NO314692B1 - Pseudopolymorfe former av 2-[2-[4-(bis(4-fluorfenyl)metyl]-1- piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid, fremgangsmåter for fremstilling avdisse, samt farmasöytisk preparat av dem - Google Patents
Pseudopolymorfe former av 2-[2-[4-(bis(4-fluorfenyl)metyl]-1- piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid, fremgangsmåter for fremstilling avdisse, samt farmasöytisk preparat av dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO314692B1 NO314692B1 NO20002631A NO20002631A NO314692B1 NO 314692 B1 NO314692 B1 NO 314692B1 NO 20002631 A NO20002631 A NO 20002631A NO 20002631 A NO20002631 A NO 20002631A NO 314692 B1 NO314692 B1 NO 314692B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bis
- methyl
- piperazinyl
- fluorophenyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- IHTYTYHXCRAMAV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(O)=O IHTYTYHXCRAMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 13
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 title claims abstract 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 20
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 title abstract 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- IBJKCLFDIYBWFC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetamide Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 IBJKCLFDIYBWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQWVDUUIOCFXPO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 HQWVDUUIOCFXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCNCC1 TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COCCCl KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 229950003420 efletirizine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Abstract
Nye pseudopolymorfe former av 2-[2-[4-(bis(4-fluorfenyl)metyl]-l-piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid, nemlig vannfritt 2-[2-[4-(bis(4-lfuorfenyl)metyl]-l-piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid og 2-[2-[4-(bis(4-fluorfenyl)metyl]-l-piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid monohydrat. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for disse pseudopolymorfe former og farmasøytiske preparater inneholdende disse.
Description
under formulering, i særdeleshet for å overholde myndighetenes krav. På grunn av dette er det forsøkt å fremstille krystallinske former av efletirizin. Selv om efletirizin er blitt studert for sin terapeutiske nytteverdi, er det ennå ikke rettet noen oppmerksomhet mot slike krystallinske former.
Foreliggende oppfinnelse avledes fra det uventede funn at to pseudopolymorfe krystallinske former av efletirizindihydroklorid, nemlig vannfritt efletirizin-dihydroklorid og efletirizin-dihydroklorid-monohydrat. For å identifisere vil vannfritt efletirizin-dihydroklorid heretter bli betegnet som "form A" og efletirizin-dihydroklorid-monohydrat bli betegnet som "form B".
Ifølge en annen utførelsesform frembringer foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av disse nye pseudopolymorfe former, og videre frembringes fremgangsmåter for overføring av form A til form B og form B til form
A.
Foreliggende oppfinnelse avledes også av det funn at disse to nye pseudopolymorfe former har ulike egenskaper. I særdeleshet er det blitt funnet at faste farmasøytiske preparater omfattende form A av efletirizin-dihydroklorid har bedre lagringsstabilitet over tid enn faste farmasøytiske preparater omfattende form B. Denne bedre lagringsstabilitet synes å skyldes bedre kompatibilitet med de faste bærerne og fortynningsmidler som vanligvis anvendes ved slike faste farmasøytiske preparater.
Følgelig angår den foreliggende oppfinnelse også farmasøytiske preparater omfattende form A eller form B i sammenheng med egnede farmasøytiske eksipienser, bærere eller fortynningsmidler for disse, fortrinnsvis faste farmasøytiske preparater omfattende form A. Med hensyn til fremstillingsprosesser for disse pseudopolymorfe former av efletirizin-dihydroklorid, kan form B frembringes ved hydrolyse i et vandig medium av 2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-l-piperazinyljetoksyacetamid i nærvær av saltsyre ved en temperatur mellom 40 °C og tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Form B kan deretter rekrystalliseres i vandig syre eller i en blanding av løsningsmidler inneholdende vann og saltsyre.
