CN1714098A - β－L－2'－脱氧胸苷的结晶形及非晶形 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的β－L－2′－脱氧胸苷的物理形态，其可通过外形、纯度、IR和Raman光谱、X光粉末衍射图谱、热特征来表征，以及其制造方法。这些形态的β－L－2′－脱氧胸苷可用于其它形态的β－L－2′－脱氧胸苷的制备或用于药物组合物的制备。特别地优选的用途为乙肝的治疗。

Description

β-L-2’-脱氧胸苷的结晶形及非晶形
交叉引用
本申请要求2002年8月6日递交的美国临时申请号60/401,318的优先权。
技术领域
本发明公开了β-L-2’-脱氧胸苷的结晶形和非晶形以及其混和物，基本纯净的β-L-2’-脱氧胸苷的结晶形及非晶形，确定β-L-2’-脱氧胸苷的存在及结晶纯度的方法，其药物组合物，以及这些组合物的用途。
背景技术
合成核苷β-L-2’-脱氧胸苷(L-dT)在现有技术中是已知的。AntoninHoly首先在1972年在“Nucleic Acid Components and Their Avalogs.CLIII.Preparation of 2’-deoxy-L-Ribonucleosides of the Pyrimidine Series，”Collect.Czech.Chem.Commun.(1972)，37(12)，4072-87中，公开了β-L-2’-脱氧胸苷及β-L-2’-脱氧胸苷的制备方法。该化合物由如下化学结构式表示：
Figure A0382235600071
其中，R为H。
有几位作者已经报导过β-L-2’-脱氧胸苷对于单纯疱疹病毒的抗病毒活性。如，见Iotti等人的WO92/08727，以及Spadari等人在J.Med.Chem.(1992)，35(22)，4214-20中所著。
近期，Gilles Gosselin，Jean-Louis Imbach和Martin Bryant公开了该化合物及其衍生物和类似物对于抵抗乙肝病毒具有有益的特性。见WO00/09531；PCT US01/17301以及PCT US01/19147；US6395716，US6569837，US6444652以及US6566344。L-dT正在由IdenixPharmaceuticals，Inc.(剑桥，麻省)公司临床推广使用。
前述每一参考文献公开了生产L-dT的合成处理，其是靠将化合物从乙醇中结晶出来。但这些文献中没有一个公开过所获的L-dT或这些L-dT的水含物的特殊晶形及物理形态。然而，我们可以清楚认识到同一化合物的结晶体，无定形体，水合物以及不同的物理形态在其生物特性方面以及加工制造和/或药物学配方的灵活性方面具有实质性的不同。此外，在周围环境下一些形态是不稳定的，对于维持这些形态，就需要特殊的储存和处理条件，或者避免一起放置。
如果β-L-2’-脱氧胸苷在商业上具有重要性地位的话，β-L-2’-脱氧胸苷就具有其它的物相和形态，这些相和形态能够显示制造及其它应用的有益特性。因此，本发明的目的在于提供一种新型的β-L-2’-脱氧胸苷形态及物相。
本发明的另一个目的就是提供一种β-L-2’-脱氧胸苷形态和物相的分离和制备方法。
本发明的又一个目的就是提供一种β-L-2’-脱氧胸苷形态和物相的治疗用途。
发明内容
作为研究L-dT的晶体结构及不同的物理形态的结果，申请人意想不到的取得了一系列重要的发现。特别是，申请人发现：
具有其外形的结晶L-dT的结构形态；
非晶L-dT；以及
这些种类型形态的混和物。
这些发现导致了一种基本无水L-dT形态的产物，且将该化合物保存在适当的低湿度条件下，能够维持一定时间，或者说保存期限，这个时间至少为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12个月或更长时间。如果核苷普遍来说是极性的水溶性的化合物，并且L-dT特别含有嘧啶二酮环和两个自由羟基，当L-dT基本上不含水合作用的水时，将不能预期长期保存的期限。
此外，申请人发现了分析结晶L-dT被非晶L-dT污染的纯度的方法。这些分析方法包括衍射，振动，热，以及其它的分析技术。在其它实施例中本发明还包括制备前述L-dT形态的方法。
这些L-dT的形态在制备药物组合物以及在治疗乙肝方面具有优秀的特性。这些有益的特性归因于这些不同的物理形态，其中包括增加的溶解性，改进的生物活性，化学处理的灵活性以及/或药物学配方的灵活性。
附图说明
图1为结晶β-L-2’-脱氧胸苷以及非晶β-L-2’-脱氧胸苷的XRPD(“X射线粉末衍射”)图；
图2为结晶β-L-2’-脱氧胸苷以及非晶β-L-2’-脱氧胸苷的红外光谱(IR)的曲线图；
图3为结晶β-L-2’-脱氧胸苷以及非晶β-L-2’-脱氧胸苷的拉曼光谱的曲线图；
图4为在189.69℃恒温下，叠置在相同结晶β-L-2’-脱氧胸苷普通DSC(“差示扫描量热分析”)温度图谱上的结晶β-L-2’-脱氧胸苷的TGA(“热重分析”)扫描的曲线图；
图5显示结晶β-L-2’-脱氧胸苷的湿度吸收及湿度解吸收数据形成的曲线图；
图6为在189.69℃恒温下，叠置在相同非晶β-L-2’-脱氧胸苷普通DSC(“差示扫描量热分析”)温度图谱上的非晶β-L-2’-脱氧胸苷的TGA(“热重分析”)扫描的曲线图；
图7显示了非晶β-L-2’-脱氧胸苷温度循环实验中获得的DSC温度图谱；
图8显示了非晶β-L-2’-脱氧胸苷湿度吸收及湿度解吸收数据形成的曲线图。
具体实施方式
未与水缔合的无水L-dT
本发明的主要实施例都来自于结晶β-L-2’-脱氧胸苷的发现，这些实施例描述了防止影响产物稳定性的含水形态的形成。本发明人惊奇地发现从乙醇中结晶出的L-dT，在低于或等于约45％的相对湿度的环境下维持基本上不受水的影响。所制得的结晶L-dT是非溶解的，非吸收或吸附水的。从图4的TG和DK曲线看出，当L-dT在湿度不足的环境中结晶并干燥时，其不含发生水合作用的水，不与水结合(因此从物质在约189℃熔化之前不吸热)。然而，如图5所示，在相对湿度超过约45％-55％时，结晶L-dT与水发生缔合(association)(通过吸收，吸附或水合)。
