acalabrutinib a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient vybraný ze skupiny silicifikovaná mikrokrystalická celulóza, předželatinizovaný škrob, stearát hořečnatý a sodná sůl glykolátu škrobu.
Farmaceutická kompozice může být připravena v prakticky jakékoli pevné lékové formě, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, pelet nebo granulí. Výhodnou lékovou formou je kapsle nebo tableta. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.
Acalabrutinib působí jako inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy a používá se pro léčbu lymfomu z
-4CZ 2018 -119 A3 plášťových buněk (mantle cell lymphoma) a uvažuje se jeho použití u dalších typů onkologických onemocnění. Předmětem vynálezu jsou proto také shora uvedené pevné formy acalabrutinibu pro použití jako léčiva, s výhodou pro použití jako inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy, a to zejména při léčení lymfomu z plášťových buněk, případně dalších chorob vybraných ze skupiny chronická lymfocytámí leukémie, nemalobuněčný karcinom plic, rakovina močového měchýře, rakovina hlavy a krku, leukémie, rakovina slinivky, rakovina ovárií, a Waldenstromova makroglobulinemie.
Objasnění výkresů
Obr. 1: XRPD záznam pevné formy acalabrutinibu s kyselinou L-jabléčnou
Obr. 2: XRPD záznam pevné formy acalabrutinibu s kyselinou D-jablečnou
Obr. 3: XRPD záznam pevné formy acalabrutinibu s kyselinou methansulfonovou
Obr. 4: XRPD záznam pevné formy acalabrutinibu s kyselinou jantarovou
Obr. 5: XRPD záznam solvátu acalabrutinibu s močovinou
Obr. 6: XRPD záznam acalabrutinibu Formy X
Obr. 7: Porovnání HPLC čistoty při převodu formy I acalabrutinibu volné báze na novou krystalickou formu
Obr. 8: Stabilita pevných forem acalabrutinibu. První sloupec ukazuje nárůst obsahu nečistot při zátěži teplotou 60 °C a relativní vlhkostí 75 % po dobu pěti dní. Druhý sloupec ukazuje nárůst obsahu nečistot při zátěži teplotou 80 °C a relativní vlhkostí 75 % po dobu 3 dní.
Příklady uskutečnění vynálezu
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem acalabrutinibu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Amorfní acalabrutinib byl připraven podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce WO 2013/010868. Chemická čistota takto připraveného acalabrutinibu byla 93,1 % (HPLC). Acalabrutinib Forma III byl připravena podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce WO 2017/002095, tj. krystalizací ze směsi methanokvoda 1:1. Chemická čistota takto připraveného acalabrutinibu byla 98,67 % (HPLC).
Referenční příklad 1
Příprava krystalické formy I acalabrutinibu volné báze
Acalabrutinib (250 mg, forma III - dihydrát) byl rozpuštěn za horka v acetonu (2 ml). Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt byl sušen 6 h volně při laboratorní teplotě. Bylo získáno 0,19 g acalabrutinibu formy I o chemické čistotě 99,19 % (HPLC).
Příklad 1
Příprava krystalické formy acalabrutinibu s kyselinou L-jablečnou
-5 CZ 2018 -119 A3
Acalabrutinib (500 mg, forma III - dihydrát) a kyselina L-jablečná (134 mg) byly míchány v butanonu (6 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt byl sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,45 g acalabrutinibu L-jablečnanu o chemické čistotě 99,21 % (HPLC). II NMR (500 MHz, dmso-í/6): stechiometrický poměr acalabrutinib:kyselina L-jablečná je přibližně 1:1.
Krystalická forma acalabrutinibu s kyselinou L-jablečnou je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 15 %. Charakteristické difirakční píky acalabrutinibu s kyselinou L-jablečnou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa: 6,07; 12,20; 20,46; 22,68; 27,37 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,75; 19,36; 23,57 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 1.
Tabulka 1: Difrakční píky krystalické formy acalabrutinibu s kyselinou L-jablečnou
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 6,07 | 14,54 | 67,84 |
| 8,74 | 10,11 | 22,82 |
| 11,75 | 7,52 | 68,00 |
| 12,20 | 7,25 | 100,00 |
| 12,65 | 6,99 | 15,98 |
| 16,67 | 5,31 | 19,33 |
| 19,36 | 4,58 | 26,57 |
| 20,46 | 4,34 | 41,18 |
| 22,68 | 3,92 | 62,86 |
| 23,57 | 3,77 | 50,44 |
| 24,70 | 3,60 | 21,38 |
| 26,07 | 3,41 | 18,00 |
| 27,37 | 3,26 | 21,62 |
Příprava krystalické formy acalabrutinibu s kyselinou D-jablečnou
Acalabrutinib (250 mg, forma III - dihydrát) a kyselina D-jablečná (67 mg) byly míchány v butanonu (3 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt byl sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,21 g acalabrutinibu D-jablečnanu o chemické čistotě 99,12 % (HPLC). II NMR (500 MHz, dmso-í/6): stechiometrický poměr acalabrutinib:kyselina D-jablečná je přibližně 1:1.
