CN1882566A - (+)－和(－)－赤型－甲氟喹盐酸盐的晶形 - Google Patents

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Abstract

(+)－或(－)－赤型－甲氟喹盐酸盐可以四种晶形A、B、C和D存在，其中晶形A是最稳定的形式。晶形A可直接以形态学形式，像粗柱体、长方体、立方体和立方体－样形式生产，其在加工和配制过程中很容易处理。(+)－或(－)－赤型－甲氟喹盐酸盐还可与丙酮、甲乙酮和四氢呋喃形成溶剂化物。

Description

(+)-和(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐的晶形
发明领域
本发明涉及(+)-和(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐的稳定晶形，优选呈易于处理的形态。
发明背景
(+)-和(-)-赤型-甲氟喹是下式(+)-(11S，2′R)-α-2-哌啶基-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(2)和(-)-(11R，2′S)-α-2-哌啶基-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(1)的俗名
Figure A20048003374400071
甲氟喹是一种手性药物物质及奎宁的合成类似物，最初被开发用于替换现有已形成耐药性的抗疟药。虽然甲氟喹以外消旋混合物的形式上市的，但该药物的两个对映异构体已显示出不同的生物学活性。EP-A-0966285公开了(+)-甲氟喹用于治疗疟疾，副作用减小，而EP-A-0975345和EP-A-1107761公开了，(-)-甲氟喹可阻断嘌呤能受体并在治疗运动和神经变性疾病中具有实用性。更最近地，WO02/19994公开了，(+)-(11S，2′R)-赤型-甲氟喹(2)是用于治疗炎性和自身免疫疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、克罗恩氏病、全身性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的优选对映异构体。
J.M.Karle等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol.46(5)，第1529-1534页(2002)描述了通过从用HCl酸化至pH 2.3的乙醇和水的混合物中将(-)-甲氟喹盐酸盐结晶，制备呈清晰直角针形的(-)-甲氟喹盐酸盐水合物，并描述了产物的X-射线结晶特征。我们自己的研究显示，与外消旋体的行为形成鲜明对比的是，纯的对映异构体不会形成水合物。所述形式不可再现。根据所报道的单一晶体数据计算出来的衍生图案揭示，它与下面报道的新的晶形A完全不同。
F.I.Carroll等人在Journal of Medicinal Chemistry Vol.17(2)，第210至219页描述了使用甲醇HCl将(+)-和(-)-甲氟喹的游离碱转化成(+)-和(-)-甲氟喹盐酸盐，随后从CH2Cl2和CH3CN的混合物中重-结晶。在100℃下干燥分离出来的固体产物，得到不稳定的结晶化合物。已经发现它是下面所述B和C晶形的混合物(非常细的颗粒)。
发明概述
在开发(+)-甲氟喹盐酸盐过程中所获得的结果表明，可以多晶形和假-多晶形的形式制备所述结晶化合物。又令人惊奇地发现，稳定的晶形，此后称作晶形A，可在可控结晶条件下制备且晶形A可通过可靠的方法制备成形态学形式，其在药物制剂的制造和制备中易于处理和加工。
本发明的方面包括(+)-和(-)-甲氟喹盐酸盐的稳定晶形A及其制备方法，呈易于处理的形态。使用可控结晶条件可改进(+)-和(-)-甲氟喹盐酸盐(其，用于本说明书的目的，被理解为(+)或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐)的生产周期。
通过差示扫描量热法，以10℃/分钟的加热速率测量，(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的晶形A在分解下具有约284℃的熔点。该熔点较之上文Carroll等人所报道的要高约7℃，然而由于迅速分解，还不足以区分。与晶形B和C相比，该晶形A是最稳定的形式，其是使用晶形A、B和C的混合物，在2℃至75℃的温度下通过混悬实验而显示的。晶形C是最不稳定的形式。
晶形A
晶形A是(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的晶形，其显示特征X-射线粉末衍生图案，该图案具有使用同步X-射线辐射测量的，以5.95(s)和4.02(w)的d-值()表示的特征峰。
在还一个实施方案中，晶形A是(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的晶形，其显示特征同步X-射线粉末衍射图案，该图案具有以11.2(vs)、9.0(s)、7.4(w)、6.8(w)、6.3(s)、6.1(m)、6.0(m)、5.95(s)、5.58(m)、5.42(m)、4.91(m)、4.87(w)、4.74(s)、4.55(w)、4.16(vs)、4.12(s)、4.10(s)、4.02(w)、3.82(vs)、3.77(w)、3.74(s)、3.71(vs)、3.64(m)、3.47(w)、3.40(w)、3.33(w)、3.31(m)、3.27(w)、3.25(w)、3.11(m)、3.04(m)、2.94(m)、2.92(w)、2.75(w)、2.70(m)、2.68(w)、2.64(m)、2.62(m)、2.54(w)、2.45(w)、2.39(w)、2.35(w)、2.30(w)、2.29(w)、2.25(w)、2.22(w)、2.18(w)、2.17(w)、2.08(w)、1.99(m)、1.95(w)、1.91(w)、和1.88(w)的d-值()表示的特征峰。
在另一个实施方案中，晶形A是(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的晶形，其显示特征X-射线粉末衍射图案，当使用30至150μm大小分布的大-尺寸颗粒时，该图案具有以22.3(vw)、11.2(vs)、9.0(w)、8.2(vw)、7.4(vw)、6.8(vw)、6.5(vw)、6.3(vw)、6.1(vw)、6.0(vw)、5.94(vw)、5.61(m)、5.42(w)、4.89(vw)、4.74(w)、4.54(w)、4.12(s)、4.02(w)、3.81(vvs)、3.74(vs)、3.70(vw)、3.64(vw)、3.55(w)、3.47(vw)、3.40(vw)、3.34(vw)、3.31(vw)、3.26(vs)、3.11(vw)、3.04(w)、2.97(vw)、2.94(vw)、2.81(vw)、2.75(m)、2.71(w)、2.69(w)、2.64(w)、2.62(w)、2.54(vw)、2.46(vw)、2.43(vw)、2.40(vw)、2.35(vw)、2.30(vw)、2.27(vw)、2.24(vw)、2.22(vw)、2.17(vs)、2.08(vw)、2.06(vw)、2.04(vw)、1.94(w)、1.91(vw)和1.88(vw)的d-值()表示的特征峰。