由于不断地从乙醇中结晶出的L-dT必须含有作为杂质的大于约1，2或3％体积含量的，普遍达到5，7或10％体积含量的水，能够得到不含水合或缔合水的L-dT是非常惊奇的。这些发现导致了通过在适当的湿度条件下维持化合物，在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更长的时间或保存期限内维持的基本无水L-dT的发明。因为核苷一般来说是极性的水溶性化合物，并且特别是L-dT含有嘧啶二酮环和两个自由羟基、两个羰基、一个仲胺、一个叔胺和一个内醚键，所以不能预期不含水合或缔合水的L-dT能够长期保存。
因此，本发明的一个实施例提供了基本不含水合或缔合水的L-dT，其可以保存超出4、6、8、10甚至12个月的期限。在本发明的另一个实施例提供了使用结晶L-dT的方法，使得在保存期未也不含水。L-dT优选在这个期限后给人服用。湿润环境包括相对湿度超出约10％、20％、30％、40％或50％，但优选不超出约75％、65％、55％相对湿度的环境。L-dT能够暴露于这种湿润环境的期限大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或甚至12个月，但是优选不超出3年、2年或半年。术语“湿润环境”意思是L-dT或L-dT的含有物暴露的一般周围环境。相对湿度取所述期限内的平均值。
非溶性晶形β-L-2’-脱氧胸苷通过将β-L-2’-脱氧胸苷从溶液中结晶出来获得，可以选择将所述的结晶出的β-L-2’-脱氧胸苷过滤，并将所述的β-L-2’-脱氧胸苷在不足的湿度环境(如低于45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％的相对湿度)下干燥。所得物质优选以基本无非晶L-dT形态存在。
术语“含水的”此处使用描述一个物质时，是指物质的重量由于与水缔合而增加，而与机械缔合无关。因此，该术语除了包括吸收或吸附水的物质外，还包括物质的水合形态。潜在的含水形态包括一水化物、二水化物、三水化物以及四水化物。
此处所有术语“基本纯净”，当用在有关β-L-2’-脱氧胸苷的物理形态、物相、或结晶形态中，是指纯度大于约95％的β-L-2’-脱氧胸苷的物相或形态。意思是β-L-2’-脱氧胸苷的物相或形态含有的其它化合物含量不高于5％，在实施例中意思是含有不多于5％的其它物相或形态的β-L-2’-脱氧胸苷。在另外一个实施例中，术语“基本纯净”包括纯度大于约96％的β-L-2’-脱氧胸苷物相或形态。在又一个实施例中，术语“基本纯净”包括纯度大于约97％、99％、99.5％或99.8％的β-L-2’-脱氧胸苷物相或形态。
类似地，当术语“基本没有第二组份”或者“基本不含第二组份”用在β-L-2’-脱氧胸苷的物理形态、物相或形态方面，是指含有不多于约5％第二组份的β-L-2’-脱氧胸苷物相或形态。更优选地，术语“基本没有第二组份”是指含有不多于约4％第二组份的β-L-2’-脱氧胸苷物相或形态，甚至更优选地，含有不多于约3％、1％、0.5％或0.2％第二组份的β-L-2’-脱氧胸苷物相或形态。
由物理外形限定的结晶L-dT的物理形态
在本发明的另一个主要的实施例中提供了不同物理形态的结晶β-L-2’-脱氧胸苷。利用在实例中充分描述的方法可以获得优选的物理形态，其包括：
白色薄片状；
无色针簇状；
白色针簇状；
白色固体；
白色粉末；
针状(needle)；
白色块状；
白色纤维状；
白色片状。
此处所用的术语“薄片状(flake)”定义为典型薄的平片或成层的晶体的絮凝块。术语“针簇状(acicular)”定义为本身为细的针状结晶体组成的物质。“粉末(power)”是指由细颗粒组成的物质。“针状(needles)”指细长尖状物体。“块状(chunk)”指粗糙形成的短厚片。“纤维(fiber)”是指细丝集合体或结构。“片状(plate)”指光滑、基平平坦、相对较薄的片状物质。“固体(solid)”指利用溶剂蒸发得到的整体恒定质量的物质。
这些物理形态的不同物理特性产生了大量意想不到的有益特性，包括增加的溶解性、改进的生物活性、化学处理的灵活性，以及/或药物配方的灵活性。
在一个优选的实施例中，在其优选的方向上存在一种或多种前述的形态。优选的方向是结晶状、一般片状或针状的趋势，将晶体排列为具有一定的有序度。在不同的实施例中，前述物理形态进一步由纯度限定。例如，在一个实施例中，结晶β-L-2’-脱氧胸苷基本不含非晶β-L-2’-脱氧胸苷。
还有一些实施例是关于制备前述物理形态的β-L-2’-脱氧胸苷的方法。这些方法基本要求在适合溶剂中溶解β-L-2’-脱氧胸苷，然后利用其中的一种技术来使其进行结晶化。虽然可以用丙酮、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醚、1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇、己烷、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯、2，2，2-三氟乙醇和水或前述溶剂与水的混合物，但特别优选的溶剂是乙醇、特别是无水乙醇。
虽然已知有多种结晶溶质的方法并可以用在本发明的实际中，特别优选的重结晶方法包括：
通过快速蒸发使所述的溶解的β-L-2’-脱氧胸苷结晶(例如在周围环境条件下的开放容器中蒸发)；
通过缓慢蒸发使所述的溶解的β-L-2’-脱氧胸苷结晶(例如在周围环境条件下在只有供蒸汽逃逸小孔的基本封闭的容器中蒸发)；
在基本为周围环境条件下从升高的温度(优选约45-60℃)缓慢冷却，使所述的溶解的β-L-2’-脱氧胸苷结晶(溶解优选在升高的温度进行，在缓慢冷却之前迅速过滤溶解的β-L-2’-脱氧胸苷)；
通过急速冷却使所述的溶解的β-L-2’-脱氧胸苷结晶；
通过混浆的方法使所述的溶解的β-L-2’-脱氧胸苷结晶。