Krystalická forma acalabrutinibu s kyselinou D-jablečnou je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší
-6CZ 2018 -119 A3 než 8 %. Charakteristické difrakční píky acalabrutinibu s kyselinou D-jablečnou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa: 5,32; 7,92; 12,14; 16,15 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 12,86; 21,13; 22,38 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 2.
Tabulka 2: Difrakční píky krystalické formy acalabrutinibu s kyselinou D-jablečnou
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,32 | 16,61 | 9,98 |
| 7,92 | 11,16 | 100,00 |
| 12,14 | 7,29 | 20,50 |
| 12,86 | 6,88 | 16,97 |
| 16,15 | 5,48 | 18,69 |
| 21,13 | 4,20 | 8,11 |
| 22,38 | 3,97 | 13,50 |
Příklad 3
Příprava krystalické formy acalabrutinibu s kyselinou methansulfonovou
Acalabrutinib (500 mg, forma III - dihydrát) a kyselina methansulfonová (192 mg) byly míchány v butanonu (4 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt byl sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,53 g acalabrutinibu mesylátu o chemické čistotě 99,83 % (HPLC). II NMR (500 MHz, dmso-í/6): stechiometrický poměr acalabrutinib:kyselina methansulfonová je přibližně 1:2.
Krystalická forma acalabrutinibu s kyselinou methansulfonovou je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 18 %. Charakteristické difrakční píky acalabrutinibu s kyselinou methansulfonovou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa: 9,26; 12,39; 17,51; 18,69; 19,56; 24,91 ± 0,2° 2theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 14,91; 17,72; 21,30 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 3.
-7 CZ 2018 -119 A3
Tabulka 3: Difrakční píky krystalické formy acalabrutinibu s kyselinou methansulfonovou
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 9,26 | 9,54 | 36,35 |
| 12,39 | 7,14 | 34,67 |
| 14,91 | 5,94 | 28,31 |
| 17,14 | 5,17 | 28,16 |
| 17,51 | 5,06 | 100,00 |
| 17,72 | 5,00 | 49,16 |
| 18,69 | 4,74 | 71,26 |
| 18,93 | 4,69 | 31,27 |
| 19,05 | 4,66 | 32,64 |
| 19,56 | 4,54 | 97,91 |
| 21,30 | 4,17 | 68,73 |
| 22,74 | 3,91 | 18,64 |
| 22,93 | 3,88 | 23,13 |
| 24,91 | 3,57 | 84,85 |
| 26,34 | 3,38 | 24,25 |
Příprava krystalické formy acalabrutinibu s kyselinou jantarovou
Acalabrutinib (500 mg, forma III - dihydrát) a kyselina jantarová (118 mg) byly míchány v butanonu (4 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt byl sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,49 g acalabrutinibu jantaranu o chemické čistotě 99,18 % (HPLC). II NMR (500 MHz, dmso-í/6): stechiometrický poměr acalabrutinib:kyselina jantarová je přibližně 1:1.
Krystalická forma acalabrutinibu s kyselinou jantarovou je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 20 %. Charakteristické difrakční píky acalabrutinibu s kyselinou jantarovou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa: 6,85; 7,84; 11,04; 14,35; 15,85; 22,05; 25,71 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,57; 13,72; 18,87; 22,40; 27,16 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 4.