这里和下列括号中的缩写是指：(vvs)＝强度非常非常强；(vs)＝强度非常强；(s)＝强度强；(m)＝强度中等；(w)＝强度弱和(vw)＝强度非常弱。
X-射线粉末衍射图案显示一些非常强的峰，其由样品的大颗粒大小引起。将该样品稍稍研磨，使颗粒大小减小到约1至10μm，避免该结构效应。由此降低了最强的峰强度，且一些小峰消失。研磨后晶形A仍然存在。
在还另一个实施方案中，晶形A是(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的晶形，其显示特征X-射线粉末衍射图案，当使用1至10μm大小分布的小-尺寸颗粒时，该图案具有以11.2(m)、9.0(w)、8.30(vw)、7.4(vw)、6.8(vw)、6.3(w)、6.1(vw)、6.0(vw)、5.95(vw)、5.59(w)、5.42(w)、4.91(vw)、4.74(w)、4.55(vw)、4.16(w)、4.12(s)、4.03(w)、3.82(vvs)、3.75(w)、3.71(w)、3.64(w)、3.55(w)、3.47(vw)、3.40(vw)、3.33(w)、3.26(w)、3.11(vw)、3.04(vw)、2.94(vw)、2.75(w)、2.71(vw)、2.69(vw)、2.64(w)、2.62(vw)、2.54(vw)、2.46(vw)、2.43(vw)、2.40(vw)、2.35(vw)、2.30(vw)、2.26(vw)、2.22(vw)、2.17(w)、2.08(vw)、2.06(vw)、1.99(vw)、1.91(vw)和1.89(vw)的d-值()表示的特征峰。
在本发明还另一优选实施方案中，(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的晶形A显示图1、2或3所示的特征X-射线粉末衍射图案。
在本发明另一个优选的实施方案中，晶形A另外包含(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的晶形，其显示以1030.2(w)和85.4(vs)的波数(cm-1)表示的特征拉曼谱带。
在晶形A、B和C中，晶形C是最不稳定的形式，且转变为晶形B。晶形B也是亚稳定的并转换成热力学稳定的晶形A。使用乙醇/水混合物的结晶方法可仅产生晶形A、B和C。因此晶形A中最可能出现的污染物可能是晶形B。晶形A可含有少量晶形B。晶形A的含量按重量计优选占混合物的至少70％，更优选至少80％，且最优选至少90％。药理学性质如生物利用度基本没受晶形B特定含量的影响。
其它晶形
还发现，从乙腈和二氯甲烷混合物中重-结晶的产物(见上文Carroll等人)产生结晶的乙腈和二氯甲烷溶剂化物的混合物。令人惊奇地发现，该溶剂化物还可使用丙酮、四氢呋喃和甲乙酮生产，且这些溶剂化物可用于生产(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的其它晶形，例如晶形D，其可通过将甲乙酮溶剂化物脱溶剂化而获得。
晶形D
本发明另一方面是另一种晶形，其不同于晶形A、B和C，且其可通过除去甲乙酮溶剂化物中的溶剂而生产。晶形D是(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的晶形，其显示以2877(m)、1601(s)、1585(s)、1363(vs)、1028.2(w)、320(m)和118(vs)的波数(cm-1)表示的特征拉曼谱带。
晶形E
本发明的还另一方面是丙酮溶剂化物形式的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的结晶假-多晶形，其显示以1602(s)、1585(s)、1363(vs)、322(m)和118(vs)的波数(cm-1)表示的特征拉曼谱带。参照(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐，丙酮含量可为0.8至1mol。
晶形F
本发明另一方面是四氢呋喃溶剂化物形式的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的结晶假-多晶形，其显示以1601(s)、1585(s)、1363(vs)、323(m)和119(vs)的波数(cm-1)表示的特征拉曼谱带。参照(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐，四氢呋喃含量可为0.8至1mol。
晶形G
本发明的还另一方面是甲乙酮溶剂化物形式的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的结晶假-多晶形，其显示以1600(s)、1585(s)、1363(vs)、319(m)和118(vs)的波数(cm-1)表示的特征拉曼谱带。参照(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐，甲乙酮含量可为0.8至1mol。
附图简要说明
图1是晶形A的特征X-射线粉末衍射图案(同步测量)。
图2是晶形A的特征X-射线粉末衍射图案(大-尺寸颗粒)。
图3是晶形A的特征X-射线粉末衍射图案(小-尺寸颗粒)。
图4是晶形B的特征X-射线粉末衍射图案(同步测量)。
图5是晶形A的特征拉曼光谱[(+)-对映异构体]。
图6是晶形A的特征拉曼光谱[(-)-对映异构体]。
图7是晶形B的特征拉曼光谱。
图8是晶形C的特征拉曼光谱。
图9是晶形D的特征拉曼光谱。
图10是晶形E的特征拉曼光谱。
图11是晶形F的特征拉曼光谱。
图12是晶形G的特征拉曼光谱。
图13a是在没有放入晶种的情况下，通过在乙醇/水中结晶制备的晶形A的扫描电子显微镜图像(立方体和立方体-样形态)。
图13b是在放入晶种的情况下，通过在乙醇/水中结晶制备的晶形A的扫描电子显微镜图像(立方体和立方体-样形态)。
发明详述
结晶多晶形A、B和C可具有不同的结晶贯态如立方体、立方体-样颗粒、柱形、针形或叶片形颗粒。考虑到它们有利于处理和加工的性质，粗柱体、长方体、立方体和立方体-样晶形是优选的。长方体、立方体和立方体-样颗粒是特别优选的。也可能是结晶贯态的混合物，包括主要部分是粗柱体、长方体、立方体和立方体-样形式，而小部分是针形和/或叶片形颗粒的那些。参照形态学形式的最长边缘，颗粒大小可为1至1000μm，优选10至700μm，且更优选20至500μm。
