JP2001524548A - ２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの偽多形 - Google Patents
２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの偽多形Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの新規偽多形、すなわち、無水２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリド及び２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリド一水和物に関する。また、本発明はこれらの偽多形相の調製及びそれらを含む医薬組成物に関する。
Description
【０００１】 本発明は、２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−
ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの新規偽多形相結晶型、それら
の調製方法及びそれらを含む医薬組成物に関する。
ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの新規偽多形相結晶型、それら
の調製方法及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】 ２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕酢酸は、エフレチリジン（ＩＮＮ：国際的非慣用名）としても知
られ、以下エフレチリジンとし、以下の化学式
ル〕エトキシ〕酢酸は、エフレチリジン（ＩＮＮ：国際的非慣用名）としても知
られ、以下エフレチリジンとし、以下の化学式
【０００３】
【化１】
【０００４】 で表される化合物である。 エフレチリジンは、本件出願人の欧州特許番号５８１４６の一般式Ｉに含まれ
、これは置換ベンズヒドリルピペラジン誘導体に関する。 セチリジン（ＩＮＮ）としても知られ、そして以下これはセチリジンと称する
２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕酢酸と同様に、エフレチリジンは卓越した抗ヒスタミン作用を持
つことが見出された。これは第二世代の医薬物である、ヒスタミンＨ1 −受容体
拮抗薬に属し、そして、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＨ1 −受容体に対して高い新
和性及び選択性を示す。セチリジンの様に、これは抗アレルギー作用、抗ヒスタ
ミン作用、気管支拡張作用及び抗痙攣作用を持つ薬剤として有用である。近年の
臨床研究は、アレルギー性鼻炎及び鼻腔結膜炎の治療のために、鼻腔用スプレー
の形態として投与される際のエフレチリジンの有用性を有している（J.-F. Dess
anges et al., Allergy and Clin. Immunol. News (1994), Suppl. n°2, abstr
act 1864；C. De Vos et al., Allergy and Clin. Immunol. News (1994), Supp
l. n°2, abstract 428)。
、これは置換ベンズヒドリルピペラジン誘導体に関する。 セチリジン（ＩＮＮ）としても知られ、そして以下これはセチリジンと称する
２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕酢酸と同様に、エフレチリジンは卓越した抗ヒスタミン作用を持
つことが見出された。これは第二世代の医薬物である、ヒスタミンＨ1 −受容体
拮抗薬に属し、そして、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＨ1 −受容体に対して高い新
和性及び選択性を示す。セチリジンの様に、これは抗アレルギー作用、抗ヒスタ
ミン作用、気管支拡張作用及び抗痙攣作用を持つ薬剤として有用である。近年の
臨床研究は、アレルギー性鼻炎及び鼻腔結膜炎の治療のために、鼻腔用スプレー
の形態として投与される際のエフレチリジンの有用性を有している（J.-F. Dess
anges et al., Allergy and Clin. Immunol. News (1994), Suppl. n°2, abstr
act 1864；C. De Vos et al., Allergy and Clin. Immunol. News (1994), Supp
l. n°2, abstract 428)。
【０００５】 近年の別の臨床上の薬学的研究は（発行予定）、エフレチリジンが蕁麻疹、ア
トピー性皮膚炎、及びそう痒症などの治療において予期していなかった良い結果
を与える事を示した。 エフレチリジンに対する治療学上の関心の高まりにより、我々はエフレチリジ
ンを含む医薬組成物の調製を試みた。
トピー性皮膚炎、及びそう痒症などの治療において予期していなかった良い結果
を与える事を示した。 エフレチリジンに対する治療学上の関心の高まりにより、我々はエフレチリジ
ンを含む医薬組成物の調製を試みた。
【０００６】 エフレチリジンは無定形固体である。しかしこれは、特に規定された要求に応
じるために調製の際に常に同じ方法で機能する再現可能な特性を持つ生成物とし
て大変好ましい。これらの理由から、我々はエフレチリジンの結晶型の調製を試
みた。エフレチリジンの療法上の有用性は研究されてきたが、未だその様な結晶
