BG64155B1 - Псевдополиморфни форми на 2-[2-[4-[бис(4-флуорофенил) метил]-1-пиперазинил]етокси]оцетна киселина дихидрохлорид - Google Patents

Псевдополиморфни форми на 2-[2-[4-[бис(4-флуорофенил) метил]-1-пиперазинил]етокси]оцетна киселина дихидрохлорид Download PDF

Info

Publication number
BG64155B1
BG64155B1 BG104424A BG10442400A BG64155B1 BG 64155 B1 BG64155 B1 BG 64155B1 BG 104424 A BG104424 A BG 104424A BG 10442400 A BG10442400 A BG 10442400A BG 64155 B1 BG64155 B1 BG 64155B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
bis
piperazinyl
fluorophenyl
ethoxy
Prior art date
Application number
BG104424A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104424A (bg
Inventor
Monique Berwaer
Guy Bodson
Michel Deleers
Charles Dogimont
Domenico Fanara
Jacques Timmermans
Original Assignee
Ucb S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb S.A. filed Critical Ucb S.A.
Publication of BG104424A publication Critical patent/BG104424A/bg
Publication of BG64155B1 publication Critical patent/BG64155B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Предшестващо състояние на техниката
Ефлетиризинът е означен с обща формула I в ЕР 58146 на името на заявителя, патент, отнасящ се до заместени бензхидрилпиперазинови производни.
Подобно на 2- [2- [4- [ (4-хлорофенил) фенилметил] -1 -пиперазинил] етокси] оцетната киселина, известна и като цетиризин (INN), наименование, използвано оттук нататък, за ефлетиризин е установено, че има отлични антихистаминови свойства. Съединението принадлежи към фармакологичния клас второто поколение антагонисти на хистаминови Η,-рецептори и ин витро показва висок афинитет и селективност спрямо Η,-рецептори. Подобно на цетиризин, ефлетиризинът е полезен като антиалергично, антихистаминово, бронходилатиращо и антиспазмотично средство. Клинични изследвания показват ползата на ефлетиризин, когато се прилага под формата на назален спрей за лечение на алергични ринити и рино-конюнктивити (J.-F. Dessanges et al.,
Allergy and Clin. Immunol. News (1994), Suppl. n°2, abstract 1864; C. De Voc et al., Allergy and Clin. Immunol. News (1994), Suppl. n°2, abstract 428).
Друго клинично изследване (предстоящо да се публикува) показва, че ефлетиризинът дава добри резултати при лечение на уртикария, алергични дерматити и пруритус.
Поради нарастващия терапевтичен ин- терес към ефлетиризин, целта е да се получат фармацевтични състави, съдържащи ефлетиризин.
Техническа същност на изобретението
Ефлетиризинът е аморфно твърдо вещество. Желателно е обаче продуктът да има възпроизводими характеристики и винаги да се отнася по един и същи начин при получаване 20 на състав, по-конкретно да отговаря на изискванията за контрол. По тази причина ние се насочихме към получаването на кристални форми на ефлетиризин. Въпреки че ефлетиризинът е изследван за терапевтична полза, такива крис25 талии форми не са били предмет на внимание.
Изобретението е следствие на откритието на две псевдополиморфни кристални форми на ефлетиризин дихидрохлорид, а именно безводен ефлетиризин дихидрохлорид и ефлети30 ризин дихидрохлорид монохидрат. За да бъдат различавани, оттук нататък безводният ефлетиризин дихидрохлорид е означен като “Форма А”, а ефлетиризин дихидрохлорид монохидратът като “Форма В”.
Съгласно друго изпълнение изобретението се отнася до метод за получаване на тези нови псевдополиморфни форми и до метод за превръщане на Форма А във Форма В и на Форма В във Форма А.
Изобретението е резултат на факта, че двете нови псевдополиморфни форми имат различни свойства, по-конкретно се установи, че твърди фармацевтични състави, съдържащи Форма А на ефлетиризин дихидрохлорид, проя45 вяват по-добра стабилност при продължително съхранение, отколкото твърдите фармацевтични състави, съдържащи Форма В. Тази подобра стабилност при съхранение се оказа, че се дължи на по-добрата съвместимост с твър50 дите носители и разредители, най-вече използвани при такива твърди фармацевтични състави.
