KR20060126985A - (+)- 및 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 - Google Patents

(+)- 및 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 Download PDF

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KR20060126985A
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케네쓰 왈터 신덴
앤드류 더글라스 박스터
마틴 쎄라기에비츠
롤프 힐피케르
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소세이 리서치 앤드 디벨롭먼트 리미티드
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Abstract

(+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드는 A, B, C 및 D의 네가지 결정형으로 존재할 수 있고, A 형이 가장 안정한 형태이다. A 형은 처리 및 형성하는 동안 용이하게 다룰 수 있는 두꺼운 기둥, 직육면체, 정육면체 및 정육면체-유사형의 형태로 직접적으로 제조되었다. (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드는 또한 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 테트라히드로퓨란과 용매화합물을 형성한다.

Description

(+)- 및 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 {Crystalline forms of (+)- and (-)-erythro-Mefloquine Hydrochloride}
본 발명은 (+)- 및 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드의, 바람직하기는 다루기 쉬운 형태의, 안정한 결정형에 관한 것이다.
(+)- 및 (-)-에리트로-메플로퀸은 다음 식에서 (+)-(11S,2'R)-α-2-피페리디닐-2,8-비스(트리플루오로메틸)-4-퀴놀린메탄올 (2) 및 (-)-(11S,2'S)-α-2-피페리디닐-2,8-비스(트리플루오로메틸)-4-퀴놀린메탄올 (1)의 관용명이다.
Figure 112006039903161-PCT00001
메플로퀸은 키랄 의약 물질 및 퀴논의 합성유사체로, 처음에는 내성이 나타난 현존하는 항-말라리아제를 대체하기 위해 개발되었다. 비록 메플로퀸이 라세믹 화합물로서 시판되지만, 약제의 두 거울상 이성질체는 다른 생물학적 활성을 나타낸다고 보여지고 있다. EP-A-0966285는 말라리아의 치료를 위한 부작용이 감소된 (+)-메플로퀸을 개시하는 반면, EP-A-0975345 및 EP-A-1107761은 (-)-메플로퀸이 퓨린성 수용체를 차단하고, 동작 및 퇴행성 신경질환의 치료를 위한 효용성을 갖는다는 것을 개시한다. 보다 최근에는, WO02/19994는 (+)-(11S, 2'R)-에리트로-메플로퀸(2)가 류마티즘 관절성, 골관절염, 건선, 크론병, 전신 홍반성 루프스(SLE), 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 천식과 같은 염증성 및 자가 면역 질환의 치료를 위한 바람직한 거울상 이성질체라고 개시한다.
J. M. Karle et al은 Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol. 46(5), pages 1529~1534 (2002)에서, 에탄올과 HCl로 pH 2.3까지 산성화된 물과의 혼합물로부터 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정화, 및 생성물의 X-선 결정 특성화에 의한 투명한 장방형의 바늘 형태의 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 수화물의 제조를 설명한다. 본 발명자의 연구는 라세미 화합물의 습성과는 대조적으로 순수한 거울상 이성질체는 수화물을 형성하지 않음을 보였다. 상기 형태는 재생될 수 없었다. 보고된 단일 결정 데이타로부터 계산된 회절 패턴은 아래에 보고된 신규한 A형과는 상당히 다르다는 것을 나타낸다.
F.I.Carroll et al은, Journal of Medicinal Chemistry Vol. 17(2), pages 210~219에서, 메탄올성 HCl에 의한 (+)- 및 (-)-메플로퀸의 유리 염기들의 (+)- 및 (-)-메플로퀸으로 전환 및 이어서 CH2Cl2와 CH3CN 혼합물로부터의 재-결정화를 설명한다. 단리된 고체 생성물은 100℃에서 건조되고, 불안정한 결정성 화합물을 산출한다. 이것은 이하에서 B 및 C로 기재된 결정형의 혼합물(매우 미세한 입자)이 라는 것이 발견되었다.
발명의 요약
(+)-메플로퀸 히드로클로라이드의 개발 중에 얻어진 결과는 결정성 화합물이 다형 및 유사-다형 형태로 제조될 수 있음을 나타냈다. 추가로 놀랍게도, 이하에서 결정형 A라 명칭되는, 안정한 결정형은 조절된 결정화 조건하에서 제조될 수 있으며 상기 A형은 생산 및 약제학적 제형의 제조에서 처리하고 다루기 용이한 다형성 형태로 확실한 방법에 의해 제조될 수 있다는 것이 발견되었다.
본 발명의 한 면은 (+)- 및 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 안정한 결정형 A와 그것의 형태학적으로 다루기 쉬운 제조방법을 포함한다. 조절된 결정화 조건의 사용은 (+)- 및 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드(본 명세서의 목적을 위해, (+)-또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드로 이해된다)의 개선된 생산 주기를 가능케한다.
(+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 A는 시차주사열량계(Differential Scanning Calorimetry)에서 10℃/분의 가열속도로 측정되어, 분해시 약 284℃의 융점을 포함한다. 융점은 빠른 분해로 인해 충분한 회절이 없다고 Carroll et al , supra 에 의해 보고된 것보다 약 7℃가 높다. 2℃~75℃의 온도 범위에서 A, B 및 C형의 혼합물과의 현탁 실험에서 나타나는 대로, 이 A형은 B 및 C형과 비교하여 가장 안정한 형태이다.
A형
A형은 싱크로트론 X-선 방사로 측정된 d-값(Å)으로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 특징적인 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형이다: 5.95(s) 및 4.02(w).
추가의 구현예에서, A형은 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형으로 이것은 d-값(Å)으로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 특징적인 싱크로트론 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다:
Figure 112006039903161-PCT00002
다른 구현예에서, A형은 30~150㎛의 입도 분포의 크기가 큰 입자를 사용했을 때, d-값(Å)으로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 특징적인 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형이다:
Figure 112006039903161-PCT00003
여기서 그리고 이하에서 괄호 안의 약자는 다음을 의미한다: (vvs) = 매우 대단히 강한 강도; (vs) = 매우 강한 강도; (s) = 강한 강도; (m) = 중간 강도; (w) = 약한 강도, 그리고 (vw) = 매우 약한 강도.
X-선 분말 회절 패턴은 시료의 큰 입자 크기로 인해 몇몇의 매우 강한 피크를 보인다. 이 시료는 입자 크기를 대략 1~10㎛까지 감소시키고 이 구조상의 효과를 피하기 위해 약하게 분쇄되었다. 따라서 가장 강한 피크 강도는 감소되고 약한 몇몇의 피크가 사라진다. 결정형 A는 분쇄 후에도 여전히 존재한다.
다른 구현예에서, A형은 1~10㎛의 입도 분포의 작은-사이즈의 입자를 사용했을 때, d-값(Å)으로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 특징적인 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형이다:
Figure 112006039903161-PCT00004
본 발명의 바람직한 또 다른 구현예에서, (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 A는 도 1, 2 또는 3에 나타낸 대로 특징적인 X-선 분말 회절 패턴을 보인다.
본 발명의 바람직한 다른 구현예에서, A형은 파수(cm-1)로 표현되는 특징적인 라만 밴드를 나타내는 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형을 추가적으로 포함한다: 1030.2(w) 그리고 85.4(vs).