型についての知見は得られていない。
じるために調製の際に常に同じ方法で機能する再現可能な特性を持つ生成物とし
て大変好ましい。これらの理由から、我々はエフレチリジンの結晶型の調製を試
みた。エフレチリジンの療法上の有用性は研究されてきたが、未だその様な結晶
型についての知見は得られていない。
【０００７】 本発明は、エフレチリジンジヒドロクロリドの二つの偽多形相結晶型、すなわ
ち、無水エフレチリジンジヒドロクロリド及びエフレチリジンヒドロクロリド一
水和物の予期しなかった発見に由来している。同定のため、以後、無水エフレチ
リジンヒドロクロリドをＡ型、そしてエフレチリジンヒドロクロリド一水和物を
“Ｂ型”として表わす。
ち、無水エフレチリジンジヒドロクロリド及びエフレチリジンヒドロクロリド一
水和物の予期しなかった発見に由来している。同定のため、以後、無水エフレチ
リジンヒドロクロリドをＡ型、そしてエフレチリジンヒドロクロリド一水和物を
“Ｂ型”として表わす。
【０００８】 他の態様により、本発明はこれら新規の偽多形相の調製のための方法を提供し
、そして更にＡ型からＢ型及びＢ型からＡ型への変換のための方法を提供する。 また、本発明は、異なる特性を備えたこれら二つの新規偽多形の発見に由来し
ている。特に、我々はエフレチリジンジヒドロクロリドＡ型を含んで成る固形医
薬組成物を発見した。Ａ型は、Ｂ型を含む固形の薬剤組成物よりも長時間の貯蔵
安定性を示す。このより良い安定性は、その様な固形医薬組成物において、一般
的に使用されている固形の担体及び希釈剤とのより良い相容性によるようである
。
、そして更にＡ型からＢ型及びＢ型からＡ型への変換のための方法を提供する。 また、本発明は、異なる特性を備えたこれら二つの新規偽多形の発見に由来し
ている。特に、我々はエフレチリジンジヒドロクロリドＡ型を含んで成る固形医
薬組成物を発見した。Ａ型は、Ｂ型を含む固形の薬剤組成物よりも長時間の貯蔵
安定性を示す。このより良い安定性は、その様な固形医薬組成物において、一般
的に使用されている固形の担体及び希釈剤とのより良い相容性によるようである
。
【０００９】 よって本発明はまた、適当な医薬賦形剤、担体又は希釈剤と組み合わせたＡ型
又はＢ型を含んで成る医薬組成物、好ましくはＡ型を含んで成る固形の医薬組成
物に関する。 これらのエフレチリジンジヒドロクロリドの多形相の調製方法に関して、Ｂ型
は、４０℃及び反応混合物の還流温度の間の温度において、塩酸存在下、２−〔
４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシア
セトアミドの水性媒質の中での加水分解により得ることができる。そしてＢ型は
、水性酸又は水及び塩酸を含む溶媒の混合液中で再結晶化が可能である。
又はＢ型を含んで成る医薬組成物、好ましくはＡ型を含んで成る固形の医薬組成
物に関する。 これらのエフレチリジンジヒドロクロリドの多形相の調製方法に関して、Ｂ型
は、４０℃及び反応混合物の還流温度の間の温度において、塩酸存在下、２−〔
４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシア
セトアミドの水性媒質の中での加水分解により得ることができる。そしてＢ型は
、水性酸又は水及び塩酸を含む溶媒の混合液中で再結晶化が可能である。
【００１０】 そしてＢ型は溶媒、例えばアセトン又はメチルエチルケトン中で還流するまで
加熱することでＡ型に変換することができる。任意に、Ａ型は塩酸水溶液中で、
再結晶化することにより、Ｂ型に変換し直すことができる。 以下の例は、本発明によるエフレチリジンジヒドロクロリドのＡ型及びＢ型の
調製方法を例示している。これらの例において、示差温度記録図が、２０℃／分
の温度勾配で、ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａ
ｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ ＤＳＣ ７上に記録された。
加熱することでＡ型に変換することができる。任意に、Ａ型は塩酸水溶液中で、
再結晶化することにより、Ｂ型に変換し直すことができる。 以下の例は、本発明によるエフレチリジンジヒドロクロリドのＡ型及びＢ型の
調製方法を例示している。これらの例において、示差温度記録図が、２０℃／分
の温度勾配で、ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａ
ｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ ＤＳＣ ７上に記録された。
【００１１】 １．２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル
〕エトキシ酢酸アミド及び２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕
−１−ピペラジニル〕エトキシ酢酸アミドジヒドロクロリドの調製 １１．０ｇ（０．０３８mol ）の１−〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチ
ル〕ピペラジン、１０．５ｇ（０．０７６mol ）の２−（２−クロルエトキシ）
アセトアミド及び８．１ｇの無水炭酸ナトリウムの４０mlのキシレン中懸濁液は
、４時間、１４０℃で還流下、加熱される。形成した沈澱物は濾過され、そして
トルエンで洗浄される。沈澱物と洗浄に用いたトルエンは化合される。生じた有
機層は、８０mlの１Ｎ塩酸溶液で抽出され、そして水層はトルエンで２回洗浄さ
