CN114751858A - 含有喹啉基的氨甲环酸衍生物及其制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的含有喹啉基的氨甲环酸衍生物及其制备与应用，属于医药技术领域。具体为结构通式如下式I所述的含有喹啉基的氨甲环酸衍生物、其前体药物和药物活性代谢物和药学上可接受的盐：R1、R2独立地选自氢、乙基，环丙基，苯基，卤素取代的苯基，甲基取代的苯基，3‑吗啉丙基、2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基，或R1、R2与它们相连的碳原子一起组成吗啉基、哌啶基、苯基哌嗪、4‑氯苯基哌嗪、2‑甲基苯基哌嗪、4‑三氟甲氧基苯基哌嗪；R3、R4、R5独立地选自氢、甲基、三氟甲基。本发明的化合物的合成方法简便，适于工业化生产，生物活性测试显示此类化合物具有抗肿瘤活性。

Description

含有喹啉基的氨甲环酸衍生物及其制备与应用
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有喹啉基的氨甲环酸衍生物及其制备与应用，包括作为血管内皮生长因子受体-2(Vascular endothelial growth factorreceptor-2，VEGFR-2)抑制剂的应用。
背景技术：
癌症，也被称为恶性肿瘤，近年来，每年世界有近1000万人死于癌症。2020年全球新发癌症患者约1900万，其中，以乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌以及胃癌为主。目前癌症的治疗以靶向治疗为主，通过抑制与癌症或单一致癌驱动因子有关的特定分子靶标，达到良好的疗效和更低的毒副作用。
酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)是构成催化蛋白磷酸化并控制多种信号转导事件的一大类酶。酪氨酸激酶目前有90种，其中58种是受体型(receptorprotein tyrosine kinase,RPTK)，32种为非受体型(non-receptor protein tyrosinekinase，NRPTK)，点或变构位点结合来阻断酪氨酸激酶的活性和信号通路。
所有的RPTK都具有相似的分子结构：胞外的配体结合结构域、跨膜结构域以及胞质区域的蛋白质酪氨酸激酶结构域。在细胞外信号转导后，RPTK可以自磷酸化位于其自身受体、邻近受体上的细胞内酪氨酸残基，或磷酸化底物蛋白，从而形成下游信号分子的结合位点。
NRPTK通常是免疫调节系统的重要组成部分，其中一部分发现于病毒并因此命名。它们缺乏细胞膜受体，并且大多数NRPTK都位于细胞质中，除酪氨酸激酶结构域外，NRPTK大多还具有介导蛋白质-蛋白质、蛋白质-脂质和蛋白质-DNA相互作用的SH2、SH3结构域。NRPTK主要包括ACK、CSK、FAK、SYK、FRK、JAK、TEC、FES、SRC等家族。
血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)属于多肽生长因子家族，由多个基因编码组成，VEGF家族成员是二聚半胱氨酸连接的分泌糖蛋白，目前被证实是血管生成和促进内皮细胞增殖的关键调节剂。VEGF受体包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，在VEGFR的细胞外结构域中，约存在750个氨基酸残基，将其沉淀成七个免疫球蛋白(Ig)样折叠。VEGFA与血管内皮细胞中的两个受体VEGFR-1和VEGFR-2结合，并在肿瘤血管生成以及病理性肿瘤血管生成中发挥重要的生理作用。相较于其他靶点，VEGFR均来源于表达相对稳定的内皮细胞而非高度突变的癌细胞中，因此具有更低的耐药性。
目前，已上市的VEGFR抑制剂主要有：
索拉非尼(sorafenib,Nexavar)：索拉非尼于2004年上市，是一种多靶点激酶抑制剂，被批准用于不可切除的肝细胞癌和晚期肾细胞癌患者。索拉非尼可以抑制丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶及相关的下游通路，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β和CRAF、BRAF、Ret等靶点，在临床中也表现出对于恶性黑色素瘤、类固醇难治性前列腺癌等疾病的有效性。
凡德他尼(Vandetanib,Caprelsa)：凡德他尼是VEGFR-2、EGFR、Ret等多靶点抑制剂，被批准用于治疗转移性髓质甲状腺癌。但由于其在常规副作用以外会导致QT延长，导致心律失常引发猝死，故在临床上的使用较为严格。
乐伐替尼(Levatinib,Lenvima)：乐伐替尼为多种酪氨酸激酶抑制剂，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、FGFR等靶点，用于治疗分化的甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌等。乐伐替尼在临床试验中表现出了对多种实体瘤的抑制作用，包括大脑中生长的肿瘤，具有较好的应用前景。
呋喹替尼(Fruquintinib,Elunate)：呋喹替尼是一类对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3具有高度选择性的药物，能显著提高晚期结直肠癌患者的生存时间，也有临床试验表明其与吉非替尼联合用药在非小细胞肺癌患者的治疗中疗效显著。
替沃扎尼(Tivozanib，Fotivda)：替沃扎尼同样是具有高度选择性的VEGFR抑制剂，拥有丰富的临床数据，在2018年被EMA审批通过生产，但又于同年被FDA拒绝。后对该药又开展了治疗难治的转移性肾细胞癌的临床三期实验，并于2021年3月通过FDA审批上市，由于丰富的临床数据，替沃扎尼单药以及联合用药在肝癌和卵巢癌以及乳腺癌的临床研究也在进行中，有望填补三线治疗的空白。
相较于其他靶点，VEGF/VEGFR靶点介导肿瘤血管的生成，VEGF/VEGFR抑制剂可以有效地抑制肿瘤生长侵袭与转移，同时，也可以调节肿瘤免疫。近年来血管抑制剂及免疫调节剂也成为了癌症治疗中的首选方案之一。不过，由于与VEGFR-2抑制剂相关的严重副作用限制了其使用，如舒尼替尼会导致甲状腺功能异常以及凡德他尼引起的心律失常等。因此，开发高效低毒的新型VEGFR抑制剂仍是目前研发的重点。
发明内容：
本发明的目的是，提供一种含有喹啉基的氨甲环酸衍生物及其制备与应用，具体为结构式如式I所示的含有喹啉基的氨甲环酸衍生物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备预防和治疗与血管内皮生长因子受体失调相关的疾病的药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
结构式如式I所示的含有喹啉基的氨甲环酸衍生物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003605183360000031
其中，
R1、R2独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、卤素取代的苯基、C1-C4烷基取代的苯基、3-吗啉丙基或2-(2-甲氧基苯氧基)乙基，或R1、R2与它们相连的碳原子一起组成吗啉基、哌啶基、苯基哌嗪基、(卤素取代的苯基)哌嗪基、(C1-C4烷基取代的苯基)哌嗪基、(C1-C4烷氧基取代的苯基)哌嗪基、(卤素取代的C1-C4烷氧基取代的苯基)哌嗪基；
R3、R4、R5独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基。
进一步地，本发明优选具有式I的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐：
R1、R2独立地选自氢、乙基，环丙基，苯基，卤素取代的苯基，甲基取代的苯基，3-吗啉丙基或2-(2-甲氧基苯氧基)乙基，或R1、R2与它们相连的碳原子一起组成吗啉基、哌啶基、苯基哌嗪、4-氯苯基哌嗪、2-甲基苯基哌嗪或4-三氟甲氧基苯基哌嗪；
R3、R4、R5独立地选自氢、甲基、三氟甲基。
进一步地，本发明优选如下化合物：
反-N-苯基-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-(4-氯苯基)-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-(邻甲苯基)-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-苯基哌嗪；
反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(4-氯苯基)哌嗪；
反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(2-甲基苯基)哌嗪；
