CZ20001787A3 - Pseudopolymorfní formy dihydrochloridu 2-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny - Google Patents
Pseudopolymorfní formy dihydrochloridu 2-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001787A3 CZ20001787A3 CZ20001787A CZ20001787A CZ20001787A3 CZ 20001787 A3 CZ20001787 A3 CZ 20001787A3 CZ 20001787 A CZ20001787 A CZ 20001787A CZ 20001787 A CZ20001787 A CZ 20001787A CZ 20001787 A3 CZ20001787 A3 CZ 20001787A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- methyl
- piperazinyl
- bis
- ethoxy
- Prior art date
Links
- BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- HQWVDUUIOCFXPO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 HQWVDUUIOCFXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- PDARKJJJMSJCNT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 PDARKJJJMSJCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 2
- OAAKFAXUEYTMHF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetamide Chemical compound CCOCC(N)=O OAAKFAXUEYTMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229950003420 efletirizine Drugs 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(N)=O DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCNCC1 TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COCCCl KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000008640 diphenylmethylpiperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
> Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových pseudopolymorfních krystalických forem dihydrochloridu kyseliny 2-[2-[4-[bis(4fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octové, způsobů jejich přípravy a farmaceutických kompozic s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
2- [2-[4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-1piperazinyl]ethoxy]octová kyselina, také známá a nadále označovaná jako efletirizin (INN: International Nonproprietary Name), je sloučénina následujícího vzorce:
t
Efletirizin spadá do obecného vzorce I evropského patentu č. 58146 podaného pod jménem přihlašovatele, který se týká substituovaných benzhydrylpiperazinových derivátů.
Podobně jako u 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-lpiperazinyl]ethoxy]octové kyseliny, také známé a nadále označované jako cetirizin (INN), bylo u efletirizinu zjištěno, že má výborné antihistaminické vlastností. Spadá do farmakologické třídy druhé generace antagonistů Hxreceptorů histaminu a vykazuje ' in vitro vysokou afinitu a selektivitu pro. Hj-receptory. Podobně jako cetirizin, je možné jej použít jako antialergické, antihistaminické, bronchodilatační a antispasmodické činidlo. Současné klinické studie prokázaly užitečnost použití efletirizinu, pokud je podáván jako nosní sprej, pro léčbu alergické rhinitidy a rhino-konjunktivitidy (J.-P. Dessanges a kol., Allergy a Clin. Immunol. News (1994), Suppl. no. 2, abstract 1864 : C. De Vos a kol., Allergy and Clin. Immunol. News (1994), Suppl. no 2, abstract 428).
Jiná současná klinická farmakologická studie (určená k publikování) prokázala, že efletirizin dává neočekávaně dobré výsledky při léčení urtikarie (kopřivky) , atopické dermatitidy a pruritu (svědění).
Vzhledem k rostoucímu terapeutickému zájmu o efletirizin bylo započato s přípravou farmaceutických kompozic obsahujících efletirizin.
Efletirizin je amorfní pevná látka. Je však velmi žádoucí
99 9 mít k disposici produkt s reprodukovatelnými vlastnostmi, který se při vytváření přípravků chová vždy stejným způsobem, konkrétně pro splnění regulačních ustanovení. Z těchto důvodů byl učiněn pokus nalézt krystalické formy efletir.izin. Ačkoliv efletirizin byl studován s ohledem na jeho terapeutické použití, nebyla věnována žádná pozornost takovým krystalickým formám.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká neočekávaného objevu dvou pseudopolymorfních krystalických forem dihydrochloridu efletirizinu, totiž bezvodého dihydrochloridu efletirizinu a monohydrátu dihydrochloridu efletirizinu. Pro účely identifikace bude bezvodý dihydrochlorid efletirizinu nadále označován jako Forma A a monohydrát dihydrochloridu efletirizinu bude nadále označován jako Forma B.
V dalším provedení se předložený vynález týká způsobů přípravy těchto nových pseudopolymorfních forem a dále se týká způsobů přeměny Formy A na Formu B a Formy B na Formu
A.
Předložený vynález také vychází z objevu, že tyto dvě nové pseudopolymorfní formy mají různé vlastnosti. Konkrétně bylo zjištěno, že pevné farmaceutické kompozice obsahující Formu A dihydrochloridu efletirizinu vykazují lepší skladovací stabilitu v průběhu času než pevné farmaceutické kompozice obsahující Formu B. Zdá se, že tato lepší skladovací stabilita je způsobena lepší slučitelností s pevnými nosiči a ředidly, běžně používanými v takových pevných farmaceutických kompozicích.