れる。トルエンは、その生じた水層に加えられ、次に８０mlの１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液が加えられ、そして水性混合液がトルエンを用いて１回抽出される。有
機層は水で１回洗浄され、そして無水硫酸ナトリウムで脱水され、そしてその溶
媒は乾燥するまで回転式エバポレーターで蒸発される。この段階において、その
蒸留残渣は２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジ
ニル〕エトキシアセトアミドから成り、これは以下の様に、そのジヒドロクロリ
ド塩に変換しうる：その蒸留残渣は５０mlのイソプロパノールで溶解され、そし
て濾過される；４．３８Ｎのアルコール性の塩酸溶液がイソプロパノール溶液中
に加えられ、そしてその混合液は結晶化がされる。その残渣は濾過され、イソプ
ロパノール及びジエチルエーテルで洗浄され、そして真空で乾燥される。この方
法で、１５．８ｇ（９０％）の２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル〕−１−ピペラジニル〕エトキシアセトアミドジヒドロクロリドが得られる。
〕エトキシ酢酸アミド及び２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕
−１−ピペラジニル〕エトキシ酢酸アミドジヒドロクロリドの調製 １１．０ｇ（０．０３８mol ）の１−〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチ
ル〕ピペラジン、１０．５ｇ（０．０７６mol ）の２−（２−クロルエトキシ）
アセトアミド及び８．１ｇの無水炭酸ナトリウムの４０mlのキシレン中懸濁液は
、４時間、１４０℃で還流下、加熱される。形成した沈澱物は濾過され、そして
トルエンで洗浄される。沈澱物と洗浄に用いたトルエンは化合される。生じた有
機層は、８０mlの１Ｎ塩酸溶液で抽出され、そして水層はトルエンで２回洗浄さ
れる。トルエンは、その生じた水層に加えられ、次に８０mlの１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液が加えられ、そして水性混合液がトルエンを用いて１回抽出される。有
機層は水で１回洗浄され、そして無水硫酸ナトリウムで脱水され、そしてその溶
媒は乾燥するまで回転式エバポレーターで蒸発される。この段階において、その
蒸留残渣は２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジ
ニル〕エトキシアセトアミドから成り、これは以下の様に、そのジヒドロクロリ
ド塩に変換しうる：その蒸留残渣は５０mlのイソプロパノールで溶解され、そし
て濾過される；４．３８Ｎのアルコール性の塩酸溶液がイソプロパノール溶液中
に加えられ、そしてその混合液は結晶化がされる。その残渣は濾過され、イソプ
ロパノール及びジエチルエーテルで洗浄され、そして真空で乾燥される。この方
法で、１５．８ｇ（９０％）の２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル〕−１−ピペラジニル〕エトキシアセトアミドジヒドロクロリドが得られる。
【００１２】 融点：２２９．５１℃ 質量スペクトル：３８９（遊離塩基Ｍ+ ）、３４５及び２０３ ２．エフレチリジンの調製 機械式スターラー、窒素の入口及び濃縮器が据え付けられた丸底フラスコ内で
、３０ｇ（０．０６５mole）の２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル〕−１−ピペラジニル〕エトキシアセトアミドジヒドロクロリドが３２５mlの
エタノール、１３０mlの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び６２mlの６．３Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液の混合液に加えられる。混合液は、１．５時間、還流下及び
窒素環境下で加熱される。その後反応混合液は室温まで冷却され、そしてそのpH
は５Ｎの塩酸水溶液で５に調整される。水が加えられ、そしてエタノールが回転
式エバポレーターを用いて、減圧下蒸発させられる。生じた水層はジクロロメタ
ンで抽出される。有機層は無水硫酸ナトリウムで脱水され、そして２５ｇの無定
形の固体の様な粗エフレチリジンが生成するまで乾燥され、この５ｇがアセトニ
トリル中で再結晶化される。
、３０ｇ（０．０６５mole）の２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル〕−１−ピペラジニル〕エトキシアセトアミドジヒドロクロリドが３２５mlの
エタノール、１３０mlの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び６２mlの６．３Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液の混合液に加えられる。混合液は、１．５時間、還流下及び
窒素環境下で加熱される。その後反応混合液は室温まで冷却され、そしてそのpH
は５Ｎの塩酸水溶液で５に調整される。水が加えられ、そしてエタノールが回転
式エバポレーターを用いて、減圧下蒸発させられる。生じた水層はジクロロメタ
ンで抽出される。有機層は無水硫酸ナトリウムで脱水され、そして２５ｇの無定
形の固体の様な粗エフレチリジンが生成するまで乾燥され、この５ｇがアセトニ
トリル中で再結晶化される。