反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-[(4-三氟甲氧基)苯基]哌嗪；
反-N-环丙基-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基哌啶；
反-N-{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基吗啉；
反-N,N-二乙基-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-苯基-4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-(4-氯苯基)-4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-苯基哌嗪；
反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(4-氯苯基)哌嗪；
反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(2-甲基苯基)哌嗪；
反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-[(4-三氟甲氧基)苯基]哌嗪；
反-N-环丙基-4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-{4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基哌啶；
反-4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}-N-(邻甲苯基)环己烷-1-甲酰胺。
“药物可接受的盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括苹果酸盐，顺丁烯二酸盐，对氨基苯磺酸盐，盐酸盐，醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐等。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。
“药学上可接受的”如药学上可接受的载体、赋形剂、前体药物等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。
“药学活性代谢物”指药学上可接受并有效的式I化合物的代谢产物。
本发明也涉及抑制血管内皮生长因子受体-2(Vascular endothelial growthfactor receptor-2，VEGFR-2)的药用组合物，该组合物含有式I化合物或衍生物或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。
本发明中应用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。
所述的含有喹啉基的氨甲环酸衍生物的制备方法，步骤如下：
Figure BDA0003605183360000051
其中，R1、R2、R3、R4、R5如前所述。
所述的含有喹啉基的氨甲环酸衍生物作为血管内皮生长因子受体-2(Vascularendothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)抑制剂的应用。
本发明化合物可以通过不同的方法给患者服用，例如以胶囊剂或片剂口服，以无菌溶液剂或混悬剂给药，并且在某些情况下，可以以溶液剂形式静脉注射。可以将本发明的游离碱化合物以其药学上适用的酸加成盐形式进行配制和服用。
本发明的有益效果：
本发明所述化合物作为全新结构类型的血管内皮生长因子受体-2(Vascularendothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)抑制剂，可用于治疗或预防与血管内皮生长因子受体-2(Vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)相关的肿瘤疾病如小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌，具有良好的应用价值和开发应用前景。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。
实施例1：反-N-苯基-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺(化合物X01)的制备
步骤A：2-{[(3-三氟甲基苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯的制备
将3-三氟甲基苯胺16.10g(0.100mol)、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯21.61g(0.100mol)加入250ml茄形瓶中，于50℃反应1.5h后升温至70℃反应2h，TLC监测反应完成后使其冷却至室温析出固体，加入15ml乙醇打浆后抽滤，得到2-{[(3-三氟甲基苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯白色固体23.50g，收率71.00％。M.p.:42.8～44.0℃(文献值：44.0～46.0℃.Garudachari B,Isloor A M,Satyanarayana M N,et al.European Journal ofMedicinal Chemistry,2013,68:422-432.)。
步骤B：4-羟基-7-三氟甲基喹啉-3-羧酸乙酯的制备
将2-{[(3-三氟甲基苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯23.50g(0.071mol)、二苯醚60mL加入三颈瓶中，于240℃至260℃反应1.5h，静止冷却，加入80ml石油醚打浆，抽滤，石油醚洗涤2次，干燥，得到4-羟基-7-三氟甲基喹啉-3-羧酸乙酯白色固体15.70g，收率77.60％。M.p.:294.5～298.7℃(文献值：298.0～300.0℃.Garudachari B,Isloor A M,Satyanarayana M N,et al.European Journal of Medicinal Chemistry,2013,68:422-432.)。
步骤C：4-羟基-7-三氟甲基喹啉-3-羧酸的制备
取4-羟基-7-三氟甲基喹啉-3-羧酸乙酯15.70g(0.055mol)于250ml茄形瓶中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液110ml，80℃反应3h，停止加热，静置冷却至室温后冰水浴下加入1mol/L的稀盐酸调节pH至2-3，析出大量固体，抽滤，干燥，得到4-羟基-7-三氟甲基喹啉-3-羧酸白色固体12.80g，收率90.40％。M.p.:249.3～250.7℃(文献值：249.0～251.0℃.Garudachari B,Isloor A M,Satyanarayana M N,et al.European Journal ofMedicinal Chemistry,2013,68:422-432.)。
步骤D：4-羟基-7-三氟甲基喹啉的制备
取4-羟基-7-三氟甲基喹啉-3-羧酸12.80g(0.050mol)于250ml三颈瓶中，加入二苯醚50ml，于240℃至260℃反应40min，停止加热，冷却至室温后加入石油醚50ml打浆，抽滤，石油醚洗涤2次，得到4-羟基-7-三氟甲基喹啉浅褐色固体9.14g，收率86.20％。M.p.:267.2～269.1℃(文献值：268.0～270.0℃.Snyder H R,Freier H E,Kovacic P,etal.Journal of the American Chemical Society,1947,69(2):371-374.)。
步骤E：4-氯-7-三氟甲基喹啉的制备
向250ml茄形瓶中，加入4-羟基-7-三氟甲基喹啉9.14g(0.043mol)，三氯氧磷32.80g(0.215mol)，于120℃反应40min，旋蒸除去过量的三氯氧磷，得到黑色油状物，冰水浴下搅拌，缓慢加入水淬灭三氯氧磷，析出浅灰色固体，抽滤，干燥。固体经柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1]分离，得到4-氯-7-三氟甲基喹啉白色固体7.57g，收率76.30％。M.p.:70.8～71.7℃(易升华)(文献值：71.0～72.0℃.Snyder H R,Freier H E,KovacicP,et al.Journal of the American Chemical Society,1947,69(2):371-374.)。
