PL174535B1

PL174535B1 - Sposób wytwarzania krystalicznego monohydratu beta-laktamu

Info

Publication number: PL174535B1
Application number: PL94303677A
Authority: PL
Inventors: Robert L. Nist; Marvin E. Wildfeuer
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1993-06-04
Filing date: 1994-06-01
Publication date: 1998-08-31
Also published as: PH30184A; CA2125000A1; CN1097755A; CZ284225B6; US5352782A; YU33494A; JPH06345761A; HU217067B; IL109870A0; PE13295A1; MY110725A; GR3024989T3; KR950000702A; NZ260652A; PL303677A1; DE69404560T2; AU682503B2; HU9401674D0; FI942632A; NO942049L

Abstract

1. Sposób wytwarzania krystalicznego monohydratu ß-laktamu o wzorze przedsta- wionym na rysunku, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze przedstawionym na rysun- ku w postaci innej niz krystaliczny monohy- drat miesza sie w wodzie w temperaturze okolo 30-60°C, wzglednie zwiazek o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci innej niz krystaliczny monohydrat poddaje sie dzialaniu nasyconej pary wodnej w tempera- turze okolo 90-100 C. Wzór PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznego monohydratu β-laktamu o wzorze przedstawionym na rysunku.

Związek o wzorze przedstawionym na rysunku jest karbacefalosporynowym antybiotykiem β-laktamowym o silnym działaniu przy podawaniu doustnym, znanym jako loracarbef. Opisano go np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4335211.

Związek o wzorze przedstawionym na rysunku występuje w wielu postaciach, w tym w postaci krystalicznego monohydratu, którą to postać ujawniono w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0311366 z dnia 12 kwietnia 1989 r. Krystaliczny dihydrat tego związku ujawniono w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0396686 z dnia 23 maja 1990 r. Inne znane postacie solwatowane tego związku ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4977257.

Jak podano w tym opisie, krystaliczny monohydrat loracarbefu można otrzymać z disolwatu loracarbefu z dimetyloformamidem (bis(DMF)-solwatu loracarbefu), a procedura przemiany obejmuje rozpuszczanie bis-(DMF)-solwatu loracarbefu w wodzie i dodawanie kwasu

174 535 solnego, a potem metyloaminy. Krystaliczny monohydrat odsącza się następnie z mieszaniny. Wadami tego sposobu są nieskuteczne usuwanie resztkowego dimetyloformamidu (obecnego w pośrednim bis(DMF)-solwacie loracarbefu) i trietyloaminy (stosowanej w krystalizacji monohydratu loracarbefu) z kryształów, powolna operacja sączenia i trudności z przemywaniem.

Stwierdzono, że krystaliczny monohydrat loracarbefu, który ma postać kryształów włosopodobnych, najwyraźniej tworzy matę na sączku, która uniemożliwia lub utrudnia usuwanie zaokludowanych DMf i zasady. W celu uzyskania akceptowalnych poziomów zawartości DMF i trietyloaminy trzeba przemywać kryształy wodą, jedno-lub wielokrotnie. Ze względu na to, że monohydrat loracarbefu jest umiarkowanie rozpuszczalny w wodzie (około 10 mg/ml), konieczność przemywania prowadzi do znaczącego spadku wydajności. Ponadto sączenie monohydratu loracarbefu przebiega powoli.

Istnieje zatem zapotrzebowanie na sposób, który byłby pozbawiony wyżej omówionych wad i który nie tylko nie wymagałby stosowania kwasów i zasad do wytwarzania monohydratu, ale także nie wymagałby operacji sączenia, a jedynie suszenia produktu.

Okazało się, że te wymagania spełnia sposób według wynalazku, którego cechą jest to, że związek o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci innej niż krystaliczny monohydrat, korzystnie w postaci kryształów otrzymanych z etanolu, w postaci kryształów otrzymanych z acetonu, w postaci krystalicznego dihydratu, w postaci kryształów otrzymanych z acetonitrylu, w postaci kryształów otrzymanych z metanolu, w postaci kryształów otrzymanych z propanolu, w postaci kryształów otrzymanych z octanu etylu, w postaci 'kryształów otrzymanych z chlorku metylenu, w postaci krystalicznego bis(DMF)-solwatu lub w postaci krystalicznego mono(DMF)-solwatu, miesza się w wodzie w temperaturze około 30-60°C, korzystnie w 40-50°C, względnie związek o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci innej niż krystaliczny monohydrat poddaje się działaniu nasyconej pary wodnej w temperaturze około 90-100°C.