任何一种结晶方法的周围环境条件可以在温度(如比室温高10℃、20℃或30℃以上)或湿度(如低于45％、35％、或25％的相对湿度)方面改变。
非晶L-dT
所公开的非晶或吸湿形态的β-L-2’-脱氧胸苷与结晶β-L-2’-脱氧胸苷通过红外和拉曼光谱、X射线粉末衍射图谱、热特性及制备方法区别开来。β-L-2’-脱氧胸苷的非晶相与结晶β-L-2’-脱氧胸苷相比表现为明显的吸湿性和提高的溶解性，这会导致在活体内提高的生物活性。这种形态的β-L-2’-脱氧胸苷可以用于其它形态的β-L-2’-脱氧胸苷的制备，或用于药物组合物。这种形态的β-L-2’-脱氧胸苷特别优选的用途是治疗乙肝。
非晶或吸湿形态的β-L-2’-脱氧胸苷的特征如图2和图3中的红外(IR)和拉曼(Raman)光谱，图6中的TGA和DSC曲线，图7中显示的DSC温度循环特征、图8显示的吸湿数据，以及/或图1中的X射线粉末衍射图谱所示。这种形态的β-L-2’-脱氧胸苷与结晶β-L-2’-脱氧胸苷区别明显，对比特征表现为图2和图3中的IR和Raman光谱，图4中的TGA和DSC曲线，图5中显示的吸湿数据以及/或图1中显示的X射线粉末衍射图谱。在实例中显示了β-L-2’-脱氧胸苷的非晶和结晶形态的进一步特征。
因此，本发明进一步提供：
a)非晶和吸湿相的β-L-2’-脱氧胸苷，表现为X射线粉末衍射分析、物理特性以及制备方法方面；
b)制备非晶和吸湿相的β-L-2’-脱氧胸苷的处理；
c)非晶和吸湿相的β-L-2’-脱氧胸苷的治疗和/或药物组合物，其中可以有药物学可接受的载体；
d)非晶和吸湿相的β-L-2’-脱氧胸苷的新型治疗用途，特别是病毒疾病如乙肝的治疗。
当熔化的β-L-2’-脱氧胸苷迅速淬火到低于约40℃或50℃时，可以获得非晶β-L-2’-脱氧胸苷。图7显示了非晶β-L-2’-脱氧胸苷的DSC温度循环温度图谱，其显示非晶相的玻璃态转化温度是约50℃。
当保存非晶β-L-2’-脱氧胸苷时，优选在低温和低湿的条件。例如，优选在低于50、40、30、20、10或0℃下储存非晶β-L-2’-脱氧胸苷。此外，优先在低于25％、20％、15％、10％或5％的相对湿度下储存非晶β-L-2’-脱氧胸苷。
在另一个实施例中，本发明提供了基本纯净形态的非晶β-L-2’-脱氧胸苷，例如基本不含结晶β-L-2’-脱氧胸苷。在另一个实施例中，本发明提供了包括非晶β-L-2’-脱氧胸苷，进一步包括药物学可接受的载体的药物组合物。
确定结晶L-dT的纯度的分析方法
由于围绕非晶β-L-2’-脱氧胸苷的稳定性问题，非常重要的是在制造过程中确定一批量的结晶L-dT不会被非晶形态意外污染。这样，本发明的其它实施例涉及了监测被非晶β-L-2’-脱氧胸苷污染的结晶β-L-2’-脱氧胸苷的方法，以及涉及制备基本不含非晶β-L-2’-脱氧胸苷的结晶β-L-2’-脱氧胸苷的方法。从图2和图3的对比中可以看出，结晶和非晶β-L-2’-脱氧胸苷的特征可以从IR和Raman光谱中显示出来，该两种形态可以通过结晶到非晶形态发生的谱峰宽度来区别。这些谱峰宽度可以在IR光谱中在2200-2600、1600-1800、1000-1500或500-1000cm-1区间观察到。在Raman光谱中在2800-3200、1600-1675、1300-1500或700-900cm-1区间观察到。
因此，在不同的实施例中本发明提供了监测非晶污染的β-L-2’-脱氧胸苷的方法，或者区别非晶β-L-2’-脱氧胸苷和结晶β-L-2’-脱氧胸苷的方法，其包括：
使含有β-L-2’-脱氧胸苷的物质通过IR光谱；以及
参考已知的结晶β-L-2’-脱氧胸苷IR光谱评测在2200-2600、1600-1800、1000-1500或500-1000cm-1区间显示的峰宽。
在其它实施例中，本发明提供了监测非晶污染的β-L-2’-脱氧胸苷的方法，或者区别非晶和结晶β-L-2’-脱氧胸苷的方法，其包括：
使含有β-L-2’-脱氧胸苷的物质通过Raman光谱；以及
参考已知的结晶β-L-2’-脱氧胸苷Raman光谱评测在2800-3200、1600-1675、1300-1500或700-900cm-1区间显示的峰宽。
在其它实施例中，本发明涉及了基本不含非晶形态的结晶β-L-2’-脱氧胸苷的药物组合物的制备。这样，本发明提供了制备结晶β-L-2’-脱氧胸苷的药物配方的方法，其包括：
从溶液中结晶出两批和多批β-L-2’-脱氧胸苷；
使该批结晶β-L-2’-脱氧胸苷通过IR光谱；
通过与已知结晶β-L-2’-脱氧胸苷的IR光谱对比，选择在2200-2600、1600-1800、1000-1500或500-1000cm-1之间(如与非晶L-Dt出现的宽度一致)未出现具有显著宽度的峰的几份进行进一步处理；；以及
配制所选择的几批成为β-L-2’-脱氧胸苷的药物配方。
在另一实施例中，本发明提供了制备结晶β-L-2’-脱氧胸苷药物配方的方法，其包括：
从溶液中结晶出两批和多批β-L-2’-脱氧胸苷；
使该批结晶β-L-2’-脱氧胸苷通过Raman光谱；
通过与已知结晶β-L-2’-脱氧胸苷的Raman光谱对比，选择在2800-3200、1600-1675、1300-1500或700-900cm-1之间(如与非晶L-Dt出现的宽度一致)未出现具有显著宽度的峰的几份进行进一步处理；以及
配制所选择的几批成为β-L-2’-脱氧胸苷的药物配方。
实施例
实施例1
β-L-2’-脱氧胸苷的立体选择化学合成
3’，5’-双-O-苯酰基-2’-脱氧-5-碘-β-L-尿苷( 7)