-8CZ 2018 -119 A3
Tabulka 4: Difrakční píky krystalické formy acalabrutinibu s kyselinou jantarovou
| Poloha [°2Th] | Mezirovinná vzdálenost[Á] | Rel. intenzita[%] |
| [Á]=0,lnm | ||
| 6,85 | 12,90 | 28,62 |
| 7,84 | 11,26 | 77,77 |
| 8,57 | 10,31 | 55,40 |
| 11,04 | 8,01 | 44,02 |
| 13,72 | 6,45 | 42,24 |
| 14,35 | 6,17 | 74,54 |
| 15,85 | 5,59 | 100,00 |
| 18,87 | 4,70 | 67,61 |
| 22,05 | 4,03 | 99,75 |
| 22,40 | 3,97 | 70,54 |
| 24,43 | 3,64 | 37,66 |
| 24,78 | 3,59 | 22,92 |
| 25,71 | 3,46 | 54,75 |
| 27,16 | 3,28 | 22,31 |
Příprava krystalické formy acalabrutinibu s močovinou
Acalabrutinib (500 mg, forma III - dihydrát) a močovina (120 mg) byly míchány v acetonu (4 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt byl sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,49 g kokrystalu acalabrutinibu/močovina o chemické čistotě 99,58 % (HPLC). TH NMR (500 MHz, dmso-í/6): stechiometrický poměr acalabrutinib:močovina je přibližně 1:2.
Krystalická forma acalabrutinibu s močovinou je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 10 %. Charakteristické difrakční píky acalabrutinibu s močovinou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa: 5,33; 6,53; 10,12; 13.21; 19,99; 22,40 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,04; 10,92; 21,08; 25,79 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 5.
-9CZ 2018 -119 A3
Tabulka 5: Difrakční píky krystalické formy acalabrutinibu s močovinou
| Poloha [°2Th] | Mezirovinná vzdálenost[Á] | Rel. intenzita[%] |
| [Á]=0,lnm | ||
| 1 | 5,04 | 17,51 |
| 2 | 5,33 | 16,56 |
| 3 | 6,53 | 13,53 |
| 4 | 10,12 | 8,73 |
| 5 | 10,92 | 8,09 |
| 6 | 13,21 | 6,70 |
| 7 | 15,13 | 5,85 |
| 8 | 17,29 | 5,12 |
| 9 | 18,10 | 4,90 |
| 10 | 19,99 | 4,44 |
| 11 | 21,08 | 4,21 |
| 12 | 22,40 | 3,97 |
| 13 | 24,32 | 3,66 |
| 14 | 25,79 | 3,45 |
Příklad 6
Příprava krystalické formy X acalabrutinibu volné báze
Acalabrutinib (250 mg, forma III - dihydrát) byl rozpuštěn za horka v toluenu (8 ml). Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt byl sušen 6 h volně při ίο laboratorní teplotě. Bylo získáno 0,18 g krystalické formy acalabrutinibu o chemické čistotě 99,16 % (HPLC).
Krystalická forma acalabrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 20 %. Charakteristické 15 difrakční píky krystalické formy acalabrutinibu podle předloženého vynálezu s použitím záření
CuKa: 3,77; 7,43; 10,90; 12,55; 14,82; 21,71 ± 0,2° 2-theta. Další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 13,92; 19,26; 20,86 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 6.
- 10CZ 2018 -119 A3
Tabulka 6: Difrakční píky krystalické formy X acalabrutinibu
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 3,77 | 23,43 | 34,39 |
| 6,89 | 12,82 | 24,19 |
| 7,43 | 11,89 | 96,67 |
| 10,90 | 8,11 | 100,00 |
| 12,55 | 7,05 | 52,69 |
| 13,92 | 6,36 | 46,30 |
| 14,82 | 5,97 | 66,55 |
| 19,26 | 4,61 | 24,39 |
| 20,86 | 4,26 | 34,89 |
| 21,71 | 4,09 | 98,04 |
| 22,63 | 3,93 | 24,60 |
| 24,09 | 3,69 | 33,74 |
| 24,45 | 3,64 | 25,71 |
| 28,01 | 3,18 | 20,82 |
Alternativní příprava krystalické formy X acalabrutinibu volné báze
Acalabrutinib (250 mg, forma III - dihydrát) byl rozpuštěn za horka v anisolu (3 ml). Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt byl sušen 6 h volně při laboratorní teplotě. Bylo získáno 0,16 g acalabrutinibu o chemické čistotě 99,19 % (HPLC). XRPD záznam je uveden na Obr. 6.
Příklad 8
Vlastnosti připravených pevných forem.
Čistota připravených pevných forem byla porovnána pomocí HPLC. Ve všech případech došlo při převodu formy III acalabrutinibu volné báze (HPLC čistota 98,67 %) na novou krystalickou formu ke zvýšení čistoty. Výsledky jsou uvedeny na Obr. 7.