Съответно, изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи Форма А или Форма В, и подходящи фармацевтични ексципиенти, носители или разредители, за предпочитане твърди фармацевтични състави, съдържащи Форма А.
По отношение на метода за получаване на псевдополиморфните форми на ефлетиризин дихидрохлорид, Форма В може да се получи чрез хидролиза на 2-[4-[бис(4-флуорофенил) метил] -1 -пиперазинил] етокси] ацетамид във водна среда, в присъствие на солна киселина и при температура между 40°С и температурата на реакционната смес при обратен хладник. Форма В може впоследствие да се прекристализира из водна киселина или в смес от разтворители, съдържащи води и солна киселина.
Форма В може да се трансформира във форма А чрез нагряване при обратен хладник в разтворител като ацетон или метилетилкетон. По избор Форма А може да бъде обратно превърната във Форма В чрез прекристализиране из водна солна киселина.
Примери за изпълнение на изобретението
Следните примери илюстрират методите за получаване на ефлетиризин дихидрохлорид, Форма А и Форма В, съгласно изобретението. В тези примери диференциалните термограми са получени с диференциален сканиращ калориметьр Perkin Elmer DSC 7 при температурен градиент 20°C/min.
1. Получаване на 2-[4-[бис(4-флуорофенил) метил] -1 -пиперазинил] етокси] ацетамид и на 2- [4- [бис (4-флуорофенил) метил] -1 -пиперазинил] етокси] ацетамид дихидрохлорид
Суспензия от 11,0 g (0,038 mol) 1-[бис (4-флуорофенил)метил] пиперазинил, 10,5 g (0,076 mol) 2-(2-хлороетокси)ацетамид и 8,1 g безводен натриев карбонат в 40 ml ксилен се нагрява на обратен хладник при 140°С за 4 h. Образуваната утайка се филтрира и промива с толуен. Филтратът и използваният за промиване толуен се обединяват. Органичната фаза се екстрахира с 80 ml IN водна солна киселина и водната фаза се промива два пъти с толуен. Прибавя се толуен към водната фаза, последвано от прибавяне на 80 ml IN воден разтвор на натриева основа и водната смес се екстрахира еднократно с толуен. Органичната фаза се промива еднократно с вода, суши се над безводен натриев сулфат и разтворителите се изпаряват на ротационен изпарител до сухо. В този етап остатъкът се състои от 2-[4[бис (4-флуорофенил) метил] -1 -пиперазинил] етоксиацетамид, който може да се превърне в дихидрохлоридна сол, както следва: остатъкът се прехвърля с 50 ml изопропанол и се филтрира, добавя се 4,38 N алкохолна солна киселина (17,5 ml) към изопропаноловия разтвор и сместа се оставя да кристализира. Утайката се филтрира, промива се с изопропанол и диетилов етер, след което се суши под вакуум. По този начин се получава 15,8 g (90%) 2-[4[бис (4-флуорофенил) метил] -1 -пиперазинил] етоксиацетамид дихидрохлорид.
Т.т.: 229,51°С
Мас-спектър: 389 (свободна база М+), 345 и 203
2. Получаване на ефлетиризин.
В облодънна колба, снабдена с механична бъркалка, вход за азот и хладник, се добавят 30 g (0,065 mol) 2-[4-[бис (4-флуорофенил) метил] -1 -пиперазинил] етоксиацетамид дихидрохлорид към смес от 325 ml етанол, 130 ml IN воден разтвор на натриева основа и 62 ml 6,3 N воден разтвор на натриева основа. Сместа се нагрява на обратен хладник, под азотна атмосфера за 1,5 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и pH се коригира до 5 със 78 ml 5N воден разтвор на солна киселина. Добавя се вода и етанолът се изпарява под вакуум с ротационен изпарител. Получената водна фаза се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо, като се получават 25 g суров ефлетиризин като аморфно твърдо вещество, 5 g от които се прекристализират из ацетонитрил.
