EP1165548A1 - Neues verfahren zur herstellung von doxazosin-mesylat in einer als form a bezeichneten kristallmodifikation - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von doxazosin-mesylat in einer als form a bezeichneten kristallmodifikation

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EP1165548A1
EP1165548A1 EP00918763A EP00918763A EP1165548A1 EP 1165548 A1 EP1165548 A1 EP 1165548A1 EP 00918763 A EP00918763 A EP 00918763A EP 00918763 A EP00918763 A EP 00918763A EP 1165548 A1 EP1165548 A1 EP 1165548A1
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EP
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doxazosin
doxazosin mesylate
mesylate
methanol
organic solvent
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EP00918763A
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Peter Klein
Marco Thyes
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Abbott GmbH and Co KG
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Knoll GmbH
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of doxazosin mesylate in a crystal modification referred to as Form A.
  • Doxazosin 4-amino-2- [4- (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-l-yl] -6, 7-dimethoxyquinazoline
  • the substance is mainly used in the form of the monomesylate.
  • a first report on polymorphic forms of doxazosin mesylate has appeared in the Chinese Journal of Medicinal Chemistry 5 (4), 266-270 (1995). Three crystal modifications of the doxazosin mesylate are described there. The various modifications are referred to as modifications A, B and C in the cited reference.
  • Modification A is obtained in the recrystallization of doxazosin mesylate from ethanol, while modifications B and C result in the recrystallization of doxazosin mesylate from chloroform or water.
  • form A is suitable for use for pharmaceutical purposes.
  • the production method for form A of doxazosin mesylate specified in the Chinese Journal of Medicinal Chemistry, which proceeds via recrystallization of doxazosin mesylate from ethanol is not one Method that can be used on an industrial scale to specifically obtain this modification.
  • EP-A 849 266 describes a crystal modification of the doxazosin mesylate, referred to as Form III, which is identical to the form A of the doxazosin mesylate.
  • EP-A 849 266 also describes a process for producing form A of the doxazosin mesylate, which starts from doxazosin.
  • Doxazosin is preferably reacted in an organic solvent such as ethyl acetate in the heat with acetic acid to form doxazosin acetate.
  • the hot solution is filtered, methanesulfonic acid is added and, if necessary, stirred until it crystallizes.
  • the precipitate is separated off (modification D of the doxazosin mesylate), washed with methanol and heated in a moist state in ethanol. After cooling, the resulting modification A of the doxazosin mesylate is isolated.
  • the process is also successful if only methane sulfonic acid is used to dissolve doxazosin in methanol.
  • Form A of the doxazosin mesylate As far as the other two methods for producing Form A of the doxazosin mesylate mentioned above are concerned, they are likely to be usable on a larger scale. But they are both very expensive. In both cases, the production of Form A of the doxazosin mesylate is not possible simply by treating doxazosin with methanesulfonic acid. Rather, in the case of the method from EP 849 266 from doxazosin, the acetate must first be prepared with acetic acid, to which methanesulfonic acid is added in solution. Here, a solvent adduct crystallizes out, which must be isolated. Only heating this adduct in a lower alcohol then gives the desired form A of the doxazosin mesylate.
  • doxazosin and methanesulfonic acid are first used to produce a form of doxazosin mesylate, referred to as modification D, which must be isolated. It is only after heating this form D in ethanol that the desired form A of the doxazosin mesylate is obtained.
  • modification D a form of doxazosin mesylate
  • a simple process, which can be used on an industrial scale, for the preparation of doxazosin mesylate of modification A has now been found.
  • the invention relates to a process for the preparation of doxazosin mesylate in modification A, which consists in dissolving doxazosin with methanesulfonic acid in a mixture of an aprotic, polar organic solvent and methanol and, if appropriate, filtering the resulting solution, optionally with doxazosin -Mesylate crystals of Form A inoculated, heated, the resulting product isolated after cooling, washed with an organic solvent and dried.
  • doxazosin To react doxazosin with methanesulfonic acid, the two substances are used in a molar ratio of about 1: 1. A small molar excess of the sulfonic acid is preferably used (up to about 10%).
  • Suitable aprotic, polar organic solvents are, for example, N, N-dimethylformamide and in particular N-methyl-2-pyrrolidone.
  • the ratio of doxazosin to methanol to aprotic polar organic solvent is about 1: (5 to 15): (1.5 to 4), preferably about 1: (8 to 12): (2 to 3). If the solution obtained by adding methanesulfonic acid to the mixture of doxazosin, methanol and aprotic, polar organic solvent is cloudy, it is advisable to remove the cloudiness, for example by filtration. If cloudiness is to be removed, for example by filtration, it is advisable to add part of the methanol only after the filtration.
  • the clear solution obtained after adding methanesulfonic acid to the mixture of doxazosin, methanol and aprotic, polar organic solvent, if appropriate after filtering, is subsequently heated, preferably after inoculation with crystals of doxazosin mesylate of the form A. It is preferably carried out with heating to the reflux temperature.
  • the reaction mixture is usually heated to this temperature for 3 to 9 hours, preferably 4 to 6 hours.
  • the crystal suspension formed is then cooled to room temperature and stirred for a short time at room temperature.
  • the solid product (modification A of the doxazosin mesylate) is then isolated, especially with an organic solvent, preferably a lower alkyl alcohol preferably methanol, washed and dried in a conventional manner, for example in vacuo.
  • the new process provides doxazosin mesylate of modification A in a very simple manner in a total yield of over 85%.
  • the purity of modification A obtained by the new process is excellent.
  • a major advantage of the new process is that a solution is formed after the methanesulfonic acid has been added. This makes it possible to remove any foreign particles that may be present by filtration.
  • Fig. 1-3 reproduced data for the Debye-Scherrer X-ray diffractogram, the differential scanning thermogram and the IR spectrum determined.