Form B kan deretter overføres til form A ved å varme opp til tilbakestrømming i et løsningsmiddel slik som aceton eller metyletylketon. Eventuelt kan form A konverteres tilbake til form B ved rekrystallisering i vandig saltsyre.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåtene for fremstilling av efletirizin-dihydroklorid form A og form B ifølge foreliggende oppfinnelse. I disse eksempler ble differensialtermogram registrert på en PERKIN ELMER Differential Scanning Calorimeter DSC 7 med en temperaturgradient på 20 °C/min. 1. Fremstilling av 2-[4-[bis(4-fluorfenyl)meryl]-l-piperazinyl]etoksyacetamid og 2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]- l-piperazmyl]etoksyacetamid-dmydroklorid.
En suspensjon av 11,0 g (0,038 mol) l-[bis-(4-fluorfenyl)metyl]piperazin, 10,5 g (0,076 mol) av 2-(2-kloretyoksy)acetamid og 8,1 g vannfritt natriumkarbonat i 40 ml xylen varmes under tilbakeløp ved 140 °C i 4 timer. Det dannede bunnfall filtreres fra og vaskes med tomen. Filtratet og toluen brukt til å vaske ble kombinert. Den dannede organiske fase ekstraheres med 80 ml IN vandig saltsyre, og vannfasen vaskes to ganger med toluen. Toluen tilsettes den dannede vandige fase, deretter tilsettes 80 ml IN vandig natriumhydroksidløsning og den vandige blandingen ekstraheres en gang med toluen. Den organiske fase vaskes en gang med vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlene fordampes fra med en roterende evaporator til tørrhet. Ved dette stadium består fordampningsresten av 2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-l-piperazinyl]etoksyacetamid som kan konverteres til dens dihydrokloridsalt som følger: fordampningsresten tas opp med 50 ml isopropanol og filtreres; en 4,38 N alkoholisk saltsyreløsning (17,5 ml) tilsettes isopropanoUøsningen og blandingen krystalliseres. Bunnfallet filtreres, vaskes med isopropanol og dietyleter, tørkes i vakuum. På denne måte frembringes 15,8 g (90 %) 2-[4-[bis(4-fluorfenyl)meryl]- l-piperazinyl]etoksyacetamid dihydroklorid.
2. Fremstilling av efletirizin.
I en rundbunnet fjaske tilpasset en mekanisk rører, nitrogcninntak og en kondensator, tilsettes 30 g (0,065 mol) 2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-l-piperazinyljetoksyacetamid dihydroklorid til en blanding av 325 ml etanol, 130 ml IN vandig natriumhydroksydløsning og 62 ml 6,3 N vandig natriumhydroksidløsning. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp og under en nitrogenatomosfære i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen nedkjøles deretter til romtemperatur og pH justeres til 5 med78 ml 5 N vandig saltsyreløsning. Vann tilsettes og etanol fordampes av under vakuum ved hjelp av en roterende evaporator. Den dannede vannfasen ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes over vannfritt natriumsulfat og fordampes til tørrhet for å gi 25 g urenset efletirizin som et amorft fast stoff, 5 g som rekystalliseres i acetonitril.
Analyse av C21H24F2N2O3:
3. Fremstilling av efletirizin-dihydroklorid-monohydrat (form B).
En 37 % vekt% vandig saltsyreløsning (6,381) tilsettes en suspensjon av 2,76 kg (7,1 mol) 2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-piperazinyl]etoksyacetamid i 6,41 vann. Reaksjonsblandingen varmes til 65 °C i 1 time. Den avkjøles deretter til ca. 0 °C og krystalliseres. Bunnfallet som dannes filtreres fra ved 0 °C, vaskes med 6N HC1 (1,5 1), og det urensede efletirizin-dihydroklorid-monohydrat frembringes.