Анализ C21H24F2N2O3:
Изчислено: С 64,60 Н 6,19 N 7,17 F 9,73 Намерено: С 64,45 Н 6,27 N 7,24 F 9,44
3. Получаване на ефлетиризин дихидрохлорид монохидрат (Форма В)
37% (тегл./тегл.) воден разтвор на солна киселина (6,38 1) се прибавя към суспензия на 2,76 kg (7,1 mol) 2-[4-[бис(4-флуорофенил) метил] -1 -пиперазинил] етоксиацетамид в 6,41 вода. Реакционната смес се нагрява при 65°С за 1 h. След това се охлажда до 0°С и се оставя да изкристализира. Образуваната утайка се филтрира при 0°С и се промива с НС1 6N (1,5 1). Получава се суров ефлетиризин дихидрохлорид монохидрат.
Суровият продукт се разтваря след това чрез нагряване при 60°С в 13,5 1 вода и разтворът се промива два пъти с толуен. Водната 5 фаза се подкислява с 16 I 37% (тегл./тегл.) воден разтвор на солна киселина и се охлажда до 0°С. Образуваната утайка се филтрира при 0°С, промива се с НС1 6N (2,4 1) и продуктът се суши при около 50°С за 4 дни. Ефлетиризин 10 дихидрохлорид монохидрат се получава като бяло твърдо вещество (добив: 3,14 kg; 92%).
Диференциалната термограма на Форма В показва първи ендотермичен пик между 155 и 170°С и втори ендотермичен пик между 210 и 15 235°С.
4. Получаване на безводен ефлетиризин дихидрохлорид (Форма А): превръщане на Форма В във Форма А.
Получава се суспензия на 3,143 kg (6,53 moi) 20 Форма В (получена в пример 3) в 35 1 метилетилкетон. Сместа се нагрява на обратен хладник за 2 h. Водата се отстранява на обратен хладник за 2 h и 50 min при постепенно прибавяне на метилетилкетон. Получената смес се 25 охлажда до 25°С, разбърква се една нощ, филтрира се и се промива с метилетилкетон (10 1). По този начин се получава безводен ефлетиризин дихидрохлорид (форма А), който се суши при 50°С под вакуум (добив: 98,6%, 2983 g). 30
Анализ C2iH24FjNjO3.2HC1:
Изчислено: С 54,44 Н 5,66 N 6,05 С1
15,30 F 8,19
Намерено: С 54,80 Н 5,68 N 5,86 С115,50
F 8,21 35
Диференциалната термограма на Форма
А показва ендотермичен пик между 220 и 235°С.
5. Превръщане на Форма А във Форма В. Получава се суспензия от 699 g Форма
А (получена в пример 4) в 3 1 вода. Сместа се 40 нагрява при 60®С до пълно разтваряне и веднага се филтрира. Към този разтвор се прибавя 37% (тегл./тегл.) воден разтвор на солна киселина (3 1) при 50°С в продължение на 30 min. Инициира се кристализация с няколко крие- 45 тала на Форма В. Сместа се охлажда, разбърква се 1 h при стайна температура и след това 2 h при 0°С. Филтрира се образуваното твърдо вещество, промива се с 0,6 1 6N воден разтвор на солна киселина и се суши под вакуум при 50 50°С (добив: 676 g; 93%).
Анализ C21H24F2N2O3.2HC1.H2O:
Изчислено: С 52,41 Н 5,86 N 5,82 С1 14,73 F 7,89
Намерено: С 52,08 Н 6,03 N 5,44 С1
14,55 F 7,83
Псевдополиморфните Форми А и В на ефлетиризин дихидрохлорид се охарактеризират под формата на прахове с рентгеноструктурни дифракционни спектри и присъщите им скорости на разтваряне.
I. Рентгеноструктурни дифракционни спектри на прахове
Рентгеноструктурни дифракционни спектри на прахове се получават с Philips PW 1710 дифрактометър и използване на СиКа източник на радиация. Праховидните проби за анализ се поставят в гнездо за пробата без смилане и смесване. Спектрите се получават при стайна температура от 20-4° до 20-50° при скорост на сканиране l°/min.
За Форма А характеристични дифракционни пикове се наблюдават при стойности на 2Θ: 13,7°±0,5; 13,9°±0,5; 16,3°±0,5; 18,0°±0,5; 18,6°±0,5; 19,1°±0,5; 23,1°±0,5; 24,1°+0,5; 25,6°±0,5 и 30,2°±0,5.
