SI20325A - Psevdopolimorfne oblike 2-/2-/4-/bis(4-fluorofenil) metil/-1-piperazinil/ etoksi/ ocetne kisline dihidroklorida - Google Patents

Psevdopolimorfne oblike 2-/2-/4-/bis(4-fluorofenil) metil/-1-piperazinil/ etoksi/ ocetne kisline dihidroklorida Download PDF

Info

Publication number
SI20325A
SI20325A SI9820072A SI9820072A SI20325A SI 20325 A SI20325 A SI 20325A SI 9820072 A SI9820072 A SI 9820072A SI 9820072 A SI9820072 A SI 9820072A SI 20325 A SI20325 A SI 20325A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
methyl
bis
fluorophenyl
acetic acid
ethoxy
Prior art date
Application number
SI9820072A
Other languages
English (en)
Inventor
Berwaer
Bodson
Deleers
Dogimont
Fanara
Timmermans
Original Assignee
Ucb S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb S.A. filed Critical Ucb S.A.
Publication of SI20325A publication Critical patent/SI20325A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Pričujoč izum se nanaša na nove psevdopolimorfne oblike 2-/2-/4-/bis(4-fluorofenil)metil/-1-piperazinil/etoksi/ocetne kisline dihidroklorida, in sicer na brezvodni 2-/2-/4-/bis(4-fluorofenil)metil/-1-piperazinil/etoksi/ocetna kislina dihidroklorid in 2-/2-/4-/bis(4-fluorofenil)metil/-1-piperazinil/etoksi/ocetna kislina dihidroklorid monohidrat. Prav tako se nanaša na postopke za pripravo teh psevdopolimorfnih oblik in na farmacevtske sestavine, ki jih vsebujejo.ŕ

Description

PSEVDOPOLIMORFNE OBLIKE 2-[2-[4-[BIS(4-FLUOROFENIL)METIL J-lPIPERAZINIL ]ETOKSI]OCETNE KISLINE DIHIDROKLORIDA
Pričujoč izum se nanaša na nove psevdopolimorfne kristaline oblike 2-[2-[4-[bis(4fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]ocetne kisline dihidroklorida, na postopke za njihovo pripravo in na farmacevtske sestavine, kijih vsebujejo.
2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]ocetna kislina, prav tako znana in v nadaljnjem kontekstu obravnavana kot efletirizin (INN: International Non-proprietary Name), je spojina z naslednjo formulo:
F
F
Efletirizin je del splošne formule 1 evropskega patenta št. 58146, pod imenom prijavitelja, ki se nanaša na substituirane benzhidrilpiperazinske derivate.
Podobno kot za 2-[2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]ocetno kislino, prav tako znano in v nadaljnjem kontekstu obravnavano kot cetirizin (INN), je bilo ugotovljeno, da ima efletirizin odlične antihistaminske lastnosti. Spada v farmacevtski razred druge generacije antagonistov histaminskih Hi receptorjev in kaže visoko afiniteto in selektivnost za Hi-receptorje in vitro. Podobno kot cetirizin je uporaben kot antialergično, antihistaminsko, bronhodilatatomo in antispazmolično sredstvo. Nedavne klinične študije so pokazale koristno uporabo efletirizina v obliki pršila za nos pri zdravljenju alergijskega rinitisa in rino-konjunktivitisa (J.-F. Dessanges s sodelavci, Allergy and Ciin. Immunol. News (1994), Suppl. n°2, abstrakt 1864; C. De Vos s sodelavci, Allergy and Ciin. Immunol. News (1994), Suppl. n°2, abstrakt 428).
Druga pred kratkim izvedena klinična farmakološka študija (v postopku publiciranja) je pokazala, da daje efletirizin nepričakovano dobre rezultate pri zdravljenju urtikarije, atopičnega dermatitisa in prurita.
Zaradi naraščajočega terapevtskega zanimanja za efletirizin smo se odločili pripraviti farmacevtske sestavine, ki vsebujejo efletirizin.
Efletirizin je trdna amorfna snov. Odlikuje se po reproducibilnih lastnostih, ki se vedno izrazijo pri enakem načinu tvorbe, še posebej, ker želimo zadostiti zakonodajnim zahtevam. Iz teh razlogov smo si prizadevali pripraviti kristalino obliko efletirizina. Čeprav je bil efletirizin proučevan v smislu njegove koristi pri zdravljenju, pa dosedaj ni bil deležen pozornosti v takšnih kristalinih oblikah.