(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的结晶多晶形A、B、C、D、E、F和G优选基本上为粗柱体、长方体、立方体或立方体-样颗粒的贯态，且特别优选呈长方体、立方体或立方体-样颗粒的晶形。
本发明的优选方面是基本上为粗柱体、长方体、立方体或立方体-样颗粒的贯态，且特别优选呈长方体、立方体或立方体-样颗粒晶形的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的结晶多晶形A。
制备结晶贯态时，可使用本领域熟知的结晶技术，如混悬、沉淀、重-结晶、蒸发、溶剂-样水吸着方法或溶剂化物的脱-溶剂化。稀释的、饱和的或过饱和的溶液均可用于结晶，可以或无需使用适宜的成核剂放入晶种。直到150℃且优选直到100℃的温度可用于形成溶液。可将最初的结晶和沉淀冷却至-50℃且优选冷却至-10℃至30℃(室温)。亚稳定的晶形可用于制备溶液或混悬液，用于制备更稳定的晶形并在溶液中达到更高浓度。晶形如B、C或其混合物以及溶剂化物可用于生产晶形A或假-多晶形。假-多晶形也可用于制备晶形A。
适宜溶剂是，例如，链烷醇如乙醇和异丙醇，乙酸酯如乙酸乙酯和所述溶剂与少量水的混合物。
已令人惊奇地发现，可使用含水溶剂混合物，因为没有观察到(+)-和(-)-甲氟喹盐酸盐的经典水合物形成(Karle等人报道的“0.25-水合物”可解释为晶格内通道中的残留水)。此外，还令人惊奇地发现，(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐在溶剂/水混合物如乙醇和水中显示罕见的溶解性行为。随着向纯乙醇中添加一定量的水，在溶剂中的溶解度增加，而随着添加更多量的水，溶解度降低，以致在高于50％(v/v)的含水量下，溶解度低于在纯乙醇中的溶解度。通过向(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的溶液中加水，该效应可用于开始沉淀和结晶，且还可用于使用具有所需形态，如立方体或立方体-样形式的晶形A的晶种而应用播种技术。然而，其它非-溶剂可用于从溶剂，如烃(己烷、庚烷、环己烷和甲基环己烷)或醚(叔-丁基甲基醚)的溶液中开始沉淀。优选使用搅拌混悬液足以完成晶形A形成的时间，由此所需时间可为几小时到若干天，如1小时至10天或更优选5小时至5天。
本发明的优选方面是制备晶形A的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的方法，它包括在20℃至100℃的温度下，将晶形A以外的固体形式的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐溶于溶剂中形成浓溶液，冷却该溶液，从而使(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐沉淀，搅拌该混悬液一段足以完成晶形A形成的时间，除去溶剂并干燥固体残余物。晶形A以外的固体形式包括例如被晶形B和/或C污染，或具有不需要的形态，像针形或叶片-形颗粒的晶形A。该方法可在放入晶种或不放入晶种的条件下进行。
溶液的温度范围可以为20℃至100℃且优选20℃至70℃。冷却可持续或逐步进行且可控制冷却速率，使得该速率为0.1℃/h至5℃/h，优选0.3℃/h至3℃/h。冷却可在一定的低温水平下停止并在该温度下保持直到结晶完成。溶液中(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的浓度可以为60至600mg/ml且优选80至450mg/ml溶剂，这取决于溶解温度。适宜的溶剂是例如，乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或80∶20体积比的乙醇/水混合物。搅拌时间可以为1小时至5天。固体的分离可通过倾析或过滤进行。干燥优选在约室温下或直到60℃的温度下进行。
本发明另一优选方面是制备晶形A的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的方法，它包括在20℃至100℃的温度下，将晶形A以外的固体形式的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐溶于溶剂中，形成浓溶液，添加足量非-溶剂使(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐沉淀，搅拌该混悬液一段足以完成晶形A形成的时间，除去溶剂并干燥固体残余物。任选地，可在添加非-溶剂后冷却该溶液。适宜的溶剂是例如乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，适宜的非-溶剂是例如庚烷和或优选水。所添加非-溶剂的量可以为溶解所用溶剂体积的0.5倍或直到5倍，优选3倍。当进行该方法时，可应用前面所述的其它条件。晶形A以外的固体形式包括被晶形B和/或C污染，或具有不需要的形态，像针形或叶片-形颗粒的晶形A。该方法可在放入晶种或不放入晶种的条件下进行。
前面所述(+)-和(-)-甲氟喹盐酸盐在乙醇和水的混合物中的罕见溶液行为也可成为制备晶形A的基础，从(+)-和(-)-甲氟喹的游离碱开始，第一步形成盐酸盐，并根据游离碱在乙醇/水混合物中的浓度、结晶过程每一步的适宜含水量、为获得所需形态而放入晶种的类型和时间、冷却速率、温度、加水时间和相平衡而调节结晶条件。该方法令人吃惊地提供了一种可靠且方便的制造只有晶形A的方法，特别是其呈易于处理的形态学形式如粗柱体、长方体、立方体或立方体-样形式。在终产物晶形A中甚至检测不到不需要且不稳定的晶形B和C的存在。
本发明又一方面并且优选方面是制备晶形A的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的方法，它包括下列步骤：
a)在10℃至80℃的温度下，将基本无水的(+)-或(-)-甲氟喹游离碱溶解或混悬于乙醇中，
b)在某一浓度下添加含水HCl和水，在该浓度下水含量使形成的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐不溶，
c)振荡或搅拌形成的混悬液并任选冷却该混合物，
d)任选在振荡或搅拌下冷却后，贮存该混合物，并且
e)分离沉淀物并干燥固体残余物。
放入晶种可在步骤b)中加水过程之中或之后进行，所述晶种和晶种的用量如下文所述。