Det urensede produkt oppløses deretter ved oppvarming til 60 °C i 13,5 1 vann, og løsningen vaskes to ganger med 11 toluen. Den vandige fase surgjøres deretter med 161 av en 37 vekt% vandig saltsyreløsning og nedkjøles til 0 °C. Bunnfallet som dannes filtreres fra ved 0 °C, vaskes med 6N HC1 (2,41), og produktet tørkes ved ca. 50 °C i fire dager. Efletirizin-dihydroklorid-monohydrat frembringes som et hvitt fast stoff (utbytte: 3,14 kg: 92 %).
Det differensielle scanning termogrammet av form B viser en første endoterm topp mellom 155 og 170 °C, og en annen endoterm topp mellom 210 og 235 °C. 4. Fremstilling av vannfritt efletirizin-dihydroklorid (form A); konvertering av form B til form A.
En suspensjon av 3,143 kg (6,53 mol) av form B fremstilt i eksempel 3 i 35 1 metyletylketon fremstilles. Blandingen varmes til tiibakeløpstemperatur i 2 timer. Vannet fjernes ved tilbakestsrømstemperaturen i løpet av 2 timer og 50 minutter mens 5 1 metyletyleketon tilsettes gradvis. Den resulterende blanding nedkjøles til 5 °C, omrøres over natten, filtreres deretter og vaskes med metyletylketon (101). På denne måten frembringes vannfritt efletirizin-dihydroklorid (form A) som tørkes ved
50 °C under vakuum (utbytte: 98,6 %, 2983 g).
Analyse for C21H24F2N2O32HCL:
Det differensielle scanningtermogrammet
av form A viser en endotermtopp mellom 220 og 235 °C.
5. Konvertering av form A til form B.
En suspensjon av 699 g av form A tilberedt ifølge eksempel 4 i 3 1 vann tillages. Blandingen oppvarmes til 60 °C inntil fullstendig oppløsning og filtreres umiddelbart. En 37 vekt% vandig saltsyreløsning (3 1) tilsettes ved 50 °C i løpet av en tidsperiode på 30 minutter. Krystallisering initialiseres deretter med noen få krystaller av form B. Blandingen nedkjøles, omrøres i 1 time ved romtemperatur og deretter i 2 timer ved 0 "C. Dette faste stoff som dannes filtreres fra, vaskes med 0,61 6N vandig saltsyreløsning og tørkes under vakuum ved 50 °C. (utbytte: 676 g; 93 %).
Analyse for C21H25F2N2O3.2HCl.H2O:
Pseudopolymorfe efletirizin-dihydroklorid form A og B er blitt ytterligere karakterisert ved deres respektive røntgen-pulver-diffraksjonsspekter og indre oppløsningshastighet.
I. Røntgen-pulver-differaksjonsspekter.
Røntgen-pulver-differaksjonsspekter ble registrert på en PHILIPS PW 1710-differaktometer ved hjelp av CuKa-stråling som kilde. Pulverprøvene som skal analyseres ble helt på prøveholder uten knusing eller blanding. Spekteret ble registrert ved romtemperatur fra 29 = 4° til 28 = 50° med en scanningshastighet på l°/min.
For form A ble karakteristiske diffraksjonstopper observert ved 20-verdier på: 13,7° ±0,5; 13,9° ±0,5; 16,3° ±0,5; 18,0° ±0,5; 18,6°±0,5; 19,1° ±0,5; 23,1° ± 0,5; 24,1° ± 0,5; 25,6° ± 0,5; og 30,2° ± 0,5.
For form B ble karakteristiske diffraksjonstopper observert ved 20-verdier på: 7,5° ± 0,5; 9,7° ± 0,5; 10,5° ± 0,5; 10,7° ± 0,5; 15,7° ± 0,5; 18,9° ± 0,5; 19,6° ± 0,5; 19,9° ± 0,5; 20,4°' ± 0,5; 20,9° ± 0,5; 22,2° ± 0,5; 22,5° ± 0,5; 24,6° ± 0,5; 24,7° 0,5; 25,9° ±0,5; og 29,3°+ 0,5.