【００１３】 Ｃ21Ｈ24Ｆ2 Ｎ2 Ｏ3 の分析： 計算値 Ｃ＝６４．６０ Ｈ：６．１９ Ｎ：７．１７ Ｆ：９．７３ 測定値 Ｃ＝６４．４５ Ｈ：６．２７ Ｎ：７．２４ Ｆ：９．４４ ３．エフレチリジンジヒドロクロリド一水和物（Ｂ型）の調整 ３７％（ｗ／ｗ）の塩酸水溶液（６．３８ｌ）が、２．７６kg（７．１mole）
の２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エ
トキシアセトアミドと６．４ｌの水の懸濁液に加えられる。反応混合液は１時間
６５℃で加熱される。次にこれは、０℃に冷却され、そして結晶化される。その
形成した残渣は０℃で濾過され、６ＮのＨＣｌ（１．５ｌ）で洗浄され、そして
粗エフレチリジンジヒドロクロリド一水和物が得られる。
の２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エ
トキシアセトアミドと６．４ｌの水の懸濁液に加えられる。反応混合液は１時間
６５℃で加熱される。次にこれは、０℃に冷却され、そして結晶化される。その
形成した残渣は０℃で濾過され、６ＮのＨＣｌ（１．５ｌ）で洗浄され、そして
粗エフレチリジンジヒドロクロリド一水和物が得られる。
【００１４】 次に粗生成物は、１３．５ｌの水の中で６０℃まで加熱することで溶解され、
そしてその溶液は１ｌのトルエンで２回洗浄される。そして、その水層は１６ｌ
の３７％（ｗ／ｗ）の塩酸水溶液で酸性化され、そして０℃に冷却される。形成
した残渣は０℃で濾過され、６ＮのＨＣｌ（２．４ｌ）で洗浄され、そしてその
生成物は４日間、５０℃で乾燥される。エフレチリジンジヒドロクロリド一水和
物は白色固体として得られる（収量：３．１４kg：９２％）。
そしてその溶液は１ｌのトルエンで２回洗浄される。そして、その水層は１６ｌ
の３７％（ｗ／ｗ）の塩酸水溶液で酸性化され、そして０℃に冷却される。形成
した残渣は０℃で濾過され、６ＮのＨＣｌ（２．４ｌ）で洗浄され、そしてその
生成物は４日間、５０℃で乾燥される。エフレチリジンジヒドロクロリド一水和
物は白色固体として得られる（収量：３．１４kg：９２％）。
【００１５】 Ｂ型の示差走査熱温度記録図は、１次吸熱ピークが１５５と１７０℃の間、並
びに２次吸熱ピークが２１０と２３５℃の間を示した。 ４．無水エフレチリジンジヒドロクロリド（Ａ型）の調製；Ｂ型からＡ型への
変換 例３で調製した３．１４３kg（６．５３mol ）のＢ型と３５ｌのメチルエチル
ケトンの懸濁液を調製する。混合液は、２時間、還流温度に加熱される。水は２
時間及び順次５ｌのメチルエチルケトンを加える５０分間の間に還流温度で除か
れる。生じた混合液は２５℃に冷却され、１晩撹拌され、そして濾過及びメチル
エチルケトン（１０ｌ）での洗浄がされる。この方法で、無水エフレチリジンジ
ヒドロクロリド（Ａ型）が得られ、これは減圧下、５０℃で乾燥される（収量：
９８．６％、２９８３ｇ）。
びに２次吸熱ピークが２１０と２３５℃の間を示した。 ４．無水エフレチリジンジヒドロクロリド（Ａ型）の調製；Ｂ型からＡ型への
変換 例３で調製した３．１４３kg（６．５３mol ）のＢ型と３５ｌのメチルエチル
ケトンの懸濁液を調製する。混合液は、２時間、還流温度に加熱される。水は２
時間及び順次５ｌのメチルエチルケトンを加える５０分間の間に還流温度で除か
れる。生じた混合液は２５℃に冷却され、１晩撹拌され、そして濾過及びメチル
エチルケトン（１０ｌ）での洗浄がされる。この方法で、無水エフレチリジンジ
ヒドロクロリド（Ａ型）が得られ、これは減圧下、５０℃で乾燥される（収量：
９８．６％、２９８３ｇ）。
【００１６】 Ｃ21Ｈ24Ｆ2 Ｎ2 Ｏ3 ．２ＨＣｌの分析： 計算値 Ｃ＝５４．４４ Ｈ：５．６６ Ｎ：６．０５ Ｃｌ：１５．３０ Ｆ：８．１９ 測定値 Ｃ＝５４．８０ Ｈ：５．６８ Ｎ：５．８６ Ｃｌ：１５．５０ Ｆ：８．２１ Ａ型の示差走査熱温度記録図は、２２０と２３５℃の間に吸熱ピークを示した
。
。
【００１７】 ５．Ａ型からＢ型への変換 例４で調製した６９９ｇのＡ型と３ｌの水の懸濁液を調製する。混合液は完全
に溶解するまで６０℃で加熱され、直ちに濾過される。３７％（ｗ／ｗ）塩酸水
溶液（３ｌ）が、この溶液に３０分間以上かけて５０℃で加えられる。そして結
晶化は、いくつかのＢ型の結晶により開始される。混合液は冷却され、室温で１
時間、そして０℃で２時間撹拌される。形成した固体は濾過され、０．６ｌの６
Ｎ塩酸水溶液で洗浄され、そして５０℃の減圧下で乾燥される（収量：６７６ｇ
：９３％）。
に溶解するまで６０℃で加熱され、直ちに濾過される。３７％（ｗ／ｗ）塩酸水
溶液（３ｌ）が、この溶液に３０分間以上かけて５０℃で加えられる。そして結
晶化は、いくつかのＢ型の結晶により開始される。混合液は冷却され、室温で１
時間、そして０℃で２時間撹拌される。形成した固体は濾過され、０．６ｌの６
Ｎ塩酸水溶液で洗浄され、そして５０℃の減圧下で乾燥される（収量：６７６ｇ
：９３％）。
【００１８】 Ｃ21Ｈ25Ｆ2 Ｎ2 Ｏ3 ．２ＨＣｌ．Ｈ2 Ｏの分析： 計算値 Ｃ＝５２．４１ Ｈ：５．８６ Ｎ：５．８２ Ｃｌ：１４．７３ Ｆ：７．８９ 測定値 Ｃ＝５２．０８ Ｈ：６．０３ Ｎ：５．４４ Ｃｌ：１４．５５ Ｆ：７．８３ 偽多形エフレチリジンジヒドロクロリドのＡ型及びＢ型は、それら各々のＸ線
粉末回折スペクトル及び固有溶解速度により、更に特徴づけられてきた。
粉末回折スペクトル及び固有溶解速度により、更に特徴づけられてきた。
【００１９】 Ｉ．Ｘ線粉末回折スペクトル Ｘ線粉末回折スペクトルは、線源としてＣｕＫα放射を用いて、ＰＨＬＩＰＳ
