UA34440C2 - Спосіб перетворення лоракарбефу - Google Patents

Спосіб перетворення лоракарбефу Download PDF

Info

Publication number
UA34440C2
UA34440C2 UA94005240A UA94005240A UA34440C2 UA 34440 C2 UA34440 C2 UA 34440C2 UA 94005240 A UA94005240 A UA 94005240A UA 94005240 A UA94005240 A UA 94005240A UA 34440 C2 UA34440 C2 UA 34440C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
crystal
loracarbef
monohydrate
crystalline
dmf
Prior art date
Application number
UA94005240A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Роберт Луіс Ніст
Роберт Луис Нист
Мервін Емануель Вілдфюер
Мервин Эмануэль Вилдфюер
Original Assignee
Елі Ліллі Енд Компані
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Елі Ліллі Енд Компані, Эли Лилли Энд Компани filed Critical Елі Ліллі Енд Компані
Publication of UA34440C2 publication Critical patent/UA34440C2/uk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Винахід належить до способу одержання кристалічної моногідратної форми сполуки формули який включає стадію змішування лоракарбефу у формі, відмінної від кристалічної моногідратної, такий як етанолової кристалічної, ацетонової кристалічної, дигідратної кристалічної, ацетонітрилової кристалічної, метанолової кристалічної, пропанолової кристалічної, етилацетатної кристалічної, метиленхлоридної кристалічної, та кристалічної біс або моно (ДМФ) форми з'єднання (I), у воді при температурі між 30оС і 60оС, а переважно при температурі між 40оС і 50оС. Перетворення можна також здійснювати витримуванням форми лоракарбефу в насиченій парі при температурі між близько 90оС і близько 100оС. Іншим аспектом винаходу є одержання розглянутих вище кристалічних форм шляхом осадження біс (ДМФ) сольватної форми сполуки формули (I) у відповідному розчиннику.

Description

Данное изобретение относится к способу получения кристаллической моногидратной формь! карбо- цефалоспорина. р -лактамовьйй антибиотик формуль! (І)
І 7 ба да. в) Сі соон () является сильнодействующим антибиотиком, активньїм при оральном применении, известнь!м как лоракар- беф. Зтот антибиотик описан, например, у. Назпітоїо, еї аІ., в патенте США Мо 4335211, с датой публика- ции 15 июня 1982 г.
Указанное соединение получают в различньїх формах, включая форму кристаллического моногидра- та, которая описана в Европейской патентной публикации Мо 0311366, с датой публикации 12 апреля 1989 г. Кристаллическая дигидратная форма зтого соединения описана в Европейской патентной публикации Мо 369686 с датой публикации 23 мая 1990 г. Другие известнье сольватнье формь! зтого соединения описань
Ескгісп еї аІ., патент США Ме 4977257. Как указано, в патенте ЕскКгісп еї аІ., кристаллическая моногидратная форма лоракарбефа может являться производной формой от лоракарбеф бис (ДМФ) сольвата. Способ та- кого преобразования включаєт растворение лоракарбеф бис (ДМФ) сольвата в воде, добавление соляной кислоть и затем тризтиламина. После зтого моногидрат отфильтровьвают из смеси. Осуществление зтого особого способа затруднено ввиду незффективности удаления остаточного диметилформамида, присутст- вующего в промежуточном лоракарбеф бис (ДМФ) сольвате, и тризтиламина, используемого при кристал- лизации моногидрата лоракарбефа, при медленной фильтрации кристаллов и из-за трудностей отмьІвки.
Бьіло установлено, что кристаллический моногидрат лоракарбефа, которьйй представляет собой тон- кий "волосоподобньй" кристалл, обьічно образует слой осадка на фильтре, которьій делает невозможньм или уменьшаєт возможность удаления закупоренньїх растворителя и основания. Для получения приемле- мьїх уровней ДМФ и тризтиламина бьіло необходимо отмьіївать кристалль! водой один или несколько раз.
Поскольку моногидрат лоракарбефа умеренно растворим в воде (примерно 10 мг/мл), результатом являют- ся значительнье потери продукта, если такие отмьівки необходимь!. К зтому нужно добавить вообще мед- ленную фильтруемость моногидрата.