A, B 및 C형 중에서, 결정형 C는 가장 불안정한 형태이고, B형으로 변환된다. 또한 결정형 B는 준안정하고 열역학적으로 안정한 결정형 A로 변환된다. 에탄올/물 혼합물을 사용한 결정화 과정은 오직 결정형 A, B 및 C만을 생성할 수 있다. 따라서 결정형 A에서 가장 오염원이 될만한 것은 결정형 B가 될 것이다. 결정형 A는 소량의 결정형 B를 함유할 것이다. 결정형 A의 함량은 혼합물에 대하여, 바람직하기는 적어도 70 중량%, 더욱 바람직하기는 적어도 80 중량%, 가장 바람직하기는 적어도 90 중량%이다. 생물학적 이용가능성과 같은 약리학적 성질은 대체로 결정형 B의 특정 함량에 영향을 받지 않는다.
그 외 형태
아세토니트릴과 염화메틸렌(Carroll et al, supra 참고)의 혼합물로부터 재-결정화된 생성물이 결정성 아세토니트릴과 염화 메틸렌 용매화합물의 혼합물을 산출한다는 것이 또한 발견되었다. 놀랍게도 용매화합물은 또한 아세톤, 테트라히드로퓨란 및 메틸 에틸 케톤으로 생산될 수 있고, 이들 용매화합물들은 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 다른 결정형, 예를 들면 메틸 에틸 케톤 용매화합물을 탈-용매화 하여 얻을 수 있는 결정형 D를 제조하기 위해 사용될 수 있다는 것이 발견되었다.
D 형
본 발명의 다른 면은 A, B 및 C형과는 다른 결정형으로, 메틸 에틸 케톤 용매화합물로부터 용매를 제거하여 생산될 수 있다. D 형은 파수(cm-1)로 표현되는 특징적인 라만 밴드가 나타나는 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형이다: 2877(m), 1601(s), 1585(s), 1363(vs), 1028.2(w), 320(m) 및 118(vs).
E 형
본 발명의 추가의 면은 파수(cm-1)로 표현되는 특징적인 라만 밴드를 나타내는 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 유사-다형 결정으로 아세톤 용매화합물의 형태이다: 1602(s), 1585(s), 1363(vs), 322(m) 및 118(vs). 아세톤의 함량은 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드에 대하여, 0.8~1mol이 될 수 있다.
F 형
본 발명의 다른 면은 파수(cm-1)로 표현되는 특징적인 라만 밴드를 나타내는 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 유사-다형 결정으로 테트라히드로퓨란 용매화합물의 형태이다: 1601(s), 1585(s), 1363(vs), 323(m),및 119(vs). 테트라히드로퓨란의 함량은 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드에 대하여, 0.8~1mol이 될 수 있다.
G 형
본 발명의 또다른 면은 파수(cm-1)로 표현되는 특징적인 라만 밴드를 나타내는 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 유사-다형 결정으로 메틸 에틸 케톤 용매화합물의 형태이다: 1600(s), 1585(s), 1363(vs), 319(m) 및 118(vs). 메틸 에틸 케톤의 함량은 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드에 대하여, 0.8~1mol이 될 수 있다.
발명의 기술
다형성 결정형 A, B 및 C는 정육면체, 정육면체-유사형 입자, 기둥, 바늘 또는 칼날-모양의 입자와 같은 다른 결정 습성을 가질 수 있다. 이들의 유리한 취급 및 처리 특성의 관점에서, 두꺼운 기둥, 직육면체, 정육면체 및 정육면체-유사형 습성이 바람직하다. 직육면체, 정육면체 및 정육면체-유사형 입자가 특히 바람직하다. 두꺼운 기둥, 직육면체, 정육면체 및 정육면체-유사형 형태의 우세한 부분과 바늘 및/또는 칼날-모양의 입자의 작은 부분의 혼합을 포함하는, 결정 습성의 혼합물이 가능하다. 형태학상의 형태의 가장 긴 말단을 참조하여, 입자 크기는 1~1000㎛, 바람직하기는 10~700㎛, 더욱 바람직하기는 20~500㎛의 범위가 될 수 있다.
(+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 다형성 결정형 A, B, C, D, E, F, 및 G는 바람직하기는 실질적으로 두꺼운 기둥, 직육면체, 정육면체 및 정육면체-유사형 입자의 습성을 갖고, 특히 직육면체, 정육면체 및 정육면체-유사형 입자의 형태가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 면은 실질적으로 두꺼운 기둥, 직육면체, 정육면체 및 정육면체-유사형 입자 습성의, 특히 바람직하기는 직육면체, 정육면체 및 정육면체-유사형 입자 형태의 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 다형성 결정형 A이다.
결정 습성의 제조를 위해, 종래의 공지된 결정화 기술, 예를 들면 현탁, 침전, 재-결정, 증발, 용매-형 수 흡착법 또는 용매 화합물의 탈-용매화가 이용될 것이다. 희석되거나, 포화된 또는 과-포화된 용액이 결정화를 위해 적절한 조핵제로 시드되거나 시드됨 없이 사용될 것이다. 150℃까지, 바람직하기는 100℃까지의 온도가 용액을 형성하기 위해 적용될 것이다. 결정화 및 침전을 개시하기 위해 -50℃까지, 바람직하기는 -10℃~30℃(실온)까지의 냉각이 적용될 것이다. 준-안정 결정형이 보다 안정한 형태의 제조를 위한 용액 또는 현탁액을 제조하기 위해 및 용액에서 더 높은 농도를 얻기 위해 사용될 수 있다. B, C 또는 그것의 혼합물과 같은 결정형뿐 아니라 용매화합물이 결정형 A 또는 유사-다형성 형태를 생산하기 위해 사용될 것이다. 유사-다형성 형태는 또한 결정형 A를 제조하기 위해 사용될 것이다.
적절한 용매는 예를 들면 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알칸올, 에틸 아세테이트와 같은 아세트산 에스터 및 상기 용매와 소량의 물의 혼합물이다. 놀랍게도 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 전형적인 수화물 구조가 관찰되지 않으므로 (Karle et al에 의해 보고된 "0.25-수화물"은 결정격자 내의 채널 중의 잔여의 물로 설명될 수 있다) 물 함유 용매 혼합물이 사용될 수 있다는 것이 발견되었다. 게다가, 놀랍게도 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드는 에탄올과 물과 같은 용매/물 혼합물에서 비정상적인 용해 습성을 보인다는 것이 발견되었다. 용매 중의 용해도는 순수한 에탄올에 특정 함량의 물을 첨가함에 의해 증가되고, 용해도는 물을 더 많은 양으로 첨가했을 때 낮아지며, 따라서 용해도는 물의 함량이 50%(v/v) 이상일 때 순수한 에탄올에서보다 낮아진다. 이 효과는 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 용액에 물을 첨가하여 침전 및 결정화를 개시하고 및 정육면체 또는 정육면체-유사형의 결정형 A와 같은 원하는 형태의 시드를 이용한 시드 기술을 적용하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 다른 비-용매들은 탄화수소(헥산, 헵탄, 시클로헥산 및 메틸시클로헥산) 또는 에터(t-부틸 메틸 에터)와 같은 용매에서 용액으로부터 침전을 개시하기 위해 사용될 것이다. 결정형 A의 형성을 완성하기 위해 충분한 시간 동안 현탁액을 교반하는 것이 바람직하게 적용되고, 요구되는 시간은 수 시간에서 수일, 예를 들면 1시간~10일 또는 더욱 바람직하기는 5시간~5일이 될 것이다.
본 발명의 바람직한 면은 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 A의 제조 방법으로, 응축된 용액을 형성하기 위해 용매에서 20℃~100℃의 온도에서 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 A형 이외의 고체형을 용해하고, (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드를 침전시키기 위해 용액을 냉각시키고, 결정형 A의 형성을 완성하기 위해 충분한 시간 동안 현탁액을 교반하고, 용매를 제거하고 그리고 고체 잔여물을 건조시키는 것을 포함한다. A형을 제외한 고체형은 결정형 A를 포함하고, 이것은 예를 들면 B형 및/또는 C형으로 오염되거나, 또는 바늘 또는 칼날-모양의 입자와 같은 바람직하지 않은 형태를 갖는다. 이 방법은 시드를 하거나 또는 시드하지 않고 실행될 것이다.
