RU96121255A - Усовершенствованный способ получения 6,9-бис-[(2-аминоэтил)-амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона и его соли - дималеата - Google Patents
Усовершенствованный способ получения 6,9-бис-[(2-аминоэтил)-амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона и его соли - дималеатаInfo
- Publication number
- RU96121255A RU96121255A RU96121255/04A RU96121255A RU96121255A RU 96121255 A RU96121255 A RU 96121255A RU 96121255/04 A RU96121255/04 A RU 96121255/04A RU 96121255 A RU96121255 A RU 96121255A RU 96121255 A RU96121255 A RU 96121255A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dione
- isoquinoline
- benzo
- amino
- bis
- Prior art date
Links
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims 7
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N BBR-2778 Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- SCOHHAVQFVXLPO-UHFFFAOYSA-N 6,9-difluorobenzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(F)=CC=C2F SCOHHAVQFVXLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 6
- SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 6,9-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione;(Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 0.000 claims 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 5
- -1 6,9-bis [(2-aminoethyl) amino] benzo [g] isoquinoline-5,10-dione dihydrofluoride Chemical compound 0.000 claims 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ZLLVUAAESHIVAZ-UHFFFAOYSA-N benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound N1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 ZLLVUAAESHIVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JNTKOSKLMWVGDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CN=C2NCCN JNTKOSKLMWVGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UOGPJPJWWFYDDS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-difluorobenzoyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F UOGPJPJWWFYDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N Nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 claims 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- CNTLVMHYBQZZIS-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=C(NCCN)N=C2NCCN CNTLVMHYBQZZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C=C1 QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- FEIACSMYJCJQTD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-difluorobenzoyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F FEIACSMYJCJQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YQNKEAJQYLKVDS-UHFFFAOYSA-N 6,9-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN YQNKEAJQYLKVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQLVRXINFGCXSS-UHFFFAOYSA-N 6,9-difluorobenzo[g]isoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C=C3C(F)=CC=C(F)C3=CC2=C1 BQLVRXINFGCXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQQBINLJQCAAAY-SPIKMXEPSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C1=NC=CC=2C(C3=C(C(C12)=O)C=CC=C3)=O Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C1=NC=CC=2C(C3=C(C(C12)=O)C=CC=C3)=O HQQBINLJQCAAAY-SPIKMXEPSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- KFKMGUPDWTWQFM-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine-1,3-dione Chemical compound N1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 KFKMGUPDWTWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 claims 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Claims (14)
1. Способ получения дималеата 6.9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона со степенью чистоты более 99%, включающий следующие стадии: а) к теплому раствору (55oC) этилендиамина в ТГФ добавляют порциями 6,9-дифторбензо[g] изохинолин-5,10-дион в течение 2.5 часов, при этом диамин присутствует в большем молярном избытке относительно диона для образования соли - дигидрофторида, b) смесь перемешивают в течение 3 часов при той же температуре, и постепенно образуется синий осадок, с) после перемешивания в течение ночи при температуре 25oC суспензию фильтруют под слоем азота, промывают ТГФ и сушат в вакууме, получая сырой 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g] изохинолин-5,10-дион в виде соли - дигидрофторида, d) сырой продукт сразу растворяют в смеси воды и АсОН для получения темно-синего раствора, рН которого составляет примерно 5, раствор фильтруют на фильтре из стекловолокна, е) отфильтрованный раствор постепенно обрабатывают при комнатной температуре ЗМ водным отфильтрованным раствором малеиновой кислоты до рН 3.5, f), примерно через 30 минут выдерживания при 40oС суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, g) синий осадок промывают дополнительным количеством воды в ЕtОН, затем сушат в вакууме, получая сырой дималеат 6,9-бис [ (2- аминоэтил) амино] бензо [g] изохинолин-5,10-диона, h) сырой дималеат суспендируют в воде и нагревают до 50oС в течение 30 минут, 1) после ночи перемешивания при 25oС суспензию снова фильтруют, синий осадок промывают дополнительным количеством воды и это влажное вещество повторно суспендируют в воде и выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение примерно 40 часов, j) дималеат отфильтровывают, промывают дополнительным количеством воды и ЕtОН, затем сушат в вакууме, получая дималеат 6,9-бис [ (2-аминоэтил) амино] бензо [g] изохинолин-5,10-диона.
