KR20240042322A - 티로신 키나제 저해제를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물 - Google Patents

티로신 키나제 저해제를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물 Download PDF

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김경희
길영식
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Abstract

본 발명은 난용성의 닌테다닙을 계면활성제와 함께 연질캡슐에 충진하는 방법도 아니고, 흡입용 미세 입자로 제조하는 것도 아닌, 특정 성분 및 고분자와 함께 과립화함으로써 가용화시킨 것을 특징으로 한다. 본 발명은 종래 닌테다닙 제제보다 생체이용률이 개선되어, 단위 제제당 주성분 배합량이 감소된 신규 개량 신약으로 구현할 수 있다. 아울러 본 발명은 최종 제형 사이즈를 더 소형화시킬 수 있어 복용편의성도 증대된 특징이 있으며, 본 발명의 일 구현예는 경질캡슐제 또는 필름코팅정, 바람직하게는 필름코팅정으로 구현이 가능하여 연질캡슐제가 갖는 단점도 극복한 이점을 갖는다.

Description

티로신 키나제 저해제를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물 {A PHARMCEUTICAL COMPOSITION COMPRISING TYROSINE KINASE INHIBITOR AS AN ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 티로신 키나제 저해제의 제제에 관한 것이다. 구체적으로는 닌테다닙의 낮은 생체이용률을 개선하고, 제형의 사이즈 감소로 복용편의성을 증진한 제제에 관한 것이다.
[닌테다닙]
본 발명은 닌테다닙을 유효성분으로 한다.
닌테다닙은 섬유아세포, 혈관내피, 혈소판유래 성장인자 등 3가지 성장인자를 동시에 억제하는 타이로신 키나제 수용체 차단제이다. 닌테다닙은 특발 폐섬유증의 질병 진행을 늦추는 것으로 알려져 있다.
닌테다닙은 하루 2회 복용하며, 피리페니돈과 달리 시작할 때 약제 용량을 조절할 필요 없다. 음식과 함께 복용하고, 소화기계 부작용은 일반적으로 약 복용 후 시간이 지날수록 점차 호전되는데 부작용 조절을 위해 지사제와 항구토제를 함께 사용할 수 있다. 만약 심각한 부작용이 발생하면 용량을 줄이거나 때로는 일시적으로 약제 투여를 중단할 수 있다.
닌테다닙 용량은 150mg 을 하루 2회 복용하는 것이 원칙이지만, 설사가 심해서 다른 방법으로 조절이 어려운 경우 100mg 하루 2회로 감량할 수 있다.
[오리지널사 특허]
닌테다닙은 베링거 잉겔하임에서 개발했다. 베링거 잉겔하임은 대한민국 등록특허공보 제10-1145691호의 염 특허 보유 중이다.
위 선행특허 내용에 따르면, 닌테다닙은 흡습성이 있어 안정성에 문제가 있으나, 모노에탄설포네이트로 염 화합물을 형성할 경우 흡습성이 개선되어 제제학적으로 양호한 물리화학적 특성을 갖는 주성분이 된다고 한다.
실제 베링거 잉겔하임은 오페브연질캡슐이라는 제품명의 의약품으로 닌테다닙 시판 중인데, 이는 닌테다닙에실산염을 주성분으로 한다.
[기타 특허]
닌테다닙 제제와 관련하여 대한민국 등록특허공보 제10-2355128호가 있다.
해당 선행특허에서는, 닌테다닙은 특발성 폐 섬유화증 치료제로 사용되고 있으나, 베링거 잉겔하임이 시판 중인 오페브연질캡슐은 생체이용률이 약 5%로 매우 낮다는 문제가 있음을 밝히며, 흡입용 건조분말 제제를 제안한다. 구체적으로는 닌테다닙 또는 이의 염을 특정 조건에서 분무 건조하여 미세입자를 제조하는 제조방법을 개시한다.
대한민국 등록특허공보 제10-1145691호 대한민국 등록특허공보 제10-2355128호
종래 연질캡슐제는 생체이용률이 매우 낮다는 문제점이 있다. 그리고 흡입제는 경구투여제에 비해 복용편의성이 낮다.