化合物5(1058g，0.242mol)，碘(76.8g)，CAN(66.4g)以及乙腈(2550ml)的混和物在80℃下搅拌三个小时，然后所反应的混和物在室温下冷却，使化合物 7结晶(86.6g，63.5％)；m.p.192-194℃；1HNMR(DMSO)δppm.8.34(s，1H，NH)，8.2-7.2(m，11H，2C6H5CO，H-6)，6.31(q，1H，H-1’，J＝5.5Hz and J＝8.7Hz)，5.5(m，1H，H-3’)，4.7(m，2H，H-5’，H-5”)，4.5(m，1H，H-4’)，2.7(m，1H，H-2’)，2.3(m，1H，H-2”)；FAB＜0，(GT)m/e 561(M-H)-，237(B)-；FAB＞0(GT)563(M+H)+；[α]D 20+39.05(c＝1.05 in DMSO)；UV(EtOH95)υmax＝281nm(ε＝9000)，υmin＝254nm(ε＝4000)，υmax＝229nm(ε＝31000)；Anal.Calcd forC23H19IN2O7：C，49.13 H，3.41 N，4.98 I，22.57。Found：C，49.31 H，3.53 N，5.05 I，22.36。
试剂：
碘：Fluka，99.8％，标准号57650，
硝酸铵铈(CAN)：Aldrich，＞98.5％，标准号21，547-3。
3’，5’-双-O-苯酰基-2’-脱氧-3-N-甲苯酰-β-L-胸苷( 9)
在化合物7(86.6g，0.154mol)的溶液中加入含有N-乙二异丙胺(53.6ml)的无水嘧啶(1530ml)，在0℃逐份加入对甲苯酰氯(40.6ml)。反应混和物在室温下搅拌2小时，然后加入水使其停止反应，反应混和物用二氯甲烷萃取。所得有机相用水冲洗，用硫酸钠干燥，并蒸发干燥所得粗3’，5’-双-O-苯酰基-2’-脱氧-3-N-甲苯酰-5-碘-β-L-尿苷(8)，该物质不需要提纯，用于下一步的使用。
粗混和物8，乙酸钯(3.44g)，三苯基膦(8.0g)加到含有三乙胺(4.3ml)的N甲基吡咯烷酮(1375ml)的溶液中，在室温下搅拌45分钟。然后，在0℃的氩气条件下逐滴加入四甲锡(42.4ml)。在100-110℃下搅拌一晚，将反应混和物倒入水中并用二乙醚进行萃取。有机溶液通过硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩。所剩物用硅胶柱色谱法[洗提液：在甲苯中乙酸乙酯(0-10％)的台阶梯度]提纯得到化合物9作为一种泡沫(两步所得42.3g，48.3％)。1H NMR(DMSO)δppm.8.3-7.2(m，15H，2C6H5CO，1CH3C6H4CO，H-6)，6.29(t，1H，H-1’，J＝7.0Hz)，5.7(m，1H，H-3’)，4.7-4.5(m，3H，H-5’，H-5”，H-4’)，2.7-2.6(m，2H，H-2’，H-2”)；FAB＜0，(GT)m/e567(M-H)-，449(M-CH3C6H4CO)-，243(B)-，121(C6H5COO)-；FAB＞0(GT)1137(2M+H)+，569(M+H)+，325(M-B)-，245(B+2H)+，119(CH3C6H5CO)+。
试剂：
对甲苯酰氯，Aldrich，98％，标准号10663-1
二异丙基乙胺：Aldrich，＞99.5％，标准号38764-9
N甲基吡咯烷酮：Aldrich，＞99％，标准号44377-8
乙酸钯：Aldrich，＞99.98％，标准号37987-5
三苯基膦：Fluka，＞97％，标准号93092
四甲锡：Aldrich，＞99％，标准号14647-1
2’-脱氧-β-L-胸苷
化合物9(42.3g，0.074mol)溶于饱和氨水的甲醇(1850ml)中的溶液在室温下搅拌两天。溶剂蒸发后，所剩物质用水稀释，用乙酸乙酯冲洗数次。分离水层，在减压下蒸发，所剩物质用硅胶柱色谱法[洗提液：在二氯甲烷中甲醇(0-10％)的台阶梯度]提纯得到从乙醇中结晶出来的纯净2’-脱氧-β-L-胸苷(11.62g，64.8％)；m.p.185-188℃；1HNMR(DMSO)δppm.11.3(s，1H，NH)，7.70(s，1H，H-6)，6.2(pt，1H，H-1’)，5.24(d，1H，OH-3’，J＝4.2Hz)，5.08(t，1H，OH-5’，J＝5.1Hz)，4.2(m，1H，H-3’)，3.7(m，1H，H-4’)，3.5-3.6(m，2H，H-5’，H-5”)，2.1-2.0(m，2H，H-2’，H-2”)；FAB＜0，(GT)m/e 483(2M-H)-，349(M+T-H)-，241(M-H)-，125(B)-；FAB＞0(GT)243(M+H)+，127(B+2H)+；)+[α]D 20-13.0(c＝1.0 inDMSO)；UV(pH1)υmax＝267nm(ε＝9700)，υmin＝234nm(ε＝2000)。
试剂：
甲醇氨：预先在-5℃饱和，紧紧塞住，冷冻保存。
实施例2
L-dT的物理形态特征
实验方法
结晶研究
将称重的L-dT样品(通常为20-30mg)用试验溶剂的等分试样处理。溶剂为试剂或者HPLC分数。等分试样通常为100μL或500μL。除此之外，混和物经超声波处理。用目视判断，当固定溶解，过滤溶液，然后在周围环境条件下保存在开口玻璃瓶中(快速蒸发)。重复处理程序，最后所得溶液在周围环境条件下在用其上有针孔的铝箔封口(缓慢蒸发)。这些样品也可以通过将L-dT的热溶液过滤到冷的逆溶剂中得到(冷沉淀)。
从这些实验中估计的溶解性是基于用在溶液中全部的溶剂。注意，实际的溶解性可能要比计算出的大，这是因为太大量的溶剂份数的使用或者低的溶解速度。如果在实验中没有溶解，溶解性表过为“低于”。如果全部溶剂加入以前固体溶解，其溶解性列入“大于”。
固体也可以在温度升高(45或60℃)的测试溶剂中溶解。所得溶液迅速过滤到放在同一扁平烤盘上的玻璃瓶中。关掉热源并且将扁平烤盘以及玻璃瓶的温度冷却到室温(缓慢冷却)。然后将玻璃瓶放置在周围环境的温度下一整夜。观察是否存在未溶解的固体，如果没有固体出现，或者所判断的固体量对于XRPD分析太小，将玻璃瓶放入冷藏箱一整夜。再次观察是否存在未溶解的固体，如果没有发现，将玻璃瓶放入冷藏库一整夜。过滤去掉固体，然后在空气中干燥。