2. Способ получения дималеата 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона со степенью чистоты более 99%, включающий следующие стадии: а) трифторуксусную кислоту добавляют к суспензии 6,9-бис [ (2-N-трет-бутоксикарбониламиноэтил) амино] бензо [g] изохинолин-5,10-диона в метиленхлориде, b) после перемешивания в течение примерно 16 часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют ЕtОН и концентрируют в вакууме, с) оставшееся масло снова разбавляют этанолом и опять концентрируют до небольшого объема, d) к оставшемуся маслу добавляют деминерализованную воду и доводят рН до значения 4.2 при помощи водного 20% раствора КОН, е) полученный темно-синий раствор фильтруют на фильтре из стекловолокна и смешивают с водным ЗМ раствором малеиновой кислоты, f) рН раствора снова доводят до 3.4 при помощи 20% и КОН смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 40 часов, g) сырой малеат собирают фильтрацией и повторно суспендируют в деминерализованной воде, нагревают до 50oС в течение часа и выдерживают при перемешивании еще в течение 16 часов при комнатной температуре, h) темно-синее твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и этанолом и сушат в вакууме, получая соль - дималеат 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g] изохинолин-5,10-диона.
3. Усовершенствованный способ получения 6,9-дифторбензо[g]изохинолин-5,10-диона, включающий следующие стадии: а) раствор смеси 4-(2', 5 '-дифторбензоил) никотиновой кислоты и 3-(2',5'-дифторбензоил)изоникотиновой кислоты в дымящей 20% серной кислоте нагревают до 140oС, b) примерно через 30 минут к теплой реакционной смеси добавляют еще дымящей 20% серной кислоты четырьмя порциями, каждые 20 минут, c) через 20 минут после последнего добавления реакционную смесь охлаждают примерно до 80oC и выливают в ледяную деминерализованную воду, d) рН полученной реакционной смеси доводят до 1 при помощи 40% NаОН, при этом образуется желто-коричневый осадок, е) примерно через 1 час выдерживания при 0-5oС сырой осадок фильтруют и сушат в вакууме, получая сырой 6,9-дифторбензо [g] изохинолин-5,10-дион, f) сырой реакционный продукт растворяют в кипящем ТГФ и обеспечивают теплый раствор при помощи активного древесного угля, фильтруют и концентрируют, g) после охлаждения при 0-5oС в течение примерно 2 часов собирают посредством фильтрации желтое твердое вещество - аналитически чистый 6,9-дифторбензо[g]изохинолин-5,10-дион.
4. Дималеат 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино] бензо[g]изохинолин-5,10-диона, имеющий степень чистоты более 97%.
5. Соединение по пункту 4, имеющее степень чистоты более 99%.
6. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по пункту 4 и фармацевтически пригодный эксипиент.
7. Соединение по пункту 4, в котором ни одна из содержащихся в нем примесей не превышает 0.5%.
8. Соединение по пункту 4, в котором ни одна из содержащихся в нем неизвестных примесей не превышает 0.2%.
9. Способ получения дималеата 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона со степенью чистоты более 99%, включающий: а) реакцию 6,9-дифторбензо[g] изохинолин-5,10-диона с этилендиамином при медленном добавлении 6,9-дифторбензо[g]изохинолин-5,10-диона к раствору диамина в тетрагидрофуране (ТГФ), причем диамин присутствует в большем молярном избытке относительно диона для образования соли - дигидрофторида 6,9-бис[ (2-аминоэтил)амино] бензо[g] изохинолин-5,10-диона; b) растворение соли - дигидрофторида 6,9-бис [(2- аминоэтил) амино] бензо [g] изохинолин-5,10-диона в воде и уксусной кислоте при рН близком 5; с) фильтрование раствора стадии b); и d) добавление раствора малеиновой кислоты в воде к фильтрованному раствору стадии c) для образования кристаллической соли - дималеата.
10. Способ получения дималеата 6,9-бис[2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона со степенью чистоты более 99%, включающий: а) обеспечение 6,9-6ис[(2-N-трет-бутоксикарбониламиноэтил) амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона; b) удаление защиты с 6,9-бис[(2-N-трет-бутоксикарбониламиноэтил) амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона при помощи трифторуксусной кислоты и образование трифторацетата 6,9-бис[(2-N-трет-бутоксикарбониламиноэтил)амино] бензо[g] изохинолин-5,10-диона; c) реакцию обмена соли - трифторацетата 6.9-бис[(2-N-трет-бутоксикар6ониламиноэтил)амино] бензо[g] изохинолин-5,10-диона с малеиновой кислотой посредством обработки трифторацетата водным раствором малеиновой кислоты для образования кристаллизованного дималеата 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона.