ＰＷ １７１０回折計上に記録された。分析にかけられる粉末試料はすりつぶ
す又は混合することなしに試料台につがれる。スペクトルは走査速度１°／分で
２θ＝４°から２θ＝５０°まで、室温にて記録される。
ＰＷ １７１０回折計上に記録された。分析にかけられる粉末試料はすりつぶ
す又は混合することなしに試料台につがれる。スペクトルは走査速度１°／分で
２θ＝４°から２θ＝５０°まで、室温にて記録される。
【００２０】 Ａ型の、特有の回折ピークは、２θにおける値が：１３．７°±０．５；１３
．９°±０．５；１６．３°±０．５；１８．０°±０．５；１８．６°±０．
５；１９．１°±０．５；２３．１°±０．５；２４．１°±０．５；２５．６
°±０．５；及び３０．２°±０．５と観察された。 Ｂ型の特有の回折ピークは、２θにおける値が、７．５°±０．５；９．７°
±０．５；１０．５°±０．５；１０．７°±０．５；１５．７°±０．５；１
８．９°±０．５；１９．６°±０．５；１９．９°±０．５；２０．４°±０
．５；２０．９°±０．５；２２．２°±０．５；２２．５°±０．５；２４．
６°±０．５；２４．７°±０．５；２５．９°±０．５；及び２９．３°±０
．５と観察された。
．９°±０．５；１６．３°±０．５；１８．０°±０．５；１８．６°±０．
５；１９．１°±０．５；２３．１°±０．５；２４．１°±０．５；２５．６
°±０．５；及び３０．２°±０．５と観察された。 Ｂ型の特有の回折ピークは、２θにおける値が、７．５°±０．５；９．７°
±０．５；１０．５°±０．５；１０．７°±０．５；１５．７°±０．５；１
８．９°±０．５；１９．６°±０．５；１９．９°±０．５；２０．４°±０
．５；２０．９°±０．５；２２．２°±０．５；２２．５°±０．５；２４．
６°±０．５；２４．７°±０．５；２５．９°±０．５；及び２９．３°±０
．５と観察された。
【００２１】 II．固有溶解速度 薬剤の生物学的利用性の研究は、０．１mg／cm2 ／分より低い固有溶解速度（
ＩＤＲ）が、しばしばヒトにおける溶解速度制限的吸収の予測となりうることを
示してきた。このように、ＩＤＲは生物学的利用性の予測的なパラメーターであ
る。このパラメーターは、その化学的形態（塩、溶媒和物）、その結晶形態、そ
の溶解性及び湿潤性を含む様々な物理化学的特性に依存している。
ＩＤＲ）が、しばしばヒトにおける溶解速度制限的吸収の予測となりうることを
示してきた。このように、ＩＤＲは生物学的利用性の予測的なパラメーターであ
る。このパラメーターは、その化学的形態（塩、溶媒和物）、その結晶形態、そ
の溶解性及び湿潤性を含む様々な物理化学的特性に依存している。
【００２２】 ＩＤＲの決定は、次の方法で行なわれる。試験されるその型はミクロクリスタ
リンセルロースＡＶＩＣＥＬ ＰＨ１０２（錠剤化特性を改良するドライバイン
ダー）で均一に、すりつぶされ及び混合される。内容：賦形剤混合率は７０：３
０（ｗ／ｗ）であった。部分標本（５００mg）は、一定の及び周知の多孔度ゼロ
の表面積を得るために、最終的な応用負荷１０トンまで圧縮をかけることによっ
て球粒に圧縮された。
リンセルロースＡＶＩＣＥＬ ＰＨ１０２（錠剤化特性を改良するドライバイン
ダー）で均一に、すりつぶされ及び混合される。内容：賦形剤混合率は７０：３
０（ｗ／ｗ）であった。部分標本（５００mg）は、一定の及び周知の多孔度ゼロ
の表面積を得るために、最終的な応用負荷１０トンまで圧縮をかけることによっ
て球粒に圧縮された。
【００２３】 溶解実験は、予測されるヒトの胃腸のpH値の範囲を覆う事を意図して、３つの
異なるpH値、すなわち１．２，４．０、及び７．５の５００mlの水性溶媒を用い
て３７℃で行われた。一定及び再現可能な血流力学状態は、パドルが撹拌因子（
５０rpm ）として使用され、そして球粒集合が容器の底に据えられる（静的ディ
スク法）、ＵＳＰ ＸＸＩＩ装置Ｎ°２（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、１９９０）を用いて試験された。統計的に評価がなされ
た（Ｐ＜０．０５）全反復容解曲線の線形部分は、次のＩＤＲ計算から選択され
た。
異なるpH値、すなわち１．２，４．０、及び７．５の５００mlの水性溶媒を用い
て３７℃で行われた。一定及び再現可能な血流力学状態は、パドルが撹拌因子（
５０rpm ）として使用され、そして球粒集合が容器の底に据えられる（静的ディ
スク法）、ＵＳＰ ＸＸＩＩ装置Ｎ°２（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、１９９０）を用いて試験された。統計的に評価がなされ
た（Ｐ＜０．０５）全反復容解曲線の線形部分は、次のＩＤＲ計算から選択され
た。
【００２４】 その結果は、試験された３つのpHでの、mg／cm2 ／分で表されたＡ型及びＢ型
のＩＤＲを示した表１にある。
のＩＤＲを示した表１にある。
【００２５】
【表１】
【００２６】 表１の結果は、Ａ型及びＢ型の双方が、試験された３つのpHにおいて０．１mg
／cm2 ／分よりも高いＩＤＲを持つことを示している。この事は、溶解がＡ型又
はＢ型のどちらかを含む固形医薬組成にとってｉｎ ｖｉｖｏの吸収過程がおそ
らく速度制限的なステップではないことを示している。しかしながら、Ｂ型はＡ
型よりも有意に低いＩＤＲを有している。これは、最大速度が可能ならば固体の
投薬量形態の溶解性は、療法上の視点から求められることを意味する。Ａ型は、
固体の医薬組成物における使用の際に、好ましい結晶型である。
／cm2 ／分よりも高いＩＤＲを持つことを示している。この事は、溶解がＡ型又
