RS52283B - 3-z-[1-(4-(n-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-n- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2- indolinon-monoetansulfonat i njegova primena u farmaceutskoj kompoziciji - Google Patents
3-z-[1-(4-(n-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-n- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2- indolinon-monoetansulfonat i njegova primena u farmaceutskoj kompozicijiInfo
- Publication number
- RS52283B RS52283B YU20050046A YUP20050046A RS52283B RS 52283 B RS52283 B RS 52283B YU 20050046 A YU20050046 A YU 20050046A YU P20050046 A YUP20050046 A YU P20050046A RS 52283 B RS52283 B RS 52283B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- methylcarbonyl
- methylene
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat.Prijava sadrži još 11 patentnih zahteva.
Description
Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indoIinon-monoetansulfonat, formule I, i na njegovu primenu u farmaceutskoj kompoziciji.
Stanje tehnike
Izvesan broj derivata 2-indolinona već je poznat na osnovu stanja tehnike. Tako, na primer, internacionalna patentna prijava WO 01/27081 prikazuje derivate indolinona koji imaju korisna farmakološka svojstva.
Slično derivatima 2-indolinona, poznatim na osnovu stanja tehnike, takođe i jedinjenje formule I ima, naročito, inhibiciono dejstvo na različite kinaze, naročito na receptorske tirozinske kinaze, kao što su, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFR0, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-KIT, IGF1R, Flt-3 i HGFR, i na proliferaciju kultivisanih humanih ćelija, naročito endotelnih ćelija, npr. u angiogenezi, ali takođe i na proliferaciju drugih ćelija, naročito tumorskih ćelija.
Farmakološki korisna svojstva derivata indolinona, poznata na osnovu stanja tehnike i gore pomenuta, predstavljaju osnovni preduslov za efikasnu upotrebu jedinjenja kao farmaceutskih kompozicija. Neka aktivna supstanca mora u bilo kojem slučaju da zadovoljava dodatne zahteve, da bi bila prihvaćena za primenu kao lek. Ti parametri su široko povezani sa fizičko-hemijskom prirodom aktivne supstance.
Bez ograničavanja na njih, primeri ovih parametara jesu. stabilnost delovanja polazne supstance pod različitim uslovima sredine, stabilnost za vreme proizvodnje farmaceutske formulacije i stabilnost u finalnim kompozicijama leka. Farmaceutski aktivna supstanca upotrebljena za pripremanje farmaceutskih kompozicija, trebalo bi zbog toga da ima veliku stabilnost, koja sigurno postoji i pri svim mogućim uslovima sredine. To je apsolutno bitno, da bi se sprečilo da se koriste farmaceutske kompozicije koje sadrže proizvode razlaganja, na primer, pored same aktivne supstance. U takvom nekom slučaju, sadržaj aktivne supstance prisutne u farmaceutskoj formulaciji može biti manju nego što je određeno.
Apsorpcija vlage smanjuje sadržaj farmaceutski aktivne supstance usled povećanja mase nastalog vezivanjem vode. Farmaceutske kompozicije koje imaju tendenciju da apsorbuju vodu treba da budu zaštićene od vlage za vreme skladištenja, npr. dodavanjem pogodnih sredstava za sušenje, ili skladištenjem leka u sredini u kojoj je zaštićen od vlage. Osim toga, vezivanje vlage može da smanji sadržaj farmaceutski aktivne supstance za vreme proizvodnje ako je farmaceutska supstanca izložena radnoj sredini, a da na neki način nije zaštićena od vlage. Zbog toga, poželjno je da farmaceutski aktivna supstanca bude samo neznatno higroskopna.
Pošto je kristalna modifikacija neke aktivne supstance važna, za sadržaj reproduktivne aktivne supstance u preparatu, neophodno je da se razjasni, ukoliko je to moguće, da li postoji neki polimorfizam kod aktivne supstance prisutne u kristalnom obliku. Ako postoje različite polimorfne modifikacije neke aktivne supstance, mora se voditi računa da se obezbedi da se kristalna modifikacija supstance ne menja u farmaceutskom preparatu koji se kasnije proizvodi od nje. Inače, to bi moglo da ima štetno dejstvo na efikasnost leka. S obzirom na to, prednost imaju aktivne supstance za koje je karakterističan samo neznatan polimorfizam.
Drugi kriterijum, koji može biti od izuzetnog značaja pod izvesnim okolnostima, koje zavise od izbora formulacije ili od izbora proizvodnog postupka, jeste rastvorljivost aktivne supstance. Ako se, na primer, pripremaju farmaceutski rastvori (npr. za infuzije), važno je da je aktivna supstanca dovoljno rastvorljiva u fiziološki prihvatljivim rastvaračima. Zato je veoma važno, za lekove koji se uzimaju oralno, da je aktivna supstanca dovoljno rastvorljiva.
