DE69404560T2 - Verfahren zur Herstellung von kristallisiertem Loracarbef Monohydrat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von kristallisiertem Loracarbef MonohydratInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Monohydratform eines Carbacephalosporins.
- Das β-Lactam-Antibiotikun der Formel (I)
- ist das wirksame oral aktive Antibiotikun, das als Loracarbef bekannt ist. Das Antibiotikum wird zum Beispiel von J. Hashimoto et al. in US-Patent Nr. 4,335,211, ausgegeben am 15. Juni 1982, beschrieben.
- Die obige Verbindung kommt in verschiedenen Formen, einschließlich der kristallinen Monohydratform, vor, die in der Europäischen Patentschrift 0 311 366 mit einem Veröffendichungsdatum vom 12. April 1989 offenbart wird. Die kristalline Dihydratform der Verbindung wird in der Europäischen Patentschrift 369 686, veröffentlicht am 23. Mai 1990, offenbart. Andere bekannte Solvatformen der Verbindung werden von Eckrich et al. in US-Patent Nr. 4,977,257 offenbart. Wie in dem Eckrich et al. Patent ausgeführt, kann die kristalline Monohydratform von Loracarbef von dem Loracarbef-bis-(DMF)-solvat abgeleitet werden. Das Verfahren für eine solche Umwandlung besteht darin, das Loracarbef-bis(DMF)-solvat in Wasser zu lösen, Salzsäure und anschließend Triethylamin zuzugeben. Das kristalline Monohydrat wird dann aus der Mischung abfiltriert. Dieses spezielle Verfahren wird beeinträchtigt durch die ineffiziente Entfernung von restlichem Dimethylformamid (das in dem als Zwischenprodukt verwendeten Loracarbef-bis(DMF)-solvat vorhanden ist) und von Triethylamin (das verwendet wird, um Loracarbefmonohydrat zu kristallisieren) und durch die langsame Filtration und die Schwierigkeiten beim Auswaschen der Kristalle.
- Es wurde festgestellt, daß kristallines Loracarbef-Monohydrat, das ein feiner "haarartiger" Kristall ist, offensichtlich eine Matte auf dem Filtermedium bildet, die die Fähigkeit, eingeschlossenes Lösungsmittel und eingeschlossene Base zu entfernen, verhindert oder vermindert. Um annehmbare Gehalte an DMF und Triethylamin zu erhalten, wurde es notwendig, die Kristalle mit Wasser ein oder mehrere Male zu waschen. Da Loracarbef-Monohydrat mäßig in Wasser löslich ist (ungefähr 10 mg/ml), entstehen beträchtliche Ausbeuteverluste, wenn solche Wiederaufschlämmungen notwendig werden. Außerdem ist das Monohydrat allgemein langsam filtrierbar.
- Was daher benötigt wird im Licht der obigen Schwierigkeiten ist ein Verfahren, bei dem nicht nur die Notwendigkeit der Verwendung von Säuren und Basen zur Erzeugung des Monohydrats vermieden wird, sondem auch das Erfordernis zur Filtration vermieden wird, was nur ein Trocknen zur Herstellung des Monohydrats erfordert.
- Die Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung der kristallinen Monohydratform der Verbindung der Formel (I)
- das die folgenden Schritte umfaßt, daß man eine andere kristalline Form von Loracarbef als das kristalline Monohydrat ausgewahlt aus Ethanolkristall, Acetonkristall, kristallinem Dihydrat, Acetonitrilkristall, Methanolkristall, Propanolkristall, Ethylacetatkristall, Methylenchloridkristall und der kristallinen Bis- oder Mono- (DMF)-Form der Verbindung der Formel (I) mit Wasser bei einer Temperatur von etwa 30ºC bis etwa 60ºC und bevorzugt bei einer Temperatur von 40ºC bis 50ºC vermischt. Die Umwandlung kann auch erreicht werden, indem die Loracarbefform gesättigtem Dampf bei einer Temperatur von etwa 90 bis etwa 100ºC ausgesetzt wird. Eine Ausführungsform der Erfindung umfaßt auch die Herstellung der anderen oben erwähnten Kristallformen außer dem kristallinen Monohydrat, indem die Bis-(DMF)-solvatform der Verbindung der Formel (I) mit dem jeweiligen Lösungsmittel aufgeschlämmt wird.
