JP2002540109A - 形態ａと指定された結晶変態のメシル酸ドキサゾシンの新規な調製方法 - Google Patents

形態ａと指定された結晶変態のメシル酸ドキサゾシンの新規な調製方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明はメシル酸ドキサゾシンを変態Ａの形態で調製する方法に関する。この方法は、非プロトン性極性有機溶媒とメタノールを含有する混合物中にドキサゾシンおよびメタンスルホン酸を溶解することによって特徴づけられる。得られた溶液の濁りは場合により除去される。このようにして生成された透明な溶液に場合により形態Ａのメシル酸ドキサゾシン結晶を種結晶として添加し、加熱し、そして生成物を冷却してから単離する。次に該生成物を有機溶媒で洗浄し、乾燥させる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、メシル酸ドキサゾシン(doxazosin mesylate)を形態Ａと称される結
晶変態で調製する新規な方法に関する。
【０００２】 ドキサゾシン（すなわち、4-アミノ-2-[4-(1,4-ベンゾジオキサン-2-カルボニ
ル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジメトキシキナゾリン）は血圧を低下させる公知
物質（メルクインデックス第12版(1996年刊行）、No.3489）である。この物質は
主としてモノメシル酸塩の形態で使用される。メシル酸ドキサゾシンの多形の最
初の報告はChinese Journal of Medicinal Chemistry 5(4), 266-270 (1995)に
掲載された。そこにはメシル酸ドキサゾシンの３つの結晶変態が記述されている
。この文献では種々の変態が変態Ａ、ＢおよびＣと呼ばれている。変態Ｂおよび
Ｃはメシル酸ドキサゾシンをそれぞれクロロホルムおよび水から再結晶させるこ
とによって得られるが、変態Ａはメシル酸ドキサゾシンをエタノールから再結晶
させることによって得られる。上記文献はドキサゾシンとのみ言っているが、公
表されたデータによれば該物質はメシル酸ドキサゾシンである。
【０００３】 上記3つの形態のうち、形態Ａのみが医薬目的での使用に適する。Chinese Jou
rnal of Medicinal Chemistryに示される形態Ａのメシル酸ドキサゾシンの調製
方法は、メシル酸ドキサゾシンをエタノールから再結晶させることにより行われ
る。しかし、この方法はこの形態のメシル酸ドキサゾシンを特異的に得るために
工業的規模で使用できる方法ではない。
【０００４】 EP-A 849 266は形態IIIと称されるメシル酸ドキサゾシンの結晶変態を記述し
ている。これはメシル酸ドキサゾシンの形態Ａと同一である。
【０００５】 EP-A 849 266はまた、ドキサゾシンから出発するメシル酸ドキサゾシンの形態
Ａの調製方法を記述している。この方法は、好ましくは酢酸エチル等の有機溶媒
中で、酢酸と共に加熱することによってドキサゾシンを酢酸ドキサゾシンに変換
することを必要とする。この熱い溶液を濾過し、メタンスルホン酸で処理し、そ
して適切な場合は熱い状態で結晶化が起こるまで撹拌する。冷却後、沈殿した溶
媒付加物を回収し、メタノールまたはエタノール等の低級アルコール中で湿潤状
態で加熱し、得られた溶液を冷却し、そして晶出した結晶（すなわち、形態Ａの
メシル酸ドキサゾシン）を回収する。
【０００６】 変態Ａの形態のメシル酸ドキサゾシンを調製するさらなる方法が1998年12月18
日出願のPCT出願PCT/EP/9808360に記述されている。この方法の出発物質も同様
にドキサゾシンである。形態Ａのメシル酸ドキサゾシンを得るため、この方法で
は、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN-メ
チル-2-ピロリドン）およびメタノールからなる混合物中にドキサゾシンをメタ
ンスルホン酸と共に溶解し、このようにして得た溶液から適切な場合は濁りを除
去し、そして得られた透明な溶液をそれ以上沈殿が起こらなくなるまで撹拌する
。沈殿物（メシル酸ドキサゾシンの変態Ｄ）を回収し、メタノールで洗浄し、そ
して湿潤状態でメタノール中で加熱する。冷却後、得られた変態Ａの形態のメシ