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in der Modifikation A beschrieben, welches darin besteht, dass man Doxazosin mit Methansulfonsäure in einem Gemisch aus einem aprotischen, polaren organischen Lösungsmittel und Methanol löst, die so erhaltene Lösung gegebenenfalls von einer Trübung befreit und die dabei anfallende, klare Lösung gegebenenfalls mit Doxazosin-Mesylat-Kristallen der Form A animpft, erhitzt, nach dem Abkühlen das entstandene Produkt isoliert und dieses mit einem organischen Lösungsmittel wäscht und trocknet.

Description

Neues Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in einer als Form A bezeichneten Kristallmodifikation
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in einer als Form A bezeichneten Kristallmodifikation.
Doxazosin (= 4-Amino-2-[4- (1, 4-benzodioxan-2-carbonyl)piperazin- l-yl]-6, 7-dimethoxychinazolin) ist eine bekannte Substanz (Merck- Index 12. Auflage 1996, Nr. 3489), die den Blutdruck senkt. Die Substanz wird überwiegend in der Form des Monomesylats verwendet. Ein erster Bericht über polymorphe Formen von Doxazosin-Mesylat ist im Chinese Journal of Medicinal Chemistry 5(4), 266-270 (1995) erschienen. Beschrieben sind dort 3 Kristallmodifikationen des Doxazosin-Mesylats. Die verschiedenen Modifikationen werden in der genannten Literaturstelle als Modifikationen A, B und C bezeichnet. Modifikation A wird bei der Umkristallisation von Doxazosin-Mesylat aus Ethanol gewonnen, während die Modifikationen B und C bei der Umkristallisation von Doxazosin-Mesylat aus Chloroform bzw. Wasser entstehen. In der genannten Literaturstelle wird zwar lediglich von Doxazosin gesprochen, nach den publizierten Daten handelt es sich jedoch um das Doxazosin- Mesylat.
Für eine Verwendung zu pharmazeutischen Zwecken eignet sich von den drei Formen lediglich die Form A. Die im Chinese Journal of Medicinal Chemistry angegebene Herstellmethode für die Form A des Doxazosin-Mesylats, die über eine Umkristallisation von Doxazosin-Mesylat aus Ethanol verläuft, ist jedoch keine im technischen Maßstab verwendbare Methode, um gezielt diese Modifikation zu gewinnen.
In der EP-A 849 266 wird eine als Form III bezeichnete Kristallmodifikation des Doxazosin-Mesylats beschrieben, die mit der Form A des Doxazosin-Mesylats identisch ist.
In der EP-A 849 266 wird auch ein Verfahren zur Herstellung der Form A des Doxazosin-Mesylats beschrieben, das von Doxazosin ausgeht. Doxazosin wird dabei vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat in der Hitze mit Essigsäure zum Doxazosin-Acetat umgesetzt. Die heiße Lösung wird filtriert, mit Methansulfonsäure versetzt und gegebenenfalls heiß bis zur Kristallisation gerührt. Das ausgefallene Lösungsmitteladdukt wird nach dem Abkühlen abgetrennt und feucht in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol erhitzt, die dabei entstandene Lösung abgekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle (= Form A des Doxazosin-Mesylats) abgetrennt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in der Modifikation A ist in der PCT-Anmeldung PCT/EP/9808360 vom 18.12.1998 beschrieben. Ausgangsmaterial ist bei diesem Verfahren ebenfalls Doxazosin. Zur Gewinnung der Form A des Doxazosin- Mesylats wird Doxazosin hier mit Methansulfonsäure in einem Gemisch aus einem aprotischen, polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidon, und Methanol gelöst, die so erhaltene Lösung gegebenenfalls von einer Trübung befreit und die dabei anfallende, klare Lösung so lange gerührt, bis kein Niederschlag mehr ausfällt. Der Nieder- schlag wird abgetrennt (Modifikation D des Doxazosin-Mesylats) , mit Methanol gewaschen und in feuchtem Zustand in Ethanol erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Modifikation A des Doxazosin-Mesylats isoliert. Das Verfahren gelingt auch dann, wenn zum Lösen von Doxazosin mit der Methansulfonsäure nur in Methanol gearbeitet wird.