はＢ型のどちらかを含む固形医薬組成にとってｉｎ ｖｉｖｏの吸収過程がおそ
らく速度制限的なステップではないことを示している。しかしながら、Ｂ型はＡ
型よりも有意に低いＩＤＲを有している。これは、最大速度が可能ならば固体の
投薬量形態の溶解性は、療法上の視点から求められることを意味する。Ａ型は、
固体の医薬組成物における使用の際に、好ましい結晶型である。
【００２７】 本発明はまた、Ａ型又はＢ型を、適当なそれらの医薬賦形剤との組み合わせに
おいて含んで成る医薬組成物に関する。固形の医薬組成物の場合、Ｂ型よりもむ
しろ、Ａ型を使用する事は、驚くほど一層有利である。我々は、実にＡ型と一般
的な担体及び希釈剤、例えばソルビトールを含んで成る固形医薬組成物が、Ｂ型
を含んで成るそれらより、より良い保存安定性を示すことを発見した。
おいて含んで成る医薬組成物に関する。固形の医薬組成物の場合、Ｂ型よりもむ
しろ、Ａ型を使用する事は、驚くほど一層有利である。我々は、実にＡ型と一般
的な担体及び希釈剤、例えばソルビトールを含んで成る固形医薬組成物が、Ｂ型
を含んで成るそれらより、より良い保存安定性を示すことを発見した。
【００２８】 これは、以下の研究の結果を例示したものであり、強制的な温度状況下、それ
は、密封瓶中、４０又は６０℃のもとでの保存の間、Ｄ−ソルビトール存在下、
２つの多形相の安定性を検査する事を目的としたものである。 本研究において、いくつかの試料のＨＰＬＣ解析が行われた：Ａ型、Ｂ型、Ｄ
−ソルビトール、及びＤ−ソルビトールとＡ型又はＢ型との１：１（ｗ／ｗ）混
合物。
は、密封瓶中、４０又は６０℃のもとでの保存の間、Ｄ−ソルビトール存在下、
２つの多形相の安定性を検査する事を目的としたものである。 本研究において、いくつかの試料のＨＰＬＣ解析が行われた：Ａ型、Ｂ型、Ｄ
−ソルビトール、及びＤ−ソルビトールとＡ型又はＢ型との１：１（ｗ／ｗ）混
合物。
【００２９】 各々の試料は、均一にすりつぶされ及び混合された。部分標本（５００mg）は
、医薬錠剤にとって一般的な圧縮強度、１トンの応用負荷で直径１３mmの球粒に
圧縮された。各々の小型の球粒は、直ちに精巧な粉末にすりつぶされ、そして部
分標本は、４０又は６０℃で、きつく密封したガラス瓶中に保存された。試料は
、０，４，１６、及び２４週間後にＨＰＬＣによって解析された。
、医薬錠剤にとって一般的な圧縮強度、１トンの応用負荷で直径１３mmの球粒に
圧縮された。各々の小型の球粒は、直ちに精巧な粉末にすりつぶされ、そして部
分標本は、４０又は６０℃で、きつく密封したガラス瓶中に保存された。試料は
、０，４，１６、及び２４週間後にＨＰＬＣによって解析された。
【００３０】 初期の一連の解析において、ＨＰＬＣ／ＵＶスペクトルはＵＶ検出器を備え付
けたＫｏｎｔｒｏｎ ＨＰＬＣシステム３００型を用いて集められた。使用カラ
ムはＳｕｐｅｒｃｏｓｉｌ ＲＰ ＡＢＺ ２５０Ｘ ４．６mm Ｉ．Ｄ．５μ
ｍ粒径で、使用移動相はアセトニトリル／水 ２５：７５（ｖ／ｖ）混合液から
成り、水は７７０mg／ｌの酢酸アンモニウムを含んでいた。解析される試料は、
２mg／mlの濃度でアセトニトリル／水 ２５：７５（ｖ／ｖ）に溶解され、そし
てこれらの１０μｌの溶液はＨＰＬＣシステムに注入された。
けたＫｏｎｔｒｏｎ ＨＰＬＣシステム３００型を用いて集められた。使用カラ
ムはＳｕｐｅｒｃｏｓｉｌ ＲＰ ＡＢＺ ２５０Ｘ ４．６mm Ｉ．Ｄ．５μ
ｍ粒径で、使用移動相はアセトニトリル／水 ２５：７５（ｖ／ｖ）混合液から
成り、水は７７０mg／ｌの酢酸アンモニウムを含んでいた。解析される試料は、
２mg／mlの濃度でアセトニトリル／水 ２５：７５（ｖ／ｖ）に溶解され、そし
てこれらの１０μｌの溶液はＨＰＬＣシステムに注入された。
【００３１】 得られた個々の成分及び２成分の混合物のＨＰＬＣスペクトルの比較で、検出
された新規ピークは、Ｄ−ソルビトールとの相互作用の表示であるとみなされた
。ピークが存在する場合、これら新規ピークはＫｏｎｔｒｏｎ ＨＰＬＣシステ
ムとつないだＶＧ Ｑｕａｔｔｒｏスペクトロメーターを用いたＨＰＬＣ／ＭＳ
解析により、定量及び更なる同定がされた。
された新規ピークは、Ｄ−ソルビトールとの相互作用の表示であるとみなされた
。ピークが存在する場合、これら新規ピークはＫｏｎｔｒｏｎ ＨＰＬＣシステ
ムとつないだＶＧ Ｑｕａｔｔｒｏスペクトロメーターを用いたＨＰＬＣ／ＭＳ
解析により、定量及び更なる同定がされた。
【００３２】 ＨＰＬＣ／ＵＶによって、４，１６、又は２４週間４０°又は６０℃での保存
後の、純粋なＡ型及びＢ型のスペクトログラムの無変化が観察された。純粋なＤ
−ソルビトールはＨＰＬＣ／ＵＶにおいて検出されなかった。二成分の混合物に
おいて、純粋なＡ型又はＢ型のスペクトル比較でスペクトログラム中に新規ピー
クが出現した。その新規ピークは、６０℃で保存されたＢ型で特に有意であった
。
後の、純粋なＡ型及びＢ型のスペクトログラムの無変化が観察された。純粋なＤ
−ソルビトールはＨＰＬＣ／ＵＶにおいて検出されなかった。二成分の混合物に
おいて、純粋なＡ型又はＢ型のスペクトル比較でスペクトログラム中に新規ピー
クが出現した。その新規ピークは、６０℃で保存されたＢ型で特に有意であった
。
【００３３】 ＨＰＬＣ／ＭＳにおいて、二成分の混合物で観察された新規ピークは、ソルビ
トール−エフレチリジンモノエステル及びソルビトール−エフレチリジンモノエ
ステルの脱水和型として同定された。後者は、前者よりも長い保存期間後に出現
した。 表２は、４０℃又は６０℃の保存で、二成分の混合物において形成したソルビ
トール−エフレチリジンモノエステルの定量測定の結果を示したものである。モ