基本无水是指在本发明中，游离碱含有不超过5％且优选不超过1％的水，按重量计，参照游离碱。温度优选约为室温(20至30℃)。步骤b)中提供的含水量可以是这样的：乙醇/水混合物中的水分含量为至少40体积百分比，优选40至90体积百分比且更优选65至85体积百分比，其是由添加HCl水溶液和水而产生的。添加的氯化氢的量优选等价于(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的完全形成，且可使用过量直到80％等摩尔量。步骤c)中的冷却可指冷却至室温。步骤d)中的贮存时间可指若干小时至几天，例如1小时至10天。沉淀物可通过倾析或过滤分离。选择的干燥方法优选在室温或直到60℃的温度下风干或真空干燥。游离碱在乙醇中的浓度可为100至800mg/ml且更优选200至600mg/ml，这取决于步骤a)中选择的温度。
制备晶形A的一个特殊优点是使用通过向乙醇中加水，而增加和降低(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐溶解度的效应。该方法提供了一种甚至在标准条件下，以工业规模制备所需多晶形的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐晶形A的稳定方法。
本发明特别优选的实施方案是制备晶形A的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的方法，它包括下列步骤：
a)在40至80℃温度下，将基本无水的(+)-或(-)-甲氟喹游离碱溶解或混悬于乙醇中，
b)保持该温度并在振荡或搅拌下添加HCl水溶液，形成(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐，
c)持续缓慢或持续且逐步将温度降至约10℃至30℃，
d)在所述降低的温度下加水，从而降低(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的溶解度，
e)在所述降低的温度下持续振荡/搅拌，并且
f)分离沉淀物并干燥固体残余物。
放入晶种可在步骤d)中加水过程之中或之后进行，所述晶种和晶种的用量如下文所述。
基本无水是指游离碱含有不超过5％且优选不超过1％的水，按重量计，参照游离碱。认识到该水量以及用浓HCl水溶液添加的水量可调节总水量至所需(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的溶解度可能是重要的。温度优选50至80℃。优选以这种方式选择游离碱的用量，即步骤b)中存在100至800mg/ml且更优选300至700mg/ml的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐浓度。该量取决于选择的温度。
优选不立即添加HCl水溶液，且添加在1至30分钟，优选5至20分钟内持续进行。将HCl水溶液加热至步骤a)中所用的温度可能有利。可很方便地使用浓HCl水溶液(37％m/m)来更好地控制水量。添加的氯化氢的量优选等价于(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的完全形成且可使用过量直到80％的等摩尔量。添加HCl水溶液之时或之后添加的水量优选是这样的：步骤b)乙醇中的含水量为20至3且优选15至5体积百分比。可在添加浓HCl后形成混浊的混合物，因为小部分溶解的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐可沉淀。
在步骤b)后可振荡/搅拌该混合物一定时间，例如1分钟至2小时，且优选5分钟至1小时。
步骤c)中温度的降低可以两种不同方式进行。在第一种方式中，以0.1至5，优选0.1至2，且更优选0.2至1K/分钟的冷却速率持续冷却该混合物至约10℃至30℃的温度，优选室温(20至30℃)的温度。在第二种方式中，优选将该混合物持续且逐步冷却至一定温度，其中所加的晶种不溶于该混合物。根据起始温度降温；约5至20℃，更优选7至15℃且最优选约10℃可满足该目的需要。
使用成核剂播种，如所需形态的晶形A或具有相似形态的晶种可以以添加直到5％，优选0.1至3％，且更优选0.5至2.5％进行，按所述晶形的重量计，其可能先前已经单独生产。晶种最期望的形态学形式是立方体或立方体-样形式。晶种的用量参照(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的用量。
步骤d)中水的添加起降低(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐在乙醇/水混合物中的溶解度的作用。添加的水量可以是这样的：乙醇/水混合物中的水分含量可以为至少40体积百分比，优选40至90体积百分比且更优选65至85体积百分比。水可立即、逐步或持续添加。立即添加可导致具有太小颗粒大小的不需要的沉淀物突然形成；因此优选逐步或持续添加。持续添加的适宜给料时间可以为10至90分钟且更优选30至60分钟。
在加水之后持续振荡/搅拌例如10至180且优选30至120分钟。
结晶过程结束后，滤掉沉淀物并干燥以除去残留的乙醇和水。干燥可在真空中、升高的温度下或真空和升高的温度下进行，但低于分解温度。干燥温度可以为10至70℃且优选20至50℃。
本发明的制备立方体或立方体-样形式的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐晶形A的特别优选的方法包括下列步骤：
a)在65至80℃的温度下，将基本无水的(+)-或(-)-甲氟喹游离碱溶解或混悬于无水乙醇中，
b)保持所述温度并在振荡或搅拌下，在5至20分钟内持续添加浓HCl水溶液，使混合物乙醇/水中的水分含量为20至3且优选15至5体积百分比，并在乙醇/水混合物中形成(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的溶液，
c)以0.2至1K/分钟的速率持续降温至约20℃至30℃，或首先以0.2至1K/分钟的速率将温度持续降至低于步骤a中的5至20℃，按重量计，参照(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的量，添加0.5至2.5％的立方体或立方体-样形态学形式的晶形A的晶种，搅拌15至30分钟，然后以0.1至1K/分钟的速率持续降温至约20℃至30℃，
d)在所述降低的温度下，在30至60分钟内加水，其添加量使得混合物乙醇/水中的水分含量为65至85体积百分比，
e)在所述降低的温度下持续振荡/搅拌1至2小时，并且
f)分离沉淀物并干燥固体残余物。
本发明另一方面是制备晶形D的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的方法，它包括
a)在20℃至100℃，优选30℃至70℃的温度下，真空或非真空处理(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的甲乙酮溶剂化物，直到除去甲乙酮，或
b)将(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的甲乙酮溶剂化物混悬于非-溶剂中，搅拌一段足以从溶剂化物中除去甲乙酮的时间，从而形成晶形D，分离然后干燥分离出的晶体。