11. Способ получения дималеината 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g] изохинолин-5,10-диона со степенью чистоты более 99%, включающий: а) обеспечение трифторацетата 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона; b) растворение трифторацетата 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона в воде; с) доведение рН раствора стадии b) до кислого рН выше 2.5; d) фильтрование раствора стадии с); и е) реакцию обмена соли - трифторацетата стадии d) с малеиновой кислотой посредством обработки трифторацетата водным раствором малеиновой кислоты для образования кристаллизованного дималеата 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона.
12. Способ по пункту 11, где рН доводят до значения 4.2.
13. Способ по пункту 11, где рН регулируют при помощи гидроксида щелочного металла.
14. Способ получения 6,9-дифторбензо[g]изохинолин-5,10-диона, отличающий: а) ацилирование по Фриделю-Крафтцу 1,4-дифторбенэола при помощи ангидрида 3,4-пиридиндикарбоновой кислоты с получением 4-(2',5'-дифторбензоил) никотиновой кислоты и 3-(2',5'-дифторбензоил)изоникотиновой кислоты и удаление избытка 1,4-дифторбензола; b) растворение твердого осадка в нитробензоле, и выливание раствора в ледяную воду; с) циклизацию смеси при помощи дымящей серной кислоты при повышенной температуре с получением 6,9-дифторбензо [g] изохинолин-5,10-диона.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/220,007 | 1994-03-28 | ||
| US08/220,007 US5506232A (en) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
| PCT/IB1995/000230 WO1995026189A1 (en) | 1994-03-28 | 1995-03-27 | AN IMPROVED METHOD OF SYNTHESIS FOR 6,9-BIS[(2-AMINOETHYL)AMINO]BENZO[g]ISOQUINOLINE-5,10-DIONE AND ITS DIMALEATE SALT |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96121255A true RU96121255A (ru) | 1998-11-20 |
| RU2144028C1 RU2144028C1 (ru) | 2000-01-10 |
Family
ID=22821665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96121255A RU2144028C1 (ru) | 1994-03-28 | 1995-03-27 | Усовершенствованные способы получения дималеата 6,9-бис-[(2-аминоэтил)-амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5506232A (ru) |
| EP (1) | EP0752857B1 (ru) |
| JP (2) | JP3151462B2 (ru) |
| KR (1) | KR100224153B1 (ru) |
| CN (2) | CN1130199C (ru) |
| AT (1) | ATE203408T1 (ru) |
| AU (1) | AU679627B2 (ru) |
| BR (1) | BR9507257A (ru) |
| CA (1) | CA2186485C (ru) |
| CZ (2) | CZ598A3 (ru) |
| DE (1) | DE69521887T2 (ru) |
| DK (1) | DK0752857T3 (ru) |
| ES (1) | ES2159313T3 (ru) |
| FI (1) | FI113861B (ru) |
| GR (1) | GR3037014T3 (ru) |
| HU (1) | HU223311B1 (ru) |
| LU (1) | LU92089I2 (ru) |
| NO (2) | NO307564B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ282480A (ru) |
| PT (1) | PT752857E (ru) |
| RU (1) | RU2144028C1 (ru) |
| TW (1) | TW397826B (ru) |
| WO (1) | WO1995026189A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA952477B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
| NZ286951A (en) * | 1995-07-13 | 1998-02-26 | Anormed Inc Substituted Under | N-n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]decane-2-propanamine dimaleate |
| IT1315253B1 (it) * | 1999-10-22 | 2003-02-03 | Novuspharma Spa | Preparazione liposomiale di 6,9-bis-(2-amminoetil)ammino|benzog|isochinolin-5,10-dione dimaleato |
| US20050222190A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-06 | Curd John G | 1,4-bis-N-oxide azaanthracenediones and the use thereof |
| WO2008042611A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Centocor, Inc. | Method of using il6 antagonists with mitoxantrone for prostate cancer |
| CN104513201B (zh) * | 2013-09-28 | 2017-12-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 马来酸匹杉琼的结晶 |
| CN104557704B (zh) * | 2013-10-28 | 2017-05-10 | 北京凯莱天成医药科技有限公司 | 一种匹杉琼马来酸盐的制备方法 |
| CN103787970A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-05-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一锅煮法制备6，9-二氟苯并异喹啉-5，10-二酮的工艺 |
| CN110873765B (zh) * | 2018-09-04 | 2022-05-17 | 北京凯莱天成医药科技有限公司 | 一种马来酸匹杉琼有关物质的检测方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE920754A1 (en) * | 1991-03-08 | 1992-09-09 | Univ Vermont | 6,9 BIS(SUBSTITUTED-AMINO) BENZO[g]-ISOQUINOLINE-5,10-DIONES |