II. Indre oppløsningshastighet.
Medikament biotilgjengelighetsstudier har vist at en indre oppløsningshastighet (IDR) lavere enn 0,1 mg/cm<2>/min. ofte kan være forutsigbart for en oppløsningshetsbegrensende absorpsjon hos menneske. Følgelig er IDR en forutsigende parameter for biotilgjengelighet. Denne parameter avhenger av ulike fysikalskkjemiske egenskaper omfattende den kjemiske form (salt, oppløsning), krystallformen, løselighet og fuktbarhet.
Bestemmelse av IDR ble utført på følgende måte. Formen som skulle testes ble knust homogent og blandet med krystallinsk cellulose AVICEL PHI02 (tørrbindingsmiddel som forbedrer tabletteringsegenskaper). Blandingsforholdet mellom substans :eksipiens var 70:30 (vekt). Aliquoter (500 mg) ble presset til pellet ved kompresjon opp til en total last på 10 tonn for å frembringe et konstant og kjent overflateareal med null porøsitet.
Oppløsningseksperimentene ble utført ved 37 °C ved bruk av 500 ml vandig medium ved tre ulike pH-verdier tilsiktet å dekke det forventede område av gastrointestinal pH-verdier hos menneske, dvs. 1,2,4,0 og 7,5. Enhetlige og reproduserbare hemodynamiske betingelser ble frembrakt ved å utføre testen med USP XXII apparater N°2 (United States Pharmacopoeia, 1990) der en skovle anvendes som et røreelement (50 rpra) og pelleten plasseres på bunnen av karet "static dise method". Statistisk vurderte (p < 0,05) lineære deler av alle gjentatte oppløsningskurver ble utvalgt for videre IDR-beregning.
Resultatene presenteres i tabell 1 som viser IDR av form A og form B uttrykt i mg/cm<2>/min av de tre testede pH-verdier.
Resultatene i tabell 1 viser at både form A og form B har IDR høyere enn 0,1 mg/cm<2>/min. ved de tre testede pH-verdier. Dette antyder at oppløsningen muligens ikke er det hastighetsbegrensende trinn i in vivo absorpsjonsprosessen for faste farmasøytiske preparater inneholdende enten form A eller form B. Imidlertid har form B betydelig lavere IDR enn form A. Dette betyr at dersom den raskest mulige oppløsning av en fast doseform er ønsket ut fra et terapeutisk synspunkt, foretrekkes den krystallinske fonn A for anvendelse i et fast farmasøytisk preparat.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater omfattende form A eller form B sammen med egnede farmasøytiske eksipienser for disse. I tilfelle av faste farmasøytiske preparater er det overraskende mer fordelaktig å anvende form A enn form B. Det er virkelig blitt funnet at faste farmasøytiske preparater omfattende form A sammen med vanlige bærere og fortynningsmidler for disse, slik som sorbitol, viser bedre lagringsstabilitet enn de omfattende form B.
Dette vises i resultatene ifølge følgende studie, tilsiktet å undersøke stabiliteten av de to pseudopolymorfe former i nærvær av D-sorbitol under lagring under stresstemperaturbetingelser, dvs. lukkede ampuller ved 40 eller 60 °C.
I denne studie ble HPLC-analyser av flere prøver utført: form A, form B, D-sorbitol og 1:1 (vekt)-blandinger av form A eller form B med D-sorbitol.
Hver prøve ble knust homogent og blandet. Aliquoter (500 mg) ble sammenpresset til 13 mm diameter pelleter ved et påført trykk på et 1 tonn som er en vanlig kompresjonsstyrke for farmasøytiske tabletter. Hver kompakte pellet ble umiddelbart knust til et fint pulver, og en aliquot ble lagret i en tett forseglet glassbeholder ved 40 eller 60 °C. Prøver ble analysert ved HPLC etter 0,4, 16 og 24 uker.