본 발명은 경구투여용 고형제제가 갖는 이점을 고려해 그 제형을 유지하되, 문제가 있다고 오랜 기간 지적되어 온 주성분의 낮은 생체이용률을 극복하고, 나아가 제형을 변경하여 종래 경구투여제보다 제형 사이즈를 줄여 복용편의성을 더 증대시키고자 함을 과제로 했다.
본 발명은 아래의 수단으로써 전술한 과제를 해결했다.
1. 닌테다닙 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 고형제제로서, 닌테다닙 또는 이의 염을 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리프로필렌글리콜(PPG), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리프로필렌옥사이드(PPO), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알콜(PVA), 히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 폴리머, 폴리비닐아세테이트, 히알루론산 염, 폴리아크릴산 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아마이드, 폴리메타아크릴산 및 폴리비닐 카프로락탐을 포함하는 PEG 공중합체(예컨대 soluplus)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 고분자와 함께 과립화한 과립물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제. 상기 고분자 함량은 중량 기준 닌테다닙 대 고분자의 함량비가 1 (닌테다닙) : 0.1 (고분자) ~ 1 (닌테다닙) : 5 (고분자) 인 것이 바람직함. 함량비는 1 (닌테다닙) : 0.1 (고분자) ~ 1 (닌테다닙) : 3 (고분자) 인 것이 더욱 바람직함.
2. 상기 1 에 있어서, 과립화할 때 또는 후혼합시 계면활성제, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 인산칼슘, 만니톨, 루디프레스, 이소말트 및 유당으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
3. 상기 2 에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 합성 비타민 E 유도체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 지방산 마크로골 글리세라이드, 폴리글리세릴지방산 에스테르, 소듐 라우릴 설페이트, 글리세릴 지방산 에스테르 및 스테아린산 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제. 상기 계면활성제 함량은 중량 기준 상기 1 의 고분자 대 계면활성제의 함량비가 10 (고분자) : 1 (계면활성제) ~ 1 (고분자) : 10 (계면활성제) 인 것이 바람직함. 함량비는 2 (고분자) : 1 (계면활성제) ~ 1 (고분자) : 2 (계면활성제) 인 것이 더욱 바람직함.
4. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 과립물이 습식과립 또는 건식과립에 따라 제조된 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
5. 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 과립물이 습식과립에 따라 제조되며, 습식과립용매로 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜 및 정제수로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 선택하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
6. 상기 5 에 있어서, 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 포비돈 및 코포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
7. 상기 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 과립물의 입자 사이즈가 20 - 800 μm 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
8. 상기 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 과립화할 때 또는 후혼합시 활택제로 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 푸마르산, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산칼슘, 이산화규소, 탤크, 글리세릴베헤네이트, 경화식물류 및 경질무수규산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
9. 상기 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 과립화할 때 또는 후혼합시 붕해제로 크로스카르멜로오스나트륨, 소듐스타치글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 구아검, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘염 및 나트륨염, 전분 및 소듐알기네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
10. 상기 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 경구투여용 고형제제가 캡슐제(연질캡슐 또는 경질캡슐 포함), 정제, 산제, 과립제, seed 제형 또는 건조시럽제인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
11. 상기 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 조성물 총 중량이 1,000mg 이하, 바람직하게는 800mg 이하로서, 최종 제형 사이즈가 소형화된 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
본 발명은 종래 경구투여용 고형제제보다 생체이용률이 개선되었다. 이로써 종래 경구투여용 고형제제보다 주성분 배합량을 줄일 수 있다. 예컨대 본 발명의 제제는 단위 제제당 닌테다닙 주성분을 닌테다닙 기준으로 10 ~ 150mg 함유할 수 있다.
본 발명은 캡슐제 또는 정제로 구현할 수 있다. 캡슐제는 경질캡슐제, 연질캡슐제 모두 포함한다. 바람직하게는 본 발명은 특정 과립물 제조가 특징이므로 경질캡슐제 또는 정제로 구현할 수 있다.
한편 본 발명의 과립물 조성을 이용했을 때, 일 구현예는 정제로 제형을 구현할 수 있으며, 구체적으로는 필름코팅정으로 구현할 수 있는데, 이는 종래 연질캡슐제가 갖는 높은 제조단가, 피막 파손에 따른 약물 멸실 우려, 약물의 피막 흡착 가능성 등 그 제형상의 한계점을 극복한 이점도 추가로 갖는다.