Die Umlösung von Doxazosin-Mesylat aus Ethanol, die in der oben zitierten Chinesischen Literaturstelle zur Gewinnung der Form A des Doxazosin-Mesylats angegeben ist, stellt, wie schon erwähnt, keine im technischen Maßstab verwendbare Methode dar, um Doxazosin-Mesylat gezielt in der Form A zu erhalten. Darüber hinaus ist in dieser Literaturstelle auch die Herstellung von Doxazosin-Mesylat, welches als Ausgangsmaterial für die Herstellung der einzelnen Formen dient, nicht angegeben.
Was die beiden anderen, oben angegebenen Methoden zur Herstellung der Form A des Doxazosin-Mesylats angeht, so dürften diese wohl im größeren Maßstab verwendbar sein. Sie sind beide aber sehr aufwendig. In beiden Fällen gelingt die Herstellung der Form A des Doxazosin-Mesylats nicht durch einfache Behandlung von Doxazosin mit Methansulfonsäure. Vielmehr muß im Falle der Methode aus EP 849 266 aus Doxazosin zuerst mit Essigsäure das Acetat hergestellt werden, das in Lösung mit Methansulfonsäure versetzt wird. Hierbei kristallisiert ein Lösungsmitteladdukt aus, das isoliert werden muß. Erst das Erhitzen dieses Addukts in einem niederen Alkohol ergibt dann die gewünschte Form A des Doxazosin-Mesylats. Gemäß PCT/EP 9808360 wird aus Doxazosin und Methansulfonsäure zuerst eine als Modifikation D bezeichnete Form des Doxazosin-Mesylats hergestellt, die isoliert werden muß. Erst ein nachträgliches Erhitzen dieser Form D in Ethanol liefert die gewünschte Form A des Doxazosin-Mesylats. Es wurde nun ein einfaches, im technischen Maßstab verwendbares Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat der Modifikation A gefunden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in der Modifikation A, welches darin besteht, daß man Doxazosin mit Methansulfonsäure in einem Gemisch aus einem aprotischen, polaren organischen Lösungsmittel und Methanol löst und die dabei anfallende Lösung gegebenenfalls filtriert, gegebenenfalls mit Doxazosin-Mesylat-Kristallen der Form A animpft, erhitzt, nach dem Abkühlen das entstandene Produkt isoliert, mit einem organischen Lösungsmittel wäscht und trocknet.
Zur Umsetzung von Doxazosin mit Methansulfonsäure werden die beiden Substanzen im Molverhältnis von etwa 1:1 eingesetzt. Vorzugsweise wird ein geringer molarer Überschuß an der Sulfon- säure verwendet (bis etwa 10 %) .
Als aprotische, polare organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise N,N-Dimethylformamid und insbesondere N-Methyl- 2-pyrrolidon. Das Verhältnis von Doxazosin zu Methanol zu aprotischem, polarem organischem Lösungsmittel (Gewicht/Volumen/ Volumen) beträgt etwa 1:(5 bis 15): (1,5 bis 4), vorzugsweise etwa 1: (8 bis 12) : (2 bis 3) . Ist die durch Zugabe von Methansulfonsäure zu dem Gemisch aus Doxazosin, Methanol und aprotischem, polarem organischem Lösungsmittel erhaltene Lösung trübe, so empfiehlt es sich, die Trübung beispielsweise durch Filtration zu entfernen. Falls eine Trübung beispielsweise durch Filtration entfernt werden soll, ist es zweckmäßig, einen Teil des Methanols erst nach der Filtration zuzugeben.
Die nach Zugabe von Methansulfonsäure zu dem Gemisch aus Doxazosin, Methanol und aprotischem, polarem organischem Lösungs- mittel gegebenenfalls nach Filtrieren erhaltene klare Lösung wird in der Folge, vorzugsweise nach Animpfen mit Kristallen von Doxazosin-Mesylat der Form A, erwärmt. Dabei wird vorzugsweise unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur gearbeitet. Das Reaktionsgemisch wird in der Regel 3 bis 9 Stunden vorzugsweise 4 bis 6 Stunden auf diese Temperatur erwärmt.
Anschließend wird die entstandene Kristallsuspension auf Raumtemperatur abgekühlt und noch eine kurze Zeit bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird das Festprodukt (Modifikation A des Doxazosin-Mesylats) isoliert, mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkylalkohol, besonders bevorzugt Methanol, gewaschen und in üblicher Weise, z.B. im Vakuum, getrocknet.