I den første serien av analyser ble HPLC/UV-spekter registrert ved hjelp av Kontron HPLC-system type 300 utstyrt med en UV-detektor. Kolonnen som ble anvendt var Supercosil RP-ABZ 2S0 X 4,6 mm LD. S um parukkelstørrelse, og den mobile fase bestod av en acetonitril/vann 25:75 (volum) blanding, der vannet inneholdt 770 mg/l ammoniumacetat. Prøver som skulle analyseres ble oppløst i acetonitril/vann 25:75 (volum) ved en konsentrasjon på 2 mg/ml, og 10 ul av disse løsninger ble injisert i HPLC-systemet.
Med å sammenlikne HPLC-spekteret frembrakt for de enkelte komponenter og for binære blandinger, ble de nye påviste topper ansett som indikative for en interaksjon med D-sorbitol. De nye toppene, der de var til stede, ble kvantifisert og ytterligere identifisert ved HPLC/MS-analyser ved hjelp av en VG Quattro-spektometer koplet til en Kontron HPLC-system.
Ved HPLC/UV ble ingen endringer av spektrogrammet observert for en form A og form B etter lagring ved 40 °C eller 60 °C i 4,16 eller 24 uker. Ren D-sorbitol ble ikke påvist i HPLC/UV. For binære blandinger oppstod nye topper i spektogrammet ved sammenlikning med spekteret for ren form A eller form B. De nye toppene var særdeles tydelige for form B som var lagret ved 60 °C.
Ved HPLC/MS ble nye topper observert for binære blandinger som en sorbitol-efietirizin-monoester og dehydrerte former av en sorbitol-efletrizin-monoester. Den sistnevnte oppstod etter lengre lagringsperioder enn den første.
Tabell 2 viser resultatene fra kvantitativ bestemmelse av sorbitol-efietirizin-monoester dannet i de binære blandinger ved lagring ved 40 °C eller 60 °C. Relativ kvantifisering av monoester ble utført ved HPLC-UV-analyser.
Tabell 2 viser at når form A eller form B sammenpresses til en pellet med D-sorbitol og lagres ved 40 °C eller 60 °C, dannes en sorbitol-efietiirzin-monoester i en mengde som øker med tiden. Videre vises det at monoesterdannelsen er ganske liten for form A ved lagring ved 40 °C og 60 °C og for form B ved lagring ved 40 °C. Imidlertid er dannelsen av monoester svært tydelig for form B ved lagring ved 60 °C.
Disse resultater viser at form A av efletirizin-dihydroklorid interagerer mindre med hydroksylerte eksipienser, bærere eller fortynningsmidler vanlig anvendt ved faste farmasøytiske preparater og at den derfor er mer egnet enn form B for fremstilling av slike preparater.
Foreliggende oppfinnelse angår videre et farmasøytisk preparat omfattende form A eller form B eller en blanding av form A og form B sammen med egnede eksipienser, fortynningsmidler eller bærere for disse. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan ha ulike former. Langsom frigivelsesformuleringer er av særlig interesse, og foretrukne preparter omfatter også en langsom frigivelseseksipiens i kombinasjon med et syklodekstrin.
Et eksempel på et slikt preparat er som følger: 30 mg vannfritt 2[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metyl-l-piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid; 14,7 mg "Encompress"; 82,3 mg syklodekstrin; 70 "Methocel" K15MCR; 1 mg "Aerosil" 200;
2 mg magnesium stearate.
Claims (12)
1. Vannfritt 2-[2-[4-(bis(4-fiuorfrayl)meryl]-l-piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid,
karakterisert ved at røntgendiffraksjonsmønsteret har topper ved 29-verdier på: 13,7° ±0,5; 13,9° ±0,5; 16,3° ±0,5; 18,0° ±0,5; 18,6° ±0,5; 19,1° ±0,5; 23,1° ± 0,5; 24,1° ± 0,5; 25,6° ± 0,5; og 30,2° ± 0,5.