V souladu s tím se předložený vynález také týká farmaceutických kompozic, obsahujících Formu A nebo Formu B spolu s vhodnými farmaceutickými excipienty, nosiči nebo ředidly, výhodně pevných farmaceutických kompozic obsahujících Formu A.
Co se týče způsobů přípravy těchto pseudopolymorfnich forem dihydrochloridu efletírizínu, Forma B může být získána hydrolýzou ve vodném prostředí 2-[4-[bis(4fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamidu v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, při teplotě v rozmezí mezi 40 °C a teplota zpětného toku reakční směsi. Forma B může potom být rekrystalizována ve vodné kyselině nebo ve směs rozpouštědel obsahující vodu a kyselinu chlorovodíkovou.
Forma B potom může být transformována na Formu A zahříváním na teplotu zpětného toku v rozpouštědle jako je aceton nebo methylethylketon. Forma A může být popřípadě přeměněna zpět na Formu B rekrystalizací ve vodné kyselině chlorovodíkové.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují způsoby přípravy dihydrochloridu efletírizínu ve Formě A a Formě B podle předloženého vynálezu. V těchto příkladech byly diferenční termogramy zaznamenávány pomocí kalorimetru PERKIN ELMER Differential Scanning Calorimeter DSC 7 s teplotním gradientem 20 °C/min.
··· ···
1. Příprava 2-[ 4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-1piperazinyl]ethoxyacetamidu a dihydrochloridu 2-[4-[bis(4fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamidu.
Suspenze 11,0 g (0,038 molu) l-[bis-(4fluorfenyl)methyl]piperazinu, 10,5 g (0, 076 molu) 2-(2chlorethoxy)acetamidu a 8,1 g bezvodého uhličitanu sodného v 40 ml xylenu se zahřívá při teplotě zpětného toku na teplotu 140 °C po 4 hodiny. Vzniklý precipitát se odfiltruje a potom promývá toluenem. a toluen použitý pro promývání se sloučí. Výsledná organická fáze se extrahuje 80 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a vodná fáze se promývá dvakrát toluenem. Toluen se přidá k výsledné vodné'fázi, potom se přidá 80 ml IN vodný roztok hydroxidu sodného a vodná směs se extrahuje jednou toluenem. Organická fáze se promývá jednou vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se odpaří v rotační odparce do sucha. V tomto okamžiku residuum odpařování sestává z 2-[4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-1piperazinyl]ethoxy]acetamidu, který může být přeměněn na jeho dihydrochloridovou sůl následujícím způsobem: residuum odpařování se vyjme 50 ml isopropanolu a filtruje se; do isopropanolového roztoku se přidá 4,38 N alkoholový roztok kyseliny chlorovodíkové (17,5 ml) a směs se ponechá krystalizovat. Precipitát se filtruje, promývá' isopropariolem a diethyletherem, potom suší ve vakuu. Tímto způsobem se získá 15,8 g (90%) dihydrochloridu 2-[4-[bis(4fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamidu.
Teplota tání: 229,51 °C
Hmotové spektrum: 389 (volná báze M+), 345 a 203 « · ·* ·
• .· « · 9 ·
2. Příprava efletirizinu
Do baňky s kulatým dnem, opatřené . mechanickým míchačem, přívodem dusíku a kondenzátorem se přidá 30 g (0,065 molu) dihydrochloridu 2-[4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-1piperazinyl]ethoxy]acetamidu do směsi 325 ml ethanolu, 130 mí .1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 62 ml 6,3 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se zahřívá pří teplotě zpětného toku a pod dusíkovou atmosférou po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se potom ochladí na teplotu okolí a její pH se upraví na 5 pomocí 7 8 ml 5 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Přidá se voda a ethanól se odpaří za vakua použitím rotační odparky. Výsledný vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří do.sucha a tím se získá 25 g surového efletirizinu ve formě amorfní pevné látky, z níž 5 g se rekrystalizuje v acetonitrilu.
Analýza pro C21H24F2N2O3'·
Vypočteno: C,: 64,60 H: 6,19 N: 7,17 F: 9,73
Nalezeno: C: 64,45 H: 6,27 N: 7,24 F: 9,44
3. Příprava monohydrátu dihydrochloridu efletirizinu [Forma l·
B] .