В свете указанньїх сложностей необходим способ, которьій даєт возможность избежать не только применения кислот и оснований для производства моногидрата, но и также избежать необходимости фильтрации, и требующий только сухого осаждения для получения моногидрата.
Изобретение включает способ получения кристаллической моногидратной формь! соединения фор- муль!
І 2 бен
М. 2
Ссоон (І) которьій включаєт стадию смешивания лоракарбефа в форме, отличной от кристаллической моногидрат- ной, такой как зтаноловой кристаллической, ацетоновой кристаллической, дигидратной кристаллической, ацетонитриловой кристаллической, метаноловой кристаллической, пропаноловой кристаллической, зтила- цетатной кристаллической, метиленхлоридной кристаллической, и кристаллической бис или моно (ДМФ) форме соединения (І), в воде при температуре между 309С и 602С, а предпочтительно при температуре между 409С и 502С. Преобразования можно также осуществлять вбьідерживанием формь! лоракарбефа в насьщенном паре при температуре между около 9092С и около 1002С. Другим аспектом изобретения яв- ляется получение рассмотренньїх вьіше кристаллических форм путем осаждения бис (ДМФ) сольватной формь! соединения формульі (І) в соответствующим растворителе.
Для вьібора способа получения кристаллического моногидрата с желаемьми характеристиками, ди- гидрат лоракарбефа осаждался в воде и нагревался до 502С без добавления кислоть! или основания. В те- чение нескольких минут пластинки дигидрата, которне присутствовали первоначально, превратились в мелкие волосоподобньсе кристалль, характернье для моногидрата. Рентгенографические даннье подтвер- дили, что зтим путем бьіл получен действительно моногидрат. Чтобь! посмотреть, насколько общий харак- тер может иметь зто преобразование, кристалль! бис (ДМФ) сольвата лоракарбефа бьіли осаждень! в воде при 502С, и они также преобразовань! в моногидрат. Однако, проблема остаточного ДМФ по-прежнему су- ществует, так как ДМФ имеет относительно вьісокую температуру кипения (15320).
Зта проблема бьіла обойдена повторньім осаждением дисольвата лоракарбефа в зтаноле, которьй имеет намного меньшую температуру кипения (79,52), и которьий зффективно вьтесняет диметилформа-
мид из кристалла и образует зтаноловую кристаллическую форму лоракарбефа. Зто явилось ключом к преобразованию бис (ДМФ) сольвата в моногидрат с хорошим вьїходом продукта приемлемого качества.
Бьіло определено, что и ацетон также способен вьтеснить диметилформамид. Зксперименть! показали, что зтот путь способен дать хорошиє вьіходь! приемлемого продукта. Другие органические растворители, такие как метанол, изопропанол, пропанол, зтилацетат, метиленхлорид и ацетонитрил также могут бьть использовань для замень! растворителя. Важньми свойствами для растворителя являются их относитель- ная летучесть (Т. кип. 1002С) и способность к смешиванию с системой.
Кристаллические растворимье формьі! лоракарбефа образуют путем осаждения кристаллического бис (ДМФ) сольвата соединения формуль (І), без необходимости использования кислоть! или основания.
Количество использованного растворителя должно бьіть от около 50 мл до 100 мл на 7 г растворяемого
ДМФ. Бьїло определено, что зтанол и ацетон могут вьітеснять ДМФ, в принципе, без потери вьіїхода продук- та.
Необходимо учесть, однако, что при повторном осаждений или преобразований на пару, применяе- мом к промежуточньм формам, содержащим растворители, такие как диметилформамид (ДМФ) преиму- ществом бьло бь отсутствие кислот или оснований при полученийий кристаллического моногидрата. Следо- вательно, все формь! лоракарбефа могут использоваться в зтих способах, с предпочтительньім использо- ванием форм с низкокипящим растворителем.
Все формь! лоракарбефа, когда они осажденьі в воде при температуре между около 309С и около 602С, и предпочтительно при температуре между около 402С и 502С, преобразуются в приемлемьй крис- талл моногидрата лоракарбефа, без необходимости добавления кислоть! или основания. Также преобразо- вание может сопровождаться очисткой насьіщенньім паром при температуре между около 902С и 100902 че- рез какую-либо форму лоракарбефа.