Das neue Verfahren liefert auf sehr einfache Weise Doxazosin- Mesylat der Modifikation A in einer Gesamtausbeute von über 85 %. Die Reinheit der nach dem neuen Verfahren erhaltenen Modifikation A ist ausgezeichnet. Ein wesentlicher Vorteil des neuen Verfahrens besteht auch darin, daß nach der Zugabe der Methansulfonsäure eine Lösung entsteht. Dadurch ist es möglich, durch Filtrieren gegebenenfalls vorhandene Fremdpartikel zu entfernen.
Beispiel 1
In einem 500-mL-Dreihalsrundkolben wurde ein Gemisch aus 22,6 g Doxazosin, 45 mL N-Methyl-2-pyrrolidon und 210 mL Methanol unter Rühren mit 5,05 g wasserfreier Methansulfonsäure versetzt. Dabei stieg die Innentemperatur auf 30°C an und es entstand eine Lösung. Der Reaktionsansatz wurde mit 0,5 g Doxazosin-Mesylat der Form A angeimpft, wobei diese Impfkristalle nicht in Lösung gingen. Nach dem Animpfen wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt (Kp. 68°C; keine Lösung) und 4 h bei dieser Temperatur gerührt, wobei sich weitere Kristalle bildeten. Im Anschluß hieran wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, 2x mit je 50 mL Methanol gewaschen und im Vakuum bei 75°C getrocknet. Es wurden 24,6 g Doxazosin-Mesylat in der Form A erhalten. Das entspricht - unter Abzug des zum Animpfen verwendeten Materials - einer Ausbeute von 87,8 % bezogen auf eingesetztes Doxazosin.
Mit dem so erhaltenen Doxazosin-Mesylat wurden die in den
Abb. 1-3 wiedergegebenen Daten für das Debye-Scherrer-Röntgen- diffraktogramm, das Differential Scanning Thermogramm und das IR-Spektrum ermittelt.
Beispiel 2
In einem 500-mL-Dreihalsrundkolben wurde ein Gemisch aus 22,6 g Doxazosin, 45 mL N-Methyl-2-pyrrolidon und 210 mL Methanol unter Rühren mit 5,05 g wasserfreier Methansulfonsäure versetzt. Dabei stieg die Innentemperatur auf 30°C an, und es entstand eine Lösung. Nach beendeter Zugabe der Methansulfonsäure wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt (Kp. 68°C) und 4 h bei dieser Temperatur gerührt (Kristallbildung im Laufe des Rührens bei Rückflußtemperatur) . Im Anschluß hieran wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, 2x mit je 50 mL Methanol gewaschen und im Vakuum bei 75°C getrocknet. Es wurden 23,5 g Doxazosin-Mesylat der Form A erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 85,7 % bezogen auf eingesetztes Doxazosin. Beispiel 3
In einem 500-mL-Dreihalsrundkolben wurde ein Gemisch aus 22,6 g Doxazosin, 45 mL N-Methyl-2-pyrrolidon und 190 mL Methanol unter Rühren mit 5,05 g wasserfreier Methansulfonsäure versetzt. Dabei stieg die Innentemperatur auf 30°C an und es entstand eine Lösung. Nach beendeter Zugabe der Methansulfonsäure wurde der Reaktionsansatz in einen zweiten 500-mL-Dreihalsrundkolben filtriert. Der Filter wurde mit 20 mL Methanol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden auf Rückflußtemperatur erwärmt (Kp. 68°C) und 4 h bei dieser Temperatur gerührt (Kristallbildung im Laufe des Rührens bei Rückflußtemperatur) . Nach beendeter Rührzeit bei
Rückflußtemperatur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, 2x mit je 50 mL Methanol gewaschen und im Vakuum bei 75°C getrocknet. Es wurden 23,4 g Doxazosin-Mesylat in der Form A erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 85,4 % bezogen auf eingesetztes Doxazosin.

Claims

Patentanspruch
Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in der Modifikation A, dadurch gekennzeichnet, daß man Doxazosin mit Methansulfonsäure in einem Gemisch aus einem aprotischen, polaren organischen Lösungsmittel und Methanol löst, die dabei anfallende Lösung gegebenenfalls filtriert, gegebenenfalls mit Doxazosin-Mesylat-Kristallen der Form A animpft, erhitzt, nach dem Abkühlen das entstandene Produkt isoliert und dieses mit einem organischen Lösungsmittel wäscht und trocknet.
EP00918763A 1999-03-18 2000-03-06 Neues verfahren zur herstellung von doxazosin-mesylat in einer als form a bezeichneten kristallmodifikation Withdrawn EP1165548A1 (de)

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