본 발명은 캡슐제 또는 정제 어느 제형으로 구현하더라도, 종래 경구투여용 고형제제보다 최종 사이즈가 소형화되어 복용편의성이 개선되었다.
도 1 은 종래 경구투여용 고형제제(오페브연질캡슐150mg)의 사이즈를 나타낸 도이다.
[정의]
본 발명은 닌테다닙을 유효성분으로 하며, 주성분은 특별히 제한되지 않는다. 예컨대 닌테다닙의 시판 중인 주성분은 닌테다닙에실산염이나, 본 발명은 신규 제제설계로써 닌테다닙 자체가 갖는 물리화학적 한계를 극복한 것이 특징이기 때문에 에실산염 이외 다른 약제학적으로 허용된 염이 결합된 염 화합물을 주성분으로 하더라도 대등한 목적 효과가 나타난다. 따라서 본 명세서에서 닌테다닙이라고 함은 닌테다닙 또는 이의 염을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있음을 밝힌다.
[종래 제제]
오페브연질캡슐은 닌테다닙의 안정성을 개선한 닌테다닙에실산염을 주성분으로 하며, 레시틴, 산화티탄, 적색산화철글리세롤혼합물, 경화유, 중쇄트리글리세라이드, 글리세롤, 젤라틴, 정제수 및 황색산화철글리세롤혼합물로 이루어진 연질캡슐제이다.
즉 젤라틴 연질캡슐 안에 오일류와 함께 주성분을 충진하여 제조된 것이 특징이다.
오페브연질캡슐은 도 1 과 같이 장축 17.6mm, 단축 6.9mm 의 사이즈를 갖는다.
오페브연질캡슐은 중쇄트리글리세라이드와 같은 계면활성제를 다량 배합하여 난용성의 닌테다닙의 생체이용률 개선을 도모하고 있으나, 대한민국 등록특허공보 제10-2355128호에서도 밝힌 것처럼 생체이용률이 매우 저조한 것으로 보고되고 있다.
[과립물]
본 발명자는 닌테다닙의 생체이용률 개선에 고뇌했다. 그 결과 닌테다닙을 과립화했을 때 놀랍게도 생체이용률 개선이 가능함을 확인하게 되었다. 아울러 과립화했을 때 첨가하는 첨가제량도 최소화할 수 있어 최종 제형 사이즈의 소형화도 가능하게 됨을 알게 되어 본 발명을 상도하기에 이르렀다.
본 발명은 닌테다닙을 과립화하는 것을 특징으로 한다.
통상 난용성 약물의 가용화 방법으로는 조성적으로 계면활성제 성분을 배합하거나, 제법적으로 다음과 같은 것이 있다.
고체분산체(Solid Dispersion), 마이크로에멀젼(Microemulsion), 자가유화시스템(Self-Emulsifying System), 복합체(Complexation), 리포좀(Liposomes), 입자 미세화(Parting Size Reduction).
이때 효과적인 가용화를 위해서는 조성적으로 계면활성제 등을 단순 배합하는 것보다 이들을 고체분산체 등으로 제조해 약물과 담체를 물리화학적으로 결합시키는 수단을 1차적으로 고려하기 마련이다.
다만 고체분산체 등의 제조를 위해서는 추가적인 공정과 설비가 요구되어 대량생산시 비용 상승의 원인이 될 수 있다. 이에 본 발명자는 발상을 전환하여 단순 과립화를 시도해보았다.
본 발명에서 과립화 방법은 습식과립, 건식과립 모두 가능하다. 닌테다립은 흡습성이 있는 약물이어서 건식과립이 바람직할 수 있으나, 본 발명자는 습식과립으로 과립화하더라도 안정성에 전혀 문제없이 제제를 구현할 수 있음을 확인했다.