Поскольку дигидрат может бьіть более зффективно промьт водой, чем моногидрат, промежуточньй дигидрат может бьіть кристаллизован для облегчения удаления диметилформамида и тризтиламина (или другого основания), с последующим преобразованием в моногидрат путем осаждения. Зксперименть, в ко- торьїх используется преобразование путем осаждения при 502С, представлень в табице. В зтих зкспери- ментах дигидрат, зтаноловье кристалль, полученньое из ДМФ дисольвата, и ацетоновье кристалль, полу- ченнье из ДМФ дисольвата, бьіли преобразовань! в кристалль! моногидрата. Остаток ДМФ в моногидрате слегка превьішал желаемьй предел, хотя последующие зксперименть! дали возможность достигнуть уров- ней, намного меньших, чем предельньй.
Вьїход Соединение Отн. в вещества безводном
Дигидрат 79,2 98,8 0,11 0,22 4,6
Зтаноловая кристаллическая форма 85,0 98,5 0,16 0,41 4,3
Ацетоновая кристаллическая форма 81,3 98,7 0,16 0,22 4,6
Специфитцяя 3.1... в5лов | 2 | см | 3550
Поскольку для преобразования одной кристаллической формь! в другую первоначально использует- ся стадия водного осаждения и нет необходимости в стадии очистки, зто откриівает несколько дополни- тельньїх преимуществ способов. Маточнье растворь! могут бить рециклировань! вновь для процесса пов- торного осаждения вместо использования только водьі, поскольку Маточнье растворь! не содержали бь кислоту или основаниє как в предшествующих способах. Зто исключило бьї потребность во вторичной кристаллизации продукта, а также сократило бьї потери продукта, так как вніїход продукта при вторичном процессе составляет только около 80905. Позтому, когда используется термин "вода", зто включаєт воду, ко- торая может содержать в себе другие растворители или примеси.
Далее, необходимо использовать другой подход для сухого осаждения целевого осадка и для полу- чения приемлемого моногидрата лоракарбефа в качестве продукта. Зто исключаєт фильтрование кристал- лического моногидрата, а также стадии измельчения и повторного обогащения, поскольку никакого фильт- рата, конечно, не образуется. Вьіходь! продукта таким путем бьли бьї почти количественньіми. В предшест- вующих способах кислоть! и/или основания используются для осаждения моногидрата. Поскольку кислоть или основания не требуются в зтом способе водного переосаждения, сушка полученной в результате сме- си, содержащей моногидрат, без необходимости осаждения и фильтрации, дает в результате приемлемьй моногидрат.
Кроме того, в данном случає преобразование путем водного переосаждения возможно использовать в области фармации для приготовления "готовьїх к использованию" педиатрических препаратов. Зто происходит потому, что моногидрат лоракарбефа после сушки и измельчения не похож более на исходнье тонкие "волосообразнье" кристалль!. Как таковье, свойства осадка не такие, как желательно, по сравне- нию с исходньім осадком кристаллов моногидрата, имеющего консистенцию "молочного коктейля" и мед- ленно отделяющегося. Путем использования предшественника кристаллического моногидрата, проводя водное переосаждение как часть способа приготовления педиатрического препарата, возможно получить желаемье свойства осадка.
Зкспериментальная часть
Пример 1.
Кристаллический моногидрат. 10,0 г дигидрата лоракарбефа (7,7 г) осаждают в 70 мл Нг2О и повьішают температуру до 5020. После примерно 10 минут заметно, что преобразование закончено. Осадок охлаждают до 252С и сливают в 7 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром Ме 1. Фильтрация происходит медленно. Маточньй раст- вор используют для ополаскивания колбьі; примерно 5 мл НгО добавляют для мьїтья, кристалль! сушат в течение суток в вакуумной печи при 452С. Вес: 7,29 г, чистота: 94,395 (безводньй - 98,890), ДМФ: 0,2290, КЕ: 4,695, Отн. вещества: 0,11905, К":0,595, СІ": 0,595, виіход продукта: 89,295; рентгенографический анализ: моно- гидрат.
Пример 2.
Зтаноловьй кристалл лоракарбефа.