Pričujoč izum izhaja iz nepričakovanega odkritja dveh psevdopolimorfnih kristalinih oblik efletirizina dihidroklorida, in sicer brezvodnega efletirizina dihidroklorida in efletirizina dihidroklorida monohidrata. Zaradi identifikacije bo brezvodni efletirizin dihidroklorid v nadaljnjem kontekstu označen kot oblika A, efletirizin dihidroklorid monohidrat pa kot oblika B.
Glede na drugo postavko so predmet pričujočega izuma postopki za pripravo teh novih psevdopolimorfnih oblik in nadalje postopki za pretvorbo oblike A v obliko B in iz oblike B v obliko A.
Pričujoč izum prav tako izhaja iz odkritja, da imata ti dve novi psevdopolimorfni obliki različne lastnosti. Posebej velja omeniti, da smo odkrili, da trdne farmacevtske sestavine, ki vsebujejo obliko A efletirizina dihidroklorida, kažejo večjo stabilnost pri shranjevanju po času kot trdne farmacevtske sestavine, ki vsebujejo obliko B. Zdi se, daje boljša stabilnost pri shranjevanju posledica boljše kompatibilnosti s trdnimi nosilci in topili, ki jih cesto uporabljamo pri takšnih trdnih farmacevtskih sestavinah.
Torej, pričujoč izum se prav tako nanaša na farmacevtske sestavine, ki vsebujejo obliko A in obliko B v prisotnosti primernih farmacevtskih ekscipientov (angl. ‘excipients’), nosilcev ali njihovih topil, predvsem na trdne farmacevtske sestavine oz. oblike, ki vsebujejo obliko A.
Glede na postopke priprave teh psevdopolimorfnih oblik efletirizina dihidroklorida, je lahko oblika B dobljena s hidrolizo 2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-lpiperaziniljetoksiacetamida v vodnem mediju v prisotnosti klorovodikove kisline pri temperaturi v območju med 40°C in temperaturo vrelišča reakcijske zmesi. Oblika B je lahko nato rekristalizirana v vodni raztopini kisline ali v zmesi topil, ki vsebuje vodo in klorovodikovo kislino.
Oblika B je lahko nato prevedena v obliko A s segrevanjem do temperature vrelišča v topilu, kot je aceton ali metiletilketon. Mogoče je, da se oblika A prevede nazaj v obliko B z rekristalizacijo v vodni klorovodikovi kislini.
Naslednji primeri opisujejo postopke priprave efletirizina dihidroklorida oblike A in oblike B v skladu s pričujočim izumom. V teh primerih so bili diferencialni termogrami posneti s kalorimetrom Differential Scanning Calorimeter DSC 7 (PERKIN ELMER) s temperaturnim gradientom 20° C/min.
1. Priprava 2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinilJetoksiacetamida in
2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinilJetoksiacetamida dihidroklorida.
Suspenzijo 11.0 g (0.038 mol) l-[bis-(4-fluorofenil)metil]piperazina, 10.5 g (0.076 mol) 2-(2-kloroetoksi)acetamida in 8.1 g brezvodnega natrijevega karbonata v 40 ml ksilena pod povratnim tokom 4 ure segrevamo pri temperaturi 140°C. Nastalo oborino prefiltriramo in nato speremo s toluenom. Filtrat in toluen, uporabljen za spiranje, se pri tem združita. Nastalo organsko fazo ekstrahiramo z 80 ml IN vodne klorovodikove kisline, vodno fazo pa dvakrat speremo s toluenom. Toluen dodamo k nastali vodni fazi; dodamo 80 ml IN vodne raztopine natrijevega hidroksida in vodno zmes enkrat ekstrahiramo s toluenom. Organsko fazo enkrat speremo z vodo, posušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom, topila pa odstranimo v postopku odparevanja v aparaturi za destilacijo pod znižanim tlakom do suhega. Ostanek po odparevanju sestoji iz 2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-lpiperaziniljetoksiacetamida, ki ga lahko pretvorimo v njegovo dihidrokloridno sol kot je opisano v nadaljevanju: ostanek po odparevanju in 50 ml izopropanola filtriramo; 4.38 N alkoholno raztopino klorovodikove kisline (17.5 ml) dodamo k raztopini izopropanola, ter zmes pustimo, da kristalizira. Nastalo oborino prefiltriramo, speremo z izopropanolom in dietil etrom ter nato posušimo v vakuumu. Na ta način dobimo 15.8 g (90%) 2- [4-[bis(4-fluorofenil)metil]-1 -piperaziniljetoksiacetamida dihidroklorida.