37% (hmot.) vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (6,38 1) se přidá do suspenze 2,76 kg (7,1 molu) 2-[4-[bis(4fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamidu v Έ,4 '1 vody. Reakční směs se zahřívá na teplotu 65 °C po 1 hodinu. Potom se ochladí na přibližně 0 °C a ponechá se krystalizovat. Precipitát, který vznikne, se odfiltruje při teplotě 0 °C, promývá HC1 6N (1,5 1) a získá se surový monohydrát dihydrochloridu efletirizinu.
Surový produkt se potom rozpustí zahříváním na teplotu 60 °C v 13,5 1 vody a roztok se promývá dvakrát 1 1 toluenu. Vodná fáze se potom okyselí 16 1 37% '(hmot.) vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a ochladí na teplotu 0 °C. Precipitát, který se vytvoří, se odfiltruje při teplotě 0 °C, promývá se HC1 6N (2,4 1) a produkt se suší při teplotě 50 °C po 4 dny. Monohydrát dihydrochloridu efletirizinu se získá ve formě bílé pevné látky (výtěžek: 3,14 kg; 92%).
Diferenciální skanovací termogram Formy B ukazuje první endotermický pík mezi 155 a 170 °C a druhý endotermický pík mezi 210 a 235 °C.
4. Příprava bezvodého dihydrochloridu efletirizinu (Forma A) přeměnou Formy B na Formu A.
Připraví se suspenze 3,143 kg (6,53 molu) Formy B připravené v příkladu 3 v 35 1 methylethylketonu. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po 2 hodiny. Voda se odstraní za teploty zpětného toku během 2 hodin a 50 minut, zatímco se postupně přidává 5 1 methylethylketonu. Výsledný směs se ochladí na teplotu 25 °C, míchá se po jednu noc, potom se filtruje a promývá methylethylketonem (10 1). Tímto způsobem se získá bezvodý dihydrochlorid efletirizinu (Forma A), který se suší pří teplotě 50 °C ve vakuu (výtěžek: 98,6%, 2983 g) . ..... ........ ........ ....... 7
Analýza pro C21H24F2N2O3 . 2 HC1:
| Vypočteno: C: | 54,44 H: 5,66 | N: 6,05 Cl: | 15,30 F: | 8,9 |
| Nalezeno: C: | 54,80 H: 5,68 | N: 5,86 Cl: | 15,50 F: | 8,21 |
| Diferenciální | skanovací | termogram | Formy | A ukazuje |
| endotermický | pík mezi 220 a | 235 °C. |
··♦· ·♦·
5. Přeměna Formy A na Formu B.
Připraví se suspenze 699 g Formy A připravené v příkladu 4 v 3 1 vody. Směs se zahřívá na teplotu 60 °C do úplného rozpuštění a okamžitě se filtruje. 37% (hmot.) vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (3 1) se přidá při teplotě 50 °C do tohoto roztok v průběhu 30 minut. Krystalizace se potom iniciuje několika krystaly Formy B, směs se ochladí, míchá po 1 hodinu při teplotě okolí, potom 2 hodiny při teplotě 0 °C. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promývá 0,6 1 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a suší ve vakuu při teplotě 50 °C. (Výtěžek: 676 g: 93%).
Analýza pro C21H25F2N2O3 . 2HC1 . H20;
Vypočteno: C: 52,41 H: 5,86 N: 5,82 Cl: 14,73 F: 7,89 Nalezeno: C: 52,08 H: 6,03 N: 5,44 Cl: 14,55 F: 7,83
Pseudopolymorfní dihydrochlorid efletirizinu Formy A a B byly dále charakterizovány jejich odpovídajícími rentgenovými práškovými difrakčními spektry a vlastními rychlostmi rozpouštění.
I. Rentgenová prášková difrakční spektra.
Rentgenová prášková difrakční spektra byla zaznamenávána na difraktometru PHILIPS PW 1710 použitím záření CuKa jako zdroje. Vzorky prášku pro analýzu byly vsypány do držáku prášku bez mletí nebo míchání. Spektra byla zaznamenávána při teplotě okolí od 2Θ = 40° do 2Θ = 50° se skanovací rychlostí l°/min.