ノエステルの相対的な定量が、ＨＰＬＣ−ＵＶ解析により行われた。
トール−エフレチリジンモノエステル及びソルビトール−エフレチリジンモノエ
ステルの脱水和型として同定された。後者は、前者よりも長い保存期間後に出現
した。 表２は、４０℃又は６０℃の保存で、二成分の混合物において形成したソルビ
トール−エフレチリジンモノエステルの定量測定の結果を示したものである。モ
ノエステルの相対的な定量が、ＨＰＬＣ−ＵＶ解析により行われた。
【００３４】
【表２】
【００３５】 表２は、Ａ型又はＢ型がＤ−ソルビトールと供に球粒に圧縮され、そして４０
°又は６０℃で保存されるとき、時間の経過と共に増大する量のソルビトール−
エフレチリジンモノエステルが形成することを示したものである。更に、これは
モノエステルの形成が４０℃及び６０℃での保存におけるＡ型あるいは４０℃で
の保存におけるＢ型にとって、極めて少ない事を示している。しかしながらモノ
エステルの形成は６０℃での保存におけるＢ型にとって大変有意である。
°又は６０℃で保存されるとき、時間の経過と共に増大する量のソルビトール−
エフレチリジンモノエステルが形成することを示したものである。更に、これは
モノエステルの形成が４０℃及び６０℃での保存におけるＡ型あるいは４０℃で
の保存におけるＢ型にとって、極めて少ない事を示している。しかしながらモノ
エステルの形成は６０℃での保存におけるＢ型にとって大変有意である。
【００３６】 これらの結果は、エフレチリジンジヒドロクロリドのＡ型が、一般に固体医薬
組成物において使用されているヒドロキシル化された賦形剤、担体又は希釈剤と
さほど相互作用せず、そして、その様な組成物の調製にとってＢ型よりも、この
ようにより適している事を示している。 更に本発明は、Ａ型又はＢ型又は、Ａ型及びＢ型とそれらの適当な賦形剤、希
釈剤又は担体と組み合わせた混合物に関する。本発明の医薬組成物は様々な形態
を取りうる。徐放の形態は特に重要で、好ましい医薬組成物でさえ、シクロデキ
ストリンと組み合わせての遅放賦形剤を含んで成る。
組成物において使用されているヒドロキシル化された賦形剤、担体又は希釈剤と
さほど相互作用せず、そして、その様な組成物の調製にとってＢ型よりも、この
ようにより適している事を示している。 更に本発明は、Ａ型又はＢ型又は、Ａ型及びＢ型とそれらの適当な賦形剤、希
釈剤又は担体と組み合わせた混合物に関する。本発明の医薬組成物は様々な形態
を取りうる。徐放の形態は特に重要で、好ましい医薬組成物でさえ、シクロデキ
ストリンと組み合わせての遅放賦形剤を含んで成る。
【００３７】 その様な組成物の一例は、以下の様である：３０mgの無水２−〔２−〔４−〔
ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジ
ヒドロクロリド；１４．７mgのＥｎｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）；８２．３mg
のシクロデキストリン；７０mgのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５ＭＣＲ；
１mgのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００；１mgのステアリン酸マグネシウム。
ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジ
ヒドロクロリド；１４．７mgのＥｎｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）；８２．３mg
のシクロデキストリン；７０mgのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５ＭＣＲ；
１mgのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００；１mgのステアリン酸マグネシウム。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 43/00 １１３ 43/00 １１３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ドギモン，シャルル ベルギー国，ベー−1150 ブリュッセル， リュ フランソワ デスメッド 87 (72)発明者 ファナラ，ドメニコ ベルギー国，ベー−4250 ワンズ，リュ セアッシュ．モンクーザン 24 (72)発明者 ティマールマン，ジャック ベルギー国，ベー−1460 ビルジナル，リ ュ カルディナル メルシエ 66 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 AA04 GA15 MA03 MA05 NA03 ZA29 ZA34 ZA61 ZA89 ZB13 ZC13
Claims (12)
- 【請求項１】 Ｘ線回折パターンが、２θにおけるピークとして１３．７°
±０．５；１３．９°±０．５；１６．３°±０．５；１８．０°±０．５；１
８．６°±０．５；１９．１°±０．５；２３．１°±０．５；２４．１°±０
．５；２５．６°±０．５；及び３０．２°±０．５の値を示す事を特徴とする
無水２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリド。 - 【請求項２】 Ｘ線回折パターンが、２θにおけるピークとして、７．５°
±０．５；９．７°±０．５；１０．５°±０．５；１０．７°±０．５；１５