Chemická stabilita pevných forem acalabrutinibu byla studována pomocí nárůstu obsahu nečistot při zátěži teplotou 60 °C a relativní vlhkostí 75 % po dobu pěti dní a následně teplotou 80 °C a relativní vlhkostí 75 % po dobu 3 dní. Výsledky, uvedené na Obr. 8, ukazují, že stabilita pevných forem acalabrutinibu s kyselinou L-jablečnou, kyselinou jantarovou a močovinou je výrazně vyšší než u formy I acalabrutinibu volné báze.
Příklad 9
- 11 CZ 2018 -119 A3
Farmaceutická kompozice produktu - jádra
Do homogenizátoru byly vloženy následující suroviny: acalabrutinib v pevné formě, laktóza, mikrokrystalická celulóza a kroskarmelóza sodná, a to v množství uvedeném v Tabulce 1. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za min. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za min. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tableto vačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 80 až 600 mg.
Tabulka 6
| Substance | Množství - jádro /mg/ |
| Acalabrutinib | 10 až 300 |
| v pevné formě | |
| Laktóza monohydrát | 20 až 200 |
| Mikrokrystalická celulóza | 20 až 60 |
| Kroskarmelóza sodná | 10 až 40 |
| Stearát hořečnatý | 1 až 10 |
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla naměřena na přístroji Bruker Avance 500. 3H spektra byla měřena při frekvenci 500,13 MHz, 13C při frekvenci 125,8 MHz. Vzorek byl měřen v deuterovaném rozpouštědle uvedeném u konkrétní analýzy, standardně při 25 °C (pokud není u konkrétní analýzy uvedeno jinak). Chemický posun δ je vyjádřen jako ppm, interakční konstanty ./ jsou uvedeny v Hz. Spektra byla standardně referencována na zbytkový signál rozpouštědla.
Chemická čistota byla měřena kapalinovou chromatografií (HPLC):
| Přístroj'. | Waters Alliance HPLC, UV detekce |
| Příprava vzorku: Kolona: | 5,0 mg zkoušeného vzorku rozpusťte v 10,0 ml 50% acetonitrilu - rozměr: 1 = 0,25 m, 0 = 4,6 mm - stacionární fáze: Aqua 5u Cl 8 125A, 5,0 pm částice - teplota kolony: 55 °C. |
| Mobilní fáze: | A: 5 mM (NH4)2HPO4 o pH 7,2 B: acetonitril |
- 12CZ 2018 -119 A3
Gradientová eluce:
| Čas (min) | Průtok (ml/min) | % A | % B |
| 0 | 1,0 | 75 | 25 |
| 25 | 1,0 | 35 | 65 |
| 26 | 1,0 | 35 | 65 |
| 27 | 1,0 | 75 | 65 |
| 30 | 1,0 | 75 | 25 |
Detekce:
Nástřik:
Teplota vzorku:
spekrofotometr 229 nm μΐ °C
Koncentrace vzorku: 0,5 mg/ml
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Pevná forma acalabrutinibu s organickou látkou vybranou ze skupiny, kterou tvoří kyselina L-jablečná, kyselina D-jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová a močovina.
2. Pevná forma acalabrutinibu podle nároku 1, ve které molámí poměr acalabrutinibu a organické látkyje vrozmezí 3:1 až 1:3, výhodněji 2:1 až 1:2.
3. Pevná forma acalabrutinibu podle nároku 1 nebo 2, vybraná ze skupiny:
(i) pevná forma acalabrutinibu s kyselinou L-jablečnou, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,07; 12,20; 20,46; 22,68; 27,37 ± 0,2° 2-theta; nebo (ii) pevná forma acalabrutinibu s kyselinou D-jablečnou, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,32; 7,92; 12,14; 16,15 ± 0,2° 2-theta.
(iii) pevná forma acalabrutinibu s kyselinou methansulfonovou, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,26; 12,39; 17,51; 18,69; 19,56; 24,91 ± 0,2° 2-theta.
(iv) pevná forma acalabrutinibu s kyselinou jantarovou, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,85; 7,84; 11,04; 14,35; 15,85; 22,05; 25,71 ± 0,2° 2-theta.
(v) pevná forma acalabrutinibu s močovinou, která charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,33; 6,53; 10,12; 13,21; 19,99; 22,40 ± 0,2° 2-theta
4. Způsob přípravy pevné formy acalabrutinibu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň následující kroky:
a) rozpuštění nebo suspendace acalabrutinibu a organické látky v rozpouštědle, a
b) odstranění rozpouštědla za vzniku pevné formy.