Tališče: 229.51°C
Masni spekter:389 (prosta baza M+), 345 in 203
2. Priprava efletirizina
V steklenico z okroglim dnom, ki je opremljena z mehanskim mešalom, dovodom dušika in kondenzerjem dodamo 30 g (0.065 mola) 2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-lpiperaziniljetoksiacetamida dihidroklorida k zmesi 325 ml etanola, 130 ml IN vodne raztopine natrijevega hidroksida in 62 ml 6.3 N vodne raztopine natrijevega hidroksida. Zmes 1.5 ure segrevamo pri temperaturi vrelišča zmesi v dušikovi atmosferi. Reakcijsko zmes pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo, njen pH pa uravnamo na 5 z 78 ml 5N vodne raztopine klorovodikove kisline. Dodamo vodo; etanol odparimo pod vakuumom z uporabo rotacijskega odparevalnika. Nastalo vodno fazo ekstrahiramo z diklorometanom. Organsko fazo posušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in odparimo (do suhega). Tako dobimo 25 g čistega efletirizina kot amorfne trdne snovi od katere 5g kristalizira v acetonitrilu.
Analiza za C21H24F2N2O3:
izračunano: C:64.60 H:6.19 dobljeno: C:64.45 H:6.27
N:7.17 F:9.73
N:7.24 F:9.44
3. Priprava efletirizina dihidroklorida monohidrata (oblika B)
37% (w/w) vodne raztopine klorovodikove kisline (6.38 1) dodamo k suspenziji 2.76 kg (7.1 mol) 2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksiacetamida v 6.4 1 vode. Reakcijsko zmes segrevamo 1 uro pri 65°C. Nato jo ohladimo na približno 0°C in pustimo da kristalizira. Nastalo oborino prefiltriramo pri 0°C, speremo s 6N HCI (1.5 1); dobljena snov je surov efletirizin dihidroklorid monohidrat.
Surov produkt nato raztopimo ob segrevanju pri 60°C v 13.5 1 vode ter nastalo raztopino dvakrat speremo z 1 1 toluena. Vodno fazo nato kislinimo s 16 1 37% (w/w) vodne raztopine klorovodikove kisline in ohladimo na 0°C. Nastalo oborino filtriramo pri 0°C, speremo s 6N HCI (2.4 1) ter produkt sušimo 4 dni pri približno 50°C. Tako dobimo efletirizin dihidroklorid monohidrat v obliki trdne bele snovi (izkoristek: 3.14 kg; 92%).
Termogram (angl. ‘differential scanning thermogram’) oblike B kaže prvi endotermni vrh med 155 in 170°C in drugi endotermni vrh med 210 in 235°C.
4. Priprava brezvodnega efletirizina dihidroklorida (oblika A); pretvorba oblike B v obliko A.
3.143 kg (6.53 mol) oblike B, pripravljene po postopku 3, suspendiramo v 35 1 metiletilketona. Zmes 2 uri segrevamo na temperaturo vrelišča. Voda se odstrani pri temperaturi vrelišča zmesi v 2 urah in 50 minutah, medtem ko postopoma dodajamo 5 1 metiletilketona. Nastalo zmes ohladimo na 25°C, mešamo eno noč, nato pa prefiltriramo in speremo z metiletilketonom (10 1). Na ta način dobimo brezvodni efletirizin dihidroklorid (oblika A), ki ga sušimo pri 50°C pod vakuumom (izkoristek: 98.6%, 2983 g).
Analiza za C21H24F2N2O3.2HCI:
izračunano: C:54.44 H:5.66 N:6.05 CF15.30 F:8.19 dobljeno: C:54.80 H:5.68 N:5.86 CF15.50 F:8.21
Termogram (angl. ‘differential scanning thermogram’) oblike A kaže endotermni vrh med 220in235°C.
5. Pretvorba oblike A v obliko B.
699 g oblike A, pripravljene po postopku 4, suspendiramo v 3 1 vode. Zmes segrevamo pri 60°C dokler se popolnoma ne raztopi in nato nemudoma filtriramo. 37% (w/w) vodne raztopine klorovodikove kisline (3 1) segrete na 50°C postopoma dodajamo k tej raztopini v časovnem obdobju 30 minut. Kristalizacijo nato iniciiramo z nekaj kristali oblike B. Zmes ohladimo, mešamo eno uro pri sobni temperaturi in nato dve uri pri 0°C. Nastalo trdno snov prefiltriramo, speremo z 0.6 1 6N vodne raztopine klorovodikove kisline in posušimo pod vakuumom pri 50°C (izkoristek: 676 g: 93%).