За Форма В характеристични дифракционни пикове се наблюдават при стойности на 20: 7,5°±0,5; 9,7°±0,5; 10,5°±0,5; 10,7°±0,5; т 15,7»+0,5; 18,9°±0,5; 19,6°±0,5; 19,9°±0,5; 20,4°±0,5 и 20,9°±0,5; 22,2’±0,5; 22,5°±0,5; ш 24,6°±0,5; 24,7°±0,5; 25,9°±0,5 и 29,3°±0,5. *
II. Скорост на разтваряне
Изследванията върху биологичната усвояемост на лекарства показват, че когато присъщите им скорости на разтваряне (IDR) са по-ниски от 0,1 mg/cm2/min, често може да бъде предсказана скоростта на разтваряне спрямо ограничената абсорбция за хора. Така че IDR е предсказуем параметър за биологична усвояемост и той зависи от различни физикохимични свойства, включително химичната форма (сол, солват), кристална форма, разтворимост и умокряемост.
Определянето на IDR се извършва по следния начин. Тестваната форма се стрива хомогенно и се смесва с микрокристална целулоза AVICEL РН102 (сухо свързващо вещество, което подобрява таблетирането). Използва се съотношение вещество:ексципиент 70:30 (тегл./тегл.). Аликвоти (500 mg) се пресоват в пелети под налягане до 10 t, за да се получи постоянна и определена повърхностна площ с нулева порьозност.
Експериментите за разтваряне се провеждат при 37°С, като се използва водна среда при три различни pH стойности с цел да се покритие обхвата от гастроинтестинални стойности, т.е. 1,2, 4,0 и 7,5. Еднакви и възпроизводими (хемодинамични условия се получават при тест с USP XXII апарат № 2) Фармакопея на САЩ, 1990), в който се използва лопаткова бъркалка (50 грш), като пелетата се поставя в дъното на съда (статистичен дисков метод). Статистически определените (р<0,05) линейни части на възпроизводимите криви на разтваряне се избират за следващите определяния на IDR.
Резултатите са представени в таблица 1, която показва IDR на Форма А и Форма В, изразени в mg/cm2/min при изпитваните три pH стойности.
Таблица 1.
Скорости на разтваряне
РН Скорости на разтваряне (mg/cm2/min)
Форма А Форма В
1,2 5,04 ± 0,34 4,05 ± 0,64
4,0 5,43 ± 0,32 3,58 ± 0,50
7,5 4,52 ± 0,34 3,31 ±0,04
Резултатите от таблица 1 показват, че и двете форми Форма А и Форма В имат IDR стойности по-високи от 0,1 mg/cm2/min при изпитаните три pH. Това показва, че разтварянето най-вероятно не е стадият, ограничаващ скоростта в ин виво абсорбционния процес за твърди фармацевтични състави, съдържащи или Форма А, или Форма В. Обаче Форма В има значително по-ниска IDR стойност спрямо Форма А. Това означава, че ако от терапевтична гледна точка се изисква възможно най-бързо разтваряне на една твърда дозирана форма, то Форма А е предпочитаната кристална форма за използване в твърд фармацевтичен състав.
Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи Форма А или Форма В с подходящи фармацевтични ексципиенти. За твърди фармацевтични състави се оказа, че използването на Форма А има предимство пред Форма В. Установи се, че твърди фармацевтични състави, съдържащи Форма А и обичайните носители или разредители като сорбитол, проявяват по-добра стабилност при съхранение, отколкото тези, съдържащи форма В.
Това е илюстрирано с резултатите от следното изследване, проведено с цел да се изследва стабилността на двете псевдополиморфни форми в присъствието на D-сорбитол при съхранение и условия на температурен стрес, в уплътнени стъклени флакони при 40 или 60°С.
В това изследване е проведен анализ с високоефективна течна хроматография (ВЕТХ) на няколко проби: Форма А, Форма В, D-copбитол и смес на Форма А или Форма В с Dсорбитол 1:1 (тегл./тегл.).