5. Způsob přípravy pevné formy acalabrutinibu podle kteréhokoli znároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň následující kroky:
a) smíchání acalabrutinibu a organické látky,
- 13 CZ 2018 -119 A3
b) mechanické míchání nebo mletí směsi z kroku a) s přídavkem 0 až 50 % hmota., rozpouštědla,
c) odstranění rozpouštědla.
6. Krystalická forma acalabrutinibu vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,77; 7,43; 10,90; 12,55; 14,82; 21,71 ± 0,2° 2-theta.
7. Způsob přípravy pevné formy acalabrutinibu podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň následující kroky:
a) rozpuštění nebo suspendace acalabrutinibu v rozpouštědle, s výhodou v aromatickém rozpouštědle nebo směsi aromatických rozpouštědel, a
b) odstranění rozpouštědla za vzniku pevné formy.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje pevnou formu acalabrutinibu s organickou látkou podle některého z nároků 1 až 3 nebo krystalickou formu acalabrutinibu podle nároku 6 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, kde pevná forma acalabrutinibu je obsažena v množství, které odpovídá 1 až 1000 mg acalabrutinibu volné báze, s výhodou 100 mg acalabrutinibu volné báze.
10. Pevná forma acalabrutinibu podle některého z nároků 1 až 3 nebo krystalická forma acalabrutinibu podle nároku 6 pro použití jako léčivo.
11. Pevná forma acalabrutinibu podle některého z nároků 1 až 3 nebo krystalická forma acalabrutinibu podle nároku 6 pro použití při léčbě lymfomu z plášťových buněk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-119A CZ2018119A3 (cs) | 2018-03-09 | 2018-03-09 | Pevné formy acalabrutinibu a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-119A CZ2018119A3 (cs) | 2018-03-09 | 2018-03-09 | Pevné formy acalabrutinibu a způsob jejich přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2018119A3 true CZ2018119A3 (cs) | 2019-09-18 |
Family
ID=67903490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2018-119A CZ2018119A3 (cs) | 2018-03-09 | 2018-03-09 | Pevné formy acalabrutinibu a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2018119A3 (cs) |
-
2018
- 2018-03-09 CZ CZ2018-119A patent/CZ2018119A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES3025633T3 (en) | New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer | |
| US10703724B2 (en) | Crystalline forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino} acetic acid and processes for preparation thereof | |
| ES2968174T3 (es) | Forma en estado sólido de succinato de ribociclib | |
| CA2885266A1 (en) | Novel crystalline form of vortioxetine hydrobromide | |
| WO2020185812A1 (en) | Solid state forms of ripretinib | |
| CN109641851B (zh) | 一种雄激素受体拮抗剂药物的晶型及其制备方法和用途 | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| US10053427B2 (en) | Crystalline forms of cabozantinib phosphate and cabozantinib hydrochloride | |
| EP2819998B1 (en) | Crystalline forms of 1-(3-tert-butyl-1-p-tolyl-1h-pyrazol-5-yl)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hydroxyethyl)-1h-indazol-5-yloxy)benzyl)urea hydrochloride | |
| CN104540820B (zh) | 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物 | |
| WO2015176591A1 (zh) | 贝曲西班盐及其制备方法和用途 | |
| CZ2018119A3 (cs) | Pevné formy acalabrutinibu a způsob jejich přípravy | |
| JP2018510173A (ja) | トピロキソスタットの新規結晶形及びその製造方法 | |
| EP3408264B1 (en) | Nilotinib dinitrate (v) and crystalline forms thereof | |
| US20170327467A1 (en) | Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and use thereof (as amended) | |
| EP3517529B1 (en) | Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof | |
| WO2024158665A1 (en) | Drug formulations of 4-(3,3-difluoro-2,2-dimethyl-propanoyl)-3,5-dihydro-2h-pyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-9-c arbonitrile | |
| WO2025090032A1 (en) | Novel polymorph of cabozantinib l-tartrate (form a) and method of preparation | |
| WO2024214044A1 (en) | Multicomponent complexes, including salts and hydrates and solvates, of inupadenant | |
| WO2022253261A1 (zh) | Lazertinib甲磺酸盐的水合物晶型及其制备方法和用途 | |
| TW202440585A (zh) | MDM2-p53抑制劑之晶型及醫藥組合物 | |
| CN120383595A (zh) | 抑制cdk4/6活性化合物的半l-酒石酸盐一水合物 | |
| HK40033890A (en) | Pharmaceutical compound, salts thereof, formulations thereof, and methods of making and using same | |
| HK1175780B (en) | Crystalline cdc7 inhibitor salts | |
| HK1175780A1 (en) | Crystalline cdc7 inhibitor salts |