용액의 온도 범위는 20℃~100℃이고 바람직하기는 20℃~70℃일 것이다. 냉각은 연속적으로 또는 단계적으로 실행될 것이고 냉각 속도는 0.1℃/h~5℃/h의 범위에서 바람직하기는 0.3℃/h~3℃/h로 조절될 것이다. 냉각은 특정한 더 낮은 온도 수준에서 멈춰질 것이고 이 온도는 결정화가 완성될 때까지 유지될 것이다. 이 용액에서 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 농도는 용해 온도에 따라 60~600mg/ml, 바람직하기는 80~450mg/ml용매일 것이다. 적절한 용매는 예를 들면 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 또는 80:20 부피 비율의 에탄올/물 혼합물이다. 교반 시간은 1시간~5일일 것이다. 고체의 단리는 따라내기 또는 여과에 의해 행해질 것이다. 건조는 바람직하기는 약 실온에서 또는 60℃까지의 온도에서 실행된다.
본 발명의 다른 바람직한 면은 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 A의 제조방법으로, 응축된 용액을 형성하기 위해 용매에서 20℃~100℃의 온도에서 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 A형 이외의 고체형을 분해하고, (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드를 침전시키기 위해 충분한 양의 비-용매를 첨가하고, 결정형 A의 형성을 완성하기 위해 충분한 시간 동안 현탁액을 교반하고, 용매를 제거하고 그리고 고체 잔여물을 건조시키는 것을 포함한다. 임의로, 용액은 비-용매의 첨가 후에 냉각될 것이다. 적절한 용매는 예를 들면 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트이고 적절한 비-용매는 예를 들면 헵탄 및/또는 바람직하기는 물이다. 첨가된 비-용매의 양은 용해에 사용된 용매 부피의 1/2배 또는 5배까지, 바람직하기는 3배일 것이다. 상기 기술된 다른 조건은 이 방법을 실행할 때 적용될 것이다. A형 이외의 고체형은 결정형 A를 포함하고, 이것은 예를 들면 B형 및/또는 C형으로 오염되거나, 또는 바늘 또는 칼날-모양의 입자와 같은 바람직하지 않은 형태를 갖는다. 이 방법은 시드를 하거나 또는 시드하지 않고 실행될 것이다.
상기와 같이 에탄올과 물의 혼합물에서 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 비정상적인 용매 습성은 유리 염기, (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드로부터 출발한 결정형 A의 제조, 첫번째 단계로서 히드로클로라이드의 형성 및 에탄올/물 혼합물에서의 유리 염기의 농도, 결정화 과정의 각 단계에서의 적절한 수 함량, 바람직한 형태를 얻기 위한 시딩의 시간과 종류, 냉각속도, 온도, 물 첨가의 시간 및 상 평행에 관한 결정화 조건의 조절의 기준일 수 있다. 이 방법은 놀랍게도 결정형 A만을, 특히 두꺼운 기둥, 직육면체, 정육면체 또는 정육면체-유사형 형태와 같은 다루기 쉬운 형태로 제조하기 위한 확실하고 편리한 방법을 제공한다. 바람직하지않고 불안정한 결정형 B 및 C의 존재는 최종 제품 A형에서는 검출조차 될 수 없다.
본 발명의 추가의 바람직한 면은 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 A의 제조 방법으로,
a) 실질적으로 워터-프리 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 유리 염기를 10~80℃의 온도에서 에탄올 중에 용해 또는 현탁시키는 단계,
b) 염산과 물을, 상기 물 함량이 형성된 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드가 불용성이 되도록 하는 농도로 첨가하는 단계,
c) 형성된 현탁액을 흔들거나 교반하고 임의로 혼합물을 냉각시키는 단계,
d) 흔들거나 교반 하에서 임의의 냉각 후 혼합물을 보관하는 단계, 및
e) 침전물을 단리시키고 고체 잔류물을 건조시키는 단계를 포함한다.
시딩은 이후에 기술된 중량의 시드로 b)단계에서 물의 첨가 동안 또는 후에 실행될 것이다.
본 발명의 문맥에서 실질적으로 유리 염기는, 유리 염기가 유리 염기에 대해 5중량% 이하의 물, 바람직하기는 1중량% 이하의 물을 함유한다는 것을 의미한다. 온도는 바람직하기는 약 실온(20~30℃)이다. 염산과 물의 첨가로 생성된 b)단계에서 제공된 물의 함량은, 에탄올/물 혼합물에서의 물의 함량이 적어도 40 부피% 이고, 바람직하기는 적어도 40~90 부피%이고 더욱 바람직하기는 65~85 부피%가 되도록 한다. 첨가된 염산의 양은 바람직하기는 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 완전한 형성과 같고, 등몰(mol)량의 80%의 과량이 사용될 것이다. c)단계의 냉각은 실온까지 냉각하는 것을 의미한다. d)단계의 보관 시간은 수 시간에서 수일, 예를 들면 1시간에서 10일을 의미할 것이다. 침전물은 따라내기 또는 여과에 의해 단리될 것이다. 선택된 건조 과정은 바람직하기는 공기 건조 또는 실온 또는 최대 60℃에서 진공하에서 건조이다. 에탄올 중의 유리 염기의 농도는 a)단계에서 선택된 온도에 의존하여, 100~800mg/ml이고 더욱 바람직하기는 200~600mg/ml이다.
결정형 A의 제조에서 특별한 이점은 에탄올에 물을 첨가하는 것을 통한 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 용해도의 증가 혹은 감소의 효과를 사용하는 것이다. 이 방법은 심지어 표준조건에서, 산업적 규모로 바람직한 다형성의 형태의 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 A을 제조하기 위한 확실한 과정을 제공한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 A의 제조방법으로,
a) 실질적으로 워터-프리 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 유리 염기를 40~80℃의 온도에서 에탄올 중에 용해 또는 현탁시키는 단계,
b) 상기 온도를 유지하고 및 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드를 형성하도록 흔들거나 교반하면서 염산을 첨가하는 단계,
c) 온도를 연속적으로, 또는 연속적으로 및 단계적으로 10℃~30℃까지 느리게 감소시키는 단계,
d) (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 용해성을 감소시키기 위해 상기 낮아진 온도에서 물을 첨가하는 단계,
e) 상기 감소된 온도에서 흔들기/교반을 계속하는 단계, 및
f) 침전물을 단리하고 고체 잔류물을 건조시키는 단계를 포함한다.
시딩은 이후에 기술된 바와 같은 시드 및 시드 양으로 d)단계에서 물의 첨가 동안 또는 후에 실행될 것이다.
실질적으로 워터-프리는, 유리 염기에 대하여, 유리 염기가 단지 물의 5중량% 미만, 바람직하기는 1 중량% 미만을 함유한다는 것을 의미한다. (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 원하는 용해도를 위한 전체 물의 함량을 조절하기 위해 이 양의 물을 진한 염산이 첨가된 물의 양과 함께 고려하는 것이 중요할 것이다. 온도는 바람직하기는 50℃~80℃이다. 유리-염기의 양은 바람직하기는 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 100~800mg/ml, 더욱 바람직하기는 300~700mg/ml의 농도가 b)단계에서 존재하는 방법으로 선택된다. 양은 선택된 온도에 의존한다.