Pro Formu A byly charakteristické difrakční píky pozorovány pro následující hodnoty 2Θ:
13,7° ± 0,5: 13,9° ± 0,5; 16,3° ± 0,5; 18,0° ± 0,5: 18,6° ± 0,5: 19,1° ± 0,5; 23,1° ± 0,5; 24,1° ± 0,5: 25,6° ± 0,5; a 30,2° ± 0,5.
Pro Formu B byly charakteristické difrakčni piky pozorovány pro následující hodnoty 20:
| 7,5° | ± 0,5: 9,7° ± | 0,5; | 10,5° ± 0,5; | 10,7° ± | 0,5; | 15,7° | ± |
| 0,5; | 18,9° ± 0,5; | 19, 6° | ± 0,5: 19,9° | ± 0,5: | 20,4° | ± o, | 5; |
| 20,9 | 0 + 0,5; 22,2° | ± 0,5; | 22,5° ± 0,5; | 24,6° ± | 0,5; | 24,7° | + |
| 0,5: | 25,9° ± 0,5: a | 29,3° | ± 0,5. |
II. Vlastní rychlost rozpouštění.
Studie látkové biologické dostupnosti prokázaly, že vlastní rychlost rozpouštění (intrinsic dissolution rate - IDR) nižší než 0,1 mg/cm2/min mohou často předpovídat abdorpci u člověka s omezenou rychlostí rozpouštění. Proto je IDR prediktivní parametr biologické dostupnosti. Tento parametr závisí na změnách fyzikálně-chemických vlastností, které zahrnují chemickou formu (sůl, solvát), krystalickou formu, rozpustnost a smáčivost..
Určení IDR bylo prováděno následujícím způsobem. Forma určená_ k testování byla homogenně rozemleta a smíchána s mikrokrystalickou celulózou AVICEL PH102 (suché vazebné činidlo, které zlepšuje tabletovatelnost) . Poměr míchání látka:excípient byl 70:30 (hmot.). Alikvoty (500 mg) byly lisovány do tablet stlačením s koncovou zátěží 10 tun pro získání konstantního a známého povrchu nulové poréznosti.
Experimenty s rozpouštěním byly prováděny při teplotě 37 °C • 4 • · 44 444
4 · 4 4 4
použitím 500 ml vodného média při třech různých hodnotách pH, které byly určeny pro pokrytí lidských gastrointestinálních hodnot pH, to jest 1,2, 4,0 a 7,5. Stejnoměrné a reprodukovatelné hemodynamické podmínky byly získány prováděním testu na zařízení USP XXII apparatus N°2 (United States Pharmacopoeia, 1990) ve kterém byla jako míchací prvek použita lopatka (50 otáček za minutu) a soubor tablet byl umístěn na dno nádoby (statická disková metoda). Statisticky zpracované (p < 0,05) lineární části všech opakovaných křivek rozpouštění byly použity pro následné výpočty IDR.
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1, která ukazuje hodnoty IDR Formy A a Formy B vyjádřené v mg/cm2/min při třech testovaných hodnotách pH.
TABULKA 1 - vlastní rychlosti rozpouštění.
Vlastní rychlost rozpouštění [mg/cm2/min]
| PH . | Forma | . A | Forma | i B | |
| 1,2 | 5,04 | + | 0,34 | 4,05 | ± 0,64 |
| 4,0 | 5,43 | + | 0,32 | 3,58 | ± 0,50 |
| 7,5 | 4,52 | ± | 0,34 | 3,31 | ± 0,04 |
Výsledky z Tabulky 1 ukazují, že obě formy, Forma A a Forma B, mají hodnoty IDR vyšší než 0,1 mg/cm2/min při třech testovaných hodnotách pH. To indikuje, že rozpouštění pravděpodobně není rychlostně omezující krok při absorpčním procesu in vivo pro pevné farmaceutické kompozice obsahující Formu A nebo Formu B. Forma B však má významně nižší IDR než Forma A, To znamená, že pokud je z terapeutického hlediska ·
• * ♦' ·
99 i '99 9 9 9
999 '9 9
9
9 9 '9
9 99 žádoucí co nej rychlejší rozpouštění dávky pevné látky, Forma A je výhodná krystalická forma pro použití v pevné farmaceutické kompozici.
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících Formu A nebo. Formu B spolu s vhodnými farmaceutickými excipienty. V případě pevných farmaceutických kompozic je překvapivě výhodnější používat Formu A spíše než Formu B. Bylo vskutku zjištěno, že pevné farmaceutické kompozice obsahující Formu A .spolu s obvyklými nosiči a ředidly, jako je sorbitol, vykazují lepší skladovací stabilitu než kompozice, obsahující Formu B.