混浆实验通过制备含有过量固体的饱和溶液来进行。混浆在周围温度下搅拌。未溶解的固体通过过滤收回。利用逆溶剂的加入实现结晶作用。在溶剂中固体被溶解，并在0℃或-78℃下过滤溶剂，然后加到逆溶剂中。如果没有固体立刻出现，实验样品可以入置在周围环境，并且/或者将溶剂通过旋转式蒸发去除。所形成的固体通过过滤和空气干燥去除。关于汽相扩散实验，是将饱和L-dT溶液放入玻璃瓶中。该玻璃瓶放入含有逆溶剂的大的玻璃瓶中，然后将该较大的玻璃瓶密封，并在周围环境温度下保存。样品也可以通过将熔解的L-dT冷却到的室温，并用水进行冷冻干燥得到。
所有上述制备的样品进行空气干燥，通过X射线粉末衍射(XRPD)分析。
X射线粉末衍射
X射线粉末衍射(XRPD)分析使用Shimadzu XRD-6000X射线粉末衍射仪，利用Cu Kα射线进行分析。仪器装备有细焦点X射线管。管电压和电流分别设定为40kV和40mA。发散和散射狭缝设定为1°，接收缝隙设定为0.15mm。利用NaI闪烁检测器检测衍射辐射。使用从2.5-40°2θ以3°/min(0.4秒/0.02°步进)θ-2θ连续扫描。分析硅标准来检查仪器对准。利用XRD-6000v.4.1来收集和分析数据。用于分析的样品被放置在硅质样品架或具有硅内衬的铝质样品架上。
根据角度位置(2θ)在充许的±0.1℃变化的情况下，按照特征粉末X射线衍射图峰值位置来分析结晶形式。其中充许的±0.1℃变化在美国药典第1843-1844(1995)有详细说明。这种±0.1℃的变化用在比较两个粉末衍射图。在实际中，如果一个图的衍射图峰值分布在所测峰位的±0.1℃内的角度(2θ)范围内，并且另一个图的衍射图峰位分布在所测峰位的±0.1℃内的角度(2θ)范围内，如果这些峰位的范围重叠了，则认为这两个峰具有同一角度位置(2θ)。例如，如果确定一个图的衍射图峰具有5.20°的峰位。出于比较目的，在充许变化范围内，峰位分布的范围为5.10°-5.30°。如果另一个图的比较峰具有的峰位为5.35°，出于比较目的，所充许的变化范围为5.25°-5.45°。因为两个峰位的范围重叠，相比的两个峰被认为是具有同一角度位置(2θ)。
热分析
使用TA仪器2050或2950热重分析仪进行热重(TG)分析。每个样品放在铝样盘并插入TG炉内。首先，在25℃下平均样品，然后以10℃/分的速度在氮气存在条件下加热，达到最终温度350℃。Nickel和AlumelTM用作校准标准。
利用TA差示扫描量热分析仪2920进行差示扫描热量测定(DSC)。样品放置在铝DSC盘中，精确记示样品重量。该盘用盖子盖上并不锁紧(left uncrimped)。在25℃下平均样品，然后以10℃/分的速度在氮气存在条件下加热，达到最终温度350℃。出于对非晶物质的玻璃态转化温度(Tg)的研究，样品以20℃/分的速度加热，达到90℃，维持3分钟，然后冷却到0℃。样品又以20℃/分的速度加热，达到90℃，维持3分钟，然后冷却到0℃，样品然后以20℃/分的速度加热到最终温度225℃。铟金属用作校准标准。
使用安装在Leica DMLP显微镜上的Linkam热台(型号FTIR600)进行热台显微镜分析，该显微镜装备有收集图像的Sony DXC-970MD3CCD照像机。利用具有10×物镜的交叉偏光镜观察样品。样品放置在玻璃盖片上。然后用另一玻璃盖片盖上样品。当热台被加热时，直接观察每个样品。使用Linksys2.27型(Linkam)捕获图像。用USP溶点标准校准热台。
光谱学
获得红外光谱所用的仪器是Magna-IR560或者860傅立叶转换红外(FT-IR)分光光度计(Thermo Nicolet)，其装备有Ever-Glo中/远IR源，溴化钾(KBr)分光器以及氘化三甘氨硫酸酯检测器(DTGS)。漫反射附件(CollectorTM，Thermo Spectra-Tech)用于取样。每一光谱代表从光谱分辨率4cm-1处收集的256个扫描的加成。样品制备包括将样品放在3mm直径的杯子中并且用毛载玻片拉平。背景数据设定通过适当位置的排列反映获得。Log1/R(R＝反射率)光谱可以通过采用两组数据相互的比值来获得。利用聚苯乙烯进行波长的校准。
获得FT-Raman光谱所用的是FT-Raman960光谱分析仪(ThermoNicolet)。这种光谱仪使用1064nm的激发波长。使用大约0.5W的Nd：YVO4激光强度来辐射样品。Raman光谱用砷化铟镓(InGaAs)检测器来测量。分析的样品放在玻璃试管中，将该试管夹在附件上涂金试管架。利用Happ-Genzel切趾法，以4cm-1的光谱分辨率，从100-3600cm-1收集全部256个样品扫描。利用硫和环己烷进行波长校准。
吸湿性/解吸湿性
在VTISGA-100蒸汽吸收分析仪上收集吸湿/解吸湿数据。在氮气净化环境下，以10％RH间隔在5％-95％相对湿度的范围收集吸湿/解吸湿数据。在分析之前，样品未经干燥。用于分析的平衡判据在5分钟内低于0.0100％重量变化，如果平衡判据没有达到，具有3小时的最大平衡时间。对于样品的原始湿气含量，其数据没有校正。NaCl和PVP用作校准标准。
结果
近似溶解性
在结晶筛分期间，确定在周围温度下不同溶剂中L-dT的近似溶解性，并记录在表1中。发现L-dT在1∶1的THF∶水中溶解最大(127mg/ml)，其次为N，N-二甲基甲酰胺(72mg/ml)，1∶1的甲醇∶水(58mg/ml)，4∶1的丙酮∶水(51mg/ml)，水(32mg/ml)，1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(22mg/ml)，甲醇(11mg/ml)，2，2，2-三氟乙醇(8mg/ml)以及EtOH(＞4mg/ml)。L-dT在丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二乙基乙醚、异丙醇、二氯甲烷和甲苯中是微溶的。
结晶化研究
进行结晶化研究目的是制备不同形式的L-dT。制备固体L-dT的技术是在不同条件下以及XRPD显示的最终样品特征。进行的实验记录在表2和表3中。能够发现明显的结晶XRPD图形，所述的结晶L-dT，以及非晶形式。非晶物质通过对冷台面上的熔融物质淬火得到，或者将水溶液冻干。许多制备的样品显示优化的方向性。在XRPD图形中，选化的方向性能够影响峰的强度，但不影响峰位。下面所述为结晶形和非晶物质的特征。