- Um ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Monohydrat mit den gewünschten Eigenschaften zu finden, wurde Loracarbefdihydrat in Wasser aufgeschlämmt und auf 50ºC erhitzt ohne die Zugabe von Säure oder Base. Innerhalb von Minuten wurden die Dihydratplatten, die anfangs vorhanden waren, in kleine haarartige Kristalle, die für das Monohydrat charakteristisch sind, umgewandelt. Röntgendaten bestätigten später, daß tatsächlich das Monohydrat auf diesem Weg erhalten worden war.
- Um zu sehen, wie allgemein diese Umwandlung ist, wurden Loracarbel-bis-(DMF)-solvatkristalle in Wasser mit 50ºC aufgeschlämmt und auch in das Monohydrat umgewandelt. Jedoch bestand das Problem von verbleibendem DMF, da DMF einen relativ hohen Siedepunkt (153ºC) hat.
- Dieses Problem wurde umgangen indem Loracarbefdisolvat in Ethanol wiederaufgeschlämmt wurde, das einen niedrigeren Siedepunkt (78,5ºC) hat, das das Dimethylformamid aus dem Kristall wirksam verdrängt und eine Ethanolkristallform von Loracarbef bildet. Dies erwies sich als der Schlüssel zur Umwandlung des Bis-(DMF)-solvats in das Monohydrat in guter Ausbeute und mit annehmbarer Qualität. Es wurde festgestellt, daß Aceton auch Dimethylforinamid verdrängen kann. Versuche haben gezeigt, daß auf diesem Weg gute Ausbeuten und ein annehmbares Produkt erhältlich sind. Andere organische Lösungsmittel, wie Methanol, Isopropanol, Propanol, Ethylacetat, Methylenchlorid und Acetonitril, können auch zum Lösungsmittelaustausch verwendet werden. Wichtige Eigenschaften für das Lösungsmittel sind, daß sie relativ flüchtig sind (Siedepunkt < 100ºC) und mit dem System mischbar sind.
- Die Kristallösungsmittelformen von Loracarbef werden gebildet, indem das kristalline Bis-(DMF)- solvat der Verbindung der Formel (I) mit dem Lösungsmittel aufgeschlämmt wird, ohne daß die Zugabe einer Säure oder Base notwendig ist. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels sollte etwa 50 ml bis 100 ml pro 7 g DMF-Disolvat sein. Es wurde festgestellt, daß Ethanol und Aceton DMF praktisch ohne Ausbeuteverlust entfernen können.
- Es versteht sich jedoch, daß die Wiederaufschlämmung oder Dampfumwandlung auf Zwischenproduktformen angewendet wird, die Lösungsmittel wie Dimethytformamid (DMF) enthalten, wobei der Vorteil die Vermeidung der Verwendung von Säuren oder Basen ist, um das kristalline Monohydrat zu ergeben. Daher können alle Formen von Loracarbef in diesem Verfahren verwendet werden, wobei die Verwendung solcher Formen mit einem Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt bevorzugt ist.
- Die Loracarbefformen werden, wenn sie in Wasser mit einer Temperatur zwischen etwa 30ºC und etwa 60ºC, und bevorzugt bei einer Temperatur zwischen 40ºC und 50ºC, aufgeschlämmt werden, in annehmbare Loracarbef-Monohydrat-Kristalle umgewandelt, oline die Notwendigkeit der Zugabe einer Säure oder Base. Auch kann eine Umwandlung erreicht werden, indem mit gesättigtem Dampf mit einer Temperatur zwischen etwa 90ºC und 100ºC die Loracarbefform durchspült wird.