Всяка проба се стрива хомогенно и се смесва. Аликвоти (500 mg) се пресоват в пелети с диаметър 13 mm при налягане 1 t, обичайно за пресоване на фармацевтични таблетки. Всяка пресована таблетка се стрива веднага до фин прах и аликвотна част се съхранява в добре уплътнен стъклен флакон при 40 или 60°С. Пробите се анализират с ВЕТХ след 0, 4, 16 и 24 седмици.
В първата серия анализи ВЕТХ/УВ спектрите са получени с Kontron ВЕТХ система тип 300, снабдена с УВ детектор. Използвани са колона Supercosil RP-ABZ 250 X 4,6 mm I.D. 5 цт големина на частиците и подвижна фаза, съдържаща ацетонитрил/вода 25:75 (об./ об.), като водата съдържа 770 mg/ί амониев ацетат. Пробите за анализ се разтварят в ацетонитрил/вода 25:75 (об./об.) при концентрация 2 mg/ml. 10 μΐ от тези разтвори се инжектират в ВЕТХ система.
При сравняване на ВЕТХ спектрите, получени за индивидуалните компоненти и за бинерните смеси, появата на нови пикове се смята като индикация за взаимодействие с D-сорбитол. При наличие на нови пикове те се определят количествено и след това се идентифицират с ВЕТХ/МС анализ с VG квадруполен спектрометър, свързан с Kontron ВЕТХ система.
При ВЕТХ/УВ не се наблюдават модификации на спектрограмите за чистите Форма А и Форма В след съхранение при 40 или 60°С за 4, 16 или 24 седмици. Чист D-сорбитол не е открит при ВЕТХ/УВ. За бинерните смеси в спектрограмите се появяват нови пикове при сравняване със спектрите на чистите Форма А или Форма В. По-конкретно, новите пикове са значителни за Форма В, съхранявана при 60°С.
Във ВЕТХ/MC наблюдаваните нови пикове за бинерните смеси са идентифицирани като сорбитол-ефлетиризин моноестер и дехидратирани форми на сорбитол-ефлетиризин моноестер. Последният се появява след продължителни периоди на съхранение спрямо първия.
В таблица 2 са представени резултатите от количественото определяне на сорбитол-ефлетиризин моноестер, образуван в бинерни смеси при съхранение при 40 или 60°С. Относително количествено определяне на моноестера е извършено с ВЕТХ-УВ анализ.
Таблица 2.
Количествено определяне на сорбитол-ефлетиризин моноестер за определен период от време
Време (седмици) Отн. Площ в %
40°С 60°С
Форма А Форма В Форма А Форма В
0 0 0 0,03 0,04
4 0,04 0,13 0,29 0,87
16 0,07 0,16 0,45 2,69
24 0,13 0,23 0,46 2,95
От таблица 2 се вижда, че когато Форма А или Форма В се пресоват в пелета с D-copбитол и се съхраняват при 40 или 60°С, се образуват форми сорбитол-ефлетиризин моноестер, като количеството им се увеличава с течение на времето. Освен това, образуването на моноестер е твърде ниско за Форма А при съхранение при 40 и 60°С и за Форма В при съхранение при 40°С. Обаче образуването на моноестер е значително повече за Форма В при съхранение при 60°С.
Тези резултати показват, че Форма А на ефлетиризин дихидрохлорид взаимодейства послабо с хидроксилираните ексципиенти, носители или разредители, обичайно използвани в твърдите фармацевтични състави и затова е поподходяща от Форма В за получаването на такива състави.
Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав, съдържащ Форма А или Форма В или смес на Форма А и Форма В с подходящи ексципиенти, разредители или носители. Фармацевтичните състави на изобретението може да включват различни форми. Особен интерес представляват състави със забавено освобождаване, като предпочитаните състави съдържат ексципиенти със забавено освобождаване в комбинация с циклодекстрин.
Пример за такъв състав е следният: 30 mg безводен 2-[2-[4-[бис(4-флуорофенил)метил]-1пиперазинил]етокси1 оцетна киселина дихидрохлорид; 14,7 mg Encompress®; 82,3 mg циклодекстрин; 70 mg Methocel® K15MCR; 1 mg Aerosil® 200; 2 mg магнезиев стеарат.