晶形特征
图1显示为结晶筛分期间收到的初始物质的XRPD图，为典型的结晶L-dT图。几乎所有的结晶化都在在形成结晶L-dT物质的结晶筛分期间进行。结晶L-dT的IR和Raman光谱分别在图2和图3中显示。
图4显示了结晶L-dT的热数据并在表4列出。TG曲线显示了直到175℃时最小重量损失，说明了一种非溶剂化物质。图5显示了结晶L-dT的吸湿数据，并列在表5中。达到45％RH，物质获得了相对较小的重量。但是超出此相对湿度，在95％RH，物质获得总重量的1.1％。当相对湿度降低到5％RH时，所有重量都损失了。
非晶形特征
通过将熔融物质淬火到室温或者将水溶液冻干来制备非晶物质。图2和图3分别显示了非晶物质的IR和Raman光谱。非晶物质的IR光谱不同于晶形物质的IR光谱，非晶物质的峰值较宽，并且在1500-1900cm-1之间的形状不同。非晶物质的Raman光谱中的峰值也比晶形物质的峰值较宽；然而，非晶物质的Raman光谱在2800-3200、1600-1675、1300-1500以及700-1900cm-1之间产生显著峰值移动。
图6显示了非晶物质的热数据。TG曲线显示了达到175℃时0.5％的重量损失。在约135℃时物质显示出放热结果，很可能是结晶作用导致，紧接着在到约187℃时呈现恒温状态。图7显示的DSC温度循环试验说明了非晶物质的玻璃态转换温度为50℃上下。
图8显示了非晶L-dT的吸湿数据。在达到约5％RH衡定时物质损失其重量的0.4％左右，直到约55％RH时获取2.3％的重量。超出此点时，物质损失部分重量，在超出约85％RH时继续获取重量。相对湿度从约95％RH降到约5％RH时，物质损件几乎全部质量。该物质的XRPD图经实验与结晶L-dT的图谱相匹配。很可能是，超出55％RH的突然重量下降指示了再结晶以及伴随的失水。
表1  结晶L-dT的大致溶解性
 溶剂   溶解度(mg/mL)a
 丙酮   ＜4
 丙酮∶水(4∶1)   51
 乙腈(ACN)   ＜4
 二氯甲烷   ＜3
 N，N-二甲基甲酰胺   72
 甲醇(EtOH)   ＞3.6*
 乙酸乙酯(EtOAc)   ＜4
 乙基醚   ＜3
 1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇   22
 己烷   ＜4
 异丙醇(IPA)   ＜3
 甲醇(MeOH)   11
 MeOH∶水(1∶1)   58
 四氢呋喃(THF)   4
 THF∶水(1∶1)   127
 甲苯   ＜4
 2，2，2-三氟乙醇   8
 水   32
a溶解度基于所给溶液的全部溶剂而算出；因为利用的溶剂部分的体积或慢的溶解率，实际溶解度比较大。如果没有得到清液，溶解度的值列为“小于”。如果全部溶剂加入之前固体溶解了，则溶解度列为“大于”。溶解度值在最接近的mg/mL四舍五入。
*2小时后，所有固体都溶解了。
表2  L-dT结晶
  溶剂   条件a   习性   XRPD结果b
  丙酮   混浆   小的白色针簇状   晶体
  丙酮   1天混浆(50℃)   针状   晶体
丙酮∶水(4∶1)   FE   未知   晶体
  1天混浆(50℃)   针状   晶体
乙腈   混浆   小的白色针簇状   晶体
  1天混浆(50℃)   针状   晶体
  二氯甲烷   混浆   小的白色针簇状   晶体
  二乙基醚   混浆   小的白色针簇状   晶体
N，N-二甲基甲酰胺(DMF)   FE   白色块状   晶体
  SE   白色针状、块状   晶体(PO)
  SC(60℃)   没有固体   -
  乙醇   FE   白色薄片状、块状   晶体
  SE   无色针簇状   晶体
  SC(60℃)   未知白色固体   晶体
  CC   白色固体   晶体
  1天混浆(50℃)   针状   晶体
  乙酸乙酯   混浆   小的白色片状   晶体
六氟异丙醇   FE   小的白色薄片状   晶体
  SE   白色片状   晶体
  SC(60℃)   没有固体   -
  旋转蒸发   白色固体   晶体
  己烷   混浆   小的白色针簇状   晶体
异丙醇   混浆   白色粉末状   晶体
  1天混浆(50℃)   针状   晶体
  甲醇   FE   白色针状   晶体
  SE   白色针状、薄片状   晶体
  SC(60℃)   白色块状   晶体
  CC   白色固体   晶体
  旋转蒸发   白色固体   晶体
  MeOH∶水(1∶1)   FE   针状   晶体
  1天混浆(50℃)CC冷冻   没有固体没有固体   --
  甲苯   混浆   白色粉末   晶体
  四氢呋喃(THF)   FE   白色纤维簇   晶体
  SE   白色针簇状   晶体(PO)
  SC(60℃)   白色针状   晶体
  CC   白色固体   晶体
  旋转蒸发   白色固体   晶体
  THF∶水(1∶1)   FE   针状   晶体
  1天混浆(50℃)CC冷冻   没有固体没有固体   --
2，2，2-三氟乙醇   FE   白色针状、薄片状   晶体
  SE   白色针状   晶体
  SC(60℃)   没有固体
  旋转蒸发   白色固体   晶体
  水   FE   未知白色固体   晶体
  SE   无色针簇状   晶体
  SC(60℃)   没有固体   -
  1天混浆(50℃)   针状   晶体
  冷冻干燥   白色固体   晶体
  冷冻干燥   绒毛状白色固体   非晶
  冷冻干燥   -   晶体
  熔融/淬火   无色固体   非晶
  熔融/淬火   无色固体   晶体+非晶
  熔融/淬火   无色固体   非晶
  熔融/淬火   无色固体   非晶
  熔融/淬火   无色固体   非晶
aFE＝快速蒸发；SE＝缓慢蒸发；SC＝缓慢冷却，CC＝突然冷却，rotovap＝旋转蒸发