步骤F：反-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酸
取4-氯-7-三氟甲基喹啉3.85g(0.017mol)、氨甲环酸3.46g(0.022mol)、苯酚14.12g(0.150mol)于250ml茄形瓶中，氮气保护下于160℃反应6h，关闭加热，冷却，加入100ml乙醚和100ml 10％碘化钾水溶液，搅拌，除去乙醚层，再用乙醚(2×50ml)提取2次，合并后的乙醚层用10％碘化钾水溶液50ml提取一次。合并水相及不溶的固体，加入10％氢氧化钠水溶液至固体全部溶解，水相用乙酸乙酯(3×50ml)提取杂质。水相加入20ml乙酸乙酯，剧烈搅拌下调节pH至6-7，析出大量白色固体，上层乙酸乙酯层呈金黄色，抽滤，得到反-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酸白色固体5.24g，收率89.57％；M.p.:260.3～261.4℃；ESI-MS(m/z):353.27([M+H]+),351.33([M-H]-)。
步骤G：反-N-苯基-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺(化合物X01)的制备
取反-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酸1.0g(0.003mol)于100ml茄形瓶中，加入HOBt(1-羟基苯并三唑)0.50g(0.004mol)、EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)0.71g(0.004mol)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)25ml后加入三乙胺0.81g(0.008mol)，搅拌30min后加入苯胺0.003mol与8ml DMF的混合溶液，加毕，室温下搅拌反应48h，然后加入150ml 10％碳酸氢钠水溶液搅拌，析出固体，抽滤，干燥，经柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1]冲洗600ml后改为[V(甲醇):V(乙酸乙酯)＝1:20](当分子中含有吗啉基团时，添加百分之一的氨水)纯化，得到的固体经[V(乙醚):V(乙酸乙酯)＝8:2]打浆后抽滤，得到反-N-苯基-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺白色固体0.18g，收率29.68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.51(dd,J＝10.7,7.1Hz,2H),8.07(s,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.46(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.02-7.00(m,1H),6.60(d,J＝5.5Hz,1H),3.18(t,J＝6.2Hz,2H),2.35-3.32(m,1H),1.97-1.90(m,4H),1.76(s,1H),1.48-1.42(m,2H),1.11-1.00(m,2H).HRMS(m/z):428.19366([M+H]+)。
实施例2：反-N-(4-氯苯基)-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺(X02)的制备
参照实施例1的制备方法，得到反-N-(4-氯苯基)-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺白色固体0.19g，收率29.01％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.78(s,1H),8.48(d,J＝5.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.67-7.59(m,3H),7.35-7.28(m,2H),6.58(d,J＝5.6Hz,1H),3.18(t,J＝6.2Hz,2H),2.36-2.30(m,1H),1.98-1.84(m,4H),1.80-1.71(m,1H),1.48-1.42(m,2H),1.13-1.04(m,2H).HRMS(m/z):462.15506([M+H]+)。
实施例3：反-N-(邻甲苯基)-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺(X03)的制备
参照实施例1的制备方法，得到反-N-(邻甲苯基)-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺浅黄色固体0.14g，收率11.17％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.51(dd,J＝12.6,7.1Hz,2H),8.08(d,J＝1.9Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.33(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.21-7.09(m,2H),7.08-7.03(m,1H),6.60(d,J＝5.5Hz,1H),3.18(t,J＝6.2Hz,2H),2.42-2.37(m,1H),2.17(s,3H),2.01-1.91(m,3H),1.89(d,J＝3.5Hz,1H),1.83-1.72(m,1H),1.49-1.45(m,2H),1.20-1.09(m,2H).HRMS(m/z):442.20932([M+H]+)。
实施例4：反-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺(X04)的制备
参照实施例1的制备方法，得到反-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺浅黄色固体0.47g，收率33.02％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(dd,J＝10.4,7.1Hz,2H),8.09-8.04(m,1H),7.93(s,1H),7.67(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.00-6.81(m,4H),6.58(d,J＝5.5Hz,1H),3.94(t,J＝5.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.40-3.36(m,2H),3.14(t,J＝6.2Hz,2H),2.15-2.10(m,1H),1.88(dd,J＝13.4,3.4Hz,2H),1.80-1.66(m,3H),1.38-1.34(m,2H),1.02-0.99(m,2H).HRMS(m/z):502.23047([M+H]+)。
实施例5：反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-苯基哌嗪(X05)的制备
参照实施例1的制备方法，得到反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-苯基哌嗪白色固体0.51g，收率36.19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(dd,J＝12.7,7.1Hz,2H),8.08(s,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.25-7.20(m,2H),6.94(d,J＝8.1Hz,2H),6.82-6.78(m,1H),6.57(d,J＝5.5Hz,1H),3.62-3.58(m,4H),3.16-3.11(m,4H),3.07(d,J＝5.5Hz,2H),2.65-2.61(m,1H),2.50(s,1H),1.93-1.84(m,2H),1.76(d,J＝11.4Hz,1H),1.72(d,J＝10.7Hz,2H),1.43-1.38(m,2H),1.13-1.10(m,2H).HRMS(m/z):497.25168([M+H]+)。
实施例6：反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(4-氯苯基)哌嗪(X06)的制备