Патентни претенции

Claims (12)

1. Безводен 2-[2-[4-[бис(4-флуорофе- . нил) метил] -1 -пиперазинил] етокси] оцетна киселина дихидрохлорид, характеризиращ се с това, че неговият рентгеноструктурен дифрак- < ционен профил е представен с пикове с 20 стойности: 13,7°±0,5; 13,9°±0,5; 16,3°±0,5; » 18,0°±0,5; 18,6°±0,5; 19,1°±0,5; 23,1°±0,5; : 24,1°±0,5; 25,6°±0,5 и 30,2°±0,5.
2. 2-[2-[4-[бис(4-флуорофенил)метил]- -t
1-пиперазинил] етокси] оцетна киселина дихидрохлорид монохидрат, характеризиращ се с това, че неговият рентгеноструктурен дифракционен профил е представен с пикове с 20 стойности: 7,5°±0,5; 9,7°±0,5; 10,5°±0,5; 10,7°±0,5; 15,7°±0,5; 18,9°±0,5; 19,6°±0,5; 19,9°±0,5; 20,4«±0,5 и 20,9°±0,5; 22,2°±0,5; 22,5°±0,5; 24,6°±0,5; 24,7°±0,5; 25,9°±0,5 и 29,3°±0,5.
3. Метод за получаване на безводен 2[2- [4- [бис (4-флуорофенил) метил] -1 -пиперазинил] етокси] оцетна киселина дихидрохлорид съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 2-[2-[4-[бис (4-флуорофенил) метил] -
1-пиперазинил] етокси] оцетна киселина дихидрохлорид монохидратьт се нагрява на обратен хладник в разтворител.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че използваният разтворител е ацетон или метилетилкетон.
5. Метод за получаване на 2- [2- [4- [бис (4-флуорофенил) метил] -1 -пиперазинил] еток6 си] оцетна киселина дихидрохлорид монохидрат съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че 2- [4- [бис (4-флуорофенил) метил] -1пиперазинил] етоксиацетамидът се хидролизира в присъствие на солна киселина. 5
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че хидролизата се провежда при температура между 40°С и температурата на реакционната смес при обратен хладник.
7. Метод за получаване на 2-[2-[4-[бис (4-флуорофенил) метил] -1 -пиперазинил] етокси] оцетна киселина дихидрохлорид монохидрат съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че безводният 2-[2-[4-[бис(4-флуорофенил) метил] -1 -пиперазинил] етокси] оцетната киселина дихидрохлорид се прекристализира из водна солна киселина.
8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа безводен 2-[2-[4[бис (4-флуорофенил) метил] -1 -пиперазинил] етокси] оцетна киселина дихидрохлорид съгласно претенция 1 и подходящи ексципиенти, разредители или носители.
9. Фармацевтичен състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че твърдият фармацевтичен състав съдържа поне един хидроксилиран ексципиент, носител или разредител.
10. Фармацевтичен състав съгласно претенция 8 или 9, характеризиращ се с това, че по-нататък включва ексципиент със забавено освобождаване и циклодекстрин.
11. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа 2-(2-[4-[бис(4флуорофенил) метил] -1 -пиперазинил] етокси] оцетна киселина дихидрохлорид монохидрат съгласно претенция 2 и подходящи ексципиенти, разредители или носители.
12. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа смес на безводен
2- [2- [4- [бис (4-флуорофенил) метил] -1 -пиперазинил] етокси] оцетна киселина дихидрохлорид съгласно претенция 1 и 2-[2-[4-[бис (4-флуорофенил) метил] -1 -пиперазинил] етокси] оцетна киселина дихидрохлорид монохидрат съгласно претенция 2 и подходящи ексципиенти, разредители и носители.