Problem ovog pronalaska je da da farmaceutski aktivnu supstancu za koju nije karakteristična samo velika farmakološka aktivnost, već, koliko je to moguće, zadovoljava gore-navedene fizičko-hemijske zahteve.
Detaljan opis pronalaska
Neočekivano, utvrđeno je da gore-izneti problem rešava so, 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat, formule I.
Za monoetansulfonat, na osnovu pronalaska, karakteristična je dobra kristalnost i mala amortizacija, za vreme sitnjenja i komprimovanja. Pored toga, on nije higroskopan a lako se rastvara u fiziološki prihvatljivim rastvaračima.
Za kristalni oblik monoetansulfonata, jedinjenja 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon, na osnovu pronalaska, karakteristična je tačka topljenja Tt.t. = 305 ± 5 °C (određena diferencijalnom skaning kalorimetrijom = DSC; procenjena na osnovu maksimalnog pika; brzina zagrevanja: 10 °C/min). Date vrednosti određene su primenom DSC 821<9>, proizvođač Messers Mettler Toledo.
Zbog toga, prvi predmet ovog pronalaska je so, 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metiIkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -feniI-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata, prvenstveno u kristalnom obliku, za koju je karakteristična tačka topljenja, Tu. = 305 ± 5 °C (određena diferencijalnom skaning kalorimetrijom = DSC; procenjena na osnovu maksimalnog pika; brzina zagrevanja: 10 °C/min).
Kristalni oblik 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata, na osnovu pronalaska, detaljnije je ispitan metodom rendgenske (X) difrakcije praha (difraktograma). Dobijeni difraktogram (dijagram) prikazanje na slici 1.
Tabela 1, koja sledi, sadrži podatke dobijene tom analizom:
Tabela 1: Rendgenske difrakcije i intenziteti (standardizovani), praha 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata.
U gornjoj tabeli 1, vrednost "2® [°]" označava ugao difrakcije, u stepenima, a vrednost "dhki [A]" označava rastojanja, određena u A, između površina kristalne rešetke.
Difraktogram praha, kao predmet ovog pronalaska, snimljen je sa uređajem Bruker D8 Advanced-diffractometer, snabdevenim sa lokaciono-osetljivim detektorom (OED) i sa Cu anodom, kao izvorom rengenskog (X) zračenja (CuK«radijacija, X = 1.54056 A, 40 kV, 40 mA).
Na osnovu nalaza prikazanih u tabeli 1, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat, za koji je karakterisično da u difraktogramu praha ima,inter alia,karakteristične vrednosti, d = 5.43 A, 5.08 A, 4.71 A, 4.50 A i 4.43 A, intenziteta većeg od 40%.
Na osnovu difraktogramskih podataka određena je elementarna (jedinična) ćelija kristala, jedinjenja, na osnovu pronalaska, čiji su kristalografski podaci dati u sledećoj tabeli 2:
Elementarna ćelija kristala je definisana, dužinama strana ćelije, a, b i c, relativnim uglovima a, p i y, koje zklapaju strane ćelije, jedna prema drugoj, i zapreminom ćelije V (vidi tabelu 2). Postupci snimanja i izračunavanja, na osnovu difraktograma praha, radi određivanja elementarnih ćelija kristala i njihovih dimenzija poznati su na osnovu stanja tehnike i prihvaćeni su za karakterisanje kristalne prirode i strukture proizvoda.
Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na kristalni 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metiI-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat, na osnovu ovog pronalaska, za koji je karakteri-stična elementarna ćelija, određena difraktometrijskim merenjima, rendgenskom analizom praha, sledećih dimenzija: a= 16.332 A
b= 19.199 A
c= 11.503 A
a = 95.27°
p = 90.13°
y= 110.83°
V = 3354.4 A3.
Korišćenjem monokristala, takođe je bilo moguće odrediti prostornu grupu jedinjenja, na osnovu pronalaska. Odgovarajući podaci prikazani su u sledećoj tabeli 3:
Pod standardnim uslovima, monoetansulfonat jedinjenja 3-Z-[l -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon, na osnovu pronalaska, postoji u obliku hemihidrata, iz kojega voda odlazi na temperaturi od oko 130 °C. Slika 2. prikazuje termoanalizu.
Ovaj pronalazak odnosi se takođe i na metabolite, jedinjenja 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat, formule I, na prolekove tog jedinjenja ili one metabolite, nastale, na primer, putem hemijske ili ne-hemijske derivatizacije celog molekula, ili jedne ili više hemijskih grupa molekula, i na njihovu primenu u farmaceutskoj kompoziciji.
Dakle, metaboliti jedinjenja 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata mogu da se pojave, na primer, putem de-esterifokovanja neke estarske grupe u molekulu. Takvo de-esterifikovanje može da se odigrain vivopod dejstvom specifičnih ili a-specifičnih esteraza, prisutnih u telu pacijenta kojem je lek dat.