．７°±０．５；１８．９°±０．５；１９．６°±０．５；１９．９°±０．
５；２０．４°±０．５；２０．９°±０．５；２２．２°±０．５；２２．５
°±０．５；２４．６°±０．５；２４．７°±０．５；２５．９°±０．５；
及び２９．３°±０．５の値を示す事を特徴とする２−〔２−〔４−〔ビス（４
−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロク
ロリド一水和物。 - 【請求項３】 請求項１記載の無水２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの調
製方法において２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１
−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸一水和物を溶媒中還流下で加熱する事を特徴と
する方法。 - 【請求項４】 使用する溶媒がアセトン又はメチルエチルケトンである事を
特徴とする請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 請求項２記載の２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリド一水和物
の調製方法において、２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル
〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミドを塩酸の存在下で加水分解する
事を特徴とする方法。 - 【請求項６】 加水分解が４０℃と反応混合液の還流温度との間の温度で処
理する事を特徴とする請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 請求項２記載の２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリド一水和物
の調製方法において、無水２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドが塩酸水溶液にお
いて再結晶化する事を特徴とする方法。 - 【請求項８】 請求項１記載の２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドを、その
適当な賦形剤、希釈剤又は担体との組み合わせにおいて含んで成る医薬組成物。 - 【請求項９】 少なくとも一つのヒドロキシル化された賦形剤、担体又は希
釈剤を含んで成る固形医薬組成物である事を特徴とする、請求項８記載の医薬組
成物。 - 【請求項１０】 遅放賦形剤及びシクロデキストリンを更に、含んで成る事
を特徴とする請求項８又は９記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 請求項２記載の２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリド一水和
物を、その適当な賦形剤、希釈剤又は担体との組み合わせにおいて含んで成る医
薬組成物。 - 【請求項１２】 請求項１記載の無水２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリド及
び請求項２記載の２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−
１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリド一水和物を、適当な賦形剤
、希釈剤又は担体との混合物との組み合わせにおいて含んで成る医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97870193A EP0919550A1 (en) | 1997-11-26 | 1997-11-26 | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| EP97870193.6 | 1997-11-26 | ||
| PCT/BE1998/000184 WO1999028310A1 (en) | 1997-11-26 | 1998-11-26 | Pseudopolymorphic forms of 2-[2-[4-[bis (4-fluorophenyl) methyl]-1-piperazinyl] ethoxy]acetic acid dihydrochloride |
Related Child Applications (1)
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| JP2007109494A Division JP2007224042A (ja) | 1997-11-26 | 2007-04-18 | ２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの偽多形 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2007109494A Pending JP2007224042A (ja) | 1997-11-26 | 2007-04-18 | ２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの偽多形 |
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