본 발명의 과립물은 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리프로필렌글리콜(PPG), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리프로필렌옥사이드(PPO), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알콜(PVA), 히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 폴리머, 폴리비닐아세테이트, 히알루론산 염, 폴리아크릴산 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아마이드, 폴리메타아크릴산 및 폴리비닐 카프로락탐을 포함하는 PEG 공중합체(예컨대 soluplus)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 고분자를 포함하는 것을 특징으로 한다. 통상 수용성 고분자와 고체분산체를 제조함으로써 난용성 약물을 가용화시키려는 시도는 있었으나, 이는 본 발명의 과립물과 원리 및 제조과정이 다르다. 본 발명의 과립물은 고체분산체와 달리 특수한 공정에 의하지 않고서도 제조할 수 있어 제조공정도 단순하고 생산단가도 낮다.
본 발명은 주성분과 상기 고분자를 w/w 비율로 1 : 0.1 ~ 1 : 5 의 조건으로 배합하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 1 : 0.1 ~ 1 : 3 의 조건으로 배합한다.
본 발명의 과립물은 추가로 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 인산칼슘, 만니톨, 루디프레스, 이소말트 및 유당으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 닌테다닙의 안정성을 확보하면서 동시에 용해도 개선의 보조 역할을 수행하는 것으로 짐작된다. 상기 부형제는 과립화할 때 과립물 내 포함될 수도 있고, 필요에 따라 후혼합시 포함될 수도 있다.
본 발명의 과립물은 20 - 800 μm 의 입자 사이즈로 정립할 수 있다. 입자 사이즈가 작을수록 용해도는 상승될 수 있을 것이나, 정립과정에서 고분자 및/또는 부형제와의 물리적 결합관계가 파쇄되어 특정 고분자 및/또는 부형제와 조합한 소기의 목적이 훼손될 우려가 있어, 상기 사이즈로 정립하는 것이 바람직하다.
한편 본 발명은 건식과립뿐 아니라 습식과립으로 과립화하더라도 대등한 목적 효과를 달성할 수 있으며, 습식과립으로 과립화할 때 습식과립용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜 및 정제수로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있다. 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 포비돈 및 코포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 습식과립을 위한 통상의 배합량으로 배합할 수 있다.
본 발명의 과립물은 추가로 계면활성제, 활택제 또는 붕해제를 더 포함할 수 있다. 계면활성제, 활택제 및 붕해제는 과립화할 때 과립물 내에 포함될 수도 있고, 과립물 제조 후 과립물과 함께 후혼합할 수도 있다.
계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 합성 비타민 E 유도체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 지방산 마크로골 글리세라이드, 폴리글리세릴지방산 에스테르, 소듐 라우릴 설페이트, 글리세릴 지방산 에스테르 및 스테아린산 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 선택할 수 있다.
상기 계면활성제 함량은 고분자와 계면활성제를 w/w 비율로 10 : 1 ~ 1 : 10 의 조건으로 배합하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 2 : 1 ~ 1 : 2 의 조건으로 배합한다.
활택제는 특별한 제한은 없으며, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 푸마르산, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산칼슘, 이산화규소, 탤크, 글리세릴베헤네이트, 경화식물류 및 경질무수규산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 선택할 수 있다.
붕해제도 특별한 제한은 없으며, 크로스카르멜로오스나트륨, 소듐스타치글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 구아검, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘염 및 나트륨염, 전분 및 소듐알기네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 선택할 수 있다.
그 밖에 건식과립법 및 습식과립법은 종래 공지된 제조과정을 채택할 수 있다. 본 발명은 특정 고분자 및/또는 부형제와 조합하여 종래 시도하지 않았던 닌테다닙의 과립물을 얻는 것이 특징이기 때문에, 과립기기, 교반속도 등 구체적인 과립과정은 적절히 범용성 있는 방법을 채택할 수 있으며, 여기에 기술적 특징이 있는 것은 아니기 때문에 특별히 조건이 한정되지 않는다.
[제형]
본 발명은 상기 과립물을 캡슐제(연질캡슐 또는 경질캡슐 포함), 정제, 산제, 과립제, seed 제형 또는 건조시럽제로 다양하게 구현할 수 있다. 예컨대 경질캡슐에 충진하여 캡슐제로 구현할 수도 있지만, 필요에 따라 붕해제 및 활택제와 후혼합하고 타정함으로써 필름코팅정 등 정제로 구현하는 것도 가능하다.