- Da das Dihydrat wirksamer mit Wasser gewaschen werden kann als das Monohydrat, kann ein Dihydratzwischenprodukt kristallisiert werden, um die Entfernung von Dimethylformamid und Triethylamin (oder einer anderen Base) zu erleichtern, woran sich die Wiederaufschlämmungsumwandlung des Monohydrats anschließt. Versuche unter Verwendung einer Umwandlung mit einer Wiederaufschlämmung bei 50ºC sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. In diesen Versuchen wurden ein Dihydrat, ein Ethanolkristall, der aus einem DMF- Disolvat stammte, und ein Acetontristall, der aus einem DMF-Disolvat stammte, in den Monohydratkristall umgewandelt. Das restliche DMF in dem Monohydrat überstieg leicht die gewünschte Grenze, obwohl nachfolgende Versuche Gehalte erreichen konnten, die gut unterhalb dieser Grenze lagen. Tabelle 1
- Da die Wasserwiederaufschlämmungsstufe hauptsächlich verwendet wird, um eine Kristallform in eine andere umzuwandeln und nicht notwendigerweise eine Reinigungsstufe ist, eröffnet dies mehrere zusätzliche Verfahrensvorteile. Die Mutterlaugen können in das Wiederaufschlämmungsverfahren zurückgefhhrt werden, um wiederverwendet zu werden, anstelle von Wasser alleine, da die Mutterlaugen keine Säure oder Base enthalten, wie bei den Verfahren des Standes der Technik. Dies vermeidet die Notwendigkeit fur eine Kristallisation einer zweiten Ernte und vermindert auch Ausbeuteverluste, da die Ausbeute der zweiten Ernte nur etwa 80% ist. Wenn daher der Ausdruck "Wasser" verwendet wird, schließt dies Wasser ein, das andere Lösungsmittel oder andere Verunreinigungen enthalten kann.
- Um dies eine Stufe weiter zu führen, könnte ein weiterer Ansatz sein, die endgültige Aufschlämmung zu trocknen, um ein annehmbares Loracarbef-Monohydrat-Produkt zu erhalten. Dies würde die Filtration des kristallinen Monohydrats vermeiden und auch die Vermahlungsstufen und eine zweite Ernte, da natürlich kein Filtrat erzeugt werden wurde. Die Ausbeuten auf diesem Wege wären praktisch quantitativ. Bei den Verfahren des Standes der Technik wird Säure und/oder Base verwendet, um das Monohydrat auszufällen. Da keine Säure oder Base bei diesem Wasserwiederaufschlämmungsverfahren notwendig ist, führt das Trocknen der entstehenden Monohydratmischung ohne die Notwendigkeit einer Ausfällung und Filtration zu einem annehmbaren Monohydrat.
- Außerdem gibt es eine Möglichkeit, daß die Umwandlung durch Wiederaufschlämmung in Wasser auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet wird zur Herstellung einer "gebrauchsfertigen" pädiatrischen Formulierung. Dies ist der Fall, weil Löracarbeftnonohydrat nach dem Trocknen und Vermahlen nicht mehr den feinen haarartigen Kristallen gleicht wie vor diesen Manipulationen. Die Aufschlämmungseigenschaften sind daher an sich nicht so wünschenswert wie die ursprüngliche Kristallmonohydrataufschlämmung, die eine "Milkshake"- Konsistenz autweist und sich langsam trennt. Unter Verwendung eines Vorläufers für das kristalline Monohydrat sollte es möglich sein, wenn die Wasserwiederaufschlämmung als Teil des pädiatrischen Formulierungsverfahrens verwendet wird, die erwünschten Aufschlämmungseigenschaften aufrechtzuerhalten.
- 10,0 g (7,7 bg) Loracarbefdihydrat wurden in 70 ml H&sub2;O aufgeschlämmt und die Temperatur auf 50ºC erhöht. Nach 10 Minuten schien die Umwandlung vollständig zu sein. Die Aufschlämmung wurde auf 25º gekühlt und auf einem 7 cm Buchner-Trichter mit Whatman-Filter 1 geerntet. Die Filtration war langsam. Die Mutterlauge wurde verwendet, um den Kolben zu spülen; 5 ml Waschwasser wurden angewendet. Die Kristalle wurden über Nacht im Vaknumofen bei 45ºC getrocknet. Gewicht: 7,29 g, Reinheit: 94,3% (98,8% wasserfrei), DMF: 0,22%, KF: 4,6%, verwandte Substanzen: 0,11%, K&spplus;: 0,5%, C1&supmin;: 0,5%, Ausbeute: 89,2%, Röntgenanalyse: Monohydrat.
- Loracarbef-bis-(DMF)-solvat (7,0 g, 5,0 bg) wurde in 50 ml 3A EtOH 15 Minuten lang aufgeschlämmt (keine merkliche Veränderung unter dem Mikroskop). Die Kristalle wurden auf einem 5,5 cm Buchner- Trichter mit einem Whatman-1-Filter filtriert (schnelle Filtration). Die Kristalle wurden mit 7 ml EtOH gewaschen. Die Kristalle wurden im Vaknumofen 2 Stunden lang bei 45ºC getrocknet. Gewicht: 5,41 g, Reinheit: 94,5%, DMF: 2,73%, KF: 0,3%, verwandte Substanzen: 0,16%, Ausbeute: 101,4%.