参照实施例1的制备方法，得到反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(4-氯苯基)哌嗪白色固体0.48g，收率31.88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.50(m,2H),8.09(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.29-7.21(m,2H),7.00-6.92(m,2H),6.59(d,J＝5.5Hz,1H),3.64-3.60(m,4H),3.18(d,J＝6.2Hz,2H),3.15-3.04(m,4H),2.66-2.62(m,1H),1.90(dd,J＝12.9,3.5Hz,2H),1.84-1.68(m,3H),1.42-1.38(m,2H),1.14-1.08(m,2H).HRMS(m/z):531.21307([M+H]+)。
实施例7：反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(2-甲基苯基)哌嗪(X07)的制备
参照实施例1的制备方法，得到反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(2-甲基苯基)哌嗪白色固体0.53g，收率36.58％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(dd,J＝13.1,7.1Hz,2H),8.07(s,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),7.19-7.08(m,2H),7.02-6.92(m,2H),6.58(d,J＝5.5Hz,1H),3.61(dd,J＝11.2,5.9Hz,4H),3.15(t,J＝6.1Hz,2H),2.81(t,J＝4.9Hz,2H),2.74(t,J＝4.9Hz,2H),2.64-2.60(m,1H),2.26(s,3H),1.94-1.85(m,2H),1.81-1.69(m,3H),1.40-1.37(m,2H),1.18-1.02(m,2H).HRMS(m/z):511.26736([M+H]+)。
实施例8：反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-[(4-三氟甲氧基)苯基]哌嗪(X08)的制备
参照实施例1的制备方法，以反-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酸和1-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐为原料，得到反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-[(4-三氟甲氧基)苯基]哌嗪白色固体0.23g，收率13.96％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(dd,J＝11.7,7.1Hz,2H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),7.05-6.96(m,2H),6.58(d,J＝5.5Hz,1H),3.61(dt,J＝20.0,5.0Hz,4H),3.13(dt,J＝20.9,5.4Hz,6H),2.65-2.60(m,1H),1.89(dd,J＝13.0,3.4Hz,2H),1.81-1.68(m,3H),1.40-1.37(m,2H),1.21-1.09(m,2H).HRMS(m/z):581.23376([M+H]+)。
实施例9：反-N-环丙基-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺(X09)的制备
参照实施例1的制备方法，得到反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-[(4-三氟甲氧基)苯基]哌嗪白色固体0.49g，收率44.11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(dd,J＝10.1,7.1Hz,2H),8.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(d,J＝4.3Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),6.57(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),3.13(t,J＝6.2Hz,2H),2.60-2.55(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.87(dd,J＝13.1,3.4Hz,2H),1.74-1.70(m,3H),1.35-1.31(m,2H),1.00-0.96(m,2H),0.59-0.55(m,2H),0.39-0.30(m,2H).HRMS(m/z):392.19348([M+H]+)。
实施例10：反-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺(X10)的制备
参照实施例1的制备方法，得到反-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺白色固体0.67g，收率49.33％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(dd,J＝13.3,7.1Hz,2H),8.07(s,1H),7.73-7.62(m,2H),7.46-7.44(m,1H),6.55(d,J＝5.5Hz,1H),3.53(t,J＝4.6Hz,4H),3.13(t,J＝6.2Hz,2H),3.04(q,J＝6.5Hz,2H),2.28(t,J＝4.6Hz,4H),2.22(t,J＝7.1Hz,2H),2.09-2.05(m,1H),1.93-1.84(m,2H),1.80-1.65(m,3H),1.54-1.50(m,2H),1.36-1.31(m,2H),1.11-0.98(m,2H).HRMS(m/z):479.26166([M+H]+)。
实施例11：反-N-{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基哌啶(X11)的制备
参照实施例1的制备方法，得到反-N-{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基哌啶浅黄色晶体0.42g，收率35.28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(dd,J＝11.0,7.1Hz,2H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),6.58(d,J＝5.5Hz,1H),3.41(q,J＝6.3,5.6Hz,4H),3.15(t,J＝6.2Hz,2H),2.58-2.54(m,1H),1.87(dd,J＝13.2,3.5Hz,2H),1.80-1.71(m,1H),1.68(dd,J＝13.8,3.3Hz,2H),1.57(q,J＝6.2Hz,2H),1.51-1.43(m,2H),1.38(dd,J＝8.7,4.3Hz,3H),1.33(dd,J＝13.2,3.2Hz,1H),1.12-1.09(m,2H).HRMS(m/z):420.22498([M+H]+)。
实施例12：反-N-{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基吗啉(X12)的制备
参照实施例1的制备方法，得到反-N-{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基吗啉白色固体0.52g，收率43.47％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(dd,J＝11.7,7.1Hz,2H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.67(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),6.56(d,J＝5.5Hz,1H),3.55-3.50(m,6H),3.42(d,J＝4.9Hz,2H),3.14(t,J＝6.2Hz,2H),2.60-2.55(m,1H),1.87(dd,J＝13.0,3.5Hz,2H),1.77-1.71(m,1H),1.69(dd,J＝13.9,3.4Hz,2H),1.38-1.35(m,2H),1.10-1.06(m,2H).HRMS(m/z):422.20410([M+H]+)。
实施例13：反-N,N-二乙基-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺(X13)的制备