Zakresem wynalazku jest również objęty sposób, zgodnie z którym wyżej wymienione postacie krystaliczne otrzymuje się przez przeprowadzenie bis(DMF)-solwatu związku o wzorze przedstawionym na rysunku w stan zawiesiny w odpowiednim rozpuszczalniku.

W poszukiwaniu sposobu wytwarzania krystalicznego monohydratu o pożądanych właściwościach, dihydrat loracarbefu rozprowadzono w wodzie i ogrzano do 50°C, bez dodawania kwasu czy zasady. W ciągu kilku minut obecne na początku płytki dihydratu zmieniły się w małe włoskowate kryształy, charakterystyczne dla monohydratu. Dane z analizy rentgenowskiej potwierdziły, że rzeczywiście otrzymano tą drogą monohydrat.

Dla stwierdzenia jak uniwersalny jest ten sposób, kryształy bis(DMF)-solwatu loracarbefu przeprowadzenie w wodzie w 50°C i również uzyskano monohydrat. Jednak problem związany z obecnością resztkowego DMF istniał nadal, jako że temperatura wrzeniaDMFjest stosunkowo wysoka (153°C).

Problem ten wyeliminowano przez ponowne przeprowadzenie disolwatu loracarbefu w stan zawiesiny w etanolu, który ma znacznie niższą temperaturę wrzenia (78,5°C) i który skutecznie wyparł dimetyloformamid z kryształów, w wyniku czego otrzymano loracarbef w postaci kryształów otrzymanych z etanolu. Ten tok postępowania okazał się kluczową metodą przeprowadzania bis(DMF)-solwatu w monohydrat z dobrą wydajnością, z wytworzeniem produktu o zadowalającej jakości. Stwierdzono, że również aceton ma zdolność wypierania dimetyloformamidu. Doświadczenia dowiodły, że tą drogą można uzyskać dobrą wydajność i zadowalającąjakość produktu. W operacji wymiany rozpuszczalnika można także stosować inne rozpuszczalniki organiczne, takie jak metanol, izopropanol, propanol, octan etylu, chlorek metylenu i acetonitryl. Ważną cechą rozpuszczalników jest ich lotność (temperatura wrzenia poniżej 100°C) i mieszalność w stosowanym układzie.

Loracarbef w postaci kryształów otrzymanych z rozpuszczalników wytwarza się przez przeprowadzenie bis(DMF)-solwatu loracarbefu w stan zawiesiny w rozpuszczalniku, bez konieczności dodawania kwasu czy zasady. Stosowana ilość rozpuszczalnika powinna wynosić około 50-100 ml na 7 g bis(DMF)-solwatu. Stwierdzono, że dzięki zastosowaniu etanolu i acetonu można usunąć DMF zasadniczo bez obniżenia wydajności.

Należy jednak rozumieć, że proces przeprowadzania w stan zawiesiny w lub proces przemiany pod wpływem pary wodnej są odpowiednie także w przypadku pośrednich postaci

174 535 zawierających takie rozpuszczalniki jak dimetyloformamid, gdyż w ich przypadku zaletą jest wyeliminowanie konieczności stosowania kwasów lub zasad dla otrzymania monohydratu. Tak więc w sposobie według wynalazku można stosować wszelkie postacie loracarbefu, z tym że korzystnie stosuje się postacie otrzymane z użyciem rozpuszczalników o niskiej temperaturze topnienia.

Postacie loracarbefu po ich przeprowadzeniu w stan zawiesiny w wodzie w temperaturze około 30-60°C, a korzystnie 40-50°C, ulegają przemianie w krystaliczny monohydrat o zadowalających właściwościach, bez potrzeby dodawania kwasu czy zasady. Przemianę można także zrealizować przepuszczając przez daną postać loracarbefu nasyconą parę wodną w temperaturze około 90-100°C.

Ze względu na to, że dihydrat można przemyć znacznie łatwiej niż monohydrat, pośredni dihydrat można poddać krystalizacji w celu ułatwienia usuwania dimetyloformamidu i trietyloaminy (lub innej zasady), a następnie prowadzić operację przeprowadzania w stan zawiesiny, prowadzącą do przemiany w monohydrat. Wyniki doświadczeń z przemianą w wyniku przeprowadzania w stan zawiesiny w 50°C przedstawiono w tabeli. W tych doświadczeniach dihydrat loracarbefu, loracarbef w postaci kryształów otrzymanych z etanolu wytworzonych z bis(DMF)solwatu oraz loracarbef w postaci kryształów otrzymanych z acetonu wytworzonych z bis(DMF)solwatu przeprowadzano w krystaliczny monohydrat. Zawartość resztkowego DMF w monohydracie przewyższała nieco pożądaną granicę, jednak w następnych doświadczeniach otrzymano wyniki znacznie poniżej tej granicy.