염산의 첨가는 바람직하기는 한번에 실행되지 않고 첨가는 1~30분 내에, 바람직하기는 5~30분 내에 연속적으로 이루어질 것이다. 염산을 a)단계에서 적용된 온도까지 가열하는 것이 유리하다. 진한 염산(37% m/m)을 사용하는 것이 물의 함량을 더 잘 조절할 수 있기 때문에 편리하다. 첨가된 염산은 바람직하기는 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 완전한 형성과 같고, 등몰량의 최대 80%의 과량이 사용될 것이다. 염산과 첨가되거나 또는 염산의 첨가 후 첨가된 물의 양은 바람직하기는 b) 단계에서 에탄올 중의 물의 함량이 20~3 부피%, 바람직하기는 15~5 부피%이다. 용해된 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 작은 부분은 침전될 수 있으므로, 진한 염산의 첨가 후에 탁한 혼합물이 생성될 수 있다.
혼합물은 b) 단계 후에 특정한 시간, 예를 들면, 1분~2시간, 및 더욱 바람직하기는 5분~1시간 동안 흔들기/교반될 것이다.
c) 단계에서 온도의 감소는 두 가지 변형으로 일어날 것이다. 첫번째 변형에서, 혼합물은 0.1~5K/분, 바람직하기는 0.1~2K/분, 더욱 바람직하기는 0.2~1K/분의 냉각 속도로 약 10℃~30℃, 바람직하기는 실온(20~30℃)까지 연속적으로 냉각된다. 두번째 변형에서는, 혼합물은 바람직하기는 첨가된 시드가 혼합물에서 용해되지 않을 온도까지 연속적으로 그리고 단계적으로 냉각된다. 초기 온도에 의존하여 약 5~20℃, 보다 바람직하기는 7~15℃ 그리고 가장 바람직하기는 약 10℃로 온도를 낮추는 것이 이 목적에 충분하다.
바람직한 형태의 결정형 A와 같은 조핵체 또는 유사한 형태의 결정 시드로 시드하는 것은 상기 형태의 5 중량%, 바람직하기는 0.1~3 중량%, 그리고 더욱 바람직하기는 0.5~2.5 중량%로 첨가되어 실행될 것이고, 조핵제는 개별의 배지에서 미리 만들어졌을 것이다. 시드의 가장 바람직한 조직학적 형태는 정육면체 또는 정육면체-형 형태이다. 시드의 양은 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 양을 참고한다.
d) 단계에서 물을 첨가하는 것은 에탄올/물 혼합물에서 (+)- 또는 (-)- 메플로퀸 히드로클로라이드의 용해도를 감소하기 위해서 행해진다. 첨가된 물의 양은 에탄올/물 혼합물에서 물의 함량이 적어도 40 부피%, 바람직하기는 40~90 부피%, 더욱 바람직하기는 65~85 부피%가 되는 것이다. 물은 한번에, 단계적으로 또는 연속적으로 첨가될 것이다. 한 번의 첨가는 너무 작은 입자 크기를 갖는 바람직하지 않은 침전물의 갑작스런 형성을 가져올 수 있고; 그러므로 단계적 또는 연속적 첨가가 선호된다. 연속적인 첨가에 적합한 투여 시간은 10~90분 그리고 더욱 바람직하기는 30~60분일 것이다.
흔들기/교반은 물의 첨가 후에 예를 들면, 10~180분 동안, 바람직하기는 30~120분 동안 지속된다.
결정화 과정을 마친 후에, 침전물은 여과되고 잔류의 에탄올 및 물을 제거하기 위해 건조된다. 건조는 진공, 고온 또는 진공 및 고온에서, 그러나 분해 온도 이하에서 수행될 것이다. 건조 온도는 10~70℃ 그리고 바람직하기는 20~50℃일 것이다.
본 발명에서 특히 선호되는 정육면체 또는 정육면체-유사형 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 A의 제조는 다음의 단계를 포함한다:
a) 실질적으로 워터-프리 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 유리 염기를 65~80℃의 온도에서 무수 에탄올 중에 용해 또는 현탁시키는 단계,
b) 상기 온도를 유지하고 진한 염산을 에탄올/물 혼합물 중의 물의 함량이 20~3, 바람직하기는 15~5 부피%가 되도록, 에탄올/물 혼합물에서 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 용액이 형성되도록 5~20분 내에 연속적으로 흔들거나 교반하면서 첨가하는 단계,
c) 0.2~1K/분의 속도로 온도를 약 20℃~30℃로 연속적으로 낮추거나, 또는 첫단계에서 단계 a)에서 보다 5~20℃ 낮도록 0.2~1K/분의 속도로 온도를 연속적으로 낮추고, (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 양을 기준으로, 정육면체 또는 정육면체-유사형 형태의 결정형 A의 결정 시드를 0.5~2.5 중량%를 첨가하고, 15~30분간 교반하고, 그리고 0.1~1K/분의 속도로 약 20℃~30℃까지 연속적으로 온도를 낮추는 단계,
d) 상기 낮춰진 온도에서 에탄올/물 혼합물에서 물의 함량이 65~85 부피 %가 되도록 30~60분에 걸쳐 물을 첨가하는 단계,
e) 상기 낮춰진 온도에서 1~2시간 동안 흔들기/교반을 계속하는 단계, 및
f) 침전물을 단리하고 고체 잔류물을 건조시키는 단계.
본 발명의 추가의 면은 결정형 D의 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 제조 방법으로,
a) 진공상태 또는 진공이 아닌 상태에서 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 메틸 에틸 케톤 용매화합물을 20℃~100℃의 온도, 바람직하기는 30℃~70℃에서, 메틸 에틸 케톤이 제거될 때까지 처리하는 단계, 또는
b) (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 메틸 에틸 케톤 용매화합물을 비-용매중에 현탁시키고, 결정형 D를 형성하기 위해 용매화합물로부터 메틸 에틸 케톤을 제거하기에 충분한 시간 동안 교반시키는 단계, 및 단리시키고 그리고 나서 결정을 건조시키는 단계를 포함한다.
적절한 비-용매는 예를 들면, n-헵탄, t-부틸 메틸 에터 및 물을 포함한다. b)단계에서 교반 및 건조는 20~50℃의 온도에서 실행될 것이다.
발명의 추가의 면은 아세톤(E형), 테트라히드로퓨란(F형) 또는 메틸 에틸 케톤(G형)과의 용매화합물 형태인 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 제조 방법으로,
a) 농축된, 포화 또는 과-포화 용액을 형성하기 위해 40~80℃의 온도에서 용매로서 아세톤, 테트라히드로퓨란 또는 메틸 에틸 케톤 중에 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드를 용해시키고, 냉각시키고 냉각된 현탁액을 용매를 형성하기 위해 충분한 시간 동안 교반하고, 단리하고 및 단리된 결정을 건조시키는 단계, 또는
b) 용매로서 아세톤 또는 테트라히드로퓨란 중에 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드를 현탁시키고, 용매화합물을 형성하기 위해 충분한 시간 동안 20~35℃의 온도에서 현탁액을 교반하고, 단리시키고 및 단리된 결정을 건조시키는 단계를 포함한다.
용매화합물을 형성하기 위한 적절한 시간은 예를 들면 1~100시간 그리고 바람직하기는 2~80시간이다. 냉각은 -10~20℃ 그리고 바람직하기는 -10~10℃를 의미할 것이다. 단리 및 건조는 예를 들면, 실온에서 조심스럽게 수행될 것이다.
결정형 B~G는 약제학적 조성물로서, 더욱 바람직하기는 바람직한 A형을 제조하기 위한 출발물질 및 중간물질로 사용될 수 있고, 이것은 안정성, 목표된 조건에 의한 제조 가능성, 적합한 형태 및 입자 크기로 인해 쉽게 제조되고 다룰 수 있기 때문이다. 이러한 뛰어난 성질들은 다형성 A형을 특히 약제학적으로 적용가능하게 한다.