Prolekovi jedinjenja 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikar-bonil-2-indolinon-monoetansulfonat, ili njegovi metaboliti, mogu, na primer da se dobiju putem neke hemijske supstitucije, karboksi ili amino grupe prisutne u molekulu, ili putem supstitucije na N-l-atomu, indolinonskog dela, sa nekom grupom koja može se može otcepitiin vivo.
Kao grupa koja se može otcepitiin vivo,i kojain vivomože da se prevede u karboksi grupu, biće pomenuta, na primer, hidroksimetil grupa, karboksi grupa esterifikovana sa nekim alkoholom, pri čemu alkoholni deo prvenstveno označava Ci^-alkanol, fenil-Cio-alkanol, C3.9-cikloalkanol, dok C5.g-cikloalkanol može dodatno da bude supstituisana sa jednom ili dve Cio-alkil grupe, neka C5.8-cikloalkanol, pri čemu je metilen grupa u 3 ili 4 položaju zamenjena sa atomom kiseonika, ili sa imino grupom, u datom slučaju, supstituisanom sa Ci-3-alkil, fenil-Ci-j-alkil, fenil-Cio-alkoksi-karbonil iliC\*-alkil-karbonil grupom, a cikloalkanol deo može dodatno da bude supstituisan sa jednom ili dve C|.3-alkil grupe, neka C4.7-cikloalkenol, C3.5-alkenol, fenil-C3-s-alkenol, C3.5-alkinol ili fenil-Cs.s-alkinol grupa, uz uslov da nijedna veza prema atomu kiseonika ne polazi od atoma ugljenika koji sadrži duplu ili triplu vezu, neka C3.g-cikloalkil-C1.3-alkanol, bicikloalkanol grupa, sa ukupno 8 do 10 atoma ugljenika, koja dodatno može biti supstituisana na bicikloalkil delu, sa jednom ili dve Ci.3-alkil grupe, grupa 1,3-dihidro-3-okso-l-izobenzo-furanol ili neki alkohol formule
u kojoj
R, označava C].g-alkil, Cs-7-cikloalkil, fenil ili fenil-Ci-3-alkil grupu,
Rboznačava atom vodonika, Ci-3-alkiI, Cj-7-cikloalkil ili fenil grupu, a
Rcoznačava atom vodonika ili Ci-3-alkil grupu,
a kao grupa koja se može otcepitiin vivo,od amino grupe ili od N-l-atoma
iz indolinonskog dela, biće pomenuta, na primer, hidroksi grupa, neka acil grupa, kao benzoil ili piridinoil ili neka C].i6-alkil-karbonil grupa, kao formil, acetil, propionil, butanoil, pentanoil ili heksanoil grupa, neka aliloksikarbonil grupa, neka Ci-i6-alkoksi-karbonil grupa, kao metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikar-bonil, butoksikarbonil, terc.-butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil, oktiloksikarbonil, noniloksikarbonil, deciloksikarbonil, undeciloksikarbonil, dodecilok-sikarbonil ili heksadeciloksikarbonil, neka fenil-Ci^-alkoksikarbonil grupa, kao benziloksikarbonil, feniletoksikarbonil ili fenilpropoksikarbonil grupa, neka C1-3-alkilsulfonil-CM-alkoksi-karbonil, C i.3-alkoksi-C2-4-alkoksi-C2-4-alkoksi-karbonil ili R,CO-0-(RbCRc)-0-CO-grupa, u kojoj
Raoznačava Cj-g-alkil, C5.7-cikloalkil, fenil ili fenil-Ci-3-alkil grupu,
Rboznačava atom vodonika, C|.3-alkil, C5.r-cikloalkil ili fenil grupu, a
Rcoznačava atom vodonika, Ci.3-alkil ili RaCO-0-(RbCRc)-0-grupu, u kojoj su Rado Rcdefinisani kao prethodno,
i dodatno, ftalimido grupa, pri čemu prethodno pomenute estarske grupe mogu takođe biti upotrebljene kao grupa koja,in vivo,može biti prevedena u karboksi grupu.