参照实施例1的制备方法，得到反-N,N-二乙基-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺黄色固体0.22g，收率38.05％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(dd,J＝12.4,7.1Hz,2H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),6.57(d,J＝5.5Hz,1H),3.34-3.28(m,2H),3.22(q,J＝7.0Hz,2H),3.14(t,J＝6.2Hz,2H),2.48-2.42(m,1H),1.87(dd,J＝13.0,3.5Hz,2H),1.79-1.70(m,1H),1.65(dd,J＝13.7,3.4Hz,2H),1.42-1.38(m,2H),1.12-1.08(m,5H),1.00-0.97(m,3H).HRMS(m/z):408.22501([M+H]+)。
实施例14：反-N-苯基-4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺(化合物X14)的制备
步骤A：2-{[(4-三氟甲基苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯的制备
将对三氟甲基苯胺16.10g(0.100mol)、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯21.61g(0.100mol)加入250ml茄形瓶中，于50℃反应1.5h后升温至70℃反应2h，TLC监测反应完成后使其冷却至室温析出固体，加入15ml乙醇打浆后抽滤，得到2-{[(4-三氟甲基苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯白色固体23.01g，收率69.52％；M.p.:87.3～88.0℃；ESI-MS(m/z):332.1([M+H]+),354.1([M+Na]+),329.8([M-H]-)。
步骤B：4-羟基-6-三氟甲基喹啉-3-羧酸乙酯的制备
将2-{[(4-三氟甲基苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯23.00g(0.069mol)、二苯醚60mL加入三颈瓶中，于240℃至260℃反应1.5h，静止冷却，加入80ml石油醚打浆，抽滤，石油醚洗涤2次，干燥，得到4-羟基-6-三氟甲基喹啉-3-羧酸乙酯白色固体13.43g，收率67.80％；M.p.:325.8℃(分解)；ESI-MS(m/z):286.0([M+H]+),308.0([M+Na]+),283.8([M-H]-)。
步骤C：4-羟基-6-三氟甲基喹啉-3-羧酸的制备
取4-羟基-6-三氟甲基喹啉-3-羧酸乙酯13.43g(0.047mol)于250ml茄形瓶中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液110ml，80℃反应3h，停止加热，静置冷却至室温后冰水浴下加入1mol/L的稀盐酸调节pH至2-3，析出大量固体，抽滤，少量水洗2次，干燥，得到4-羟基-6-三氟甲基喹啉-3-羧酸白色固体11.35g，收率93.73％；M.p.:252.3～254.9℃；ESI-MS(m/z):258.1([M+H]+),280.0([M+Na]+),255.7([M-H]-)。
步骤D：4-羟基-6-三氟甲基喹啉的制备
取4-羟基-6-三氟甲基喹啉-3-羧酸12.80g(0.050mol)于250ml三颈瓶中，加入二苯醚50ml，于240℃至260℃反应40min，停止加热，冷却至室温后加入石油醚50ml打浆，抽滤，石油醚洗涤2次，得到4-羟基-6-三氟甲基喹啉浅褐色固体8.55g，收率90.89％；M.p.:236.6～237.8℃；ESI-MS(m/z):214.0([M+H]+),211.7([M-H]-)。
步骤E：4-氯-6-三氟甲基喹啉的制备
向250ml茄形瓶中，加入4-羟基-6-三氟甲基喹啉8.55g(0.040mol)，三氯氧磷30.75g(0.200mol)，于120℃反应40min，旋蒸除去过量的三氯氧磷，得到黑色油状物，冰水浴下搅拌，缓慢加入水淬灭三氯氧磷，抽滤除去带色杂质，水相调节pH至近中性，析出4-氯-6-三氟甲基喹啉白色固体，抽滤，得到6.96g，收率75.07％。M.p.:47.6～48.5℃；ESI-MS(m/z):231.9([M+H]+)。
步骤F：4-氯-6-三氟甲基喹啉的制备
取4-氯-6-三氟甲基喹啉6.96g(0.030mol)、氨甲环酸6.16g(0.039mol)、苯酚14.12g(0.150mol)于250ml茄形瓶中，氮气保护下于160℃反应6h，关闭加热，冷却，加入100ml乙醚和100ml 10％碘化钾水溶液，搅拌，除去乙醚层，再用乙醚(2×50ml)提取2次，合并后的乙醚层用10％碘化钾水溶液50ml提取一次。合并水相及不溶的固体，加入10％氢氧化钠水溶液至固体全部溶解，水相用乙酸乙酯(3×50ml)提取杂质。水相加入20ml乙酸乙酯，剧烈搅拌下调节pH至6-7，析出大量白色固体，上层乙酸乙酯层呈金黄色，抽滤，得到4-氯-6-三氟甲基喹啉白色固体9.73g，收率91.70％；M.p.:268.7℃(分解)；ESI-MS(m/z):353.1([M+H]+),350.9([M-H]-)。
步骤G：反-N-苯基-4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺(化合物X14)的制备
取反-4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酸1.0g(0.003mol)于100ml茄形瓶中，加入HOBt(1-羟基苯并三唑)0.50g(0.004mol)、EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)0.71g(0.004mol)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)25ml后加入三乙胺0.81g(0.008mol)，搅拌30min后加入苯胺0.003mol与8ml DMF的混合溶液，加毕，室温下搅拌反应48h，然后加入150ml 10％碳酸氢钠水溶液搅拌，析出固体，抽滤，干燥，经柱层析[V(甲醇):V(乙酸乙酯)＝1:20]纯化得到的固体经[V(乙醚):V(乙酸乙酯)＝8:2]打浆后抽滤，得到反-N-苯基-4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺白色固体0.29g，收率24.30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.79(s,1H),8.49(d,J＝5.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.61-7.56(m,2H),7.31-7.22(m,2H),7.00(m,1H),6.58(d,J＝5.5Hz,1H),3.18(t,J＝6.2Hz,2H),2.36-2.30(m 1H),1.98-1.90(m,4H),1.82-1.73(m,1H),1.48-1.44(m,2H),1.09-106(m,2H).HRMS(m/z):428.19318([M+H]+)。实施例15：反-N-(4-氯苯基)-4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺(X15)的制备
参照实施例14的制备方法，得到反-N-(4-氯苯基)-4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺白色固体0.12g，收率9.45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.55-8.50(m,2H),8.08(s,1H),7.72-7.60(m,3H),7.50-7.46(m,1H),7.37-7.29(m,2H),6.61(d,J＝5.5Hz,1H),3.18(t,J＝6.2Hz,2H),2.35-3.30(m,1H),1.96-1.90(m,4H),1.82-1.71(m,1H),1.46-1.42(m,2H),1.13-1.01(m,2H).HRMS(m/z):462.15451([M+H]+)。
实施例16：反-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺(X16)的制备