Tabela

Postać lora- carbefu	Wydaj- ność (%)	Zawartość substancji bezwodnej (%)	Względna zawartość substancj i zbliżonych	Zawar- tość DMF (%)	Zawartość H2O według Karla Fischera (%)
Dihydrat	79,2	98, 8	0,11	0,22	4,6
Kryształy z etanolu	85, 0	98, 5	0,16	0, 41	4,3
Kryształy z acetonu	81,3	98,7	0,16	0,22	4,6
Specyfi- kacja	-	95-105	<2	<0,1	3,5-6,0

Podana w tabeli specyfikacja dotyczy normy opracowanej dla loracarbefu, uwzględniającej zawartość substancji bezwodnej, substancji zbliżonych, DMF i wody (według Karla Fischera).

Ze względu na to, że etap ponownego przeprowadzania w stan zawiesiny stosuje się przede wszystkim w celu przeprowadzenia jednej postaci krystalicznej w drugą, a niekoniecznie jako etap oczyszczania, sposób według wynalazku ma pewne dodatkowe zalety. Roztwory macierzyste można zawracać do etapu ponownego przeprowadzania w stan zawiesiny i stosować je zamiast samej wody, jak że te roztwory macierzyste, w przeciwieństwie do roztworów ze znanych sposobów, nie zawierają kwasu czy zasady. Eliminuje to potrzebę krystalizacji drugiego rzutu i zmniejsza straty wydajności, jako że wydajność drugiego rzutu wynosi zaledwie około 80%. Tak więc stosowane tu określenie woda oznacza wodę, która może zawierać inne rozpuszczalniki lub zanieczyszczenia.

Ponadto inne podejście mogłoby polegać na suszeniu końcowej zawiesiny i otrzymywaniu monohydratu loracarbefu zadowalającej jakości. W ten sposób unikałoby się odsączania krystalicznego monohydratu, unikając jednocześnie etapów mielenia i powstawania drugiego rzutu, gdyż nie powstawałby żaden przesącz. Wydajność tego procesu powinna być prawie ilościowa.

174 535

W znanych sposobach w celu wytrącania monohydratu stosowano kwas i/lub zasadę. Ze względu na to, że stosowanie kwasu i zasady jest w procesie przeprowadzania w stan zawiesiny w wodzie zbędne, drogą suszenia powstałej mieszaniny zawierającej monohydrat można otrzymać zadowalający monohydrat, bez potrzeby strącania i odsączania.

Ponadto przemiana prowadzona drogą przeprowadzania w stan zawiesiny w wodzie jest potencjalnie użyteczna w przypadku wytwarzania gotowych do użycia preparatów stosowanych w pediatrii. Monohydrat loracarbefu po wysuszeniu i zmieleniu nie przypomina już cienkich włoskowatych kryształów sprzed tych zabiegów. Właściwości zawiesiny jako takiej nie są tak korzystne jak właściwości pierwotnej zawiesiny monohydratu, która ma konsystencję koktailu mlecznego i bardzo powoli ulega rozdzieleniu. Dzięki zastosowaniu prekursora krystalicznego monohydratu i prowadzeniu operacji rozprowadzania w wodzie jako części procesu wytwarzania preparatów do stosowania w pediatrii, powinno być możliwe zachowanie pożądanych właściwości zawiesiny.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Ilości związków wyjściowych podano w gramach (g) jako dwie wartości: pierwsza wartość w nawiasie to waga całej próbki, a druga wartość, oznaczona jako ilość rzeczywista, odnosi się do rzeczywistej ilości loracarbefu w próbce, bez wody i DMF.

Przykład I. Krystaliczny monohydrat

Dihydrat loracarbefu (10,0 g, ilość rzeczywista 7,7 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w 70 ml H ₂O i temperaturę podwyższono do 50°C. Po około 10 minutach przemiana zaszła do końca. Zawiesinę ochłodzono do 25°C i kryształy odsączono na lejku Buchnera o średnicy 7 cm z użyciem sączka Whatman nr 1. Sączenie zachodziło powoli. Roztwór macierzysty zastosowano do przepłukania kolby; do przemycia użyto około 5 ml wody. Kryształy wysuszono przez noc w piecu próżniowym w 45°C. Masa: 7,29 g. Czystość: 94,3% (bezwodny 98,8%). DMF: 0,22%, KF: 4,6%. Względna zawartość pozostałości : 0,11%, K+ 0,5%, Cl’ 9,5%. Wydajność: 89,2%. Wyniki analizy rentgenowskiej: monohydrat.