Grupe proleka, koje imaju prednost, za karboksi grupu, obuhvataju neku Ci^-alkoksi-karbonil grupu, kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propiloksikarbonil, izopropil-oksikarbonil, n-butiloksikarbonil, n-pentiloksikarbonil, n-heksiloksikarbonil ili cikloheksiloksikarbonil grupa, ili fenil-Ci-3-alkoksi-karbonil grupa, kao što je benziloksikarbonil grupa, a
za amino grupu ili N-l-grupu, indolinskog dela, neku Ci-9-almoksi-karbonil grupu, kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propiloksikarbonil, izopropiloksikarbonil, n-butilok-sikarbonil, n-pentiloksikarbonil, n-heksiloksikarbonil, cikloheksiloksikarbonil, n-hep-tiloksikarbonil, n-oktiloksikarbonil ili n-noniloksikarbonil grupa, neku fenil-C|.3-alkoksi-karbonil grupu, kao što je benziloksikarbonil grupa, neku fenilkarbonil grupu, u datom slučaju, supstituisanu sa Ci-3-alkil grupom, kao što je benzoil ili 4-etil-bmzoil grupa, piridinoil grupa, kao što je nikotinoil grupa, neku C1.3-alkilsulfonil-n-C2.3-alkoksi-karbonil ili C].3-alkoksi-C2.3-alkoksi-CM-alkoksi-karbonil
grupu, kao što je 2-metilsulfoniletoksikarbonil ili 2-(2-etoksi)-etoksikarbonil grupa.
Osim toga, zasićeni alkil i alkoksi delovi, koji sadrže više od 2 atoma ugljenika, pomenuti u prethodnim definicijama, kao i alkanoil i nezasićeni alkil delovi, koji sadrže više od 3 atoma ugljenika, obuhvataju takođe i svoje razgranate izomere, kao što su izopropil, terc.-butil, izobutil grupa, itd..
Za hemijsku sitezu prethodno navedenih metabolita i prolekova, za referencu se navodi WO 01/27081.
Eksperimentalna proučavanja su pokazala da metabolit, jedinjenja 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata, jeste de-esterifikovan 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-karboksi-2-indolinon. Ispitivana je inhibitorska aktivnost,in vitro,tog metabolita na neke kinaze, korišćenjem standardno poznatih ogleda za inhibiranje kinaze, kao i standardno poznatog ogled inhibiranja ćelijske proliferacije (inhibicija proliferacije humanih endotelnih ćelija pupčane vrpce [Human Umbilical Cord Endothelial Cells], stimulisane sa VEGF-om, tzv. "HUVEC ćelijski ogled"). Ovi eksperimentalni rezultati su pokazali da taj metabolit inhibira nekoliko kinaza, kao što su VEGFR-2, VEGFR-3, Her-2, FGFR-1, PDGFR-alfa ili InsR, kao i proliferaciju HUVEC ćelija stimulisanu VEGF-om.
Dalje, jedinjenja koja odgovaraju ovom pronalasku mogu da se daju pacijentu kojem su ona potrebna, u bilo kojem tipu galenskog oblika, kao što su tablete, kapsule ili neka tečna formulacija.
Naročito pogodna farmaceutska formulacija, za jedinjenja koja odgovaraju ovom pronalasku, jesu kapsule od mekog želatina. Pogodne kapsule od mekog želatina, za inkapsulovanje farmaceutskih proizvoda, i postupak za njihovo pripremanje, opisani su, na primer, u patentima, GB 395546, US 2,720,463, US 2,870,062, US 4,829,057, i u sledećim publikacijama: ANON (Verpack-Rundsch., vol. 21, No. 1, jan. 1970, str. 136-138), Lachman et al. (The Theory and Practice of Industrial Pharmacv, glava 13, izdavač Lea & Febiger, 1970), Ebert (Soft Gelatine Capsules: A Unique Dosage Form, reprint iz Phannaceutical Technology, okt. 1977) i R. F. Jimerson (Soft Gelatine Capsule Update, Drug Development and Industrial Pharmacy, vol. 12 (8 & 9), str. 1133-1144,1986).
Eksperimentalni deo
Podaci HPLC analize, prikazani dole, određeni su korišćenjem sledeće navedenih parametara: Kolona: Inertsil, ODS-2, 5 um, 53 x 4.0 mm; rastvarač A: 0.2% vodni rastvor KH2PO4, podešen na pH = 6.0 pomoću razblaženog rastvora natrijum-hidroksida; rastvarač B: acetonitril; temperatura kolone: 45 °C; protok: 1 ml/min; gradijentni sistem: u toku 5 minuta, od 5% do 30% rastvora B, zatim se održava u toku 1 minuta pri 30% rastvoru B, a onda u toku 9 minuta povećava se do 55% rastvarača B, pa se onda 4 minuta održava pri 55% B; koncentracija uzorka u rastvoru: 5 mg/ml, u acetonitril/voda = 3:7; injektovana zapremina: 3 ul; detekcija na 225 nm, odnosno 210 nm.