参照实施例14的制备方法，得到反-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺白色固体0.61g，收率42.86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.47(d,J＝5.5Hz,1H),7.93(dd,J＝9.3,7.2Hz,2H),7.82(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.00-6.81(m,4H),6.56(d,J＝5.5Hz,1H),3.94(t,J＝5.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.38(q,J＝5.9Hz,2H),3.14(t,J＝6.2Hz,2H),2.15-2.10(m,1H),1.93-1.85(m,2H),1.78-1.71(m,3H),1.38-1.33(m,2H),1.03-0.99(m,2H).HRMS(m/z):502.22961([M+H]+)。
实施例17：反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-苯基哌嗪(X17)的制备
参照实施例14的制备方法，得到反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-苯基哌嗪白色固体0.45g，收率31.93％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.48(d,J＝5.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.26-7.18(m,2H),6.94(d,J＝8.1Hz,2H),6.82-6.78(m,1H),6.56(d,J＝5.5Hz,1H),3.65-3.60(m,4H),3.16-3.11(m,4H),3.06(t,J＝5.1Hz,2H),2.66-2.60(m,1H),1.89(dd,J＝12.9,3.5Hz,2H),1.76-1.71(m,3H),1.42-1.38(m,2H),1.14-1.10(m,2H).HRMS(m/z):497.25107([M+H]+)。实施例18：反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(4-氯苯基)哌嗪(X18)的制备
参照实施例14的制备方法，得到反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(4-氯苯基)哌嗪白色固体0.41g，收率27.23％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.48(d,J＝5.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.27-7.19(m,2H),6.94(m,2H),6.56(m,1H),3.59(dt,J＝10.6,5.8Hz,4H),3.14(dt,J＝10.0,5.7Hz,4H),3.07(s,2H),2.64-2.60(m,1H),1.89(dd,J＝13.0,3.5Hz,2H),1.80-1.68(m,3H),1.42-1.37(m,2H),1.14(d,J＝12.2Hz,1H),1.12-1.08(m,1H).HRMS(m/z):531.21265([M+H]+)。
实施例19：反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(2-甲基苯基)哌嗪(X19)的制备
参照实施例14的制备方法，得到反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(2-甲基苯基)哌嗪白色固体0.51g，收率35.20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.48(d,J＝5.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.64(t,J＝5.6Hz,1H),7.20-7.09(m,2H),7.03-6.92(m,2H),6.57(d,J＝5.5Hz,1H),3.61(dt,J＝16.4,5.1Hz,4H),3.16(t,J＝6.1Hz,2H),2.78(dt,J＝29.7,4.8Hz,4H),2.65-2.60(m,1H),2.27(s,3H),1.90(dd,J＝13.1,3.5Hz,2H),1.80-1.69(m,3H),1.44-1.38(m,2H),1.19-1.04(m,2H).HRMS(m/z):511.26740([M+H]+)。
实施例20：反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-[(4-三氟甲氧基)苯基]哌嗪(X20)的制备
参照实施例14的制备方法，得到反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-[(4-三氟甲氧基)苯基]哌嗪白色固体0.51g，收率35.20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.48(d,J＝5.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.05-6.96(m,2H),6.56(d,J＝5.6Hz,1H),3.61(dt,J＝19.9,4.8Hz,4H),3.11(dd,J＝13.9,8.8Hz,6H),2.66-2.62(m,1H),1.98(s,1H),1.92-1.84(m,2H),1.81-1.67(m,3H),1.46-1.31(m,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,1H).HRMS(m/z):581.23334([M+H]+)。
实施例21：反-N-环丙基-4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺(X21)的制备步骤A：{[(2-甲基苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯的制备
将邻甲苯胺2.0g(0.0187mol)、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯4.04g(0.0187mol)加入250ml茄形瓶中，于50℃反应1.5h后升温至70℃反应2h，TLC监测反应完成后使其冷却至室温析出固体，加入15ml乙醇打浆后抽滤，得到{[(2-甲基苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯白色固体4.02g,收率77.70％；M.p.:61.8～63.0℃；ESI-MS(m/z):278.1([M+H]+),300.1([M+Na]+),275.8([M-H]-)。
步骤B：4-羟基-8-甲基喹啉-3-羧酸乙酯的制备
将2-{[(4-三氟甲基苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯4.02g(0.015mol)、二苯醚30mL加入三颈瓶中，于240℃至260℃反应1.5h，静置冷却，加入40ml石油醚打浆，抽滤，石油醚洗涤2次，干燥，得到4-羟基-8-甲基喹啉-3-羧酸乙酯白色固体2.75g，收率82.00％；M.p.:272.4～273.1℃；ESI-MS(m/z):232.04([M+H]+)。
步骤C：4-羟基-8-甲基喹啉-3-羧酸的制备
取4-羟基-8-甲基喹啉-3-羧酸乙酯2.75g(0.0119mol)于100ml茄形瓶中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液40ml，80℃反应3h，停止加热，静置冷却至室温后冰水浴下加入1mol/L的稀盐酸调节pH至2-3，析出大量固体，抽滤，少量水洗2次，干燥，得到4-羟基-8-甲基喹啉-3-羧酸白色固体2.23g，收率92.30％；M.p.:264.4℃(分解)；ESI-MS(m/z):204.02([M+H]+),226.00([M+Na]+),202.09([M-H]-)。
步骤D：4-羟基-8-甲基喹啉的制备
取4-羟基-8-甲基喹啉-3-羧酸2.23g(0.011mol)于250ml三颈瓶中，加入二苯醚50ml，于240℃至260℃反应40min，停止加热，冷却至室温后加入石油醚50ml打浆，抽滤，石油醚洗涤2次，得到4-羟基-8-甲基喹啉类白色固体1.60g，收率91.60％；M.p.:204.6～205.2℃；ESI-MS(m/z):160.01([M+H]+),182.02([M+Na]+),158.05([M-H]-)。
步骤E：4-氯-8-甲基喹啉的制备
向250ml茄形瓶中，加入4-羟基-8-甲基喹啉1.60g(0.010mol)，三氯氧磷7.75g(0.050mol)，于120℃反应30min，旋蒸除去过量的三氯氧磷，得到黑色油状物，冰水浴下搅拌，缓慢加入水淬灭三氯氧磷，加入少量1N氢氧化钠水溶液调节pH至1左右，析出少量带色杂质，抽滤除去不溶的杂质，继续调节pH至3左右，析出大量固体，抽滤，干燥，得到4-氯-8-甲基喹啉白色固体1.33g，收率74.60％；M.p.:92.9～93.7℃；ESI-MS(m/z):178.00([M+H]+)。