ル酸ドキサゾシンを単離する。この方法は、ドキサゾシンをメタンスルホン酸と
共に溶解するのにメタノールのみを用いてもうまくゆく。
【０００７】 メシル酸ドキサゾシンのエタノールからの再沈殿（これは上に引用した中国の
文献に形態Ａのメシル酸ドキサゾシンを得るために開示されている）は、すでに
述べたように、形態Ａのメシル酸ドキサゾシンを特異的に得るために工業的規模
で使用できる方法ではない。さらに、上記文献は各形態を調製するための出発物
質として用いられるメシル酸ドキサゾシンの調製を開示していない。
【０００８】 形態Ａのメシル酸ドキサゾシンを調製するための上述した他の2つの方法は、
恐らくより大きい規模で用いることが可能であろう。しかし、これら2つの方法
は両方とも非常に複雑である。いずれの場合も、形態Ａはドキサゾシンをメタン
スルホン酸で処理するだけでは調製されない。対照的に、EP 849 266の方法はま
ず第1にドキサゾシンおよび酢酸から酢酸塩を調製することを必要とし、この酢
酸塩を溶液中でメタンスルホン酸で処理する。この工程中、溶媒付加物が晶出し
、これを単離しなければならない。この付加物を低級アルコール中で加熱するこ
とによって初めて目的とする形態Ａのメシル酸ドキサゾシンが得られる。PCT/EP
9808360によれば、まず第1にドキサゾシンおよびメタンスルホン酸から変態Ｄ
と称されるメシル酸ドキサゾシンの1形態が調製され、これを単離しなければな
らない。この形態Ｄをエタノール中で加熱することによって初めて目的とする形
態Ａのメシル酸ドキサゾシンが得られる。
【０００９】 今回、工業的規模で変態Ａの形態のメシル酸ドキサゾシンを調製するために用
いることができる簡便な方法が見いだされた。
【００１０】 本発明は、メシル酸ドキサゾシンを変態Ａの形態で調製する方法であって、非
プロトン性極性有機溶媒およびメタノールからなる混合物中にドキサゾシンをメ
タンスルホン酸と共に溶解し、適切な場合は得られた溶液を濾過し、適切な場合
は形態Ａのメシル酸ドキサゾシン結晶を種結晶として添加し、加熱し、冷却後得
られた生成物を単離し、有機溶媒で洗浄し、そして乾燥させることを含んでなる
該方法に関する。
【００１１】 ドキサゾシンをメタンスルホン酸と反応させるため、この２つの物質を約1:1
のモル比で用いる。好ましくはわずかにモル過剰（約10%まで）のメタンスルホ
ン酸が用いられる。
【００１２】 適切な非プロトン性極性有機溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドおよび特にN-
メチル-2-ピロリドンである。ドキサゾシン対メタノール対非プロトン性極性有
機溶媒（重量／容量／容量）の比は約１：（５〜15）：（1.5〜４）で、好まし
くは約１：（８〜12）：（２〜３）である。ドキサゾシン、メタノールおよび非
プロトン性極性有機溶媒からなる混合物にメタンスルホン酸を加えて得られた溶
液が濁っている場合は、例えば濾過によって、濁りを除去することが勧められる
。濁りを例えば濾過によって除去する場合は、メタノールの一部を濾過後に添加
することが好都合である。
【００１３】 ドキサゾシン、メタノールおよび非プロトン性極性有機溶媒からなる混合物に
メタンスルホン酸を添加し、適切な場合は濾過した後に得られる透明な溶液を、
好ましくは形態Ａのメシル酸ドキサゾシン結晶を種結晶として添加した後に加熱
する。この加熱は好ましくは還流温度までとする。反応混合物をこの温度で通常
３〜９時間、好ましくは４〜６時間加熱する。
【００１４】 次に得られた結晶懸濁液を室温まで冷却し、室温で短時間撹拌する。次に固体
生成物（変態Ａのメシル酸ドキサゾシン）を単離し、有機溶媒、好ましくは低級
アルキルアルコール、特に好ましくはメタノールで洗浄し、そして通常の方法（
例えば真空中で）乾燥させる。
【００１５】 この新規な方法は変態Ａの形態のメシル酸ドキサゾシンを非常に単純な方法で
、そして85%を上回る全収率で提供する。この新規な方法によって得られる変態
Ａの純度は優れている。メタンスルホン酸の添加後に溶液が生成されることもま
た、この新規な方法の相当有利な点である。これは濾過によって溶液中に存在す
る外来粒子のいずれをも除去することを可能とする。
【００１６】実施例１ 5.05 gの無水メタンスルホン酸を、500 mlの三つ口丸底フラスコに入れた22.6