Бис (ДМФ) сольват лоракарбефа (7,0 г, 5,0 вд) осаждают в 50 мл ЗА ЕТ ОН в течение 15 минут (заметньх изменений под микроскопом нет). Кристалльї фильтруют через 5,5 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром Ме 1 (бьістрое фильтрование). Кристалль! промьівают в примерно 7 мл ЕН. Кристалль! сушат в ва- куумной печи в течение двух часов при 452С. Вес: 5,41 г, степень очистки: 94,595 КЕ:0,395, родственнье вещест- ва: 0,1695, вніход продукта: 101,49.
Пример 3.
Зтаноловьй кристалл в моногидрат лоракарбефа.
Зтаноловьй кристалл лоракарбефа (3,5 г, 3,3 вд) осаждают в 25 мл НгО и нагревают до 5020. Полу- чается толстьій осадок, которьій разбавляют около 40 мл водьі. После примерно 30 минут появляются кристалль! моногидрата. Осадок собирают в 4,25 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром Ме 1.
Маточньй раствор используют для полоскания колбь, но промьівку не используют. Кристалль! сушат в ва- куумной печи примерно 7 часов при 4520. Вес: 2,94 г, степень очистки : 94,395 (безводньй - 98,90), ДМФ: 041905, КЕ: 4,395, родственнье вещества: 0,1695, виіход продукта: 83,895, рентгенографический анализ: мо- ногидрат.
Пример 4.
Ацетоновьй кристалл монокарбефа.
ДМФ дисольват лоракарбефа 7,0 г (5,0 вд) осаждают в 50 мл ацетона в течение 15 минут (заметньх изменений под микроскопом нет). Кристалльі фильтруют в 5,5 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром Ме 1 (бьістрая фильтрация). Кристалль! промьівают в примерно 7 мл ацетона. Кристалль! сушат в вакуумной печи в течение двух часов при 452С. Вес: 5,66 г, степень очистки: до 495, ДМФ: 3,15905, КЕ: 4,396, родственнье вещества: 0,2395, виіход продукта: 101,590.
Пример 5.
Ацетоновьй кристалл в моногидрат лоракарбефа.
Ацетоновьй кристалл лоракарбефоа (3,5 г, 3,2 вд) осаждают в 40 мл НгО и нагревают до 5020. После примерно 30 минут появляются кристалль!. Осадок собирают в 4,25 см бюхнеровскую воронку с ватмановс- ким фильтром Ме 1. Маточньій раствор используют для полоскания колбьї, но промьівку не производят.
Кристалльі сушат в вакуумной печи примерно 7 часов при 4520. Вес: 2,69 г, степень очистки: 94,2905 (без- водньй - 98,795), ДМФ: 0,2295 КЕ: 4,695, родственнье вещества: 0,16905, виіход продукта: 80,195. Рентгеног- рафический анализ: моногидрат.
Пример 6.
Рециклирование моногидратного маточного раствора для переосаждения зтанолового кристалла.
І. Зтаноловьй кристалл лоракарбефа переосаждают в 35 мл НгО и нагревают до 5020. После при- мерно 20 минут материал преобразуется в моногидрат. Осадок собираеєтся в 4,25 см бюхнеровскую ворон- ку с ватмановским фильтром Ме 1. Лепешку осадка промьівают примерно 5 мл НгО. Кристалль! сушат в ва- куумной печи в течение суток при 4520. Вес: 1,61 г, степень очистки: 94,695 (безводньій - 98,995), ДМФ: 0,00, КЕ: 4,395, родственнье вещества: 0,1495, вніход продукта: 8095.
І. Зтаноловьй кристалл лоракарбефа (2,0 г, 1,95 вд) переосаждают в маточньй раствор по І и нагре- вают до 5020. После примерно 20 минут кристалльі! преобразуются в моногидрат. Осадок собирают в 4,25 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром Ме 1. Лепешку осадка отмьівают в примерно 5 мл НгО.
Кристалль!ї сушат в вакуумной печи в течение суток при 4520. Вес: 1,98 г, степень очистки: 94,595 (безвод- ньій - 98,495), ДМФ: 0,01905, КЕ: 4,095, родственнье вещества: 0,16905, вниіход продукта: 97,695.
ІП. Зтаноловьй кристалл лоракарбефа (2,0 г, 1,95 вд) переосаждают в маточньй раствор по Ії и наг- ревают до 502С. Осадок собирают в 4,25 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром Мо 1. Лепеш- ку отмьіявают в примерно 7 мл НгО. Кристалль! сушат в вакуумной печи в течение суток при 4520. Вес: 1,94 г, степень очистки: 93,995, (безводньй - 98,095), ДМФ: 0,0195, КЕ: ; 6295, родственнье вещества: 0,1590, вьІ- ход продукта: 95,195.