步骤F：反-4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酸的制备
取4-氯-8-甲基喹啉8.63g(0.0487mol)、氨甲环酸9.96g(0.0634mol)、苯酚22.94g(0.244mol)于250ml茄形瓶中，氮气保护下于160℃反应6h，关闭加热，冷却，加入100ml乙醚和100ml 8％碘化钾水溶液，搅拌，除去乙醚层，再用乙醚(2×50ml)提取2次，合并后的乙醚层用8％碘化钾水溶液50ml提取一次。合并水相及不溶的固体，加入10％氢氧化钠水溶液至固体全部溶解，水相用乙酸乙酯(3×50ml)提取杂质。水相加入500ml水，用6mol/L的盐酸调节pH至7左右，析出大量黑色油状杂质，抽滤，水相浓缩，析出白色固体，抽滤，得到反-4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酸产物5.23g，收率36.0％；M.p.:241.8℃(分解)；ESI-MS(m/z):299.25([M+H]+)。
步骤G：反-N-环丙基-4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺(X21)的制备
取反-4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酸1.0g(0.003mol)于100ml茄形瓶中，加入HOBt(1-羟基苯并三唑)0.50g(0.004mol)、EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)0.71g(0.004mol)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)25ml后加入三乙胺0.81g(0.008mol)，搅拌30min后加入环丙胺0.003mol与8ml DMF的混合溶液，加毕，室温下搅拌反应48h，然后加入150ml 10％碳酸氢钠水溶液搅拌，析出固体，抽滤，干燥，经柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1]冲洗600ml后改为[V(甲醇):V(乙酸乙酯)＝1:20]纯化，得到的固体经[V(乙醚):V(乙酸乙酯)＝8:2]打浆后抽滤，得到反-N-环丙基-4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺白色固体0.41g，收率36.25％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝4.3Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.27(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H),710-7.06(m,1H),6.44(d,J＝5.4Hz,1H),3.10(t,J＝6.2Hz,2H),2.61(s,3H),2.57(dd,J＝7.4,3.8Hz,1H),2.02-1.97(m,1H),1.87(dd,J＝13.2,3.5Hz,2H),1.76-1.66(m,3H),1.35-1.31(m,2H),0.99-0.96(m,2H),0.58-0.52(m,2H),0.38-0.30(m,2H).HRMS(m/z):338.22195([M+H]+)。
实施例22：反-N-{4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基哌啶(X22)的制备
参照实施例21的制备方法，得到白色固体0.33g，即为反-N-{4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基哌啶，收率26.94％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.11-8.04(m,1H),7.45(dd,J＝7.0,1.2Hz,1H),7.27(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.09-7.06(m,1H),6.44(d,J＝5.4Hz,1H),3.48-3.38(m,4H),3.11(t,J＝6.2Hz,2H),2.61(s,3H),2.55(dt,J＝11.8,3.4Hz,1H),1.86(dd,J＝12.9,3.4Hz,2H),1.72-1.66(m,3H),1.58-1.54(m,2H),1.51-1.28(m,6H),1.08-1.04(m,2H).HRMS(m/z):366.25339([M+H]+)。
实施例23：反-4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}-N-(邻甲苯基)环己烷-1-甲酰胺(X23)的制备
参照实施例21的制备方法，得到白色固体0.22g，即为反-4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}-N-(邻甲苯基)环己烷-1-甲酰胺，收率16.94％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝6.9Hz,1H),7.36-7.25(m,2H),7.20-7.02(m,4H),6.47(d,J＝5.4Hz,1H),3.15(t,J＝6.2Hz,2H),2.62(s,3H),2.42-2.38(m,1H),2.17(s,3H),1.96-1.92(m,4H),1.76(s,1H),1.48-1.44(m,2H),1.14-1.00(m,2H).HRMS(m/z):388.23770([M+H]+)。
Figure BDA0003605183360000161
Figure BDA0003605183360000171
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
药理实施例
实施例24：受试化合物对人源肺癌A549细胞增殖的抑制活性
(1)实验材料
细胞系：人源肺癌A549细胞，以3000/孔的密度铺于96孔板，每孔100ul，24h后使用。
编号X01至X23目标化合物：以DMSO溶解，用培养液稀释配制为50μM、10μM两个浓度保存于-20℃待用，DMSO在培养液中的终浓度低于0.1％。
阳性对照药：索拉非尼(sorafenib)。
MTT：以PBS溶解为5mg/mL，保存于-20℃。
(2)实验方法
利用MTT方法，选取人源肺癌A549细胞来评价供试样品的抗肿瘤增值活性。采用无菌培养的对数生长期的细胞，及含有体积分数10％小牛血清(FBS)的Dulbecco氏改进的Eagle培养基(DMEM)。将受试细胞置于96孔板上(每孔约1.8×103个)，并控温37℃，于含有5％CO2的类人体环境中培养24h。随后加入以DMSO溶解且培养基稀释所得的不同浓度的目标化合物，每孔加药量20μL，同样条件下继续培养96h，每孔加入MTT(5g·L-1)20μL，继续孵育4h。最后，移除培养基质，每孔加入DMSO 150μL并振荡10min使孔内固体溶解，自动酶标读数仪(Bio-Tek instruments，INC.USA)在490nm波长下测量吸光度(OD值)，计算得到受试化合物的不同浓度下的细胞生长抑制率。按照上述方法测定本发明代表性化合物，结果示于表1：
表1
Figure BDA0003605183360000181
Figure BDA0003605183360000191
从受试化合物的抗肿瘤细胞活性测试实验的初步筛选结果可以看出，本发明提供的大部分化合物在500μM时对人源肺癌A549细胞的抑制率与阳性对照药索拉非尼相当；在10μM时实施例8制备的反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-[(4-三氟甲氧基)苯基]哌嗪、实施例16制备的反-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺、实施例17制备的反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-苯基哌嗪、实施例18制备的反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(4-氯苯基)哌嗪、实施例19制备的反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(2-甲基苯基)哌嗪和实施例20制备的反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-[(4-三氟甲氧基)苯基]哌嗪对人源肺癌A549细胞具有过半的抑制率，说明这些化合物具有较好的抗肿瘤作用。