Przykład II. Loracarbef w postaci kryształów otrzymanych z etanolu

Bis(DMF)-solwat loracarbefu (7,0 g, ilość rzeczywista 5,0 g) rozprowadzono w 50 ml etanolu 3A przez 15 minut (brak zauważalnej zmiany pod mikroskopem). Kryształy odsączono na lejku Buchnera o średnicy 5,5 cm z użyciem sączka Whatman nr 1 (szybkie sączenie). Kryształy przemyto około 7 ml etanolu i wysuszono w piecu próżniowym w ciągu 2 godzin w 45°C. Masa: 5,41 g. Czystość: 94,5%, DMF: 2,73%. KF: 0,3%. Względna zawartość pozostałości: 0,16%. Wydajność: 101,4%.

Przykład III. Przemiana loracarbefu w postaci kryształów otrzymanych z etanolu w monohydrat loracarbefu

Loracarbef w postaci kryształów otrzymanych z etanolu (3,5 g, ilość rzeczywista 3,3 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w 25 ml wody i ogrzano do 50°C. Zawiesina zgęstniała i rozcieńczono ją do około 40 ml wodą. Po około 30 minutach pojawiły się kryształy monohydratu. Mieszaninę przesączono przez lejek Buchnera o średnicy 4,25 cm z użyciem sączka Whatman nr 1. Kolbę przepłukano roztworem macierzystym, lecz nie przemywano jej. Kryształy wysuszono w piecu próżniowym w 45°C w ciągu około 7 godzin. Masa: 2,94 g. Czystość: 94,3% (bezwodny 98,5%). DMF: 0,41%. KF: 4,3%. Względna zawartość pozostałości: 0,16%. Wydajność: 83,8%. Wyniki analizy rentgenowskiej: monohydrat.

Przykład IV. Loracarbef w postaci kryształów otrzymanych z acetonu

Bis(DMF)-solwat loracarbefu (7,0 g, ilość rzeczywista 5,0 g) rozprowadzono w 50 ml acetonu przez 15 minut (brak zauważalnej zmiany pod mikroskopem). Kryształy odsączono na lejku Buchnera o średnicy 5,5 cm z użyciem sączka Whatman nr 1 (szybkie sączenie). Kryształy przemyto około 7 ml acetonu i wysuszono w piecu próżniowym w ciągu 2 godzin w 45°C. Masa: 5,66 g. Czystość: 90,4%, DMF: 3,15%. KF: 4,3%. Względna zawartość pozostałości: 0,23%. Wydajność: 101,5%.

Przykład V. Przemiana loracarbefu w postaci kryształów otrzymanych z acetonu w monohydrat loracarbefu

Loracarbef w postaci kryształów otrzymanych z acetonu (3,5 g, ilość rzeczywista 3,3 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w 40 ml wody i ogrzano do 50°C. Zawiesina zgęstniała i

174 535 rozcieńczono ją do około 40 ml wodą. Po około 30 minutach pojawiły się kryształy. Mieszaninę przesączono przez lejek Buchnera o średnicy 4,25 cm z użyciem sączka Whatman nr 1. Kolbę przepłukano roztworem macierzystym, lecz nie przemywano jej. Kryształy wysuszono w piecu próżniowym w 45°C w ciągu około 7 godzin. Masa: 2,69 g. Czystość: 94,2% (bezwodny 98,7%). DMF: 0,22%. KF: 4,6%. Względna zawartość pozostałości: 0,16%. Wydajność: 80,1%. Wyniki analizy rentgenowskiej,: monohydrat.

Przykład VI. Zawracanie roztworu macierzystego po monohydracie do wytwarzania zawiesiny loracarbefu w postaci kryształów otrzymanych z etanolu

A. Loracarbef w postaci kryształów otrzymanych z etanolu (2,0 g, ilość rzeczywista 1,95 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w 35 ml wody i ogrzano do 50°C. Po około 20 minutach materiał uległ przemianie w monohydrat. Zawiesinę przesączono przez lejek Buchnera o średnicy 4,25 cm z użyciem sączka Whatman nr 1. Placek filtracyjny przemyto około 5 ml wody. Kryształy wysuszono w piecu próżniowym w ciągu nocy w 45°C. Masa: 1,61 g. Czystość: 94,6% (bezwodny 98,9%). DMF: 0,00%. KF: 4,3%. Względna zawartość pozostałości: 0,14%. Wydajność: 80%.