따라서, 본 발명은 또한 실질적으로 두꺼운 기둥, 직육면체, 정육면체 또는 정육면체-유사형 입자형태인 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 B, C 및/또는 D 및 약제학적으로 허용가능한 운반체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 또한 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 A, 및 약제학적으로 허용가능한 운반체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하기는, 약제학적 조성물은 실질적으로 두꺼운 기둥, 직육면체, 정육면체 또는 정육면체-유사형 입자의 형태인 결정형 A를 함유한다.
(+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형의 양은 실질적으로 제형의 종류 및 투여 시간 중에 바람직한 용량에 의존한다. 경구 제형에서의 양은 0.1~50mg, 바람직하기는 0.5~30mg, 그리고 더욱 바람직하기는 1~15mg일 수 있다.
경구형 제형은 캡슐제, 정제, 환약제 및 트로키제와 같은 고체 제형, 또는 수성 현탁제, 엘릭시르 및 시럽과 같은 액체 제형일 것이다. 고체 및 액체 제형은 또한 본 발명에 따른 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형을 액체 또는 고체 식품에 병합시킨 것을 포함한다. 액체는 또한 주입 또는 주사와 같은 비경구적 적용을 위한 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 A형의 용액을 포함한다.
본 발명에 따른 결정형은 분말(미분화된 입자), 과립, 현탁물 또는 용액으로 직접적으로 사용되거나, 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 성분과 성분들이 혼합되어 결합되고, 임의로 이들을 세밀하게 나누고, 그리고 나서 예를 들면 경질 또는 연질 젤라틴, 압착 정제, 환약 또는 트로키 정제를 포함하는 캡슐에 채워지거나 또는, 현탁액, 엘릭시르 및 시럽을 위해 운반체에 현탁하거나 용해된다. 코팅은 환약을 형성하기 위한 압착 후에 적용될 것이다.
약제학적으로 허용가능한 성분들은 다양한 종류의 제형에 대해 잘 알려져 있고 예를 들면 천연 또는 합성 폴리머, 부형제, 윤활제, 계면활성제, 감미제 및 향미제, 코팅 물질, 방부제, 염료, 증점제, 보조제, 항균제 및 여러 제형을 위한 운반체와 같은 결합제일 것이다.
결합제의 예는 트래거캔스 고무, 아카시아, 전분, 젤라틴, 및 디카르복실산, 알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜 및/또는 지방성 히드록실 카르복실산의 호모- 또는 코-폴리에스터; 디카르복실산, 알킬렌 디아민, 및/또는 지방족 아미노 카르복실산의 호모-또는 코-폴리아미드; 대응하는 폴리에스터-폴리아미드-코-폴리머, 폴리안히드라이드, 폴리오쏘에스터, 폴리포스파겐, 및 폴리카보네이트와 같은 생물학적으로 분해가능한 폴리머이다. 생물학적으로 분해될 수 있는 폴리머는, 선형, 분지형 또는 가교된 형태일 것이다. 특이한 예로는 폴리-글리콜산, 폴리-락트산, 폴리-d,l-락티드/글리콜리드이다. 폴리머의 다른 예로는 폴리옥사알킬렌 (폴리옥사에틸렌, 폴리옥사프로필렌 및 그들의 혼합된 폴리머들)과 같은 수-용성 폴리머, 폴리-아크릴아미드 및 히드록실알킬화된 폴리아크릴아미드, 폴리말레산 및 그들의 에스터 또는 아미드, 폴리-아크릴산 및 그들의 에스터 또는 아미드, 폴리비닐 알콜 및 에스터 또는 그들의 에터, 폴리비닐이미다졸, 폴리비닐피롤리돈, 및 키토산과 같은 천연 폴리머이다.
부형제의 예는 인산이칼슘과 같은 인산염이다. 윤활제의 예는 천연 또는 합성유, 지방, 왁스, 또는 스테아린산 마그네슘과 같은 지방산 염이다.
계면활성제는 음이온, 음이온 양쪽성 또는 중성이 될 것이다. 계면활성제의 예는 레시틴, 인지질, 옥틸 설페이트, 데실 설페이트, 도데실 설페이트, 테트라데실 설페이트, 헥사데실 설페이트 및 옥타데실 설페이트, Na 올레이트 또는 Na 카프레이트, 1-옥타노일아미노에탄-2-술폰산, 1-데카노일아미노에탄-2-술폰산, 1-도데카노일아미노에탄-2-술폰산, 1-테트라데카노일아미노에탄-2-술폰산, 1-헥사테카노일아미노에탄-2-술폰산, 및 1-옥타데카노일아미노에탄-2-술폰산과 같은 1-아실아미노에탄-2-술폰산, 및 콜산과 같은 타우로콜산 및 타우로데옥시콜산, 담즙산 및 그것의 염, 데옥시콜산 및 소듐 글리코콜레이트, 소듐 카프레이트 또는 소듐 라우레이트, 소듐 올레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 세틸 술페이트, 황화 피마자유 및 소듐 디옥틸술포숙시네이트, 코카미도프로필베타인 및 라우릴베타인, 지방 알콜, 콜레스테롤, 글리세롤 모노- 또는 디스테아레이트, 글리세롤 모노- 또는 디올레이트 및 글리세롤 모노- 또는 디팔미테이트, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트이다.
감미제의 예는 수크로즈, 프룩토즈, 락토오즈 또는 아스파르탐이다. 향미제의 예는 페퍼민트, 노르발풀(wintergreen) 오일 또는 체리 또는 오렌지 맛 같은 과일 향이다. 코팅 재료의 예는 젤라틴, 왁스, 셸락, 슈가 또는 생물학적으로 분해가능한 폴리머이다. 보존제의 예는 메틸 또는 프로필파라벤, 소르브산, 클로로부탄올, 페놀 및 티메로살이다. 보조제의 예는 향수이다. 증점제의 예는 합성 폴리머, 지방산 및 지방산 염 및 에스터 및 지방 알콜이다. 액체 운반체의 예는 물, 에탄올과 같은 알콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 오일이다. 고체 운반체의 예는 탈크, 점토, 미세 결정질 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등이다.
본 발명에 따른 제형은 또한 슈가, 완충액 또는 염화 나트륨과 같은 등장제를 함유할 것이다.
본 발명에 따른 결정형은 또한 비등성의 정제 또는 분말로서 제형화될 것이고, 이것은 수성 환경에서 음용수를 제공하기 위해 분해된다.
시럽 또는 엘릭시르는 발명의 다형제, 감미제로서 수크로즈 또는 프룩토즈, 메틸파라벤과 같은 보존제, 염료 및 조미료를 함유할 것이다.
느린 방출 제형은 또한 본 발명에 따른 결정형으로부터 위장관에서 체액과 접촉하는 활성제의 제한된 방출을 달성하고, 혈장에서 활성제의 상당히 일정하고 효과적인 단계를 제공하도록 제조될 것이다. 결정형은 이러한 목적으로 생물학적으로 분해 가능한 폴리머, 수-용성 폴리머 또는 그 둘의 혼합물 및 임의로 적절한 계면활성제의 폴리머 매트릭스에 둘러싸여질 것이다. 이 문맥에서 둘러싸인다는 것은 폴리머의 매트릭스 상에서 극미립자의 결합을 의미할 수 있다. 조절된 방출 제형은 또한 공지의 분산 또는 에멀전 코팅 기술을 이용하여 분산된 극미립자 또는 유화된 미세-방울의 캡슐화를 통해 얻을 수 있다.