Analiza za C21H25F2N2O3.2HCl.H2O:
izračunano: C:52.41 H:5.86 N:5.82 Cl:14.73 F:7.89 dobljeno: C:52.08 H:6.03 N:5.44 CL14.55 F:7.83
Psevdopolimorfen efletirizin dihidroklorid oblike A in oblike B je bil nadalje okarakteriziran z njegovimi rentgensko difrakcijskimi spektri (angl. ‘X-ray powder diffraction spectra’) in pravimi (dejanskimi) hitrostmi raztapljanja.
I. Rentgenski difrakcijski spektri
Rentgenski difrakcijski spektri so bili posneti na difraktometru PHILIPS PW 1710 z uporabo CuKa sevanja kot izvora. Vzorci praška namenjenega analiziranju so bili prenešeni v nosilec vzorca brez drobljenja in mešanja. Spektri so bili posneti pri sobni temperaturi od 20 = 4° do 20 = 50° s hitrostjo snemanja l°/min.
Za obliko A so značilni difrakcijski odzivi opaženi pri naslednjih vrednostih 20:
13.7° ± 0.5; 13.9° ± 0.5; 16.3° ± 0.5; 18.0° ± 0.5; 18.6° ± 0.5; 19.1° ± 0.5; 23.1° ± 0.5; 24.1° ± 0.5; 25.6° ± 0.5; in 30.2° ± 0.5.
Za obliko B so značilni difrakcijski odzivi opaženi pri naslednjih vrednostih 20:
7.5° ± 0.5; 9.7° ± 0.5; 10.5° ± 0.5; 10.7° ± 0.5; 15.7° ± 0.5; 18.9° ± 0.5; 19.6° ± 0.5; 19.9° ± 0.5; 20.4° ± 0.5; 20.9° ± 0.5; 22.2° ± 0.5; 22.5° ± 0.5; 24.6° ± 0.5; 24.7° ± 0.5; 25.9° ± 0.5; in 29.3° ±0.5.
II. Prava hitrost raztaplj anj a
Raziskave biološke uporabnosti so pokazale, daje mogoče pravo hitrost raztapljanja (angl. ‘intrinsic dissolution rate - IDR’) nižjo kot 0.1 mg/cm2/min pogosto napovedati kot s hitrostjo raztapljanja omejeno absorpcijo v ljudeh. Tako je prava hitrost raztapljanja (IDR) parameter za napovedovanje biološke uporabnosti. Ta parameter je odvisen od številnih fizikalnokemijskih lastnosti vključno s kemijsko obliko (sol, solvat), kristalno obliko, topnostjo in omočljivostjo.
Določanje pravih hitrosti raztapljanja (IDR) je bilo izvedeno na naslednji način. Oblika namenjena testiranju je bila homogeno porazdeljena in zmešana z mikrokristalino celulozo AVICEL PH102 (suha vezna snov, ki izboljša lastnosti tabletiranja). Mešalno razmerje snov:ekscipient je bilo 70:30 (w/w). Deleži (500 mg) so bili stisnjeni v pilule pod tlakom dokler ni bila dosežena obremenitev 10 ton z namenom, da bi dobili konstantno in znano površino nične poroznosti.
Eksperimenti raztapljanja so potekali pri 37°C z uporabo 500 ml vodnega medija pri treh različnih pH vrednostih z namenom pokritja pričakovanega človekovega gastrointestinalnega pH območja, tj. 1.2, 4.0 in 7.5. Konstantni in ponovljivi hemodinamični pogoji so bili doseženi z izvedbo testa z USP XXII aparatom N°2 (United States Pharmacopoeia, 1990), v katerem je kot mešalni element (50 min1) uporabljena lopatica, pilule pa so bile postavljene na dno posode (statična metoda z diskom). Statistično ocenjeni (p<0.05) linearni deleži vseh ponovitev krivulj raztapljanja so bili izbrani za kasnejše preračunavanje pravih hitrosti raztapljanja (IDR).
Rezultati so predstavljeni v tabeli 1, ki kaže vrednosti pravih hitrosti raztapljanja (IDR) oblike A in oblike B izražene v mg/cm /min pri vseh treh testiranih pH.
Tabela 1: Prave hitrosti raztapljanja
Prave hitrosti raztapljanja (mg/cm /min)
PH Oblika A Oblika B
1.2 5.05 ±0.34 4.05 ± 0.64
4.0 5.43 ±0.32 3.58 ±0.50
7.5 4.52 ± 0.34 3.31 ±0.04
Rezultati v tabeli 1 kažejo, da imata obe oblika A in oblika B pravi hitrosti raztapljanja (IDR) višje kot 0.1 mg/cm /mm pri vseh treh testiranih pH. To nakazuje, da raztapljanje verjetno ni korak, ki omejuje hitrost absorpcijskega procesa in vitro za trdne farmacevtske sestavine, ki vsebujejo ali obliko A ali obliko B. Kakorkoli, oblika B ima pomembno nižje prave hitrosti raztapljanja (IDR) kot oblika A. To pomeni, da če je s terapevtskega stališča željeno najhitrejše možno raztapljanje odmerjene količine trdne oblike, ima oblika A kot kristalina oblika prednost pri uporabi v trdnih farmacevtskih sestavinah.