To je ilustrováno, ve výsledcích následující studie, zaměřené na prozkoumání stability dvou pseudopolymorfnich forem v přítomnosti D-sorbitolu během skladování za stresových skladovacích podmínek, to jest v uzavřených nádobách při teplotě 40 nebo 60 °C.
V této studii byla provedena HPLC analýza několika vzorků: Forma A, Forma B, D-sorbitol a 1:1 (hmot.) směsi Formy A nebo Formy B se D-sorbitolem.
Každý vzorek byl homogenně rozemlet a smíchán. Alikvoty (500 mg) byly slisovány do tablet o průměru ] 3 mm s použitou zátěží 1 tuny, která představuje obvyklý lisovací tlak při výrobě farmaceutických tablet. Každá kompaktní tableta byla okamžitě rozemleta na jemný prášek.a alikvot byl uchováván v pevně uzavřené skleněné nádobě při teplotě 40 nebo 60 °C. Vzorky byly analyzovány pomocí HPLC po uplynutí 0, 4, 16 a 24 týdnů.
··· • · · • ·
V první sérii analýz byla sebrána HPLC/UV spektra použitím systému Kontron HPLC typ 300 opatřeného UV detektorem. Použitá kolona byla Supercosil RP-ABZ 250 X 4, 6 mm I.D. 5 μη velikost částic a použitá mobilní fáze sestávala ze směsi acetonitril/voda 25:75 (objemově), voda obsahovala 770 mg/1 octanu amonného. Vzorky pro analýzu byly rozpuštěny ve směsi acetonitril/voda 25:75 (objemově) při koncentraci 2 mg/ml a 10 μΐ těchto roztoků bylo injektováno do HPLC systému.
Po srovnání HPLC spekter získaných pro jednotlivé složky a pro binární směsi byly detekovány nové píky, které byly považovány za indikaci interakce se D-sorbitolem. Pokud byly přítomny, tyto nové píky byly kvantifikovány a dále identifikovány pomocí HPLC/MS analýzy, používajíce spektrometr VG Quattro připojený na Kontron HPLC systém.
Na základě HPLC/UV nebyly pozorovány žádné modifikace spektrogramů pro čisté formy Forma A a Forma B po skladování při teplotě 40 nebo 60 °C po 4, 16 nebo 24 týdnů. Čistý Dsorbitol nebyl detekován v HPLC/UV. Pro binární směsi se objevily nové píky ve spektrogramech při srovnání se spektry čisté Formy A nebo Formy B. Nové píky byly obzvláště významné pro Formu B při skladování při teplotě 60 °C.
V analýze HPLC/MS byly nové pozorované píky binárních směsí identifikovány jako monoester sorbitol-efletirizin a dehydratované formy monoesteru sorbitol-efietirizin. Posledně jmenované se objevily po delších dobách skladování.
Tabulka ukazuje výsledky kvantitativního určení ··»· ··· vytvořeného monoesteru sorbitol-efletirizin v binárních směsích při skladování při teplotách 40 nebo 60 °C. Relativní kvantifikace monoesteru byly prováděny pomoci HPLC-UV analýzy.
TABULKA 2
Kvantifikace monoesteru sorbitol-efletirizin v časovém průběhu.
Relativní % plochy
| 40 °C | 60 | °C | ||
| Doba (týdny) | Forma A | Forma B | Forma A | Forma |
| 0 | 0 | 0 | 0,03 | 0,04 |
| 4 | 0,04 | 0,13 | 0,29 | 0,87 |
| 16 | 0,07 | 0,16 | 0,45 | 2, 69 |
| 24 | 0,13 | 0,23 | 0,46 | 2,95 |
Tabulka 2 ukazuje, že pokud Forma A nebo Forma B se slisují s D-sorbitolem do tablet a jsou uchovávány při teplotě 40 nebo 60 °C, vytváří se monoester sorbitol-efletirizin v množství, které roste s časem. Dále se ukazuje, že vytváření monoesteru je zcela nízké u Formy A při skladování při teplotách 40 °C a 60 °Č a u Formy B při skladování při teplotě 40. °C. Vytváření monoesteru je však velmi významné u Formy B při skladování při teplotě 60 °C.