2. 2-[2-[4-(bis(4-lfuorfenyl)metyl]- l-piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid monohydrat,
karakterisert ved at røntgendiffraksjonsmønsteret har topper ved 20-verdier på: 7,5° ± 0,5; 9,7° ± 0,5; 10,5° ± 0,5; 10,7° ± 0,5; 15,7° ± 0,5; 18,9° ± 0,5; 19,6° ± 0,5; 19,9° ± 0,5; 20,4°" ± 0,5; 20,9° ± 0,5; 22,2° ± 0,5; 22,5° ± 0,5; 24,6° ± 0,5; 24,7° ± 0,5; 25,9° ± 0,5; og 29,3° ± 0,5.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av vannfritt 2-[2-[4-(bis(4-lfuorfenyl)metyl]-l-piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid ifølge krav 1,
karakterisert ved at 2-[2-[4-(bis(4-fluorfenyl)metyl]-l-piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid monohydrat, oppvarmes under tilbakestrømming i et løsningsmiddel.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,
karakterisert ved at det anvendte løsningsmiddel er aceton eller metyletylketon.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-[2-[4-(bis(4-fluorfenyi)metyl]-l-piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid monohydrat ifølge krav 2, karakterisert ved at 2-[4-[bis(4-fluofrenyl)metyl]-l-piperazinyl]etoksyacetamid hydrolyseres i nærvær av saltsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at hydrolysen utføres ved en temperatur mellom 40 °C og tilbakestrømstemperaturen for reaksjonsblandingen.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-[2-[4-(bis(4-fluorfenyl)metyI]-1 - piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid monohydrat ifølge krav 2, karakterisert ved at vannfritt 2-[2-[4-(bis(4-fluorfenyl)metyl]-l-piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid rekrystalliseres i vandig saltsyre.
8. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter vannfritt 2-[2-[4-(bis(4-fluorfenyl)metyl]-l-piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid ifølge krav 1 sammen med egnede eksipienser, fortynningsmidler eller bærere for denne.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8,
karakterisert ved at det er et fast farmasøytisk preparat omfattende minst én hydroksylert eksipiens, bærer eller fortynningsmiddel.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8 eller 9,
karakterisert ved at det ytterligere omfatter en langsom frigivelseseksipiens og en syklodekstrin.
11. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter 2-[2-[4-(bis(4-fluorfenyl)metyl]-l-piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid monohydrat ifølge krav 2 sammen med egnede eksipienser, fortynningsmidler eller bærere for denne.
12. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en blanding vannfritt 2-[2-[4-(bis(4-fluorfenyl)metyl]-l-piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid ifølge krav 1 og 2-[2-[4-(bis(4-fluorfenyl)metyl]-1 -piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid monohydrat ifølge krav 2 sammen med egnede eksipienser, fortynningsmidler eller bærere for disse.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97870193A EP0919550A1 (en) | 1997-11-26 | 1997-11-26 | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
PCT/BE1998/000184 WO1999028310A1 (en) | 1997-11-26 | 1998-11-26 | Pseudopolymorphic forms of 2-[2-[4-[bis (4-fluorophenyl) methyl]-1-piperazinyl] ethoxy]acetic acid dihydrochloride |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20002631D0 NO20002631D0 (no) | 2000-05-23 |
NO20002631L NO20002631L (no) | 2000-05-23 |
NO314692B1 true NO314692B1 (no) | 2003-05-05 |
Family
ID=8231072
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20002631A NO314692B1 (no) | 1997-11-26 | 2000-05-23 | Pseudopolymorfe former av 2-[2-[4-(bis(4-fluorfenyl)metyl]-1- piperazinyl]etoksy]eddiksyre dihydroklorid, fremgangsmåter for fremstilling avdisse, samt farmasöytisk preparat av dem |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6262057B1 (no) |
EP (2) | EP0919550A1 (no) |
JP (2) | JP3996348B2 (no) |
KR (1) | KR100557711B1 (no) |