본 발명의 결정형은 또한 동물에게 효과적인 치료제의 배합물을 투여함에 있어서 유용하다. 이러한 배합 치료법은 제형에서 부가적으로 분산되거나 또는 용해될 수 있는 적어도 하나의 추가의 치료제를 사용하여 실행될 수 있다.
본 발명의 결정형 및 제형은 또한 각각 배합 치료법을 제공하기 위한 주어진 조건을 다루는데 효과적인 다른 치료제와 배합되어 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 결정형 및 약제학적 조성물들은 이전에 두 개의 거울상 이성질체에 대해 기술한 것과 같이, 부작용이 감소된 말라리아의 치료, 동작 및 퇴행성 신경질환의 치료, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 건선, 크론병, 전신 홍반성 루프스(SLE), 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 천식과 같은 염증성 및 자가 면역 질환의 효과적인 치료에 매우 적합하다.
본 발명의 한 면은 또한 이와 같은 치료를 필요로 하는 포유류에 본 발명에 따른 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형, 또는 본 발명에 따른 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 각각의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 항-말라리아성, 항-염증성 및 항-자가 면역성, 또는 항-퇴행성 신경성 효과를 생산하기 위한 치료방법이다.
본 발명의 다른 면은 본 발명에 따른 (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형을 숙주에게 운반하는 방법으로, 본 발명에 따른 결정형의 유효량을 숙주에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 면은 말라리아의 치료, 동작 및 퇴행성 신경성 질환의 치료, 또는 인간과 같은 포유류의 염증 및 자가면역 질환의 치료에 있어서 유용한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 결정형의 용도, 및 의학적 치료법에서 사용되기 위한 본 발명에 따른 결정형이다.
다음의 실시예에서 범위를 제한하지 않고, 본 발명을 설명한다.
도 1은 A형의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴이다(싱크로트론 측정).
도 2는 A형의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴이다(큰-사이즈의 입자).
도 3은 A형의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴이다(작은-사이즈의 입자).
도 4는 B형의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴이다(싱크로트론 측정).
도 5는 A형[(+)-거울상 이성질체]의 특징적인 라만 스펙트럼이다.
도 6은 A형[(-)-거울상 이성질체]의 특징적인 라만 스펙트럼이다.
도 7은 B형의 특징적인 라만 스펙트럼이다.
도 8은 C형의 특징적인 라만 스펙트럼이다.
도 9는 D형의 특징적인 라만 스펙트럼이다.
도 10은 E형의 특징적인 라만 스펙트럼이다.
도 11은 F형의 특징적인 라만 스펙트럼이다.
도 12는 G형의 특징적인 라만 스펙트럼이다.
도 13a는 시드(seed)하지 않고 에탄올/물에서 결정화하여 제조된 A형(정육면체 및 정육면체-형 구조)의 주사 전자 현미경 상이다.
도 13b는 시드(seed)하고 에탄올/물에서 결정화하여 제조된 A형(정육면체 및 정육면체-형 구조)의 주사 전자 현미경 상이다.
A) 결정형 A 및 D의 제조
실시예 A1: 결정형 A의 제조
실온에서 (+)-메플로퀸 유리 염기 101mg을 무수 에탄올 0.35ml중에 용해시켰다. 1M의 염산 0.27ml를 첨가하고 혼합물을 흔들었다. 혼합물을 실온에서 교반 없이 8일간 보관하였다. 다음으로, 모액을 따라내고 고체를 공기 건조시켜 바늘 형태의 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 A를 얻었다.
실시예 A2: 결정형 A의 제조
실온에서 (+)-메플로퀸 유리 염기 100mg을 무수 에탄올 0.35ml중에 용해시켰다. 진한 염산(37% m/m) 0.03ml를 첨가한 뒤 혼합물을 흔들었다. 혼합물을 실온에서 교반 없이 1일간 보관하였다. 다음으로, 모액을 따라내고 고체를 공기 건조시켜 정육면체 형태의 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 A를 얻었다.
실시예 A3: 결정형 A의 제조
실온에서 교반하면서 순수한 (+)-메플로퀸 유리 염기 (남은 물 함량<1%) 5.01g을 무수 에탄올 16.2ml에 현탁하고, 70℃까지 가열하였다. 진한 염산(37% m/m) 1.64ml를 70℃에서 10분에 걸쳐 용액에 첨가하고, 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반하였다. 교반하면서 온도를 0.4K/분의 속도로 25℃까지 낮추었다. 25℃에서, 물 46ml를 32ml/h의 투여 속도로 현탁액에 첨가하였다. 물 첨가 후, 현탁액을 추가의 45분간 실온에서 교반하였다. 다음으로 여과하고 공기 건조시켜 정육면체 형태의 (+)-메플로퀸 히드로 클로라이드의 결정형 A를 얻었다.
실시예 A4: 결정형 A의 제조
실온에서 교반하면서 순수한 (+)-메플로퀸 유리 염기 (남은 물 함량<1%) 5.00g을 무수 에탄올 16.2ml에 현탁하고, 70℃까지 가열하였다. 진한 염산(37% m/m) 1.64ml를 70℃에서 10분에 걸쳐 용액에 첨가하고, 혼합물을 추가의 15분 동안 교반하였다. 교반하면서 온도를 0.3K/분의 속도로 60℃까지 낮추었다. 60℃에서, 정육면체 형태의 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드 50mg을 첨가하고 현탁액을 60℃에서 5분간 교반하였다. 교반하면서 온도를 0.3K/분의 속도로 25℃까지 낮추었다. 25℃에서, 물 46ml를 84ml/h의 투여 속도로 현탁액에 첨가하였다. 물 첨가 후, 현탁액을 추가의 10분간 실온에서 교반하였다. 다음으로 여과하고 진공(10mbar)하, 40℃에서 20시간 동안 건조시켜 정육면체 형태의 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 A 5.09g을 얻었다.
실시예 A5: 결정형 A의 제조
실온에서 교반하면서, 순수한 (+)-메플로퀸 유리 염기 (남은 물 함량<1%) 5.01g을 무수 에탄올 8.1ml중에 현탁하고, 69℃까지 가열하였다. 진한 염산(37% m/m) 1.64ml를 69℃에서 10분에 걸쳐 용액에 첨가하고, 혼합물을 추가의 20분 동안 교반하였다. 교반하면서 0.7K/min의 속도로 온도를 25℃까지 낮추었다. 25℃에서, 물 23ml를 115ml/h의 투여 속도로 현탁액에 첨가하였다. 물 첨가 후, 현탁액을 추가의 18분간 실온에서 교반하였다. 그 후에 여과하고 공기 건조시켜 정육면체 형태의 (+)-메플로퀸 히드로 클로라이드의 결정형 A를 얻었다.
실시예 A6: 결정형 A의 제조
실온에서 교반하면서, 순수한 (+)-메플로퀸 유리 염기 (남은 물 함량<1%) 5.01g을 무수 에탄올 8.1ml중에 현탁하고, 70℃까지 가열하였다. 진한 염산(37% m/m) 1.64ml를 70℃에서 10분에 걸쳐 용액에 첨가하였다. 70℃에서, 물 23ml를 92ml/h의 투약 속도로 현탁액에 첨가하였다. 물 첨가 후, 현탁액을 추가의 5분간 70℃에서 교반하였다. 교반하면서 온도를 0.8K/min의 속도로 23℃까지 낮추었다. 23℃에서 현탁액을 추가의 10분간 교반하였다. 그 후에 여과하고 진공(15mbar)하, 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 정육면체 형태의 (+)-메플로퀸 히드로 클로라이드의 결정형 A를 얻었다.