종래 제제는 액상과 충분한 계면활성제로써 생체이용률을 개선하고자 불가피하게 연질캡슐제를 제형으로 선택한 한계가 있었으나, 본 발명은 액상이 아닌 고형화했음에도 과립화를 통해 생체이용률의 놀라운 개선을 담보할 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 이와 같이 최종 제형이 캡슐제 또는 정제일 수 있으며, 바람직하게는 경질캡슐제 또는 정제이며, 구체적으로는 필름코팅정일 수 있다.
필름코팅정의 최종 필름코팅제는 특별한 제한 없다. 통상적으로 사용되는 폴리메틸메탈아크릴레이트, PVA 또는 HPMC 계열 등의 코팅제를 통상의 배합량으로 배합하여 제조할 수 있다.
[주성분]
본 발명은 닌테다닙의 생체이용률 개선이 주 특징이다. 본 발명의 과립물에 따르면 신규 개량 신약이 가능할 수 있다.
종래 오페브연질캡슐은 단위 제제당 닌테다닙에실산염을 120.4mg, 180.6mg 함유한다. 이는 닌테다닙 기준으로 환산하면 각각 100mg, 150mg 에 해당한다.
이에 반해 본 발명은 제제설계를 통해 닌테다닙의 생체이용률을 현저히 개선했기 때문에, 단위 제제당 닌테다닙 기준으로 주성분을 10 ~ 150mg 함유하더라도 종래 제제와 동등한 효과를 기대할 수 있다. 이는 예컨대 닌테다닙에실산염 기준으로 환산하면 12.04 ~ 180.6mg 에 해당한다.
이하 본 발명의 실시예를 예시한다. 다만 아래의 실시예로 본 발명의 범위가 한정되어서는 아니 될 것임을 선언한다.
[실시예]
본 발명의 일 구현예는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
결합제와 용제(습식과립용매)로 결합액을 제조한다. 주성분, 고분자, 부형제 및 활택제를 혼합한 후 결합액과 혼합물로써 과립, 건조, 정립함으로써 20 - 800 μm 의 과립물을 제조한다. 이때 주성분과 고분자의 w/w 비율은 1 : 0.1 ~ 1 : 2 의 조건을 만족하도록 배합한다. 정립한 과립물을 붕해제와 후혼합하고, 이어서 활택제와 최종혼합한 뒤, 타정함으로써 나정을 제조한다. 나정에 코팅제와 용제로 제조한 코팅액을 코팅하여 필름코팅정을 제조한다.
본 발명의 효과는 생체이용률 측정, 최종 제형의 사이즈 측정 등을 통해 확인할 수 있으며, 그 밖의 효과는 기술상식상 이해 가능하다.

Claims (6)

  1. 닌테다닙 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 고형제제로서, 닌테다닙 또는 이의 염을 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리프로필렌글리콜(PPG), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리프로필렌옥사이드(PPO), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알콜(PVA), 히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 폴리머, 폴리비닐아세테이트, 히알루론산 염, 폴리아크릴산 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아마이드, 폴리메타아크릴산 및 폴리비닐 카프로락탐을 포함하는 PEG 공중합체(예컨대 soluplus)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 고분자와 함께 과립화한 과립물을 포함하며, 이때 고분자 함량이 주성분과 고분자 w/w 비율로 1 : 0.1 ~ 1 : 5 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 과립화할 때 또는 후혼합시 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 인산칼슘, 만니톨, 루디프레스, 이소말트 및 유당으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 과립물이 습식과립 또는 건식과립에 따라 제조된 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 과립물이 습식과립에 따라 제조되며, 습식과립용매로 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜 및 정제수로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 선택하고, 결합제로 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 포비돈 및 코포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 선택하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 경구투여용 고형제제가 필름코팅정이며, 조성물 총 중량이 1,000mg 이하로서 최종 제제 사이즈가 소형화된 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 경구투여용 고형제제가 경질캡슐제인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101145691B1 (ko) 2002-07-24 2012-05-25 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 3-ｚ-［1-(4-(ｎ-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-ｎ-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌］-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR102355128B1 (ko) 2019-07-18 2022-02-08 충북대학교 산학협력단 닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 미세입자를 포함하는 흡입용 건조분말 제형

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