Tyto výsledky ukazují, že Forma A dihydrochloridu efletirizinu reaguje méně s hydroxylovanými excipienty, nosiči nebo ředidly, které jsou obvykle používány v pevných
| • | «··· ·* | ···· |
| 9 · | • · * | • |
| • | ··· · · | • · · |
| φ | • · * · | • · |
| • | • · · | • |
farmaceutických kompozicích a že je tudíž vhodnější než Forma B pro přípravu takových kompozic.
Předložený vynález se dále týká farmaceutické kompozice obsahující Formu A nebo Formu B nebo směs Formy A a Formy B spolu s vhodnými excipienty, ředidly nebo nosiči. Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou mít různé formy. Přípravky s trvalým uvolňováním jsou obzvláště zajímavé a ještě výhodnější kompozice obsahují excipient pro pomalé uvolňování v kombinaci s cyklodextrinem.
Jako příklad takové kompozice lze uvést následující: 30 mg bezvodého dihydrochloridu kyseliny 2-[2-[4-[bis{4fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octové; 14,7 mg Encompress®; 82,3 mg cyklodextrinu; 70 mg Methocel® K15MCR; 1 mg Aerosil 200; 2 mg stearanu hořečnatého.
Zastupuj e:
Dr. Otakar Švorčík
JUDr. Otakar Švorčík advokát
120 00 Praha 2, Hálkova 2
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Bezvodý dihydrochlorid kyseliny 2-[2-[4-[bis(4fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octové vyznačuj ící se rentgenovým difrakčním spektrem s píky při následujících hodnotách 2Θ: 13,7° ± 0,5; 13,9° ± 0,5; 16,3° ± 0,5; 18,0° ± 0,5; 18,6° ± 0,5; 19,1° ± 0,5; 23,1° ± 0,5; 24,1° ± 0,5;25,6° ± 0,5; a 30,2° ±0,5.
- 2. Monohydrát dihydrochloridu kyseliny 2-[2-[4-[bis(4fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octové vyznačuj ící se rentgenovým difrakčním spektrem s píky při následujících hodnotách 2Θ: 7,5° ± 0,5; 9,7° ± 0,5; 10,5° ± 0,5; 10,7° ±0,5; 15,7° ± 0,5; 18,9° ± 0,5; 19,6° ± 0,5; 19,9° ± 0,5;20,4° ± 0,5; 20,9° ± 0,5; 22,2° ± 0,5; 22,5° ± 0,5; 24,6° ±0,5; 24,7° ± 0,5; 25,9° ± 0,5; a 29,3° ± 0,5.
- 3. Způsob přípravy bezvodého dihydrochloridu kyseliny 2-[2[4- [bis (4-fluorferíyl)methyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -octové podle nároku 1, vyznačující se tím, že monohydrát kyseliny 2-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octové se zahřívá při teplotě zpětného toku v rozpouštědle.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že použité rozpouštědlo je aceton nebo methylethylketon.
- 5. Způsob přípravy monohydrátu dihydrochloridu kyseliny 2[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-octové podle nároku 2, vyznačující se tím, že 2-[4-[bis(4»99999 ···· «r:· • ··* • 9 99 k «9 «I 9)9 <» 9 · <Β 9 · <• 9 9* fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxyacetamid se hydrolyzuje v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že hydrolýza se provádí při teplotě v rozmezí mezi 40 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.
- 7. Způsob přípravy monohydrátu dihydrochloridu kyseliny 2[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-octové podle nároku 2, vyznačující se tím, že bezvodý dihydrochlorid kyseliny 2-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-1píperazinyl]ethoxy]octové se rekrystalizuje ve vodné kyselině chlorovodíkové.
- 8. Farmaceutická kompozice obsahující bezvodý dihydrochlorid kyseliny 2-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-1piperazinyl]ethoxy]octové podle nároku 1 spolu s jeho vhodnými excipienty, ředidly nebo nosiči.
- 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jedná o pevnou farmaceutickou kompozici obsahující alespoň jeden hydroxylovaný excipient, nosič nebo ředidlo.
- 10. Farmaceutická kompozice 'podTě nároku) 8 nebo 9, vyznačující se tím, že dále obsahuje pomalu se uvolňující excipient a cyklodextrin.