ІМ. Зтаноловьй кристалл лоракарбефа переосаждают в маточньй раствор по ІІЇ и нагревают до 50260.
После примерно 20 минут кристалль! преобразуются в моногидрат. Осадок собирают в 4,25 см бюхнеровс- кую воронку с ватмановским фильтром Мо 1. Лепешку отмьівают с примерно 10 мл НгО. Кристалль! сушат в вакуумной печи в течение суток при 452С. Вес: 2,08 г, степень очистки: 93,995 (безводньй - 97,995), ДМФ: 002905, КЕ: 4,195, родственнье вещества: 0,1895, вніход продукта: 101,8905.
М. Зтаноловьй кристалл лоракарбефа (2,0 г, 1,95 вд) переосаждают в маточньй раствор по ІМ и нагревают до 5096. После примерно 20 минут кристалль! преобразуются в моногидрат. Осадок собирают в 4,25 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром Ме 1. Лепешку отмьівают с примерно 5 мл НгО.
Кристалльі сушат в вакуумной печи в течение суток при 4596. Вес: 1,94 г, степень очистки: 93,595 (безводньй - 97,795), ДМФ: 0,0295, КЕ: 4,395, родственнье вещества: 0,1395, вьїход про- дукта: 94,695.
Тираж 50 екз.
Відкрите акціонерне товариство «Патент»
Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72 -89 (03122)2-57- 03
UA94005240A 1993-06-04 1994-06-02 Спосіб перетворення лоракарбефу UA34440C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/071,552 US5352782A (en) 1993-06-04 1993-06-04 Process for preparing crystalline β-lactam monohydrate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA34440C2 true UA34440C2 (uk) 2001-03-15

Family

ID=22102062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA94005240A UA34440C2 (uk) 1993-06-04 1994-06-02 Спосіб перетворення лоракарбефу

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5352782A (uk)
EP (1) EP0627431B1 (uk)
JP (1) JPH06345761A (uk)
KR (1) KR950000702A (uk)
CN (1) CN1045296C (uk)
AT (1) ATE156129T1 (uk)
AU (1) AU682503B2 (uk)
BR (1) BR9402150A (uk)
CA (1) CA2125000A1 (uk)
CO (1) CO4230099A1 (uk)
CZ (1) CZ284225B6 (uk)
DE (1) DE69404560T2 (uk)
DK (1) DK0627431T3 (uk)
ES (1) ES2105524T3 (uk)
FI (1) FI942632A (uk)
GR (1) GR3024989T3 (uk)
HU (1) HU217067B (uk)
IL (1) IL109870A (uk)
MY (1) MY110725A (uk)
NO (1) NO307052B1 (uk)
NZ (1) NZ260652A (uk)
PE (1) PE13295A1 (uk)
PH (1) PH30184A (uk)
PL (1) PL174535B1 (uk)
RU (1) RU2130456C1 (uk)
TW (1) TW449596B (uk)
UA (1) UA34440C2 (uk)
YU (1) YU33494A (uk)
ZA (1) ZA943826B (uk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399686A (en) * 1993-06-04 1995-03-21 Eli Lilly And Company Loracarbef isopropanolate and a process for converting loracarbef isopropanolate to loracarbef monohydrate
US5550231A (en) * 1993-06-15 1996-08-27 Eli Lilly And Company Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof
US5580977A (en) * 1995-03-01 1996-12-03 Eli Lilly And Company Process for preparing loracarbef monohydrate
AU2003283624A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-15 Ranbaxy Laboratories Limited Monohydrate solvates of loracarbef

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3502663A (en) * 1969-04-21 1970-03-24 Lilly Co Eli Crystalline cephalosporin,method for its manufacture
US3531481A (en) * 1969-04-21 1970-09-29 Lilly Co Eli Method for manufacture of crystalline cephalosporin
MY104063A (en) * 1987-10-06 1993-11-30 Lilly Co Eli Crystalline (beta)-lactam hydrate
US4977257A (en) * 1988-11-14 1990-12-11 Eli Lilly And Company DMF solvates of a β-lactam antibiotic