bPO＝优选方向；LC＝低结晶度；SS＝小样；IS＝不足取样
表3  冷沉淀结晶
  溶剂   逆溶剂   习性   XRPD结果
N，N-二甲基甲酰胺   丙酮   没有固体   -
  甲苯   白色固体   晶体
乙醇   丙酮   没有固体   -
  乙酸乙酯   白色固体   晶体
  甲醇   丙酮   没有固体   -
  二氯甲烷   白色固体   晶体
  二乙基醚   白色固体   晶体
  四氢呋喃   丙酮   没有固体   -
  二乙基醚   白色固体   晶体
  己烷   白色固体   晶体
  水   丙酮   没有固体   -
  乙腈   没有固体   -
  异丙醇   没有固体   -
*在60℃时溶解在溶剂中的固体，热过滤到含有冷的逆溶剂的玻璃瓶中(在干冰/丙酮混浆中冷却)，没有立即出现固体，取样后的形成的固体已经是冻结数天了。
表4  L-dT形式热数据
  形式   DSC结果(℃)a   TG结果b
  晶体   恒温190   ＜0.1
非晶   转换温度44左右，放热温度135恒温 0.5
  非晶   Tg50左右   -
a最大温度记录；endo＝吸热曲线；exo＝放热曲线；Tg＝玻璃态温度转换b在175℃所测的挥发百分比
表5  结晶L-dT固体形式的吸湿/解吸湿数据列表
  样品号   湿度平衡结果   XRPD结果
1   在5％RH时重量损失＜0.1％在95％RH时重量增加1.1％从95-5％RH，重量损失1.1％ 结晶
2   在5％RH时重量损失0.4％在95％RH时重量增加2.8％从95-5％RH，重量损失2.7％ 结晶
药物组合物
人类遭受着如HBV病毒的侵害，这些疾病，患者可以通过服用有效量形式的本发明化合物，或者药物学可接受的载体或稀释液中药物学可接受的药物前体或其盐来进行治疗。活性物质以液体或固体形式，通过适当的途径如口服、注射或者静脉注射给药。
对于治疗HBV，化合物优选的每天剂量的范围在体重的约1到75mg/kg，更优选的1-50或20mg/kg，更广泛的为每天服用受体每千克体重的0.1g-100mg。药物学可接受的盐和药物前体的有效剂量基于要服用的亲本核苷(parent nucleoside)的重量来计算。如果盐或药物前体其本身具有活性，有效剂量可以根据上述使用盐或药物前体的重量来估计，或者本领域技术人员已知的其它方法来估计。
化合物可以任何适合剂量的形式来给药，包括但不作为限定，每单药剂含有7-3000mg，优选为70-1400mg的活性成分。一般口服剂量为50-1000mg。
理想地，给药活性成份是为了使活性化合物达到从约0.2-70μM的峰值血浆浓度，优选约1.0-10μM。例如，可以通过静脉注射0.1-5％的活性成份的溶液的来达到，可选择盐，以活性成份药丸来给药。
在药物组合物中活性化合物的浓度依赖于药物的吸收、失活以及排泄率以及本领域技术人员已知的其它因素。注意，剂量将根据要缓和的条件激烈性而不同。进一步可以理解，对于任何特定的药剂类型，具体的剂量根据个人的需要以及根据给药或监视组合物给药的人的专业判断来随时调整，此处所举的浓度范围仅仅是举例，并不是意图限定要求保护化合物的范围或应用。活性成份可以一次给药，也可以分成几份小的剂量以不同的时间间隔给药。
活性化合物的给药优选形式为口服。口服组合物一般包括惰性稀释液或可食用载体。也可以将药物装在胶囊中或压成药片服用。对于口服治疗给药目的，活性化合物可以与赋形剂组合以片剂、锭剂、胶囊的形式使用。药物学可接受的粘合剂和/或辅料可以作为组合物的一部分。
片剂、药丸、胶囊、锭剂等可以含有任何下面的成份或类似性质的化合物：粘合剂如微结晶纤维素、黄芪树胶或凝胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如褐藻酸、普雷母胶(Primogel)或者玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸盐(Sterotes)；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或者调味剂如薄荷油、甲基水杨酸盐、橙味调味剂。当药剂单元形式为胶囊时，除了上述类型的物质，还包含液体载体如脂肪油。此外，药剂单元形式可以包含不同的其它改进药剂单元外形的物质，例如，糖衣、虫漆或其它.肠内吸收药。
化合物可以作为西也剂、混悬液、糖浆、干胶片、口香糖的成份给药。糖浆除了含有活性化合物外，还含有甜味剂的蔗糖以及防腐剂、干燥剂、色素剂及调味剂。
化合物或药物学可接受的药物前体及其盐也可以与其它不损坏理想效果的活性物质混和，或者与滋补理想效果的物质混和，例如，抗生素、抗真菌物质、抗炎物质或者其它抗病毒物质，包括其它核苷化合物。用于静脉注射、真皮下注射、皮下注射或局部滴旋的溶液和混悬液可以包括下列成份：无菌稀释液如注射用水、盐水、不挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于张性(tonicity)调整的药剂如氯化钠或葡萄糖。注射剂可以放在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量瓶中。
如果是静脉注射，优选的载体为生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
在优选实施例中，活性化合物与载体一起制备，载体保护化合物不至迅速从体内排出，如可控释放配方，其包括植入管和微胶囊输液系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物如乙烯乙酸乙烯酯、聚合酸酐、聚乙醇酸、胶原质、聚原酸酯以及聚乳酸。制备这种配方的方法对于本领域技术人员来说应当是明显的。这些物质可以从Alza Corporationr可以买到。