适宜的非-溶剂包括，例如，正-庚烷、叔-丁基甲基醚和水。步骤b)中的搅拌和干燥可在20至50℃的温度下进行。
本发明另一方面是使用丙酮(晶形E)、四氢呋喃(晶形F)或甲乙酮(晶形G)，制备溶剂化物形式的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的方法，它包括
a)在40至80℃的温度下，将(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐溶于作为溶剂的丙酮、四氢呋喃或甲乙酮中，形成浓的、饱和的或过-饱和的溶液，冷却并搅拌冷却的混悬液一段足以形成溶剂化物的时间，分离并干燥分离出的晶体，或
b)将(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐混悬于作为溶剂的丙酮或四氢呋喃中，在20至35℃的温度下搅拌该混悬液一段足以形成溶剂化物的时间，分离并干燥分离出的晶体。
形成溶剂化物的适宜时间是，例如，1小时至100小时且优选2小时至80小时。冷却可指-10至20℃且优选-10至10℃。可在例如室温下小心进行分离和干燥。
晶形B至G可用于药物组合物中且更优选作为用于生产特别优选的晶形A的中间体和原料，由于其稳定性、通过目标条件制备的可能性、其适宜形态和颗粒大小，晶形A易于加工和处理。这些突出的性质使得多晶形A特别适于制药应用。
因此，本发明还涉及一种药物组合物，它包含基本上为粗柱体、长方体、立方体或立方体-样颗粒形式的晶形B、C和/或D的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
在优选实施方案中，本发明还涉及一种药物组合物，它包含晶形A的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的和药学上可接受的载体或稀释剂。优选，该药物组合物含有基本上为粗柱体、长方体、立方体或立方体-样颗粒的晶形A。
晶形的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的量大体上取决于制剂类型和给药时间内的所需剂量。口服制剂中的量可为0.1至50mg，优选0.5至30mg，且更优选1至15mg。
口服制剂可以是固体制剂如胶囊剂、片剂、丸剂和锭剂，或液体制剂如含水混悬液、酏剂和糖浆剂。固体和液体制剂还包括在液体或固体食品中掺入本发明晶形的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐。液体还包括用于胃肠道外应用，如输注或注射的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐晶形A的溶液。
本发明的晶形可以粉末(微粉化的颗粒)、颗粒、混悬液或溶液的形式直接使用，或它们可与其它药学上可接受的成分在混合组分时混合且任选细粉碎它们，然后填充胶囊，例如由硬或软明胶构成的胶囊，压成片剂、丸剂或锭剂，或将它们混悬或溶解于混悬液、酏剂和糖浆剂的载体中。可在压制形成丸剂后包衣。
各种类型制剂的药学上可接受的成分是熟知的且可以是，例如，用于各种制剂类型的粘合剂如天然或合成聚合物、赋形剂、润滑剂、表面活性剂、甜味剂和调味剂、包衣材料、防腐剂、染料、增稠剂、助剂、抗微生物剂和载体。
粘合剂的例子是黄芪胶、阿拉伯胶、淀粉、明胶和生物可降解的聚合物如二羧酸、烷撑二醇、聚烷撑二醇和/或脂族羟基羧酸的均-或共-聚酯；二羧酸、亚烷基二胺、和/或脂族氨基羧酸的均-或共-聚酰胺；相应的聚酯-聚酰胺-共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈和聚碳酸酯。生物可降解的聚合物可以是直链、支链或交联的。具体的例子是聚乙醇酸、聚乳酸和聚-d，l-丙交酯/乙交酯。聚合物的其它例子是水溶性聚合物如聚氧化烯(聚氧乙烯、聚氧丙烯及其混合聚合物)、聚-丙烯酰胺和羟基烷基化的聚丙烯酰胺、聚马来酸及其酯或酰胺、聚丙烯酸及其酯或酰胺、聚乙烯醇及其酯或醚、聚乙烯咪唑、聚乙烯吡咯烷酮和天然聚合物像脱乙酰壳多糖。
赋形剂的例子是磷酸盐如磷酸二钙。润滑剂的例子是天然或合成的油、脂肪、蜡、或脂肪酸盐像硬脂酸镁。
表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、两性或中性的。表面活性剂的例子是卵磷脂、磷脂、硫酸辛酯、硫酸癸酯、十二烷基硫酸酯、十四烷基硫酸酯、十六烷基硫酸酯和十八烷基硫酸酯、油酸钠或癸酸钠、1-酰氨基乙烷-2-磺酸，如1-辛酰氨基乙烷-2-磺酸、1-癸酰氨基乙烷-2-磺酸、1-十二酰氨基乙烷-2-磺酸、1-十四酰氨基乙烷-2-磺酸、1-十六酰氨基乙烷-2-磺酸和1-十八酰氨基乙烷-2-磺酸、以及牛磺胆酸和牛磺脱氧胆酸、胆汁酸和它们的盐、如胆酸、脱氧胆酸和甘胆酸钠、癸酸钠或月桂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸蓖麻油和二辛基磺基琥珀酸钠、cocamidopropylbetaine和月桂基甜菜碱、脂肪醇、胆固醇、单-或二-硬脂酸甘油酯、单-或二-油酸甘油酯和单-或二-软脂酸甘油酯和聚氧化乙烯硬脂酸酯。
甜味剂的例子是蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦。调味剂的例子是薄荷、冬青油或水果调味料像樱桃或橙子调味料。包衣材料的例子是明胶、蜡、虫胶、糖或生物可降解的聚合物。防腐剂的例子是对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、三氯叔丁醇、苯酚和硫汞撒。助剂的例子是香料。增稠剂的例子是合成聚合物、脂肪酸和脂肪酸盐和酯及脂肪醇。液体载体的例子是水、醇如乙醇、丙三醇、丙二醇、液体聚乙二醇、三醋精和油。固体载体的例子是滑石粉、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、矾土等。
本发明的制剂还可含有等渗剂，如糖、缓冲液或氯化钠。
还可将本发明晶形配制成泡腾片剂或粉剂，其在含水环境中崩解，提供饮用溶液。
糖浆剂或酏剂可含有本发明的多晶形、作为甜味剂的蔗糖或果糖、防腐剂像对羟基苯甲酸甲酯、染料和调味剂。
还可由本发明的晶形制备缓释制剂，以便在与胃肠道中的体液接触时，实现活性药剂的控制释放，并在血浆中提供基本恒定且有效水平的活性药剂。为了该目的，可将晶形包埋于生物可降解聚合物、水溶性聚合物或两者混合物，和任选的适宜表面活性剂的聚合物母体中。在本文中，包埋可指在聚合物母体中掺入微粒。控释制剂还可经由已知的分散或乳化包裹技术，通过将分散的微粒或乳化的微滴胶囊化而获得。
本发明的晶形还适用于将治疗有效药剂的组合给予动物。这种组合疗法可使用至少一种其它治疗剂进行，该治疗剂可另外分散或溶解于制剂中。