BG104424A 1997-11-26 2000-05-11 Псевдополиморфни форми на 2-[2-[4-[бис(4-флуорофенил) метил]-1-пиперазинил]етокси]оцетна киселина дихидрохлорид BG64155B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97870193A EP0919550A1 (en) 1997-11-26 1997-11-26 Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride
PCT/BE1998/000184 WO1999028310A1 (en) 1997-11-26 1998-11-26 Pseudopolymorphic forms of 2-[2-[4-[bis (4-fluorophenyl) methyl]-1-piperazinyl] ethoxy]acetic acid dihydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104424A BG104424A (bg) 2001-01-31
BG64155B1 true BG64155B1 (bg) 2004-02-27

Family

ID=8231072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104424A BG64155B1 (bg) 1997-11-26 2000-05-11 Псевдополиморфни форми на 2-[2-[4-[бис(4-флуорофенил) метил]-1-пиперазинил]етокси]оцетна киселина дихидрохлорид

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6262057B1 (bg)
EP (2) EP0919550A1 (bg)
JP (2) JP3996348B2 (bg)
KR (1) KR100557711B1 (bg)
CN (1) CN100406448C (bg)
AR (1) AR017676A1 (bg)
AT (1) ATE203237T1 (bg)
AU (1) AU735819B2 (bg)
BG (1) BG64155B1 (bg)
BR (1) BR9815405A (bg)
CA (1) CA2310318C (bg)
CO (1) CO4980892A1 (bg)
CZ (1) CZ295972B6 (bg)
DE (1) DE69801163T2 (bg)
DK (1) DK1034171T3 (bg)
EG (1) EG23776A (bg)
ES (1) ES2161552T3 (bg)
GC (1) GC0000094A (bg)
GR (1) GR3036702T3 (bg)
HU (1) HUP0100343A3 (bg)
ID (1) ID24964A (bg)
IL (1) IL135544A (bg)
MA (1) MA26569A1 (bg)
MY (1) MY119653A (bg)
NO (1) NO314692B1 (bg)
NZ (1) NZ504461A (bg)
PE (1) PE134899A1 (bg)
PL (1) PL190871B1 (bg)
PT (1) PT1034171E (bg)
RS (1) RS49904B (bg)
RU (1) RU2182575C2 (bg)
SI (1) SI20325A (bg)
SK (1) SK283237B6 (bg)
TN (1) TNSN98214A1 (bg)
TR (1) TR200001505T2 (bg)
TW (1) TWI225053B (bg)
UA (1) UA54568C2 (bg)
WO (1) WO1999028310A1 (bg)
ZA (1) ZA9810780B (bg)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002221854A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-24 U C B, S.A. Use of cetirizine or efletirizine for preventing urticaria
EP1414460A1 (en) * 2001-07-26 2004-05-06 Ucb, S.A. Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor
KR20050045946A (ko) 2002-06-25 2005-05-17 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 비정질 약학적 조성물을 이용한 경피전달속도의 제어
US20050181032A1 (en) * 2002-06-25 2005-08-18 Acrux Dds Pty Ltd. Metastable pharmaceutical compositions
US20070185122A1 (en) * 2003-05-28 2007-08-09 Christophe Revirron Use of efletirizine for treating persistent allergic rhinitis
WO2006050909A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Ucb Farchim Sa Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them
WO2008155777A2 (en) * 2007-06-18 2008-12-24 Cadila Healthcare Limited Process for preparing efletrizine
KR101006760B1 (ko) * 2008-07-17 2011-01-11 주식회사 진영테크 모터 순간 정전 복원 장치

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505116A (it) * 1966-11-21 1971-03-31 Crc Ricerca Chim Metodo per l'ottenimento di derivati della piperazina
SE409706B (sv) * 1976-05-21 1979-09-03 Astra Pharma Prod Forfarande for framstellning av n,n-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-3(3-pyridyl)-allylamin dihydroklorid monohydrat
FI75816C (fi) 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
UA8337A1 (uk) * 1981-02-06 1996-03-29 Бальтес Ежен 2-[4-(дифенілметіл)-1-піперазиніл]-оцтові кислоти або їх аміди, або їх нетоксичні фармацевтично прийняті солі, що проявляють спазмолітичну і антигістамінну активність
GB8827391D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
GB8827390D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
TW401300B (en) * 1992-12-25 2000-08-11 Senju Pharma Co Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
US5625358A (en) * 1993-09-13 1997-04-29 Analog Devices, Inc. Digital phase-locked loop utilizing a high order sigma-delta modulator
BE1010094A3 (fr) * 1996-04-10 1997-12-02 Ucb Sa Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues.
BE1010095A3 (fr) * 1996-04-10 1997-12-02 Ucb Sa Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels.

Also Published As

Publication number Publication date
UA54568C2 (uk) 2003-03-17
TNSN98214A1 (fr) 2005-03-15
RS49904B (sr) 2008-08-07
IL135544A (en) 2004-02-08
MY119653A (en) 2005-06-30
GR3036702T3 (en) 2001-12-31
SK283237B6 (sk) 2003-04-01
EP1034171A1 (en) 2000-09-13
SI20325A (sl) 2001-02-28
JP2007224042A (ja) 2007-09-06
CZ20001787A3 (cs) 2000-09-13
SK5942000A3 (en) 2000-10-09
DK1034171T3 (da) 2001-11-05
RU2182575C2 (ru) 2002-05-20
CZ295972B6 (cs) 2005-12-14
AU1327799A (en) 1999-06-16
NO20002631D0 (no) 2000-05-23
US6262057B1 (en) 2001-07-17
NZ504461A (en) 2001-06-29
IL135544A0 (en) 2001-05-20
PL340724A1 (en) 2001-02-26
KR20010032420A (ko) 2001-04-16
BR9815405A (pt) 2000-10-10
NO20002631L (no) 2000-05-23
DE69801163D1 (en) 2001-08-23
TR200001505T2 (tr) 2000-09-21
JP3996348B2 (ja) 2007-10-24
ATE203237T1 (de) 2001-08-15
JP2001524548A (ja) 2001-12-04
HUP0100343A2 (hu) 2001-07-30
CN100406448C (zh) 2008-07-30
EP1034171B1 (en) 2001-07-18
CO4980892A1 (es) 2000-11-27
DE69801163T2 (de) 2002-03-28
US6335331B2 (en) 2002-01-01
ES2161552T3 (es) 2001-12-01
EP0919550A1 (en) 1999-06-02
AU735819B2 (en) 2001-07-19
BG104424A (bg) 2001-01-31
CN1279676A (zh) 2001-01-10
WO1999028310A1 (en) 1999-06-10
CA2310318C (en) 2003-10-21
AR017676A1 (es) 2001-09-12
US20010021712A1 (en) 2001-09-13
HUP0100343A3 (en) 2001-09-28
PT1034171E (pt) 2001-11-30
PE134899A1 (es) 2000-01-11
ZA9810780B (en) 1999-05-31
CA2310318A1 (en) 1999-06-10
TWI225053B (en) 2004-12-11
GC0000094A (en) 2005-06-29
MA26569A1 (fr) 2004-12-20
KR100557711B1 (ko) 2006-03-07
YU31600A (sh) 2002-03-18
EG23776A (en) 2007-08-08
PL190871B1 (pl) 2006-02-28
NO314692B1 (no) 2003-05-05
ID24964A (id) 2000-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2897943B1 (en) Crystalline form of vortioxetine hydrobromide
EP3022209B1 (en) Dolutegravir potassium salt
MX2007000911A (es) Nevibolol y sus sales farmaceuticamente aceptables, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas de nevibolol.
JP2007224042A (ja) ２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの偽多形
US20090247542A1 (en) Syntheses and preparations of polymorphs of crystalline aripiprazole
WO2022217008A1 (en) Solid state forms of zavegepant and process for preparation thereof
EP3936506A1 (en) Crystal form of acid addition salt of puropyrimidine compound
JP6907439B2 (ja) チエノピリミジン化合物の塩酸塩の結晶形
EA020944B1 (ru) Кристаллическая форма i соли розувастатина цинка
JP2007502802A (ja) ビフェプルノックスメシラートの安定な多形体
EP3656767A1 (en) Beraprost-314d monohydrate crystals and methods for preparation thereof
MXPA00004826A (en) Pseudopolymorphic forms of 2-[2-[4-[bis (4-fluorophenyl) methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid dihydrochloride
TW202413369A (zh) 呋喃嘧啶化合物酸加成鹽之晶形及藥物組成物
NZ743660A (en) Crystalline forms of hydrochloride salts of thienopyrimidine compound
WO2010107329A2 (en) Aripiprazole salts