Primer 1
3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil- metilen]- 6- metoksikarbonil- 2- indolinon
U 80 ml dimetilformamida rastvoreno je, 10.5 g (30.0 mmol) l-acetil-3-(l-etoksi-l-fenilmetilen)-6-metoksikarbonil-2-indolinona (za pripremanje videti gore-pomenuti WO 01/27081) i 8.60 g (33.0 mmol) N-[(4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil]-N-metil-/7-fenilendiamina (za pripremanje videti gore-pomenuti WO 01/27081), pa je mešano 1 sat na 80 °C. Posle hlađenja, dodato je 6.50 ml piperidina pa je smeša mešana još dva sata na sobnoj temperaturi. Dodata je voda, stvoreni precipitat je odfiltriran odsisavanjem, pa opran sa malo vode. Ostatak je suspendovan u 200 ml metanola, odfiltriran odsisavanjem i opran sa hladnom vodom i dietiletrom. Supstanca je osušenain vacuo,nallO°C.
Primer 2
3-Z-[l -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metiI-amino)-anilino)-1 -fenil- metilen]- 6- metoksikarboml- 2- indolinon- monoetansulfonat
U 9 litra metanola suspendovano je 605 g (1.12 mol) 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona, pa zagrejano na 50 °C. Dodato je 183.7 g (1.121 mol) 70% vodenog rastvora etansulfonske kiseline. Dobijeni rastvor je ohlađen na 40 °C pa je dodato 4.5 litraterc-butilmetiletra. Posle nekoliko minuta započela je krisalizacija. Da bi se ostvarila potpuna precipitacija smeša je mešana još 16 sati na sobnoj temperaturi. Posle hlađenja na 10 °C talog je izdvojen odsisavanjem tečnosti, opran je sa 2 litra terc.-butilmetiletra pa osušen na 40 °C,in vacuo.
Kratak opis slika
Slika 1 prikazuje difraktogram praha, kristalnog 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata.
Slika 2 prikazuje termoanalizu i određivanje tačke topljenja (DSC), kristalnog 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarboml)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata.
Claims (12)
1. 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-I-il)-metiIkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-rnonoetansulfonat.
2. 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat, prema zahtevu 1, u kristalnom obliku, naznačen time, što mu je tačka topljenja Tu. = 305 ± 5°C (određeno pomoću DSC; proračunato korišćenjem maksimalnog pika: brzina zagrevanja = 10 °C/min).
3. Kristalni 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metiIkarboniI)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indoIinon-monoetansulfonat, prema zahtevu 2, naznačen time, što se u difraktogramu praha, nalaze,inter alia,karakteristične vrednosti, d = 5.43 A, 5.08 A, 4.71 A, 4.50 A i 4.43 A, intenziteta većeg od 40%.
4. Kristalni 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-! -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat, prema zahtevu 2, naznačen time, što elementarna ćelija, određena difraktometrijskim merenjem praha, ima sledeće dimenzije: a= 16.332 A b= 19.199 A
c = 11.503 A
a = 95.27°
P = 90.13°
y=110.83°
V = 3354.4 A<3>.
5. Kristalni 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat, prema jednom od zahteva 2 do 4, naznačen time, što je u obliku hemihidrata.
6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži so, 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indoli-non-monoetansulfonata, prema jednom od zahteva 1 do 5, u datom slučaju, zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.
7. Metabolit soli 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-meto naznačen time, što je ovaj metabolit de-esterifikovano jedinjenje 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-karboksi-2-indolinon.
8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži metabolit, prema zahtevu 7, u datom slučaju, zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.
9. Upotreba 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata, prema jednom od zahteva 1 do 5, za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je pogodna za tretiranje preterane ili abnormalne proliferacije ćelija.
10. Upotreba metabolita, prema zahtevu 7, za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je pogodna za tretiranje preterane ili abnormalne proliferacije ćelija.
11. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije, prema zahtevu 6, naznačen time, što se so, 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonata, prema jednom od zahteva 1 do 5, unosi ujedan ili u više inertnih nosača i/ili razblaživača, putem ne-hemijskog postupka.
12. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije, prema zahtevu 8, naznačen time, što se metabolit, prema zahtevu 7, unosi u jedan ili više inertnih nosača i/ili razblaživača, putem ne-hemijskog postupka.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-537A ME00353B (me) | 2002-07-24 | 2003-07-18 | 3-z-[1-(4-(n-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-n-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat i njegova primena u farmaceutskoj kompoziciji |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10233500A DE10233500A1 (de) | 2002-07-24 | 2002-07-24 | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP2003/007822 WO2004013099A1 (en) | 2002-07-24 | 2003-07-18 | 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS20050046A RS20050046A (sr) | 2007-09-21 |
| RS52283B true RS52283B (sr) | 2012-10-31 |
Family
ID=30469050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU20050046A RS52283B (sr) | 2002-07-24 | 2003-07-18 | 3-z-[1-(4-(n-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-n- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2- indolinon-monoetansulfonat i njegova primena u farmaceutskoj kompoziciji |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7119093B2 (sr) |
| EP (2) | EP1527047B1 (sr) |
| JP (1) | JP5039279B2 (sr) |
| KR (1) | KR101145691B1 (sr) |
| CN (1) | CN100351235C (sr) |
| AR (2) | AR040662A1 (sr) |
| AT (1) | ATE551322T1 (sr) |
| AU (1) | AU2003254376B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0312811B8 (sr) |
| CA (1) | CA2493310C (sr) |
| CY (1) | CY1112916T1 (sr) |
| DE (1) | DE10233500A1 (sr) |
| DK (1) | DK1527047T3 (sr) |
| EA (1) | EA008684B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP055571A (sr) |
| EG (1) | EG24562A (sr) |
| ES (1) | ES2384968T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20050070B1 (sr) |
| IL (2) | IL166405A0 (sr) |
| ME (1) | ME00353B (sr) |
| MX (1) | MXPA04012785A (sr) |
| MY (1) | MY136883A (sr) |
| NO (1) | NO330486B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ538367A (sr) |
| PE (1) | PE20040704A1 (sr) |
| PL (1) | PL223758B1 (sr) |
| PT (1) | PT1527047E (sr) |
| RS (1) | RS52283B (sr) |
| SA (1) | SA03240446B1 (sr) |
| SI (1) | SI1527047T1 (sr) |
| TW (1) | TWI285635B (sr) |
| UA (1) | UA78352C2 (sr) |
| UY (1) | UY27904A1 (sr) |
| WO (1) | WO2004013099A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200409814B (sr) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US20040204458A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases |
| US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| PE20060777A1 (es) * | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| WO2007057397A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer |
| EP1870400A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-26 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative |
| AU2008265104B2 (en) | 2007-06-21 | 2013-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones |
| PE20091445A1 (es) * | 2007-12-03 | 2009-10-19 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona y procedimiento para su fabricacion |
| NZ585799A (en) * | 2007-12-03 | 2012-04-27 | Boehringer Ingelheim Int | Process for the manufacture of an indolinone derivative in particular 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone |
| EA020046B1 (ru) * | 2008-06-06 | 2014-08-29 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Фармацевтическая комбинация |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| UA107560C2 (uk) * | 2008-06-06 | 2015-01-26 | Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону | |
| WO2009147212A1 (en) | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative |
| JP2012515184A (ja) | 2009-01-14 | 2012-07-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 大腸がんの治療方法 |
| US8802384B2 (en) * | 2009-03-12 | 2014-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment |
| WO2010130757A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
| US20120136004A1 (en) * | 2009-05-14 | 2012-05-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases |
| US20120107304A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
| WO2012068441A2 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Ratiopharm Gmbh | Intedanib salts and solid state forms thereof |
| WO2013059740A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Foundation Medicine, Inc. | Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
| JP2015524400A (ja) | 2012-07-19 | 2015-08-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製 |
| WO2014071358A2 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
| AU2013337264B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-03-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel fusion molecules and uses thereof |
| EP3939614A1 (en) | 2013-01-18 | 2022-01-19 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
| US20140350022A1 (en) * | 2013-05-10 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment |
| CN104003925B (zh) * | 2013-06-05 | 2016-03-30 | 四川大学 | 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途 |
| WO2015009889A1 (en) * | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
| JP6799201B2 (ja) | 2013-07-31 | 2020-12-16 | アヴァリン ファーマ インク． | エアロゾルチロシンキナーゼ阻害剤の化合物、及びその使用 |