Pričujoč izum se prav tako nanaša na farmacevtske sestavine, ki vsebujejo obliko A in obliko B v povezavi z njihovimi primernimi farmacevtskimi ekscipienti. V primeru trdnih farmacevtskih sestavin ima presenetljivo več prednosti uporaba oblike A v primerjavi z obliko B. Odkrili smo, da trdne farmacevtske sestavine, ki vsebujejo obliko A skupaj z njihovimi običajnimi nosilci in topili, kot je sorbitol, kažejo boljšo stabilnost pri shranjevanju kot tiste, ki vsebujejo obliko B.
To je ponazorjeno z rezultati študije v nadaljevanju, namenjene določanju stabilnosti dveh psevdopolimorfnih oblik v prisotnosti D-sorbitola med Shranjevanjem pod stresnimi temperaturnimi pogoji, to je, v zaprtih kivetah pri 40 °C ali 60 °C.
V okviru te študije je bila opravljena HPLC analiza številnih vzorcev: oblike A, oblike B, D-sorbitola in zmesi oblike A ali oblike B z D-sorbitolom v razmerju 1:1 (w/w).
Vsak vzorec je bil homogeno porazdeljen in mešan. Odmerjene količine (500 mg) so bile stisnjene v pilule premera 13 mm pri uporabljeni obremenitvi 1 tone, ki je sicer običajna sila uporabljena pri farmacevtskih tabletah. Vsaka kompaktna pilula je bila nemudoma porazdeljena v fin prah, del tega prahu pa je bil shranjen v trdno zaprte steklene ki vete pri 40°C ali 60°C. Vzorci so bili analizirani s HPLC po 0,16 in 24 tednih.
V prvih serijah analiz so bili HPLC/UV spektri posneti z uporabo HPLC sistema Kontron tipa 300 povezanega z UV detektorjem. Uporabljena kolona je bila Supercosil RPABZ 250 X 4.6 mm I.D. s polnitvijo velikosti delcev 5 pm in mobilno fazo, ki sestoji iz acetonitrila in vode v razmerju 25:75 (v/v), pri čemer voda vsebuje 770 mg/1 amonijevega acetata. Vzorci za analizo so bili raztopljeni v raztopini acetonitrila in vode v razmerju 25:75 (v/v) v koncentraciji 2 mg/ml; po 10 μΐ teh raztopin je bilo vbrizganih v HPLC sistem.
Na osnovi primerjave dobljenih HPLC kromatogramov za posamezne komponente in za binarne mešanice, je mogoče na novo detektirane vrhove pripisati interakcijam z Dsorbitolom. V primeru njihove prisotnosti so bili novi vrhovi kvantificirani in nadalje identificirani s HPLC/MS analizo z uporabo VG Quattro spektrometra vezanega na Kontron HPLC sistem.
S HPLC/UV niso bile opažene modifikacije kromatogramov za čisti obliki obliko A in obliko B po shranjevanju pri 40°C ali 60°C v 4, 16 ali 24 tednih. Čisti D-sorbitol ni bil detektiran s HPLC/UV. V primeru binarnih mešanic velja, da so se pojavili novi vrhovi v kromatogramih v primerjavi s kromatogrami za čisto obliko A in obliko B. Novi vrhovi so bili še posebej očitni za obliko B, ki je bila shranjena pri 60°C.
S pomočjo HPLC/MS, so bili opaženi novi vrhovi oz. piki za binarne mešanice identificirani kot sorbitol-efletirizin monoester in dehidratizirane oblike sorbitol-efletirizina monoestra. Zadnji nastane po daljšem obdobju shranjevanja kot prvi.
Tabela 2 prikazuje rezultate kvantitativne določitve nastalega sorbitol-efletirizina monoestra v binarnih mešanicah po shranjevanju pri 40°C ali 60°C. Primerjalna kvantifikacija monoestra je bila izvedena s HPLC-UV analizo.
Tabela 2: Časovna kvantifikacija sorbitol-efletirizina monoestra.