CN (1) | CN100406448C (no) |
AR (1) | AR017676A1 (no) |
AT (1) | ATE203237T1 (no) |
AU (1) | AU735819B2 (no) |
BG (1) | BG64155B1 (no) |
BR (1) | BR9815405A (no) |
CA (1) | CA2310318C (no) |
CO (1) | CO4980892A1 (no) |
CZ (1) | CZ295972B6 (no) |
DE (1) | DE69801163T2 (no) |
DK (1) | DK1034171T3 (no) |
EG (1) | EG23776A (no) |
ES (1) | ES2161552T3 (no) |
GC (1) | GC0000094A (no) |
GR (1) | GR3036702T3 (no) |
HU (1) | HUP0100343A3 (no) |
ID (1) | ID24964A (no) |
IL (1) | IL135544A (no) |
MA (1) | MA26569A1 (no) |
MY (1) | MY119653A (no) |
NO (1) | NO314692B1 (no) |
NZ (1) | NZ504461A (no) |
PE (1) | PE134899A1 (no) |
PL (1) | PL190871B1 (no) |
PT (1) | PT1034171E (no) |
RS (1) | RS49904B (no) |
RU (1) | RU2182575C2 (no) |
SI (1) | SI20325A (no) |
SK (1) | SK283237B6 (no) |
TN (1) | TNSN98214A1 (no) |
TR (1) | TR200001505T2 (no) |
TW (1) | TWI225053B (no) |
UA (1) | UA54568C2 (no) |
WO (1) | WO1999028310A1 (no) |
ZA (1) | ZA9810780B (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002221854A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-24 | U C B, S.A. | Use of cetirizine or efletirizine for preventing urticaria |
CA2454564A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor |
US20050181032A1 (en) * | 2002-06-25 | 2005-08-18 | Acrux Dds Pty Ltd. | Metastable pharmaceutical compositions |
NZ537360A (en) | 2002-06-25 | 2006-09-29 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions |
WO2004105760A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Ucb Farchim, S.A. | Use of efletirizine for treating persistent allergic rhinitis |
WO2006050909A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Ucb Farchim Sa | Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them |
WO2008155777A2 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing efletrizine |
KR101006760B1 (ko) * | 2008-07-17 | 2011-01-11 | 주식회사 진영테크 | 모터 순간 정전 복원 장치 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH505116A (it) * | 1966-11-21 | 1971-03-31 | Crc Ricerca Chim | Metodo per l'ottenimento di derivati della piperazina |
SE409706B (sv) | 1976-05-21 | 1979-09-03 | Astra Pharma Prod | Forfarande for framstellning av n,n-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-3(3-pyridyl)-allylamin dihydroklorid monohydrat |
NO155805C (no) * | 1981-02-06 | 1987-06-10 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
UA8337A1 (uk) * | 1981-02-06 | 1996-03-29 | Бальтес Ежен | 2-[4-(дифенілметіл)-1-піперазиніл]-оцтові кислоти або їх аміди, або їх нетоксичні фармацевтично прийняті солі, що проявляють спазмолітичну і антигістамінну активність |
GB8827390D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
TW401300B (en) * | 1992-12-25 | 2000-08-11 | Senju Pharma Co | Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use |
US5625358A (en) * | 1993-09-13 | 1997-04-29 | Analog Devices, Inc. | Digital phase-locked loop utilizing a high order sigma-delta modulator |
BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
-
1997
- 1997-11-26 EP EP97870193A patent/EP0919550A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-11-17 MY MYPI98005218A patent/MY119653A/en unknown
- 1998-11-23 PE PE1998001137A patent/PE134899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-24 CO CO98069203A patent/CO4980892A1/es unknown
- 1998-11-25 TN TNTNSN98214A patent/TNSN98214A1/fr unknown
- 1998-11-25 ZA ZA9810780A patent/ZA9810780B/xx unknown
- 1998-11-25 EG EG147698A patent/EG23776A/xx active
- 1998-11-25 MA MA25361A patent/MA26569A1/fr unknown
- 1998-11-25 AR ARP980105975A patent/AR017676A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-25 GC GCP199836 patent/GC0000094A/xx active
- 1998-11-26 NZ NZ504461A patent/NZ504461A/en unknown
- 1998-11-26 CN CNB988114909A patent/CN100406448C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 IL IL13554498A patent/IL135544A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 DK DK98956725T patent/DK1034171T3/da active