本发明的晶形和制剂还可分别与有效治疗所述病症的其它治疗剂组合给药，从而提供组合疗法。
本发明的晶形和药物组合物十分适于有效治疗疟疾(副作用减少)、治疗运动和神经变性疾病、治疗炎性和自身免疫疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、克罗恩氏病、全身性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘，如先前关于两个对映异构体所述。
本发明一方面也是在哺乳动物中产生抗-疟、抗-炎和抗-自身免疫、或抗-神经变性作用的治疗方法，它包括对需要这种疗法的哺乳动物给予有效量的本发明晶形的(+)-甲氟喹盐酸盐，或分别给予本发明晶形的(-)-甲氟喹盐酸盐。
本发明另一方面是对宿主递送本发明晶形的(+)-或(-)-甲氟喹盐酸盐的方法，它包括对宿主给予有效量的本发明的晶形。
本发明还一方面是本发明的晶形在制备适用于治疗哺乳动物，如人类的疟疾、治疗运动和神经变性疾病、或者治疗炎性和自身免疫疾病的药物中的用途；以及用于医学治疗中的本发明的晶形。
下面的实施例举例说明本发明，而不限制本发明的范围。
A)晶形A和D的制备
实施例A1：晶形A的制备
室温下，将101mg(+)-甲氟喹游离碱溶于0.35ml无水乙醇中。添加0.27ml 1M HCl水溶液并振荡该混合物。在不搅拌的条件下，室温贮存该混合物8天。随后倾去母液并将固体风干，得到针形(+)-甲氟喹盐酸盐的晶形A。
实施例A2：晶形A的制备
室温下，将100mg(+)-甲氟喹游离碱溶于0.35ml无水乙醇中。添加0.03ml浓HCl水溶液(37％m/m)并振荡该混合物。在不搅拌的条件下室温贮存该混合物1天。随后倾去母液并将固体风干，得到立方体形态的(+)-甲氟喹盐酸盐的晶形A。
实施例A3：晶形A的制备
室温下，边搅拌边将5.01g纯(+)-甲氟喹游离碱(残留水＜1％)混悬于16.2ml无水乙醇中并加热至70℃。在70℃下，10分钟内，将1.64ml浓HCl水溶液(37％m/m)添加到该溶液中，并再搅拌该混合物1小时。边搅拌边以0.4K/分钟的速率将温度降至25℃。在25℃下，以32ml/h的给料速率将46ml水添加到混悬液中。加水后，室温再搅拌该混悬液45分钟。随后过滤并风干，得到立方体形态的(+)-甲氟喹盐酸盐的晶形A。
实施例A4：晶形A的制备
室温下，边搅拌边将5.00g纯(+)-甲氟喹游离碱(残留含水量＜1％)混悬于16.2ml无水乙醇中并加热至70℃。在70℃下，10分钟内，将1.64ml浓HCl水溶液(37％m/m)添加到该溶液中，并再搅拌该混合物15分钟。边搅拌边以0.3K/分钟的速率将温度降至60℃。在60℃下，添加50mg立方体形态的(+)-甲氟喹盐酸盐晶形A并在60℃下搅拌该混悬液5分钟。边搅拌边以0.3K/分钟的速率将温度降至25℃。在25℃下，以84ml/h的给料速率将46ml水添加到混悬液中。加水后，室温再搅拌该混悬液10分钟。随后过滤并在40℃下真空(10mbar)干燥20小时，得到5.09g立方体形态的(+)-甲氟喹盐酸盐的晶形A。
实施例A5：晶形A的制备
室温下，边搅拌边将5.01g纯(+)-甲氟喹游离碱(残留含水量＜1％)混悬于8.1ml无水乙醇中并加热至69℃。在69℃下，10分钟内，将1.64ml浓HCl水溶液(37％m/m)添加到溶液中并再搅拌该混合物20分钟。边搅拌边以0.7K/分钟的速率将温度降至25℃。在25℃下，以115ml/h的给料速率将23ml水添加到混悬液中。加水后，室温再搅拌该混悬液18分钟。随后过滤并风干，得到立方体形态的(+)-甲氟喹盐酸盐晶形A。
实施例A6：晶形A的制备
室温下，边搅拌边将5.01g纯(+)-甲氟喹游离碱(残留含水量＜1％)混悬于8.1ml无水乙醇中并加热至70℃。在70℃下，10分钟内，将1.64ml浓HCl水溶液(37％m/m)添加到溶液中。在70℃下，以92ml/h的给料速率将23ml水添加到混悬液中。加水后，在70℃下再搅拌该混悬液5分钟。边搅拌边以0.8K/分钟的速率将温度降至23℃。在23℃下，再搅拌该混悬液10分钟。随后过滤并在40℃下真空(15mbar)干燥16小时，得到立方体形态的(+)-甲氟喹盐酸盐晶形A。
实施例A7：晶形A的制备
室温下，将101mg(-)-甲氟喹盐酸盐溶于1.4ml乙醇和水(1∶1v/v)的混合物中。添加1.4ml水。室温搅拌该混合物5天。随后过滤并将固体风干，得到(-)-甲氟喹盐酸盐的晶形A(非常细的颗粒)。
实施例A8：晶形D的制备
在70℃下，将101mg(+)-甲氟喹盐酸盐溶于3.5ml甲乙酮中。在5℃下贮存该混合物4天。随后过滤并将固体风干，得到立方体形态的晶形D的(+)-甲氟喹盐酸盐。(注释：晶形D是甲乙酮溶剂化物的“同形”脱溶剂化的溶剂化物)。
B)溶剂化物的制备
实施例B1：丙酮溶剂化物的制备
室温下，将101mg(+)-甲氟喹盐酸盐混悬于5.0ml丙酮中。室温搅拌该混悬液18小时。随后过滤并在室温下将固体风干，得到(+)-甲氟喹盐酸盐的丙酮溶剂化物(非常细的颗粒)。
实施例B2：丙酮溶剂化物的制备
在50℃下，将101mg(+)-甲氟喹盐酸盐溶于17ml丙酮中。在5℃下贮存该混合物2小时。随后过滤并在室温下将固体风干，得到(+)-甲氟喹盐酸盐的丙酮溶剂化物(棱晶)。
实施例B3：四氢呋喃溶剂化物的制备
在70℃下，将100mg(+)-甲氟喹盐酸盐溶于1.5ml四氢呋喃中。在5℃下贮存该混合物5天。随后过滤并在室温下将固体风干，得到(+)-甲氟喹盐酸盐的四氢呋喃溶剂化物(立方体)。
实施例B4：甲乙酮溶剂化物的制备
在75℃下，将301mg(+)-甲氟喹盐酸盐溶于9.5ml甲乙酮中。在5℃下贮存该混合物3天。随后在室温下将所形成的晶体风干，得到(+)-甲氟喹盐酸盐的甲乙酮溶剂化物(立方体)。
C)晶形B和C的制备
与Journal of Medicinal Chemistry Vol.17(2)，第210至219页所述的结晶的(+)-和(-)-甲氟喹盐酸盐相比，这些晶形是按照本发明的新方法制备的。
实施例C1：晶形B的制备
室温下，将100mg(+)-甲氟喹盐酸盐溶于1.4ml乙醇和水(1∶1v/v)的混合物中。添加1.4ml水并振荡该混合物。在不搅拌的条件下室温贮存该混合物23小时。随后过滤并在室温下将固体风干，得到针形(+)-甲氟喹盐酸盐晶形B。
实施例C2：晶形B的制备
室温下，将100mg(+)-甲氟喹盐酸盐溶于2.0ml无水乙醇中。添加6.0ml正-庚烷并搅拌该混合物5分钟。在不搅拌的条件下，室温贮存该混合物23小时。随后过滤并在室温下将固体风干，得到柱形(+)-甲氟喹盐酸盐晶形B。