| US20170114323A1 (en) * | 2014-06-19 | 2017-04-27 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency |
| CN106008308A (zh) * | 2015-03-13 | 2016-10-12 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 尼达尼布乙磺酸盐结晶 |
| WO2016178064A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Suven Life Sciences Limited | Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof |
| CN105126909B (zh) * | 2015-07-13 | 2018-01-23 | 淮海工学院 | 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用 |
| CN105001143A (zh) * | 2015-07-24 | 2015-10-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种制备高纯度乙磺酸尼达尼布的方法 |
| CN106432042A (zh) * | 2015-08-13 | 2017-02-22 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型 |
| WO2017077551A2 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Mylan Laboratories Limited | An amorphous nintedanib esylate and solid dispersion thereof |
| CZ2016104A3 (cs) * | 2016-02-24 | 2017-09-06 | Zentiva, K.S. | Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy |
| US20190160054A1 (en) * | 2016-04-13 | 2019-05-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer |
| EP3246029A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer |
| CN109415314A (zh) * | 2016-05-19 | 2019-03-01 | 上海诚妙医药科技有限公司 | 尼达尼布的新晶型及其制备方法及其用途 |
| EP3464240A1 (en) | 2016-05-27 | 2019-04-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone |
| US20190275033A1 (en) | 2016-06-01 | 2019-09-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of ecm biomarkers for determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone |
| ITUA20164213A1 (it) * | 2016-06-08 | 2017-12-08 | Olon Spa | Polimorfo di nintedanib |
| US10772885B2 (en) | 2016-09-26 | 2020-09-15 | Reyoung (Suzhou) Biology Science & Technology Co., Ltd. | Composition for treating ocular diseases and methods of usage and making |
| WO2018108669A1 (en) | 2016-12-12 | 2018-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol |
| US10981896B2 (en) * | 2017-03-02 | 2021-04-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Indolinone derivatives as inhibitors of maternal embryonic leucine zipper kinase |
| EP3597636A4 (en) * | 2017-03-14 | 2020-10-21 | Allgenesis Biotherapeutics Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF 3-Z- [1- (4- (N - ((4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL) -METHYLCARBONYL) -N-METHYL-AMINO) -PHENYLAMINO) -1-PHENYL-METHYLENE] -6 -METHOXYCARBONYL-2-INDOLINONE |
| TWI676617B (zh) * | 2017-03-15 | 2019-11-11 | 新源生物科技股份有限公司 | 3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-呱嗪-1-基)-甲羰基)-n-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮的晶型 |
| TWI632133B (zh) * | 2017-03-15 | 2018-08-11 | 新源生物科技股份有限公司 | ３－ｚ－［１－（４－（ｎ－（（４－甲基－哌嗪－１－基）－甲羰基）－ｎ－甲基－胺基）－苯胺基）－１－苯基－亞甲基］－６－甲氧羰基－２－吲哚啉酮的晶型 |
| EP3600322A1 (en) | 2017-03-28 | 2020-02-05 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nintedanib for use in methods for the treatment of muscular dystrophy |
| WO2019048974A1 (en) * | 2017-09-06 | 2019-03-14 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of nintedanib |
| PT3700529T (pt) | 2017-10-23 | 2025-09-17 | Boehringer Ingelheim Int | Nova combinação de agentes ativos para o tratamento das doenças pulmonares intersticiais fibrosantes progressivas (dpi-fp |
| CA3082714A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Fermion Oy | Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib |
| LT3761980T (lt) | 2018-03-07 | 2024-03-12 | Pliant Therapeutics, Inc. | Aminorūgščių junginiai ir jų panaudojimo būdai |
| CN113292537B (zh) | 2018-06-15 | 2024-04-05 | 汉达癌症医药责任有限公司 | 激酶抑制剂的盐类及其组合物 |
| CN109988094B (zh) * | 2019-04-29 | 2020-04-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
| JP7665619B2 (ja) | 2019-12-04 | 2025-04-21 | イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 線維性疾患の治療に使用するためのアゼチジンｌｐａ１受容体アンタゴニストのピルフェニドン及び／又はニンテダニブとの合剤 |
| JP2023519600A (ja) | 2020-04-01 | 2023-05-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 線維性状態の治療におけるバイオマーカーの使用 |
| EP4149475A1 (en) | 2020-05-22 | 2023-03-22 | QX Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating lung injuries associated with viral infections |
| US20240051920A1 (en) * | 2020-08-07 | 2024-02-15 | Bdr Lifesciences Private Limited | An improved highly efficient process for the preparation of nintedanib and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN111848490B (zh) * | 2020-08-24 | 2021-09-24 | 江西国药有限责任公司 | 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
| CN113024439A (zh) * | 2021-03-28 | 2021-06-25 | 郑州大学 | 尼达尼布乙磺酸盐新晶型ⅰ的制备 |
| EP4098246A1 (en) | 2021-05-31 | 2022-12-07 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulation of nintedanib |
| CN119630395A (zh) | 2022-02-28 | 2025-03-14 | 努福米克斯技术有限公司 | 用于治疗特发性肺纤维化的组合物和方法 |
| JP2025525881A (ja) | 2022-08-16 | 2025-08-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 眼内使用するためのニンテダニブの医薬製剤 |
| KR20240042322A (ko) | 2022-09-23 | 2024-04-02 | 삼아제약 주식회사 | 티로신 키나제 저해제를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물 |
| EP4578443A1 (en) | 2023-12-27 | 2025-07-02 | Faran S.A. | Oral suspensions comprising nintedanib esylate |