- 11. Farmaceutická kompozice obsahující monohydrát dihydrochloridu kyseliny 2-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]1-piperazinyl]ethoxy]octové podle nároku 2 spolu s jeho • »·· ·· · »··· • · »«. ···V» ·«·· • · · • · »·· • · * · · vhodnými excipienty, ředidly nebo nosiči.
- 12. Farmaceutická kompozice obsahující směs bezvodéno dihydrochloridu kyseliny 2-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)-methyl] 1-piperazinyl]ethoxy]octové podle nároku 1 a monohydrátu dihydrochloridu kyseliny 2-[2-.[4-[bis (4-fluorfenyl)methyl]1-piperazinyl]ethoxy]octové podle nároku 2 spolu s jejich vhodnými excipienty, ředidly nebo nosiči.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97870193A EP0919550A1 (en) | 1997-11-26 | 1997-11-26 | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001787A3 true CZ20001787A3 (cs) | 2000-09-13 |
| CZ295972B6 CZ295972B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=8231072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001787A CZ295972B6 (cs) | 1997-11-26 | 1998-11-26 | Pseudopolymorfní formy dihydrochloridu 2-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6262057B1 (cs) |
| EP (2) | EP0919550A1 (cs) |
| JP (2) | JP3996348B2 (cs) |
| KR (1) | KR100557711B1 (cs) |
| CN (1) | CN100406448C (cs) |
| AR (1) | AR017676A1 (cs) |
| AT (1) | ATE203237T1 (cs) |
| AU (1) | AU735819B2 (cs) |
| BG (1) | BG64155B1 (cs) |
| BR (1) | BR9815405A (cs) |
| CA (1) | CA2310318C (cs) |
| CO (1) | CO4980892A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295972B6 (cs) |
| DE (1) | DE69801163T2 (cs) |
| DK (1) | DK1034171T3 (cs) |
| EG (1) | EG23776A (cs) |
| ES (1) | ES2161552T3 (cs) |
| GC (1) | GC0000094A (cs) |
| GR (1) | GR3036702T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0100343A3 (cs) |
| ID (1) | ID24964A (cs) |
| IL (1) | IL135544A (cs) |
| MA (1) | MA26569A1 (cs) |
| MY (1) | MY119653A (cs) |
| NO (1) | NO314692B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ504461A (cs) |
| PE (1) | PE134899A1 (cs) |
| PL (1) | PL190871B1 (cs) |
| PT (1) | PT1034171E (cs) |
| RS (1) | RS49904B (cs) |
| RU (1) | RU2182575C2 (cs) |
| SI (1) | SI20325A (cs) |
| SK (1) | SK283237B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN98214A1 (cs) |
| TR (1) | TR200001505T2 (cs) |
| TW (1) | TWI225053B (cs) |
| UA (1) | UA54568C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999028310A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9810780B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002047689A2 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Ucb, S.A. | Use of cetirizine or efletirizine for preventing urticaria |
| EP1414460A1 (en) * | 2001-07-26 | 2004-05-06 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor |
| US20050181032A1 (en) * | 2002-06-25 | 2005-08-18 | Acrux Dds Pty Ltd. | Metastable pharmaceutical compositions |
| EP2266533A3 (en) * | 2002-06-25 | 2011-12-14 | Acrux DDS Pty Ltd | Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions |
| JP2007500197A (ja) * | 2003-05-28 | 2007-01-11 | ユセベ ファルシム ソシエテ アノニム | 持続性アレルギー性鼻炎の治療のためのエフレチリジンの使用 |
| WO2006050909A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Ucb Farchim Sa | Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them |
| WO2008155777A2 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing efletrizine |
| KR101006760B1 (ko) * | 2008-07-17 | 2011-01-11 | 주식회사 진영테크 | 모터 순간 정전 복원 장치 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH505116A (it) * | 1966-11-21 | 1971-03-31 | Crc Ricerca Chim | Metodo per l'ottenimento di derivati della piperazina |
| SE409706B (sv) * | 1976-05-21 | 1979-09-03 | Astra Pharma Prod | Forfarande for framstellning av n,n-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-3(3-pyridyl)-allylamin dihydroklorid monohydrat |
| NO155805C (no) * | 1981-02-06 | 1987-06-10 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
| JPS57149282A (en) * | 1981-02-06 | 1982-09-14 | Ucb Sa | 2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)acetic acid and their derivatives as medicine |
| GB8827390D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| TW401300B (en) * | 1992-12-25 | 2000-08-11 | Senju Pharma Co | Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use |
| US5625358A (en) * | 1993-09-13 | 1997-04-29 | Analog Devices, Inc. | Digital phase-locked loop utilizing a high order sigma-delta modulator |
| BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
| BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
-
1997