实施例25：受试化合物与血管内皮生长因子受体-2蛋白结合模拟实验
通过使用分子对接软件AutoDock对受试化合物与血管内皮生长因子受体-2(VEGFR2)蛋白(PDB ID:3WZD)进行预处理后进行精准对接，以索拉非尼和替沃扎尼为阳性对照，其对接分数见表2-2。
表2受试化合物与VEGFR2的对接分数
Figure BDA0003605183360000192
Figure BDA0003605183360000201
对接结果表明，所有受试化合物与VEGFR2均有不同程度的结合，其中实施例9制备的反-N-环丙基-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺与VEGFR2结合最强。
制剂实施例
下列制剂实施例仅举例说明本发明的保护范围，但不以任何方式构成限定。
实施例26：明胶胶囊
硬明胶胶囊的制备采用：
Figure BDA0003605183360000202
可以根据所提供的合理变化来改进上述制剂。
实施例27：片剂
片剂的制备采用：
Figure BDA0003605183360000203
将上述组分混合并压制成片剂。
实施例28：片剂
每片中含有2.5-1000mg活性组分的片剂制备如下：
Figure BDA0003605183360000211
使活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号目筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，随后经美国14号目筛。将生成的颗粒在50-60℃下干燥并经美国18号目筛。将预先经过美国60号目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到上述颗粒中，随后混合，在压片机上压制得到片剂。
实施例29：组合片剂
Figure BDA0003605183360000212
使活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号目筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，随后经美国14号目筛。将生成的颗粒在50-60℃下干燥并经美国18号目筛。将预先经过美国60号目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到上述颗粒中，随后混合，在压片机上压制得到片剂。
对于上述说明，本领域技术人员可容易地理解本发明的必要特征，不背离本发明的精神和范围，本发明可进行各种改变和改进以适应不同的应用和条件。

Claims (9)

1.一种结构通式如式Ⅰ所示的含有喹啉基的氨甲环酸衍生物，其前体药物和药物活性代谢物以及上述化合物的药学上可接受的盐：
Figure FDA0003605183350000011
其中：
R1、R2独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、卤素取代的苯基、C1-C4烷基取代的苯基、3-吗啉丙基或2-(2-甲氧基苯氧基)乙基，或R1、R2与它们相连的碳原子一起组成吗啉基、哌啶基、苯基哌嗪基、(卤素取代的苯基)哌嗪基、(C1-C4烷基取代的苯基)哌嗪基、(C1-C4烷氧基取代的苯基)哌嗪基或(卤素取代的C1-C4烷氧基取代的苯基)哌嗪基；
R3、R4、R5独立地选自氢、C1-C4烷基或卤素取代的C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的含有喹啉基的氨甲环酸衍生物，其前体药物和药物活性代谢物以及上述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：
R1、R2独立地选自氢、乙基，环丙基，苯基，卤素取代的苯基，甲基取代的苯基，3-吗啉丙基或2-(2-甲氧基苯氧基)乙基，或R1、R2与它们相连的碳原子一起组成吗啉基、哌啶基、苯基哌嗪、4-氯苯基哌嗪、2-甲基苯基哌嗪或4-三氟甲氧基苯基哌嗪；
R3、R4、R5独立地选自氢、甲基、三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的含有喹啉基的氨甲环酸衍生物，其前体药物和药物活性代谢物以及药学上可接受的盐，其特征在于，所述的含有喹啉基的氨甲环酸衍生物为以下化合物中的一种：
反-N-苯基-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-(4-氯苯基)-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-(邻甲苯基)-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-苯基哌嗪；
反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(4-氯苯基)哌嗪；
反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(2-甲基苯基)哌嗪；
反-1-{{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-[(4-三氟甲氧基)苯基]哌嗪；
反-N-环丙基-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基哌啶；
反-N-{4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基吗啉；
反-N,N-二乙基-4-{[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-苯基-4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-(4-氯苯基)-4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-苯基哌嗪；
反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(4-氯苯基)哌嗪；
反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-(2-甲基苯基)哌嗪；
反-1-{{4-{[(6-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基}-4-[(4-三氟甲氧基)苯基]哌嗪；
反-N-环丙基-4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己烷-1-甲酰胺；
反-N-{4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己基}甲酰基哌啶；
反-4-{[(8-甲基喹啉-4-基)氨基]甲基}-N-(邻甲苯基)环己烷-1-甲酰胺。
4.一种药物组合物，其特征在于，包括作为活性成分的权利要求1-4任何一项所述的含有喹啉基的氨甲环酸衍生物，其前体药物和药物活性代谢物以及上述化合物在药学上可接受的盐中任何一个的化合物和药物可接受的载体或稀释剂。
5.权利要求1所述的含有喹啉基的氨甲环酸衍生物，其前体药物和药物活性代谢物以及上述化合物在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其流程如下：
Figure FDA0003605183350000021
其中，R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1所述。
6.权利要求1-3任何一项所述的含有喹啉基的氨甲环酸衍生物、其前体药物和药物活性代谢物以及药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
7.权利要求1-3任何一项所述的含有喹啉基的氨甲环酸衍生物、其前体药物和药物活性代谢物以及药学上可接受的盐或药物组合物在制备血管内皮生长因子受体-2抑制剂中的应用。
8.权利要求1-3任何一项所述的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及药学上可接受的盐或药物组合物在制备与血管内皮生长因子受体-2失调的相关疾病药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，与血管内皮生长因子受体-2失调的相关疾病包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌或肾癌。
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