- Loracarbefethanolkristall (3,5 g, 3,3 bg) wurde in 25 ml H&sub2;O aufgeschlärumt und auf 50ºC erhitzt. Die Aufschlämmung wurde dick und wurde mit Wasser auf etwa 40 ml verdünnt. Nach 30 Minuten erschienen Monohydratkristalle. Die Aufschlämmung wurde auf einem 4,25 cm Buchner-Trichter mit einem Whatman-1- Filter geerntet. Die Mutterlauge wurde verwendet, um den Kolben zu spülen, aber es wurde keine Wäsche angewendet. Die Kristalle wurden in dem Vakuumofen 7 Stunden bei 45ºC getrocknet. Gewicht: 2,94 g, Reinheit: 94,3% (98,5% wasserfrei), DMF: 0,41%, KF: 4,3%, verwandte Substanzen: 0,16%, Ausbeute: 83,8%, Röntgenanalyse: Monohydrat.
- 7,0 g Loracarbef-DMF-disolvat (5,0 bg) wurden in 50 ml Aceton 15 Minuten lang aufgeschlämmt (keine merkliche Veränderung unter dem Mikroskop). Die Kristalle wurden auf einem 5,5 cm Buchner-Trichter mit einem Whatman-1-Filter filtriert (schnelle Filtration). Die Kristalle wurden mit 7 ml Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden im Vaknumofen 2 Stunden lang bei 45ºC getrocknet. Gewicht: 5,66 g, Reinheit: 90,4%, DMF: 3,15%, KF: 4,3%, verwandte Substanzen: 0,23%, Ausbeute: 101,5%.
- Loracarbef-Aceton-Kristall (3,5 g, 3,2 bg) wurde in 40 ml H&sub2;O aufgeschlämmt und auf 50ºC erhitzt. Nach 30 Minuten erschienen Kristalle. Die Aufschlämmung wurde auf einem 4,25 cm Buchner-Trichter mit einem Whatman-1-Filter geerntet. Die Mutterlauge wurde verwendet, um den Kolben zu spülen, aber es wurde keine Wäsche angewendet. Die Kristalle wurden im Vakuumofen 7 Stunden lang bei 45ºC getrocknet. Gewicht:2,69 g, Reinheit: 94,2% (98,7% wasserfrei), DMF: 0,22%, KF: 4,6%, verwandte Substanzen: 0,16%, Ausbeute: 80,1%, Röntgenanalyse: Monohydrat.
- I. Loracarbef-Ethanol-Kristall (2,0 g, 1,95 bg) wurde in 35 ml H&sub2;O wiederaufgeschlämmt und auf 50ºC erhitzt. Nach 20 Minuten wurde das Material in das Monohydrat umgewandelt. Die Aufschlämmung wurde auf einem 4,25 cm Buchner-Trichter mit einem Whatman-1-Filter geerntet. Der Kuchen wurde mit 5 ml H&sub2;O gewaschen. Die Kristalle wurden im Vakuumofen über Nacht bei 45ºC getrocknet. Gewicht: 1,61 g, Reinheit: 94,6% (98,9% wasserfrei), DMF: 0,00%, KF: 4,3%, verwandte Substanzen: 0,14%, Ausbeute: 80,0%.
- II. Loracarbef-Ethanol-Kristall (2,0 g, 1,95 bg) wurde in der Mutterlauge von 1 wiederaufgeschlämmt und auf 50ºC erhitzt. Nach 20 Minuten wurden die Kristalle in das Monohydrat umgewandelt. Die Aufschlämmung wurde auf einem 4,25 cm Buchner-Trichter mit einem Whatman-1-Filter geerntet. Der Kuchen wurde mit 5 ml H&sub2;O gewaschen. Die Kristalle wurden im Vakuumofen über Nacht bei 45ºC getrocknet. Gewicht: 1,98 g, Reinheit: 94,5% (98,4% wassertrei), DMF: 0,01%, KF: 4,0%, verwandte Substanzen: 0,16%, Ausbeute: 97,6%.