Relativna % površina
čas (tedni) 40° C 60° C
oblika A oblika B oblika A oblika B
0 0 0 0.03 0.04
4 0.04 0.13 0.29 0.87
16 0.07 0.16 0.45 2.69
24 0.13 0.23 0.46 2.95
Tabela 2 kaže, da ko sta oblika A in oblika B stisnjeni v pilule skupaj z D-sorbitolom in shranjene pri 40°C ali 60°C, se sorbitol-efletirizin monoester tvori v količini, ki s časom narašča. Nadalje prikazuje, da je tvorba monoestra precej nizka za obliko A pri shranjevanju pri 40°C in 60°C in za obliko B pri shranjevanju pri 40°C. Kakorkoli, tvorba monoestra je zelo pomembna za obliko B pri shranjevanju pri 60°C.
Ti rezultati kažejo, da oblika A efletirizina dihidroklorida reagira manj s hidroksiliranimi ekscipienti, nosilci ali topili pogosto uporabljenimi v trdnih farmacevtskih sestavinah in da je ta bolj primerna kot oblika B za pripravo takšnih sestavin.
Pričujoč izum se nadalje nanaša na farmacevtske sestavine, ki vsebujejo obliko A ali obliko B ali zmes oblike A in oblike B in primernih ekscipientov, topil ali njihovih nosilcev. Farmacevtske sestavine, ki so predmet pričujočega izuma, imajo lahko različne oblike. Oblike z neprestanim sproščanjem so še posebej zanimive; nasploh so prioritetne tiste sestavine, ki vsebujejo počasi sproščajoč eksipient skupaj s ciklodekstinom.
Primer takšne sestavine je naslednji: 30 mg brezvodnega 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]l-piperazinil]etoksi]ocetne kisline dihidroklorida; 14.7 mg Encompress®; 82.3 mg ciklodekstrina; 70 mg Methocel® K15MCR; 1 mg Aerosil® 200; 2 mg magnezijev stearat.

Claims (12)

  1. Patentni zahtevki
    1. Brezvodni 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]ocetna kislina dihidroklorid, značilen po tem, da njegov rentgensko difrakcijski vzorec (angl. ‘X-ray diffraction pattern’) kaže odzive pri naslednjih vrednosti za 2Θ:
    13,7° ± 0.5; 13.9° ± 0.5; 16.3° ± 0.5; 18.0° ± 0.5; 18.6° ± 0.5; 19.1° ± 0.5; 23.1° ± 0.5; 24.1° ± 0.5; 25.6° ± 0.5; in 30.2° ± 0.5.
  2. 2. 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]ocetna kislina dihidroklorid monohidrat, značilen po tem, da njegov rentgensko difrakcijski vzorec (angl. ‘X-ray diffraction pattern’) kaže odzive pri naslednjih vrednosti za 2Θ:
    7.5° ± 0.5; 9.7° ± 0.5; 10.5° ± 0.5; 10.7° ± 0.5; 15.7° ± 0.5; 18.9° ± 0.5; 19.6° ± 0.5; 19.9° ± 0.5; 20.4° ± 0.5; 20.9° ± 0.5; 22.2° ± 0.5; 22.5° ± 0.5; 24.6° ± 0.5; 24.7° ± 0.5; 25.9° ± 0.5 in 29.3° ±0.5.
  3. 3. Postopek za pripravo brezvodnega 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-lpiperaziniljetoksi]ocetna kislina dihidroklorida glede na patentni zahtevek 1, značilen po tem, daje 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]ocetna kislina dihidroklorid monohidrat segrevan pri temperaturi vrelišča zmesi v topilu.
  4. 4. Postopek glede na patentni zahtevek 3, značilen po tem, daje uporabljeno topilo aceton ali metiletilketon.
  5. 5. Postopek za pripravo 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]ocetne kisline dihidroklorid monohidrata glede na patentni zahtevek 2, značilen po tem, da je 2-[4-[bis(4fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksiacetamid hidroliziran v prisotnosti klorovodikove kisline.
  6. 6, Postopek glede na patentni zahtevek 5, značilen po tem, da poteče hidroliza pri temperaturi med 40°C in temperaturo vrelišča reakcijske zmesi.
  7. 7. Postopek priprave 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]ocetne kisline dihidroklorid monohidrata glede na patentni zahtevek 2, značilen po tem, da je brezvodni 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]ocetna kislina dihidroklorid rekristaliziran v vodni raztopini klorovodikove kisline.
  8. 8. Farmacevtska sestavina, ki vsebuje brezvodni 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-lpiperazinil]etoksi]ocetna kislina dihidroklorid glede na patentni zahtevek 1 skupaj s primernimi ekscipienti, topili ali njihovimi nosilci.
  9. 9. Farmacevtska sestavina glede na patentni zahtevek 8, značilna po tem, da je trdna farmacevtska sestavina, ki vsebuje najmanj en hidroksiliran ekscipient, nosilec ali topilo.
  10. 10. Farmacevtska sestavina glede na patentna zahtevka 8 ali 9, značilna po tem, da nadalje vsebuje počasi sproščajoč ekscipient in ciklodekstin.
  11. 11. Farmacevtska sestavina, ki vsebuje 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-lpiperazinil]etoksi]ocetno kislino dihidroklorid monohidrat glede na patentni zahtevek 2 skupaj s primernimi ekscipienti, topili in njihovimi nosilci.
  12. 12. Farmacevtska sestavina, ki vsebuje zmes brezvodnega 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metiljl-piperazinil]etoksi]ocetna kislina dihidroklorida, glede na patentni zahtevek 1, in 2-[2-[4[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]ocetna kislina dihidroklorid monohidrata, glede na patentni zahtevek 2, skupaj s primernimi ekscipienti, topili in njihovimi nosilci.
SI9820072A 1997-11-26 1998-11-26 Psevdopolimorfne oblike 2-/2-/4-/bis(4-fluorofenil) metil/-1-piperazinil/ etoksi/ ocetne kisline dihidroklorida SI20325A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97870193A EP0919550A1 (en) 1997-11-26 1997-11-26 Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride
PCT/BE1998/000184 WO1999028310A1 (en) 1997-11-26 1998-11-26 Pseudopolymorphic forms of 2-[2-[4-[bis (4-fluorophenyl) methyl]-1-piperazinyl] ethoxy]acetic acid dihydrochloride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20325A true SI20325A (sl) 2001-02-28

Family

ID=8231072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9820072A SI20325A (sl) 1997-11-26 1998-11-26 Psevdopolimorfne oblike 2-/2-/4-/bis(4-fluorofenil) metil/-1-piperazinil/ etoksi/ ocetne kisline dihidroklorida

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6262057B1 (sl)
EP (2) EP0919550A1 (sl)
JP (2) JP3996348B2 (sl)
KR (1) KR100557711B1 (sl)
CN (1) CN100406448C (sl)
AR (1) AR017676A1 (sl)
AT (1) ATE203237T1 (sl)
AU (1) AU735819B2 (sl)
BG (1) BG64155B1 (sl)
BR (1) BR9815405A (sl)
CA (1) CA2310318C (sl)
CO (1) CO4980892A1 (sl)
CZ (1) CZ295972B6 (sl)
DE (1) DE69801163T2 (sl)
DK (1) DK1034171T3 (sl)
EG (1) EG23776A (sl)
ES (1) ES2161552T3 (sl)
GC (1) GC0000094A (sl)
GR (1) GR3036702T3 (sl)
HU (1) HUP0100343A3 (sl)
ID (1) ID24964A (sl)
IL (1) IL135544A (sl)
MA (1) MA26569A1 (sl)
MY (1) MY119653A (sl)
NO (1) NO314692B1 (sl)
NZ (1) NZ504461A (sl)
PE (1) PE134899A1 (sl)
PL (1) PL190871B1 (sl)
PT (1) PT1034171E (sl)
RS (1) RS49904B (sl)
RU (1) RU2182575C2 (sl)
SI (1) SI20325A (sl)
SK (1) SK283237B6 (sl)
TN (1) TNSN98214A1 (sl)
TR (1) TR200001505T2 (sl)
TW (1) TWI225053B (sl)
UA (1) UA54568C2 (sl)
WO (1) WO1999028310A1 (sl)
ZA (1) ZA9810780B (sl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002047689A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Ucb, S.A. Use of cetirizine or efletirizine for preventing urticaria
CA2454564A1 (en) * 2001-07-26 2003-02-06 Ucb, S.A. Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor
US20050181032A1 (en) * 2002-06-25 2005-08-18 Acrux Dds Pty Ltd. Metastable pharmaceutical compositions
KR20050045946A (ko) 2002-06-25 2005-05-17 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 비정질 약학적 조성물을 이용한 경피전달속도의 제어
US20070185122A1 (en) * 2003-05-28 2007-08-09 Christophe Revirron Use of efletirizine for treating persistent allergic rhinitis
WO2006050909A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Ucb Farchim Sa Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them
WO2008155777A2 (en) * 2007-06-18 2008-12-24 Cadila Healthcare Limited Process for preparing efletrizine
KR101006760B1 (ko) * 2008-07-17 2011-01-11 주식회사 진영테크 모터 순간 정전 복원 장치

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505116A (it) * 1966-11-21 1971-03-31 Crc Ricerca Chim Metodo per l'ottenimento di derivati della piperazina
SE409706B (sv) * 1976-05-21 1979-09-03 Astra Pharma Prod Forfarande for framstellning av n,n-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-3(3-pyridyl)-allylamin dihydroklorid monohydrat
FI75816C (fi) * 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
UA8337A1 (uk) * 1981-02-06 1996-03-29 Бальтес Ежен 2-[4-(дифенілметіл)-1-піперазиніл]-оцтові кислоти або їх аміди, або їх нетоксичні фармацевтично прийняті солі, що проявляють спазмолітичну і антигістамінну активність
GB8827391D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
GB8827390D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
TW401300B (en) * 1992-12-25 2000-08-11 Senju Pharma Co Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
US5625358A (en) * 1993-09-13 1997-04-29 Analog Devices, Inc. Digital phase-locked loop utilizing a high order sigma-delta modulator
BE1010095A3 (fr) * 1996-04-10 1997-12-02 Ucb Sa Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels.
BE1010094A3 (fr) * 1996-04-10 1997-12-02 Ucb Sa Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues.

Also Published As

Publication number Publication date
GR3036702T3 (en) 2001-12-31
SK283237B6 (sk) 2003-04-01
PE134899A1 (es) 2000-01-11
NO20002631D0 (no) 2000-05-23
KR20010032420A (ko) 2001-04-16
HUP0100343A2 (hu) 2001-07-30
HUP0100343A3 (en) 2001-09-28
IL135544A (en) 2004-02-08
TWI225053B (en) 2004-12-11
WO1999028310A1 (en) 1999-06-10
ZA9810780B (en) 1999-05-31
EP1034171A1 (en) 2000-09-13
JP3996348B2 (ja) 2007-10-24
BG64155B1 (bg) 2004-02-27
JP2007224042A (ja) 2007-09-06
ID24964A (id) 2000-08-31
AR017676A1 (es) 2001-09-12
CZ20001787A3 (cs) 2000-09-13
MA26569A1 (fr) 2004-12-20
BR9815405A (pt) 2000-10-10
CA2310318C (en) 2003-10-21
DE69801163T2 (de) 2002-03-28
EG23776A (en) 2007-08-08
IL135544A0 (en) 2001-05-20
UA54568C2 (uk) 2003-03-17
EP0919550A1 (en) 1999-06-02
US6335331B2 (en) 2002-01-01
NO314692B1 (no) 2003-05-05
AU735819B2 (en) 2001-07-19
TR200001505T2 (tr) 2000-09-21
YU31600A (sh) 2002-03-18
DK1034171T3 (da) 2001-11-05
GC0000094A (en) 2005-06-29
PL190871B1 (pl) 2006-02-28
US6262057B1 (en) 2001-07-17
CN1279676A (zh) 2001-01-10
ATE203237T1 (de) 2001-08-15
CN100406448C (zh) 2008-07-30
DE69801163D1 (en) 2001-08-23
NO20002631L (no) 2000-05-23
CO4980892A1 (es) 2000-11-27
CA2310318A1 (en) 1999-06-10
TNSN98214A1 (fr) 2005-03-15
PT1034171E (pt) 2001-11-30
CZ295972B6 (cs) 2005-12-14
RS49904B (sr) 2008-08-07
PL340724A1 (en) 2001-02-26
JP2001524548A (ja) 2001-12-04
KR100557711B1 (ko) 2006-03-07
EP1034171B1 (en) 2001-07-18
NZ504461A (en) 2001-06-29
SK5942000A3 (en) 2000-10-09
ES2161552T3 (es) 2001-12-01
RU2182575C2 (ru) 2002-05-20
US20010021712A1 (en) 2001-09-13
AU1327799A (en) 1999-06-16
BG104424A (en) 2001-01-31
MY119653A (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7439358B2 (en) Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
RU2303598C2 (ru) Полиморфные формы гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
JP2008509953A (ja) ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用
JP2007224042A (ja) ２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの偽多形
EP4320113A1 (en) Solid state forms of zavegepant and process for preparation thereof
US7678799B2 (en) Crystalline ziprasidone HCl and processes for preparation thereof
CN112851640B (zh) 嘧啶苯甲酰胺化合物的硫酸盐及其用途
EA020944B1 (ru) Кристаллическая форма i соли розувастатина цинка
MXPA00004826A (en) Pseudopolymorphic forms of 2-[2-[4-[bis (4-fluorophenyl) methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid dihydrochloride
MX2008008961A (en) Trihydrochloride forms of a dihydropteridinone derivative and processes for preparation
EP2408748A2 (en) Aripiprazole salts

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20100825