CA2002596A1 (en) * 1988-11-14 1990-05-14 Thomas M. Eckrich Hydrates of b-lactam antibiotic
CA2002597C (en) * 1988-11-14 1999-03-23 Thomas M. Eckrich Solvates of b-lactam antibiotic
CA2034592C (en) * 1990-01-26 2001-06-05 Ralph R. Pfeiffer Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
CN1097755A (zh) 1995-01-25
MY110725A (en) 1999-01-30
IL109870A (en) 1998-06-15
ZA943826B (en) 1995-12-01
NZ260652A (en) 1995-09-26
HU9401674D0 (en) 1994-09-28
GR3024989T3 (en) 1998-01-30
CZ134194A3 (en) 1994-12-15
BR9402150A (pt) 1994-12-27
HUT67975A (en) 1995-05-29
IL109870A0 (en) 1994-10-07
PL174535B1 (pl) 1998-08-31
CN1045296C (zh) 1999-09-29
CA2125000A1 (en) 1994-12-05
PH30184A (en) 1997-01-21
PL303677A1 (en) 1995-01-09
RU2130456C1 (ru) 1999-05-20
YU33494A (sh) 1996-10-18
DK0627431T3 (da) 1997-08-25
NO307052B1 (no) 2000-01-31
KR950000702A (ko) 1995-01-03
DE69404560T2 (de) 1997-12-18
CZ284225B6 (cs) 1998-09-16
TW449596B (en) 2001-08-11
ATE156129T1 (de) 1997-08-15
FI942632A (fi) 1994-12-05
NO942049L (no) 1994-12-05
EP0627431A1 (en) 1994-12-07
HU217067B (hu) 1999-11-29
AU682503B2 (en) 1997-10-09
EP0627431B1 (en) 1997-07-30
US5352782A (en) 1994-10-04
CO4230099A1 (es) 1995-10-19
ES2105524T3 (es) 1997-10-16
DE69404560D1 (de) 1997-09-04
NO942049D0 (no) 1994-06-02
RU94019423A (ru) 1996-04-20
AU6451794A (en) 1994-12-08
JPH06345761A (ja) 1994-12-20
FI942632A0 (fi) 1994-06-03
PE13295A1 (es) 1995-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317191B1 (no) S-omeprazol i noytral form, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat inneholdende en slik form, og anvendelse derav
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
JP2002524465A (ja) クラリスロマイシン結晶型iiの製造方法
DE112012004944T5 (de) Kristalline Formen von Cabazitaxel und deren Herstellungsverfahren
CH697164A5 (de) Verfahren zur Auflösung von Tamsulosin und damit verbundenen Verbindungen und Zusammensetzungen.
UA34440C2 (uk) Спосіб перетворення лоракарбефу
SU668608A3 (ru) Способ получени -кристаллической формы натриевой соли 7-( -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты
AU725655B2 (en) New crystalline form of morphine-6-glucuronide
JP2007008918A (ja) パロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法
DE60017399T2 (de) Diphosphat-salz von einem 4"-substitutierte-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromyin-derivat und seine pharmazeutische zubereitung
JPH10511386A (ja) ジアミノエーテルとのジクラブラン酸塩および調製プロセス
DE2329452A1 (de) Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung
US7906642B2 (en) Isopropanol water solvate of olanzapine
JPH03240793A (ja) アンフォテリシンbの精製方法および組成物
DE19958460A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Epinastine-Hydrochlorid in der hochschmelzenden Kristallmodifikation
DE69503196T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Ranitdinbase in pharmazeutischer Reinheit
HU176213B (en) Process for preparing a new crystallic modification of the sodium salt of 7beta-cyanacetylamino-3-acetoxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid
KR100571009B1 (ko) 클라리스로마이신의 정제방법
JP2002540109A (ja) 形態aと指定された結晶変態のメシル酸ドキサゾシンの新規な調製方法
EP0243921A2 (de) Kristallines Hydrat eines Penem-Derivats
JPH07103115B2 (ja) 2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ〔b,f〕チエピン−2−イル)プロピオン酸の結晶化方法
DE2048005B2 (de) Verfahren zur herstellung von tetracyclinhydrochlorid
AT5463U1 (de) Amlodipinhemimaleat
DE20116391U1 (de) Amlodipinhemimaleat