- 1998-11-26 PT PT80901733T patent/PT1034171E/pt unknown
- 1998-11-26 BR BR9815405-2A patent/BR9815405A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-26 KR KR1020007005660A patent/KR100557711B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 UA UA2000063689A patent/UA54568C2/uk unknown
- 1998-11-26 ID IDW20000985A patent/ID24964A/id unknown
- 1998-11-26 RS YUP-316/00A patent/RS49904B/sr unknown
- 1998-11-26 ES ES98956725T patent/ES2161552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-26 DE DE69801163T patent/DE69801163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 WO PCT/BE1998/000184 patent/WO1999028310A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-26 TR TR2000/01505T patent/TR200001505T2/xx unknown
- 1998-11-26 AU AU13277/99A patent/AU735819B2/en not_active Ceased
- 1998-11-26 AT AT98956725T patent/ATE203237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 US US09/555,021 patent/US6262057B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 PL PL340724A patent/PL190871B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 CZ CZ20001787A patent/CZ295972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 RU RU2000116106/04A patent/RU2182575C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 HU HU0100343A patent/HUP0100343A3/hu unknown
- 1998-11-26 CA CA002310318A patent/CA2310318C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 SK SK594-2000A patent/SK283237B6/sk unknown
- 1998-11-26 SI SI9820072A patent/SI20325A/sl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 EP EP98956725A patent/EP1034171B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-26 JP JP2000523202A patent/JP3996348B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-19 TW TW088100770A patent/TWI225053B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-11 BG BG104424A patent/BG64155B1/bg unknown
- 2000-05-23 NO NO20002631A patent/NO314692B1/no unknown
-
2001
- 2001-03-08 US US09/800,665 patent/US6335331B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-26 GR GR20010401559T patent/GR3036702T3/el not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-18 JP JP2007109494A patent/JP2007224042A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100791872B1 (ko) | 신규 서트랄린 염산염 다형, 그것의 제조 방법, 그것을 함유하는 조성물, 및 그것을 사용하는 방법 | |
NO171453B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat | |
NO341013B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavirbisulfat,og former derav | |
US9856270B2 (en) | Dolutegravir salts | |
US20050272775A1 (en) | Polymorph of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-y1] methyl piperidine hydrochloride (Donepezil hydrochloride) and a process for producing thereof | |
WO2009004485A2 (en) | Repaglinide substantially free of dimer impurity | |
JP2007224042A (ja) | 2−〔2−〔4−〔ビス(4−フルオロフェニル)メチル〕−1−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの偽多形 | |
AU2020216925B2 (en) | Sulcardine salts | |
RU2543721C2 (ru) | Цитратная соль 9е-15-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-7,12,25-триокса-19,21,24-триазатетрацикло[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]гексакоза-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-нонаена | |
US20050288330A1 (en) | Process for producing a polymorphic form of (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride) | |
US20100260851A1 (en) | Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium | |
US20070123565A1 (en) | Donepezil Hydrochloride Form VI | |
US6992211B2 (en) | Crystalline form of phenylethanolamine, the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
EA030553B1 (ru) | Тапентадола малеат и его кристаллические формы | |
US20240010646A1 (en) | Urea Co-Crystal of Apixaban, and Preparation Method Therefor | |
MXPA00004826A (en) | Pseudopolymorphic forms of 2-[2-[4-[bis (4-fluorophenyl) methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid dihydrochloride |