晶形B显示特征X-射线粉末衍射图案，使用同步X-射线辐射测量，该图案具有以11.3(s)；9.5(w)；9.0(w)；8.3(w)；6.3(m)；6.1(m)；6.0(w)；5.45(w)；5.25(w)；4.74(m)；4.20(m)；4.16(s)；4.12(s)；3.81(vs)；3.77(w)；3.75(m)；3.71(s)；3.64(w)；3.47(w)；3.11(w)；2.75(w)；2.70(w)；2.64(w)；2.62(w)；2.45(m)；1.99(w)和1.95(w)的d-值()表示的特征峰。
晶形B显示以1026.1(w)；87.4(vs)的波数(cm-1)表示的特征拉曼谱带。
实施例C3：晶形C的制备
室温下，将300mg(+)-甲氟喹盐酸盐溶于4.5ml无水乙醇中。添加30ml正-庚烷。室温搅拌该混合物0.5小时。随后过滤并在室温下将固体风干，得到柱和叶片形颗粒的(+)-甲氟喹盐酸盐晶形C。
实施例C4：晶形C的制备
室温下，将101mg(+)-甲氟喹游离碱溶于0.35ml无水乙醇中。添加10ml气态HCl。在不搅拌的条件下，室温贮存该混悬液1.5小时。随后过滤并在室温下将固体风干，得到立方体形态的(+)-甲氟喹盐酸盐晶形C。
实施例C5：晶形C的制备
室温下，边搅拌边将5.01g纯(+)-甲氟喹游离碱(残留含水量＜1％)混悬于16.2ml无水乙醇中并加热至70℃。在70℃下，10分钟内，将1.64ml浓HCl水溶液(37％m/m)添加到溶液中并再搅拌该溶液5分钟。边搅拌边以1K/分钟的速率将温度降至55℃。随后将少量样品过滤并在室温下风干，得到立方体形态的(+)-甲氟喹盐酸盐晶形C。
晶形C显示以2962(s)；2958(s)；1026.2(w)和88.3(vs)的波数(cm-1)表示的特征拉曼谱带。
实验：
粉末X-射线衍射(PXRD)：PXRD是使用CuKα辐射，在Philips 1710粉末X-射线衍射计上进行的。D-间距是使用1.54060的波长，由2θ值计算的。通常，2θ值在土0.1-0.2°的误差之内。因此，d-间距值的实验误差取决于峰位置。
同步辐射X-射线衍射是按照Material Science Forum Vols.321-324(2000)，第212-217页的方法进行的。将样品装在约3cm深的1.0mm直径的玻璃毛细管中。数据采集在Daresbury实验室的SRS站2.3上进行。所用X-射线波长为1.300(使用硅标准品进行校准)，束大小为1.0×10mm2。对1.54060的CuKα辐射，再次-计算所采集数据。
拉曼光谱术：FT-拉曼光谱在Bruker RFS 100FT-拉曼系统上记录，其具有在1064nm操作的近红外Nd:YAG激光和液氮-冷却的锗检测器。就各样品而言，累积具有2cm-1分辨率的64扫描。通常，使用100mW激光功率。

Claims (21)

1.结晶形式的(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐，该结晶形式显示特征X-射线粉末衍射图案，该图案具有以5.95(s)和4.02(w)的d-值()表示的峰。
2.根据权利要求1的甲氟喹盐酸盐，其中所述图案还具有以11.2(vs)、9.0(s)、7.4(w)、6.8(w)、6.3(s)、6.1(m)、6.0(m)、5.95(s)、5.58(m)、5.42(m)、4.91(m)、4.87(w)、4.74(s)、4.55(w)、4.16(vs)、4.12(s)、4.10(s)、4.02(w)、3.82(vs)、3.77(w)、3.74(s)、3.71(vs)、3.64(m)、3.47(w)、3.40(w)、3.33(w)、3.31(m)、3.27(w)、3.25(w)、3.11(m)、3.04(m)、2.94(m)、2.92(w)、2.75(w)、2.70(m)、2.68(w)、2.64(m)、2.62(m)、2.54(w)、2.45(w)、2.39(w)、2.35(w)、2.30(w)、2.29(w)、2.25(w)、2.22(w)、2.18(w)、2.17(w)、2.08(w)、1.99(m)、1.95(w)、1.91(w)、和1.88(w)的d-值()表示的峰。
3.结晶形式的包含具有30至150μm大小分布的颗粒的(+)-或(-)赤型-甲氟喹盐酸盐，该结晶形式显示X-射线粉末衍射图案，该图案具有以22.3(vw)、11.2(vs)、9.0(w)、8.2(vw)、7.4(vw)、6.8(vw)、6.5(vw)、6.3(vw)、6.1(vw)、6.0(vw)、5.94(vw)、5.61(m)、5.42(w)、4.89(vw)、4.74(w)、4.54(w)、4.12(s)、4.02(w)、3.81(vvs)、3.74(vs)、3.70(vw)、3.64(vw)、3.55(w)、3.47(vw)、3.40(vw)、3.34(vw)、3.31(vw)、3.26(vs)、3.11(vw)、3.04(w)、2.97(vw)、2.94(vw)、2.81(vw)、2.75(m)、2.71(w)、2.69(w)、2.64(w)、2.62(w)、2.54(vw)、2.46(vw)、2.43(vw)、2.40(vw)、2.35(vw)、2.30(vw)、2.27(vw)、2.24(vw)、2.22(vw)、2.17(vs)、2.08(vw)、2.06(vw)、2.04(vw)、1.94(w)、1.91(vw)和1.88(vw)的d-值()表示的峰。
4.结晶形式的包含具有1至10μm大小分布的颗粒的(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐，该结晶形式显示特征X-射线粉末衍射图案，该图案具有以11.2(m)、9.0(w)、8.30(vw)、7.4(vw)、6.8(vw)、6.3(w)、6.1(vw)、6.0(vw)、5.95(vw)、5.59(w)、5.42(w)、4.91(vw)、4.74(w)、4.55(vw)、4.16(w)、4.12(s)、4.03(w)、3.82(vvs)、3.75(w)、3.71(w)、3.64(w)、3.55(w)、3.47(vw)、3.40(vw)、3.33(w)、3.26(w)、3.11(vw)、3.04(vw)、2.94(vw)、2.75(w)、2.71(vw)、2.69(vw)、2.64(w)、2.62(vw)、2.54(vw)、2.46(vw)、2.43(vw)、2.40(vw)、2.35(vw)、2.30(vw)、2.26(vw)、2.22(vw)、2.17(w)、2.08(vw)、2.06(vw)、1.99(vw)、1.91(vw)和1.89(vw)的d-值()表示的峰。
5.权利要求1至4任何一项的甲氟喹盐酸盐，其显示如图1、2和3任何一幅所示的特征X-射线粉末衍射图案。
6.结晶形式的(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐，该结晶形式显示特征拉曼谱带，以1030.2(w)和85.4(vs)的波数(cm-1)表示。