| KR20250118711A (ko) | 2024-01-30 | 2025-08-06 | 삼아제약 주식회사 | 티로신 키나제 저해제를 유효성분으로 하는 생체이용률이 개선된 경구투여용 제제 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB395546A (en) | 1931-10-12 | 1933-07-20 | Robert Pauli Scherer | Method of and apparatus for making capsules |
| US2720463A (en) | 1950-11-17 | 1955-10-11 | American Cyanamid Co | Gelatin capsule casting composition preparation |
| US2870062A (en) | 1956-04-27 | 1959-01-20 | Scherer Corp R P | Gelatin composition for capsules |
| EP0169398B1 (de) | 1984-07-24 | 1990-08-29 | R.P. Scherer GmbH | Oxytetracyclin-HC1-Weichgelatinekapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB9718913D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
| DE19816624A1 (de) * | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| ES2244469T3 (es) * | 1999-08-23 | 2005-12-16 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Fenilpiperazinas como inhibidores de la recaptacion de serotonina. |
| US6762180B1 (en) * | 1999-10-13 | 2004-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases |
| DE19949209A1 (de) * | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| UA75054C2 (uk) * | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
| DE10117204A1 (de) * | 2001-04-06 | 2002-10-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
-
2002
- 2002-07-24 DE DE10233500A patent/DE10233500A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-18 EA EA200500146A patent/EA008684B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-07-18 IL IL16640503A patent/IL166405A0/xx unknown
- 2003-07-18 UA UAA200501637A patent/UA78352C2/uk unknown
- 2003-07-18 EP EP03766212A patent/EP1527047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 AU AU2003254376A patent/AU2003254376B2/en active Active
- 2003-07-18 SI SI200332162T patent/SI1527047T1/sl unknown
- 2003-07-18 AT AT03766212T patent/ATE551322T1/de active
- 2003-07-18 PT PT03766212T patent/PT1527047E/pt unknown
- 2003-07-18 MX MXPA04012785A patent/MXPA04012785A/es active IP Right Grant
- 2003-07-18 PL PL372996A patent/PL223758B1/pl unknown
- 2003-07-18 EP EP11172210A patent/EP2386543A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-18 CA CA2493310A patent/CA2493310C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 HR HRP20050070AA patent/HRP20050070B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-07-18 ES ES03766212T patent/ES2384968T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 RS YU20050046A patent/RS52283B/sr unknown
- 2003-07-18 CN CNB038175304A patent/CN100351235C/zh not_active Ceased
- 2003-07-18 BR BRPI0312811A patent/BRPI0312811B8/pt active IP Right Grant
- 2003-07-18 ME MEP-2008-537A patent/ME00353B/me unknown
- 2003-07-18 NZ NZ538367A patent/NZ538367A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-18 KR KR1020057001207A patent/KR101145691B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 WO PCT/EP2003/007822 patent/WO2004013099A1/en not_active Ceased
- 2003-07-18 DK DK03766212.9T patent/DK1527047T3/da active
- 2003-07-18 JP JP2004525239A patent/JP5039279B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-21 US US10/623,971 patent/US7119093B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-22 MY MYPI20032748A patent/MY136883A/en unknown
- 2003-07-22 EG EG2003070712A patent/EG24562A/xx active
- 2003-07-22 PE PE2003000728A patent/PE20040704A1/es active IP Right Grant
- 2003-07-23 AR AR20030102633A patent/AR040662A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-23 UY UY27904A patent/UY27904A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-23 TW TW092120101A patent/TWI285635B/zh active
- 2003-12-16 SA SA03240446A patent/SA03240446B1/ar unknown
-
2004
- 2004-12-03 ZA ZA200409814A patent/ZA200409814B/xx unknown
-
2005
- 2005-01-20 IL IL166405A patent/IL166405A/en active IP Right Grant
- 2005-01-24 EC EC2005005571A patent/ECSP055571A/es unknown
- 2005-02-23 NO NO20050985A patent/NO330486B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-28 US US11/460,677 patent/US20060258681A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-13 CY CY20121100538T patent/CY1112916T1/el unknown
-
2013
- 2013-12-20 AR ARP130104954A patent/AR094217A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS52283B (sr) | 3-z-[1-(4-(n-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-n- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2- indolinon-monoetansulfonat i njegova primena u farmaceutskoj kompoziciji | |
| JP7648635B2 (ja) | Ｐｄｅ３／ｐｄｅ４二重阻害剤の結晶及びその使用 | |
| TWI889708B (zh) | 1，3，5-三衍生物或其溶劑合物之結晶及其製造方法 | |
| EP1490333B1 (en) | New atorvastatin salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20110257237A1 (en) | Process for the preparation of crystalline forms of sunitinib malate | |
| JP7702752B2 (ja) | チアゾール－ラクタム－スピロ複素環化合物及びその適用 | |
| TW201840557A (zh) | (s)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-嗒𠯤-3-基)-甲醇之結晶型 | |
| CN109111439B (zh) | 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
| US20090054511A1 (en) | Tryptophan derivative and application thereof | |
| JP6307045B2 (ja) | １−（２’−シアノ−２’−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン・一塩酸塩の新規安定形結晶 | |
| CN105658645A (zh) | 作为mpge-1抑制剂的哌啶基苯并咪唑衍生物 | |
| TW201125861A (en) | CDC7 inhibitor salts | |
| HK1078851B (en) | 2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof in preparing a pharmaceutical composition |