실시예 A7: 결정형 A의 제조
실온에서 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드 101mg을 에탄올과 물의 혼합물(1:1 v/v) 1.4ml에서 용해시켰다. 물 1.4ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5일간 교반하였다. 다음으로 여과하고 고형물을 공기 건조시켜 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 A(매우 미세한 입자)를 얻었다.
실시예 A8: 결정형 D의 제조
70℃에서 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드 101mg을 메틸 에틸 케톤 3.5ml에 용해시켰다. 혼합물을 5℃에서 4일간 보관하였다. 다음으로 여과하고 고형물을 공기 건조시켜 정육면체 형태의 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 D를 얻었다. (주의: D형은 메틸 에틸 케톤 용매화합물의 "등정형" 탈용매화 용매화합물이다).
B) 용매화합물의 제조
실시예 B1: 아세톤 용매화합물의 제조
(+)-메플로퀸 히드로클로라이드 101mg을 실온에서 아세톤 5.0ml에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음으로 여과하고 고형물을 공기 건조시켜 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드 아세톤 용매화합물(매우 미세한 입자)을 얻었다.
실시예 B2: 아세톤 용매화합물의 제조
(+)-메플로퀸 히드로클로라이드 101mg을 50℃에서 아세톤 17ml에 용해시켰다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 보관하였다. 다음으로 여과하고 고형물을 실온에서 공기 건조시켜 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드 아세톤 용매화합물(프리즘)을 얻었다.
실시예 B3: 테트라히드로퓨란 용매화합물의 제조
(+)-메플로퀸 히드로클로라이드 100mg을 70℃에서 테트라히드로퓨란 1.5ml에 용해시켰다. 혼합물을 5℃에서 5일 동안 보관하였다. 다음으로 여과하고 고형물을 실온에서 공기 건조시켜 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드 테트라히드로퓨란 용매화합물(정육면체)을 얻었다.
실시예 B4: 메틸 에틸 케톤 용매화합물의 제조
(+)-메플로퀸 히드로클로라이드 301mg을 75℃에서 메틸 에틸 케톤 9.5ml에 용해시켰다. 혼합물을 5℃에서 3일 동안 보관하였다. 다음으로 결정을 실온에서 공기 건조시켜 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드 메틸 에틸 케톤 용매화합물(정육면체)을 얻었다.
C) 결정형 B 및 C의 제조
이들 결정형은 Journal of Medicinal Chemistry Vol. 17(2), pages 210~219에서 기술된 결정형 (+)- 및 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드와 비교하여, 본 발명의 새로운 방법에 따라 제조되었다.
실시예 C1: 결정형 B의 제조
(+)-메플로퀸 히드로클로라이드 100mg을 실온에서 에탄올과 물의 혼합물(1:1 v/v) 1.4ml에 용해시켰다. 물 1.4ml를 첨가하고 혼합물을 흔들었다. 혼합물을 실온에서 교반 없이 23시간 동안 보관하였다. 다음으로 여과하고 고형물을 공기 건조시켜 바늘 형태의 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 B를 얻었다.
실시예 C2: 결정형 B의 제조
(+)-메플로퀸 히드로클로라이드 100mg을 실온에서 무수에탄올 2.0ml에 용해시켰다. n-헵탄 6.0ml를 첨가하고 혼합물을 5분간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 교반없이 23시간 동안 보관하였다. 다음으로 여과하고 고형물을 공기 건조시켜 기 둥 형태의 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 B를 얻었다.
결정형 B는 싱크로트론 X-선 방사로 측정되어, d-값(Å)으로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 특징적인 X-선 분말 회절 패턴을 나타내었다:
Figure 112006039903161-PCT00005
결정형 B는 파수(cm-1)로 표현되는 특징적인 라만 밴드를 나타낸다:1026.1(w); 87.4(vs).
실시예 C3: 결정형 C의 제조
(+)-메플로퀸 히드로클로라이드 300mg을 실온에서 무수에탄올 4.5ml에 용해시켰다. n-헵탄 30ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 다음으로 여과하고 실온에서 고체를 공기 건조시켜 기둥 및 칼날 모양의 입자인 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 C를 얻었다.
실시예 C4: 결정형 C의 제조
(+)-메플로퀸 히드로클로라이드 101mg을 실온에서 무수에탄올 0.35ml에 용해시켰다. HCl 기체를 10ml를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 교반 없이 1.5시간 동안 보관하였다. 다음으로 여과하고 실온에서 고체를 공기 건조시켜 정육면체 형태의 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 C를 얻었다.
실시예 C5: 결정형 C의 제조
실온에서 순수한 (+)-메플로퀸 유리 염기 (남은 물 함량<1%) 5.01g을 무수 에탄올 16.2ml중에 교반하면서 현탁하고, 70℃까지 가열하였다. 진한 염산(37% m/m) 1.64ml를 70℃에서 10분에 걸쳐 용액에 첨가하고 용액을 추가의 5분간 교반하였다. 교반하면서 온도를 1K/분의 속도로 55℃까지 낮추었다. 다음으로 여과하고 고체를 실온에서 공기 건조시켜 정육면체 형태의 (+)-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형 C를 얻었다.
결정형 C는 파수(cm-1)로 표현되는 특징적인 라만 밴드를 나타낸다: 2962(s); 2958(s); 1026.2(w) 및 88.3(vs).
실험:
분말 X-선 회절(PXRD): PXRD는 CuKα 방사를 사용한 Philips 1710 분말 X-선 회절계 상에서 수행된다. D-간격은 1.54060Å의 파장을 사용하여 2θ값으로부터 계산된다. 일반적으로 2θ값은 ±0.1-0.2°의 오차범위이다. 따라서, d-간격 값 상의 실험적 오차는 피크 위치에 의존한다.
싱크로트론 방사 X-선 회절은 Material Science Forum Vols. 321-324(2000), pp. 212~217에서의 방법에 따라 수행된다. 시료는 약 3cm의 길이의 지름 1.0mm의 유리 모세관으로 적재된다. 데이터 수집은 Darebury Laboratory에서 SRS의 2.3 관측소에서 이뤄졌다. 사용된 X-선 파장은 1.300Å(표준 실리콘을 이용하여 눈금 보정)이고, 빔 크기는 1.0×10mm2이다. 수집된 데이터는 1.54060Å의 CuKα방사에 대 하여 재-계산되었다.
라만 분광법: FT-라만 스펙트럼은 1064nm에서 작용하는 근적외선 Nd:YAG 레이저 및 액화질소-냉각된 게르마늄 검출기를 갖는 Bruker RFS 100 FT-Raman system으로 기록되었다. 각 시료에서 2cm-1의 해상도를 갖는 64 스캔이 축적되었다. 일반적으로, 100mW의 레이저 전력이 사용된다.

Claims (21)

  1. d-값(Å)으로 표현되는 피크: 5.95(s) 및 4.02(w)를 갖는 특징적인 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정형의 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드.
  2. 제 1항에 있어서, 패턴은 또한 d-값(Å)으로 표현된 피크를 갖는 메플로퀸 히드로클로라이드:
    Figure 112006039903161-PCT00006
  3. 30~150㎛의 입도 분포를 갖는 입자를 포함하고, d-값(Å)으로 표현되는 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정형의 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드:
    Figure 112006039903161-PCT00007
  4. 1~10㎛의 입도분포를 갖는 입자를 포함하고, d-값(Å)으로 표현된 피크를 갖는 특징적인 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정형의 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드:
    Figure 112006039903161-PCT00008
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1, 2 및 3의 어느 것에서 나타낸 바와 같은 특징적인 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 메플로퀸 히드로클로라이드.