7.结晶形式的(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐，该结晶形式显示特征拉曼谱带，以2877(m)、1601(s)、1585(s)、1363(vs)、1028.2(w)、320(m)和118(vs)的波数(cm-1)表示。
8.(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐，它作为丙酮溶剂化物，呈结晶假-多晶形，该结晶假-多晶形显示特征拉曼谱带，以1602(s)、1585(s)、1363(vs)、322(m)和118(vs)的波数(cm-1)表示。
9.(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐，它作为四氢呋喃溶剂化物，呈结晶假-多晶形，该结晶假-多晶形显示特征拉曼谱带，以1601(s)、1585(s)、1363(vs)、323(m)和119(vs)的波数(cm-1)表示。
10.(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐，它作为甲乙酮溶剂化物，显示特征拉曼谱带，以1600(s)、1585(s)、1363(vs)、319(m)和118(vs)的波数(cm-1)表示。
11.任何一项前述权利要求的甲氟喹盐酸盐，它基本上呈粗柱体、长方体、立方体或立方体-样颗粒的形式。
12.结晶形式B或C的(+)或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐，它基本上呈粗柱体、长方体、立方体或立方体-样颗粒的形式。
13.制备权利要求1至6任何一项的甲氟喹盐酸盐的方法，它包括在20℃至100℃的温度下，将另一固体形式的(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐溶于溶剂中，形成浓溶液，任选放入晶种并冷却该溶液，从而使(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐沉淀，搅拌该混悬液一段足以完成所需晶形形成的时间，除去溶剂，并干燥固体残余物。
14.制备权利要求1至6任何一项的甲氟喹盐酸盐的方法，它包括在20℃至100℃的温度下，将另一固体形式的(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐溶于溶剂中，形成浓溶液，任选放入晶种并添加足量非-溶剂，从而使(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐沉淀，搅拌该混悬液一段足以完成所需晶形形成的时间，除去溶剂，并干燥固体残余物。
15.制备结晶形式的(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐的方法，它包括下列步骤：
a)在10至80℃的温度下，将基本无水的(+)-或(-)-赤型-甲氟喹游离碱溶解或混悬于乙醇中，
b)在某一定浓度下添加含水HCl和水，在该浓度下所形成的(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐不溶解，
c)振荡或搅拌所得混悬液且还任选还将它冷却，并且
d)分离沉淀物并干燥固体残余物。
16.权利要求15的方法，它包括下列步骤：
a)在40至80℃的温度下，将基本无水的(+)-或(-)-赤型-甲氟喹游离碱溶解或混悬于乙醇中，
b)维持该温度并添加含水HCl，在振荡或搅拌下形成(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐，
c)持续缓慢地降低温度或持续并逐步降至约10℃至30℃，
d)在降低的温度下添加水，以降低(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐的溶解度，
e)在降低的温度下振荡/搅拌，并且
f)分离沉淀物并干燥固体残余物。
17.权利要求15的方法，用于制备立方体或立方体-样形式的权利要求1至6任何一项的甲氟喹盐酸盐，该方法包括下列步骤：
a)在65至80℃的温度下，将基本无水的(+)-或(-)-赤型-甲氟喹游离碱溶解或混悬于无水乙醇中，
b)维持该温度并在振荡或搅拌下，在5至20分钟内连续添加浓HCl水溶液，使乙醇/水混合物中的含水量为20至3，且优选为15至5体积百分比，从而形成(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐的乙醇/水溶液，
c)以0.2至1K/分钟的速率持续降低所述温度至约20℃至30℃，或首先以0.2至1K/分的速率持续将温度降至低于步骤a)的温度5至20℃，按重量计，参照(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐，添加0.5至2.5％的立方体或立方体-样形态学形式的权利要求1至6任何一项的甲氟喹盐酸盐的晶种，搅拌15至30分钟，然后以0.1至1K/分钟的速率降温至约20℃至30℃，
d)在降低的温度下，在30至60分钟内添加水，添加的量使得乙醇/水混合物中的含水量为65至85体积百分比，
e)在降低的温度下持续振荡/搅拌1至2小时，并且
f)分离沉淀物并干燥固体残余物。
18.制备权利要求7的(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐的方法，它包括下列步骤：
a)在20℃至100℃，优选30℃至70℃的温度下，真空或非真空处理(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐的甲乙酮溶剂化物，以除去甲乙酮，或
b)将(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐的甲乙酮溶剂化物混悬于非-溶剂中，搅拌一段足以从溶剂化物中除去甲乙酮的时间，并分离然后干燥晶体。
19.制备权利要求8至10任何一项的(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐的方法，它包括下列步骤：
a)在40至80℃的温度下，将(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐溶于丙酮、四氢呋喃或甲乙酮中，形成浓的、饱和的或过饱和的溶液，冷却并搅拌该冷却混悬液一段足以形成溶剂化物的时间，分离并干燥晶体，或
b)将(+)-或(-)-赤型-甲氟喹盐酸盐混悬于丙酮或四氢呋喃中，在20至35℃的温度下搅拌该混悬液一段足以形成溶剂化物的时间，分离并干燥晶体。
20.用于治疗中的权利要求1至12任何一项的甲氟喹盐酸盐。
21.权利要求1至12任何一项的甲氟喹盐酸盐在制备用于治疗疟疾、运动或神经变性疾病、或者炎性或自身免疫疾病的药物中的用途。
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