- 1997-11-26 EP EP97870193A patent/EP0919550A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-11-17 MY MYPI98005218A patent/MY119653A/en unknown
- 1998-11-23 PE PE1998001137A patent/PE134899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-24 CO CO98069203A patent/CO4980892A1/es unknown
- 1998-11-25 AR ARP980105975A patent/AR017676A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-25 MA MA25361A patent/MA26569A1/fr unknown
- 1998-11-25 EG EG147698A patent/EG23776A/xx active
- 1998-11-25 ZA ZA9810780A patent/ZA9810780B/xx unknown
- 1998-11-25 GC GCP199836 patent/GC0000094A/xx active
- 1998-11-25 TN TNTNSN98214A patent/TNSN98214A1/fr unknown
- 1998-11-26 CA CA002310318A patent/CA2310318C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 AU AU13277/99A patent/AU735819B2/en not_active Ceased
- 1998-11-26 PT PT80901733T patent/PT1034171E/pt unknown
- 1998-11-26 US US09/555,021 patent/US6262057B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 PL PL340724A patent/PL190871B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 SI SI9820072A patent/SI20325A/sl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 ID IDW20000985A patent/ID24964A/id unknown
- 1998-11-26 DK DK98956725T patent/DK1034171T3/da active
- 1998-11-26 CZ CZ20001787A patent/CZ295972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 UA UA2000063689A patent/UA54568C2/uk unknown
- 1998-11-26 ES ES98956725T patent/ES2161552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-26 WO PCT/BE1998/000184 patent/WO1999028310A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-26 NZ NZ504461A patent/NZ504461A/en unknown
- 1998-11-26 DE DE69801163T patent/DE69801163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 TR TR2000/01505T patent/TR200001505T2/xx unknown
- 1998-11-26 HU HU0100343A patent/HUP0100343A3/hu unknown
- 1998-11-26 RS YUP-316/00A patent/RS49904B/sr unknown
- 1998-11-26 CN CNB988114909A patent/CN100406448C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 AT AT98956725T patent/ATE203237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 RU RU2000116106/04A patent/RU2182575C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 KR KR1020007005660A patent/KR100557711B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 SK SK594-2000A patent/SK283237B6/sk unknown
- 1998-11-26 JP JP2000523202A patent/JP3996348B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 EP EP98956725A patent/EP1034171B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-26 IL IL13554498A patent/IL135544A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 BR BR9815405-2A patent/BR9815405A/pt not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-01-19 TW TW088100770A patent/TWI225053B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-11 BG BG104424A patent/BG64155B1/bg unknown
- 2000-05-23 NO NO20002631A patent/NO314692B1/no unknown
-
2001
- 2001-03-08 US US09/800,665 patent/US6335331B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-26 GR GR20010401559T patent/GR3036702T3/el not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-18 JP JP2007109494A patent/JP2007224042A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2897943B1 (en) | Crystalline form of vortioxetine hydrobromide | |
| EP2603503B1 (en) | Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof | |
| EP4327880A2 (en) | Solid state form of ribociclib succinate | |
| KR20140101753A (ko) | 이바브라딘 염산염 ｉｖ형 | |
| EP3022209B1 (en) | Dolutegravir potassium salt | |
| JP2007224042A (ja) | ２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの偽多形 | |
| US20090247542A1 (en) | Syntheses and preparations of polymorphs of crystalline aripiprazole | |
| US7981897B2 (en) | Crystal form of (3-cyano-1H-Indo1-7-yl)-[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]methanone, hydrochloride | |
| EA020944B1 (ru) | Кристаллическая форма i соли розувастатина цинка | |
| MXPA00004826A (en) | Pseudopolymorphic forms of 2-[2-[4-[bis (4-fluorophenyl) methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid dihydrochloride | |
| HK1019749A (en) | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride | |
| RU2772222C2 (ru) | Кристаллические формы биластина и способы их получения | |
| HUE027309T2 (en) | Crystalline solvates of 6- (Piperidin-4-ylix) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| MX2008010659A (es) | Forma cristalina de clorhidrato de besipirdina, procedimientos de preparacion y uso de la misma. | |
| EP2408748A2 (en) | Aripiprazole salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081126 |