  6. 파수(cm-1)로 표현되는 특징적인 라만 밴드: 1030.2(w) 및 85.4(vs)를 나타 내는 결정형의 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드.
  7. 파수(cm-1)로 표현되는 특징적인 라만 밴드: 2877(m), 1601(s), 1585(s), 1363(vs), 1028.2(w), 320(m) 및 118(vs)를 나타내는 결정형의 (+)- 또는 (-)-에리 트로-메플로퀸 히드로클로라이드.
  8. 파수(cm-1)로 표현되는 특징적인 라만 밴드: 1602(s), 1585(s), 1363(vs), 322(m) 및 118(vs)를 나타내는 유사-다형성의 결정형인 아세톤 용매화합물로서의 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드.
  9. 파수(cm-1)로 표현되는 특징적인 라만 밴드: 1601(s), 1585(s), 1363(vs), 323(m) 및 119(vs)를 나타내는 유사-다형성의 결정형인 테트라히드로퓨란 용매화합물로서의 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드.
  10. 파수(cm-1)로 표현되는 특징적인 라만 밴드:1600(s), 1585(s), 1363(vs), 319(m) 및 118(vs)를 나타내고 메틸 에틸 케톤 용매화합물로서의 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 두꺼운 기둥, 직육면체, 정육면체 또는 정육면체-유사형 입자 형태인 메플로퀸 히드로클로라이드.
  12. 실질적으로 두꺼운 기둥, 직육면체, 정육면체 또는 정육면체-유사형 입자의 형태인 결정형 B 또는 C의 (+) 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드.
  13. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 메플로퀸 히드로클로라이드의 제조방법으로, 상기 방법은 응축 용액을 형성하기 위해 다른 고체 형태의 (+)- 또는 (-)-에 리 트로-메플로퀸 히드로클로라이드의 20℃~100℃의 온도에서 용매 중에 용해시키고, (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드를 침전시키기 위해 용액을 임의로 시딩 및 냉각시키고, 바람직한 결정형의 제형을 완성하기 위해 충분한 시간 동안 현탁액을 교반하고, 용매를 제거하고, 고체 잔여물을 건조시키는 것을 포함하는 제조방법.
  14. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 메플로퀸 히드로클로라이드의 제조방법으로, 상기 방법은 응축 용액을 형성하기 위해 다른 고체 형태의 (+)- 또는 (-)-에 리 트로-메플로퀸 히드로클로라이드의 20℃~100℃의 온도에서 용매 중에 용해시키고, (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드를 침전시키기 위해 충분한 양의 비-용매를 임의로 시딩 및 첨가하고, 바람직한 결정형의 형성을 완성하기 위해 충분한 시간 동안 현탁액을 교반하고, 용매를 제거하고, 고체 잔여물을 건 조시키는 것을 포함하는 제조방법.
  15. (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드의 결정형의 제조방법으로, 상기 방법은
    a) 실질적으로 워터-프리 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 유리 염기를 10~80℃의 온도에서 에탄올에 용해 또는 현탁시키는 단계,
    b) 염산과 물을, 형성된 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드가 불용성이 되는 농도로 첨가하는 단계,
    c) 생성된 현탁액을 흔들거나 교반하고 임의로 또한 냉각시키는 단계, 및
    d) 침전물을 단리시키고 고체 잔류물을 건조시키는 단계
    를 포함하는 제조방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 방법은
    a) 실질적으로 워터-프리 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 유리 염기를 40~80℃의 온도에서 에탄올에 용해 또는 현탁시키는 단계,
    b) 온도를 유지하고 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드를 형성하도록 흔들거나 교반하면서 염산과 물을 첨가하는 단계,
    c) 온도를 약 10℃~30℃까지 연속적으로 또는 연속적으로 및 단계적으로 느리게 낮추는 단계,
    d) 낮춰진 온도에서 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드의 용해도를 감소시키기 위해 물을 첨가하는 단계,
    e) 낮춰진 온도에서 흔들기/교반하는 단계, 및
    f) 침전물을 단리하고 고체 잔류물을 건조시키는 단계
    를 포함하는 제조방법.
  17. 제 15항에 있어서, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 메플로퀸 히드로클로라이드를 정육면체 또는 정육면체-유사 형태로 제조하기 위한 것이고, 상기 방법은
    a) 실질적으로 워터-프리 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 유리 염기를 65~80℃의 온도에서 무수 에탄올에 용해 또는 현탁시키는 단계,
    b) 온도를 유지하고 흔들거나 교반하면서 에탄올/물 중의 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드의 용액을 형성하기 위해, 진한 염산을 5~20분 내에 에탄올/물 혼합물의 함량이 20~3, 바람직하기는 15~5 부피%가 되도록 첨가하는 단계,
    c) 0.2~1K/분의 속도로 온도를 약 20℃~30℃까지 연속적으로 낮추거나, 또는 우선 0.2~1K/분의 속도로 온도를 단계 a)에서 보다 5~20℃ 낮추고, 제 1항 내지 제 6항 중 한 항에 따른 정육면체 또는 정육면체-유사형 형태를 갖는 메플로퀸 히드로클로라이드의 결정 시드를, (+)- 또는 (-)-메플로퀸 히드로클로라이드의 양에 대하여0.2~2.5 중량% 첨가하고, 15~30분간 교반하고, 그리고 연속적으로 0.1~1K/분의 속도로 온도를 약 20℃~30℃까지 낮추는 단계,
    d) 낮춰진 온도에서, 에탄올/물 혼합물에서 물의 함량이 65~85 부피%가 되도록 30~60분에 걸쳐 물을 첨가하는 단계,
    e) 상기 낮춰진 온도에서 1~2시간 동안 흔들기/교반을 계속하는 단계, 및
    f) 침전물을 단리하고 고체 잔류물을 건조시키는 단계
    를 포함하는 제조방법.
  18. 제 7항에 따른 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드의 제조방법으로, 상기 방법은
    a) 메틸 에틸 케톤을 제거하기 위해 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드의 메틸 에틸 케톤 용매화합물을 진공상태 또는 진공이 아닌 상태에서 20℃~100℃의 온도, 바람직하기는 30℃~70℃에서 처리하는 단계, 또는
    b) (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드의 메틸 에틸 케톤 용매화합물을 비-용매중에 현탁시키고, 용매화합물로부터 메틸 에틸 케톤을 제거하기에 충분한 시간 동안 교반하고, 및 단리 그리고 나서 결정을 건조시키는 단계를 포함하는 제조방법.
  19. 제 8항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드의 제조방법으로, 상기방법은
    a) (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드를 농축되고, 포화되거나 또는 과-포화된 용액을 형성하기 위해 40~80℃의 온도에서 아세톤, 테트라히 드로퓨란 또는 메틸 에틸 케톤에 용해시키고, 냉각시키고 냉각된 현탁액을 용매화합물을 형성하기에 충분한 시간 동안 교반시키고, 단리시키고 결정을 건조시키는 단계, 또는
    b) (+)- 또는 (-)-에리트로-메플로퀸 히드로클로라이드를 아세톤, 또는 테트라히드로퓨란에 현탁시키고, 용매화합물을 형성하기에 충분한 시간 동안 20~35℃의 온도에서 현탁액을 교반시키고 및 단리시키고 및 결정을 건조시키는 단계를 포함하는 제조방법.
  20. 치료에 사용되기 위한 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 메플로퀸 히드로클로라이드.
  21. 말라리아, 동작 또는 퇴행성 신경질환, 또는 염증성 또는 자가 면역 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 메플로퀸 히드로클로라이드의 용도.
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