脂质体悬浮液(包括脂质体，目标指向于感染细胞，具有对病毒抗原单克隆抗体)也是优选作为药物学可接受的载体。这种悬浮液可以根据本领域技术人员公知的方法来制取，如美国专利号4522811所述(引处引用一并作为参考)。例如，制备脂质体配方可以通过将适当液体(如硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、硬脂酰基磷脂酰胆碱、二十烷酰基磷脂酰胆碱以及胆固醇)溶解在无机溶剂中，然后蒸发，保留在容器表面上干燥的脂质的薄膜。然后，将活性化合物或其一磷酸盐、二磷酸盐及/或三磷酸盐衍生物的水溶液引入容器中。然后用手摇容器，从容器侧壁释放液体，并分散液体聚集，从而形成脂质体悬浮液。
对于本领域技术人员来说，在不违背本发明的精神和范围之内根据本发明的改进和变体是很明显的。考虑到本发明公开的实际和说明，其它发明的实施例对于本领域技术人员来说将是明显的。本发明公开的说明和实例只作为列举，本发明真正的精神和范围将由下面权利要求说明。

Claims (35)

1、非溶剂化结晶形的β-L-2’-脱氧胸苷，其不含缔合水。
2、非溶剂化结晶形的β-L-2’-脱氧胸苷，基本不含非晶β-L-2’-脱氧胸苷。
3、非晶β-L-2’-脱氧胸苷。
4、非晶β-L-2’-脱氧胸苷，其基本为纯净形式。
5、基本纯净相的β-L-2’-脱氧胸苷，其由淬火冷却溶融的β-L-2’-脱氧胸苷制成。
6、权利要求1所述的β-L-2’-脱氧胸苷，其通过从溶液中结晶β-L-2’-脱氧胸苷，选择性过滤结晶的β-L-2’-脱氧胸苷，然后在相对湿度低于40％的环境下干燥所述的β-L-2’-脱氧胸苷而制备。
7、β-L-2’-脱氧胸苷的结晶外形为白色薄片状。
8、β-L-2’-脱氧胸苷的结晶外形为无色针簇状。
9、β-L-2’-脱氧胸苷的结晶外形为白色针簇状。
10、β-L-2’-脱氧胸苷的结晶外形为白色固体。
11、β-L-2’-脱氧胸苷的结晶外形为白色粉末。
12、β-L-2’-脱氧胸苷的结晶外形为针状。
13、β-L-2’-脱氧胸苷的结晶外形为白色块状。
14、β-L-2’-脱氧胸苷的结晶外形为白色片状。
15、一种检测含有非晶杂质的β-L-2’-脱氧胸苷或者区别结晶和非晶β-L-2’-脱氧胸苷的方法，其包括：
a)将含有β-L-2’-脱氧胸苷的物质经IR光谱测定；
b)参考已知的结晶β-L-2’-脱氧胸苷的IR光谱，评估显示在2200-2600、1600-1800、1000-1500或500-1000cm-1之间的峰值宽度。
16、一种检测含有非晶杂质的β-L-2’-脱氧胸苷或者区别结晶和非晶β-L-2’-脱氧胸苷的方法，其包括：
a)将含有β-L-2’-脱氧胸苷的物质经Raman光谱测定；
b)参考已知的结晶β-L-2’-脱氧胸苷的Raman光谱，评估显示在2800-3200、1600-1675、1300-1500或700-900cm-1之间的峰值宽度。
17、制备结晶β-L-2’-脱氧胸苷的药物配方的方法，其包括：
a)从溶液中结晶两份或多份β-L-2’-脱氧胸苷；
b)每份经IR光谱测定；
c)选择通过与结晶β-L-2’-脱氧胸苷的已知IR光谱比较在2200-2600、1600-1800、1000-1500或500-1000cm-1之间未出现具有显著宽度的峰的几份进行进一步处理；
d)将所述的选择的几份配入β-L-2’-脱氧胸苷的药物配方。
18、制备结晶β-L-2’-脱氧胸苷的药物配方的方法，其包括：
a)从溶液中结晶两份或多份β-L-2’-脱氧胸苷；
b)每份经Raman光谱测定；
c)选择通过与结晶β-L-2’-脱氧胸苷的已知Raman光谱比较在2800-3200、1600-1675、1300-1500或700-900cm-1之间未出现具有显著宽度的峰的几份进行进一步处理；
d)将所述的选择的几份配入β-L-2’-脱氧胸苷的药物配方。
19、经权利要求17或18制备的结晶β-L-2’-脱氧胸苷的药物学配方。
20、制备非溶剂化结晶形的β-L-2’-脱氧胸苷的方法，该β-L-2’-脱氧胸苷不含缔合水，该方法包括：
a)从溶液中结晶β-L-2’-脱氧胸苷；
b)选择性过滤所述的结晶β-L-2’-脱氧胸苷；以及
c)在相对湿度低于约40％的环境中，干燥所述过滤的β-L-2’-脱氧胸苷。
21、制备基本纯净的非晶β-L-2’-脱氧胸苷方法，其包括：
a)溶融β-L-2’-脱氧胸苷，以及
b)淬火冷却熔融物以防再结晶。
22、权利要求21的方法进一步包括将β-L-2’-脱氧胸苷冷却到低于约50℃。
23、权利要求21的方法进一步包括维持低于约20％的相对湿度。
24、药物组合物，其包括权利要求1-8、13、14或16-19的任何一项所述的组合物或化合物及药物学可接受的载体。
25、治疗乙肝病毒的方法，包括患者服用权利要求1-8、13、14或16-19的任何一项所述的治疗有效量的化合物。
26、基本无水β-L-2’-脱氧胸苷，可维持至少4个月的时间。
27、基本无水β-L-2’-脱氧胸苷，可维持至少6个月的时间。
28、基本无水β-L-2’-脱氧胸苷，可维持至少8个月的时间。
29、基本无水β-L-2’-脱氧胸苷，可维持至少10个月的时间。
30、基本无水β-L-2’-脱氧胸苷，可维持至少12个月的时间。
31、制备一种类型的β-L-2’-脱氧胸苷的方法，包括将所述的β-L-2’-脱氧胸苷放在相对湿度不低于10％的环境中至少4个月的时间，其中，所述L-dT在4个月内基本不含水。
32、制备一种类型的β-L-2’-脱氧胸苷的方法，包括将所述的β-L-2’-脱氧胸苷放在相对湿度不低于20％的环境中至少4个月的时间，其中，所述L-dT在4个月内基本不含水。
33、制备一种类型的β-L-2’-脱氧胸苷的方法，包括将所述的β-L-2’-脱氧胸苷放在相对湿度不低于30％的环境中至少4个月的时间，其中，所述L-dT在4个月内基本不含水。
34、权利要求33所述的方法进一步包括：在4个月期限后，给人服用所述的L-dT。
35、权利要求1-14或26-30任何一项权利要求所述的化合物的用途，用于制备治疗乙肝患者的药物。
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