gのドキサゾシン、45 mlのN-メチル-2-ピロリドンおよび210 mlのメタノールか
らなる混合物に撹拌しながら添加した。この操作中、内部温度が30℃に上昇し、
溶液が生じた。この反応混合物に0.5 gの形態Ａのメシル酸ドキサゾシン結晶を
種結晶として添加した。これらの種結晶は溶解しなかった。種結晶の添加後、還
流温度（沸点68℃；溶解なし）まで加熱し、そしてこの温度で4時間撹拌した。
この間にさらなる結晶が形成された。次に室温まで冷却し、この温度で15分間攪
拌した。沈殿した生成物を吸引濾過し、1回につき50 mlのメタノールを用いて2
回洗浄し、そして真空中で75℃で乾燥させた。24.6 gの形態Ａのメシル酸ドキサ
ゾシンが得られた。これは使用したドキサゾシンに基づいて、そして種結晶に用
いた分を差し引いて、87.8%の収率に相当する。
【００１７】 このようにして得たメシル酸ドキサゾシンを用いて図１〜３に示すデータの測
定を行なった。これらの図はそれぞれデバイ-シェラー法(Debye-Scherrer)によ
るＸ線回折図、示差走査サーモグラム、およびIRスペクトルを示す。
【００１８】実施例２ 5.05 gの無水メタンスルホン酸を、500 mlの三つ口丸底フラスコに入れた22.6
gのドキサゾシン、45 mlのN-メチル-2-ピロリドンおよび210 mlのメタノールか
らなる混合物に撹拌しながら添加した。この操作中、内部温度が30℃に上昇し、
溶液が生じた。メタンスルホン酸の添加が完了した後、混合物を還流温度（沸点
68℃）まで加熱し、そしてこの温度で4時間撹拌した（還流温度で攪拌中、結晶
形成）。次に室温まで冷却し、この温度で15分間撹拌した。沈殿した生成物を吸
引濾過し、1回につき50 mlのメタノールを用いて2回洗浄し、そして真空中で75
℃で乾燥させた。23.5 gの形態Ａのメシル酸ドキサゾシンが得られた。これは使
用したドキサゾシンに基づいて85.7%の収率に相当する。
【００１９】実施例３ 5.05 gの無水メタンスルホン酸を、500 mlの三つ口丸底フラスコに入れた22.6
gのドキサゾシン、45 mlのN-メチル-2-ピロリドンおよび190 mlのメタノールか
らなる混合物に撹拌しながら添加した。この操作中、内部温度が30℃に上昇し、
溶液が生じた。メタンスルホン酸の添加が完了した後、反応混合物を濾過して第
2の500 mlの三つ口丸底フラスコに入れた。次にフィルターを20 mlのメタノール
で洗浄した。合わせた濾液を還流温度（沸点68℃）まで加熱し、そしてこの温度
で4時間撹拌した（還流温度で攪拌中、結晶形成）。還流温度での撹拌時間の終
了後、混合物を室温まで冷却し、この温度で15分間撹拌した。沈殿した生成物を
吸引濾過し、1回につき50 mlのメタノールを用いて2回洗浄し、そして真空中で7
5℃で乾燥させた。23.4 gの形態Ａのメシル酸ドキサゾシンが得られた。これは
使用したドキサゾシンに基づいて85.4%の収率に相当する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 変態Ａの形態のメシル酸ドキサゾシンのデバイ-シェラー法によるＸ線回折図
である。
【図２】 変態Ａの形態のメシル酸ドキサゾシンの示差走査サーモグラムを示した図であ
る。
【図３】 変態Ａの形態のメシル酸ドキサゾシンのIRスペクトルを示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 メシル酸ドキサゾシンを変態Ａの形態で調製する方法であっ
    て、非プロトン性極性有機溶媒およびメタノールからなる混合物中にドキサゾシ
    ンをメタンスルホン酸と共に溶解し、適切な場合は得られた溶液を濾過し、適切
    な場合は形態Ａのメシル酸ドキサゾシン結晶を種結晶として添加し、加熱し、冷
    却後得られた生成物を単離し、有機溶媒で洗浄し、そして乾燥させることを含ん
    でなる上記方法。
JP2000606592A 1999-03-18 2000-03-06 形態ａと指定された結晶変態のメシル酸ドキサゾシンの新規な調製方法 Pending JP2002540109A (ja)

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