- III. Loracarbef-Ethanol-Kristall (2,0 g, 1,95 bg) wurde in der Mutterlauge von II wiederaufgeschlämmt und auf 50ºC erhitzt. Nach 20 Minuten wurden die Kristalle in das Monohydrat umgewandelt. Die Aufschlämmung wurde auf einem 4,25 cm Buchner-Trichter mit Whatman-1 geerntet. Der Kuchen wurde mit 7 ml H&sub2;O gewaschen. Die Kristalle wurden im Vakuumofen über Nacht bei 45ºC getrocknet. Gewicht: 1,94 g, Reinheit: 93,9% (98,0% wasserfrei), DMF: 0,01%, KF: 4,2%, verwandte Substanzen: 0,15%, Ausbeute: 95,1%.
- IV. Loracarbef-Ethanol-Kristall (2,0 g, 1,95 bg) wurde in der Mutterlauge von III wiederaufgeschlämmt und auf 50ºC erhitzt. Nach 20 Minuten wurden die Kristalle in das Monohydrat umgewandelt. Die Aufschlämmung wurde auf einem 4,25 cm Buchner-Trichter mit Whatman-1 geerntet. Der Kuchen wurde mit 10 ml H&sub2;O gewaschen. Die Kristalle wurden im Vaknumofen über Nacht bei 45ºC getrocknet. Gewicht: 2,08 g, Reinheit: 93,9% (97,9% wasserfrei), DMF 0,02%, KF 4,1%, verwandte Substanzen: 0,18%, Ausbeute: 101,8%.
- V. Loracarbef-Ethanol-Kristall (2,0 g, 1,95 bg) wurde in der Mutterlauge von IV wiederaufgeschlämmt und auf 50ºC erhitzt. Nach 20 Minuten wurden die Kristalle in das Monohydrat umgewandelt. Die Aufschlämmung wurde auf einem 4,25 cm Buchner-Trichter mit Whatman-1 geerntet. Der Kuchen wurde mit 5 ml H&sub2;O gewaschen. Die Kristalle wurden im Vaknumofen über Nacht bei 45ºC getrocknet. Gewicht: 1,94 g, Reinheit: 93,5% (97,7% wasserfrei), DMF: 0,02%, KF: 4,3%, verwandte Substanzen: 0,13%, Ausbeute: 94,6%.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Monohydratform der Verbindung der Formel (I)
umfassend die Stufen, daß man
(a) eine andere kristalline Form der Verbindung der Formel (I) als die kristalline Monohydratform mit
Wasser bei einer Temperatur von 30 bis 60ºC vermischt, oder
(b) eine andere kristalline Form der Verbindung der Formel (I) als die kristalline Monohydratform
gesättigtem Dampf bei einer Temperatur zwischen 90 und 100ºC aussetzt,
wobei die kristalline Form ausgewählt ist aus Ethanolkristall, Acetonkristall, kristallinem Dihydrat,
Acetonitrilkristall, Methanolkristall, Propanolkristall, Ethylacetatkristall, Methylenchloridkristall, kristalliner
Bis-(DMF)- oder Mono-(DMF)-Form.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Wassertemperatur 40 bis 50ºC ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin die Form Ethanolkristall-, Acetonkristall-, Acetonitrilkristall-,
Methanolkristall-, Propanolkristall-, Ethylacetatkristall- oder Methylenchloridkristallform ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, weiter umfassend die Stufe, daß man die Lösungsmittekristallform der
Verbindung bildet, indem man die kristalline Bis-(DMF)-solvatform der Verbindung mit dem jeweiligen
Lösungsmittel aufschlämmt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das Lösungsmittel Ethanol oder Aceton ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, weiter umfassend die Stufe, daß man das kristalline Monohydrat trocknet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, weiter umfassend die Stufe, daß man das kristalline Monohydrat filtriert.
8. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Monohydratform der Verbindung der Formel (I)
umfassend die Stufe, daß man eine andere kristalline Form der Verbindung der Formel (1) als die kristalline
Monohydratform mit Wasser bei einer Temperatur von 30 bis 60ºC vermischt, wobei die kristalline Form
ausgewählt ist aus Ethanolkristall, Acetorkristall, kristallinem Dihydrat, Acetonitrilkristall, Methanolkristall,
Propanolknstall, Ethylacetatkristall, Methylenchloridkristall, kristalliner Bis-(DMF)- oder Mono-(DMF)-Form.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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