II. Loracarbef w postaci kryształów otrzymanych z etanolu (2,0 g, ilość rzeczywista 1,95 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w roztworze macierzystym z części A i ogrzano do 50°C. Po około 20 minutach kryształy uległy przemianie w monohydrat. Zawiesinę przesączono przez lejek Buchnera o średnicy 4,25 cm z użyciem sączka Whatman nr 1. Placek filtracyjny przemyto około 5 ml wody. Kryształy wysuszono w piecu próżniowym w ciągu nocy w 45°C. Masa: 1,98 g. Czystość: 94,5% (bezwodny 98,4%). DMF: 0,01%. KF: 4,0%. Względna zawartość pozostałości: 0,16%. Wydajność: 97,6%.

C. Loracarbef w postaci kryształów otrzymanych z etanolu (2,0 g, ilość rzeczywista 1,95 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w roztworze macierzystym z części B i ogrzano do 50°C. Po około 20 minutach kryształy uległy przemianie w monohydrat. Zawiesinę przesączono przez lejek Buchnera o średnicy 4,25 cm z użyciem sączka Whatman nr 1. Placek filtracyjny przemyto około 7 ml wody. Kryształy wysuszono w piecu próżniowym w ciągu nocy w 45°C. Masa: 1,94 g. Czystość: 93,9% (bezwodny 98,0%). DMF: 0,01%. KF: 4,2%. Względna zawartość pozostałości: 0,15%. Wydajność: 95,1%.

D. Loracarbef w postaci kryształów otrzymanych z etanolu (2,0 g, ilość rzeczywista 1,95 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w roztworze macierzystym z części C i ogrzano do 50°C. Po około 20 minutach kryształy uległy przemianie w monohydrat. Zawiesinę przesączono przez lejek Buchnera o średnicy 4,25 cm z użyciem sączka Whatman nr 1. Placek filtracyjny przemyto około 10 l wody. Kryształy wysuszono w piecu próżniowym w ciągu nocy w 45°C. Masa: 2,08 g. Czystość: 93,9% (bezwodny 97,9%). DMF: 0,02%. KF: 4,1%. Względna zawartość pozostałości: 0,18%. Wydajność: 101,8%.

E. Loracarbef w postaci kryształów otrzymanych z etanolu (2,0 g, ilość rzeczywista 1,95 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w roztworze macierzystym z części D i ogrzano do 50°C. Po około 20 minutach kryształy uległy przemianie w monohydrat. Zawiesinę przesączono przez lejek Buchnera o średnicy 4,25 cm z użyciem sączka Whatman nr 1. Placek filtracyjny przemyto około 5 ml wody. Kryształy wysuszono w piecu próżniowym w ciągu nocy w 45°C. Masa: 1,94 g. Czystość: 93,5% (bezwodny 97,7%). DMF: 0,02%. KF: 4,3%. Względna zawartość pozostałości: 0,13%. Wydajność: 94,6%.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania krystalicznego monohydratu β-laktamu o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, że związek o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci innej niż krystaliczny monohydrat miesza się w wodzie w temperaturze około 30-60°C, względnie związek o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci innej niż krystaliczny monohydrat poddaje się działaniu nasyconej pary wodnej w temperaturze około 90-100°C
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się wodę o temperaturze 40-50°C.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci kryształów otrzymanych z etanolu, w postaci kryształów otrzymanych z acetonu, w postaci krystalicznego dihydratu, w postaci kryształów otrzymanych z acetonitrylu, w postaci kryształów otrzymanych z metanolu, w postaci kryształów otrzymanych z propanolu, w postaci kryształów otrzymanych z octanu etylu, w postaci kryształów otrzymanych z chlorku metylenu, w postaci krystalicznego bis(DMF)-solwatu lub w postaci krystalicznego mono(DMF)-solwatu.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci kryształów otrzymanych z etanolu, w postaci kryształów otrzymanych z acetonu, w postaci kryształów otrzymanych z acetonitrylu, w postaci kryształów otrzymanych z metanolu, w postaci kryształów otrzymanych z propanolu, w postaci kryształów otrzymanych z octanu etylu lub w postaci kryształów otrzymanych z chlorku metylenu.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że dodatkowo prowadzi się etap wytwarzania kryształów otrzymanych z rozpuszczalnika przez przeprowadzenie krystalicznego bis(DMF)solwatu związku o wzorze przedstawionym na rysunku w stan zawiesiny w rozpuszczalniku.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się etanol lub aceton.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo prowadzi się etap suszenia krystalicznego monohydratu.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo prowadzi się etap odsączania krystalicznego monohydratu.
9. Sposób wytwarzania krystalicznego monohydratu β-laktamu o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, że związek o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci innej niż krystaliczny monohydrat miesza się w wodzie w temperaturze około 30-60°C.