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
-
1994
- 1994-03-28 US US08/220,007 patent/US5506232A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-25 TW TW084102901A patent/TW397826B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 WO PCT/IB1995/000230 patent/WO1995026189A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-27 RU RU96121255A patent/RU2144028C1/ru active
- 1995-03-27 BR BR9507257A patent/BR9507257A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-27 JP JP51977895A patent/JP3151462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 CA CA002186485A patent/CA2186485C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 HU HU9602655A patent/HU223311B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-03-27 ES ES95912387T patent/ES2159313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 AT AT95912387T patent/ATE203408T1/de active
- 1995-03-27 NZ NZ282480A patent/NZ282480A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 CN CN95192356A patent/CN1130199C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 EP EP95912387A patent/EP0752857B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 DK DK95912387T patent/DK0752857T3/da active
- 1995-03-27 KR KR1019960704105A patent/KR100224153B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 AU AU19589/95A patent/AU679627B2/en not_active Expired
- 1995-03-27 CZ CZ985A patent/CZ598A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 CZ CZ962767A patent/CZ284937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 ZA ZA952477A patent/ZA952477B/xx unknown
- 1995-03-27 PT PT95912387T patent/PT752857E/pt unknown
- 1995-03-27 DE DE69521887T patent/DE69521887T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/482,575 patent/US5616709A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-01 US US08/695,767 patent/US5717099A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-27 FI FI963864A patent/FI113861B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 NO NO19964082A patent/NO307564B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-29 CN CN00104930A patent/CN1282738A/zh active Pending
- 2000-07-21 JP JP2000226223A patent/JP3548099B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-25 GR GR20010401881T patent/GR3037014T3/el unknown
-
2012
- 2012-10-25 LU LU92089C patent/LU92089I2/fr unknown
- 2012-12-11 NO NO2012020C patent/NO2012020I2/no unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0737460B2 (ja) | ピラノインドリジン誘導体及びその製造法 | |
| RU96121255A (ru) | Усовершенствованный способ получения 6,9-бис-[(2-аминоэтил)-амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона и его соли - дималеата | |
| JP2003513084A (ja) | ５−カルボキシフタリドの製造方法 | |
| JP2001525817A (ja) | 新規中間体及びこれらの調製方法 | |
| CA1219261A (en) | Imidazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN101463009B (zh) | 一种甲磺酸酚妥拉明的合成方法 | |
| WO2009094956A1 (en) | A method for preparing 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]-benzoic acid | |
| CA1301767C (en) | Process for preparing cimetidine polymorph b | |
| CA1173445A (en) | Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| JP3162073B2 (ja) | ホリニン酸の立体異性体を分離する方法 | |
| JP2002532494A (ja) | パロキセチンの誘導体 | |
| JPS60260578A (ja) | Ｎ‐アシルアミノ酸誘導体及びそのエステル、それらの製法並びにそれらを含む医薬 | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| JP2002530407A (ja) | ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｂ | |
| JPH04230365A (ja) | 新規なオキサゾロピリジン化合物 | |
| JP4789383B2 (ja) | 高温融解結晶変態のエピナスチン塩酸塩の生成方法 | |
| TWI777079B (zh) | 稠合三環γ-胺基酸衍生物的製備方法及其中間體 | |
| JP5315337B2 (ja) | トポテカン塩酸塩の結晶形およびその製造方法 | |
| JP2002513021A (ja) | １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 | |
| SU584783A3 (ru) | Способ получени производных аминоимидазолоизохинолина или их солей | |
| JP2002530282A (ja) | 改良された７−アザインドリル−３−カルボン酸の製造方法 | |
| JP2712114B2 (ja) | 新規な２−アミノナフチリジン誘導体、それの製造および使用 | |
| DK156572B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo oe1,2-aaa quinolinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| US5523423A (en) | Form of form 1 Ranitidine | |
| JP2002538159A (ja) | ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｄ |