PL164390B1

PL164390B1 - Sposób wytwarzania półslarczanu kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2- metoksylmlnoacetyloamino/3’-(2-metylo-5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahydro -1,2,4-trlazynotio-3)deacetoksycefalosporynowego

Info

Publication number: PL164390B1
Application number: PL29004691A
Authority: PL
Inventors: Edward Grochowski; Jerzy Winiarski; Boguslaw Prosciewicz; Teresa Boleslawska; Marek Cieslak; Piotr Gwiazda; Ryszard Andruszaniec; Jerzy Szymanski; Krystyna Nowakowska; Boguslaw Grochalski
Original assignee: Pan
Priority date: 1991-04-26
Filing date: 1991-04-26
Publication date: 1994-07-29
Also published as: PL290046A1

Abstract

Sposób wytwazarnuajółłsiaccainu kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyimmoacetyloamino]3'-(2-metylo-5,6-diokso-1,2,5,6- tetrahydro-1,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowego, tórego dwie formy tautometryczne przedstawione są wzorem na rysunku, znamienny tym, że roztwór kwasu Z, 7 [2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]3'- (2-metylo-5,6-diokso-1,2,5,^tetrahydro-1,2,4- triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowego lub jego pochodnych takich jak jego solwaty, jego sole z innymi kwasami lub jego sole z kationami metali alkalicznych lub kationami amoniowymi w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą, rozcieńcza się wodnym roztworem kwasu siarkowego, a wykrystalizowany półsiarczan o wzorze 1 wyodrębnia się znanymi metodami.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania półsiarczanu kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]3'-(2-metylo-5,6-dio kso-1,2,5,6'tetrahydro-1,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowego, którego dwie formy tautomeryczne są przedstawione wzorem na rysunku, o wysokiej czystości.

Związek o wzorze 1 jest półproduktem do wytwarzania soli dwusodowej kwasu Z,7[2(2aminotiazoliIo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]3'-(2-metylo-5,6-diokso-i,2,5,6-tetrahydro-i,2,4triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowego będącej nowoczesnym antybiotykiem o przedłużonym działaniu, zaliczanym do cefalosporyn trzeciej generacji i znanym pod nazwami handlowymi Ceftriakson lub Rocepin. Surowy kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]3'-(2-metylo-5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowy otrzymywany znanymi metodami (opis patentowy nr 122458) nie posiada wystarczającej czystości, aby mógł być przeprowadzany bezpośrednio w końcową formę leku - sól dwusodową i dlatego konieczne jest jego oczyszczenie, na przykład drogą frakcyjnego strącenia z roztworu przez stopniowe obniżanie pH. Metoda ta jest kłopotliwa, ponieważ powoduje duże straty surowca wskutek jego znaczącej rozpuszczalności w wodzie. Ponadto oczyszczany kwas strąca się w postaci silnie uwodnionego, objętościowego osadu, co powoduje dalsze komplikacje z jego wyodrębnianiem i suszeniem.

Nieoczekiwanie okazało się, że można bardzo skutecznie i wydajnie oczyścić kwas Z,7[2(2aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]3'-(2-metylo-5,6- diokso-1, 2, 5,6--etr a hyd ro-1,2,4triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowy stosując sposób według wynalazku, polegający na przeprowadzeniu go w nieznany dotychczas związek - półsiarczan kwasu ZJ^^-aminotiazolilo^)t2-metoksyiminoacetyloamino]3'-(2-metylo-5,6-diokso-i ,2,5,6-tetrahydro-i ^^-triazynotio^)-deacetoksycefalosporynowego.

Sposób według wynalazku polega na tym, że roztwór kwasu ZJ^^-aminotiazolilo^^metoksyiminoacetyloamino]3'-(2tmetylo-5,6-diokso-1,2,5,6~tetrahydro-1,2,4-triazynotiot3)deacetOt ksycefalosporynowego lub jego pochodnych, takich jak jego solwaty, jego sole z innymi kwasami lub jego sole z kationami metali alkalicznych lub kationami amoniowymi, w rozpuszczalniku

164 390 organicznym mieszającym się z wodą, korzystnie dwumetyloformamidzie, dwumetyloacetamidzie, dwumetylosulfotlenku, N-metylopirolidonie, tetrahydrofuranie, dioksanie lub ich mieszaninach miesza się z wodnym roztworem kwasu siarkowego. W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się roztwór kwasu siarkowego o stężeniu od 0,1% do 20%. Reakcja ze stężonym kwasem siarkowym prowadzi do otrzymania zanieczyszczonego półsiarczanu.

Półsiarczan o wzorze 1 wykrystalizowuje w postaci o wysokiej czystości, jeżeli roztwór kwasu Z,7[2(;^^-imii^otiazolilo-4}-^ -^,(^-^<^11^ 1^:^13-1,2,5,6^ t:ct.rahydro1,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefaIosporynowego w rozpuszczalniku organicznym, mieszającym się z wodą rozcieńcza się roztworem kwasu siarkowego. Ponadto nieoczekiwanie okazało się, że rozpuszczalność półsiarczanu o wzorze 1 w ługach pokrystalicznych jest bardzo niska dzięki czemu krystalizacja jest wysoce wydajna.

Wykrystalizowany półsiarczan wydziela się i suszy znanymi metodami, korzystnie przez odsączenie i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskuje się produkt zawierający 90 - 96% zależnie od stopnia wysuszenia, związku o wzorze 1i od 4 -10% wody. Związek o wzorze 1 uzyskuje się z wydajnością chemiczną ponad 85%.

Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady nie ograniczając jego zakresu.

Przykład C. Wilgotny półsiarczan kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]3--(2-metylo-5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazynotio-3)deaceCoksycefalosporynowego otrzymany przez strącenie stężonym kwasem siarkowym (100 g o zawartości 15% półsiarczanu) rozpuszcza się w mieszaninie dwumetyloformamidu (75 ml) z tetrahydrofuranem (75 ml). Roztwór sączy się i do klarownego przesączu wlewa podczas mieszania 1% roztwór kwasu siarkowego (200 ml). Roztwór miesza się 1,5 godz. w temperaturze pokojowej, schładza do 5°C i odsącza wydzielony osad. Osad przemywa się wodą, etanolem i suszy. Uzyskuje się produkt o wzorze 1, w którego widmie (¹H NMR, 200 MHz, DMSO-d6) występowały następujące sygnały: 6 9,69 (d, 1H, CONH), 6,82 (s, 1H, H-tiazol), 5,79 (q, 1H, 7-CH), 4,76 (d, 1H, 6-CH), 4,39 i 4,09 (dd, 2H, 3- -CH₂), 3,76 i 3,58 (dd, 2H, 2CH₂), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,59 (s, 3H, NCH3).

Przykład CC. Kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoa.cetyloamino]3'-(2-metylo5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahydro-l ,2,4-tnazynotio-3)deacetoksycefalosporynowy (5 g) rozpuszcza się w dwumetyloformamidzie (15 ml) i do tego roztworu, mieszając w temperaturze pokojowej wlewa się 5% roztwór kwasu siarkowego (20 ml). Wydzielony osad odsącza się, przemywa wodą i etanolem, a następnie suszy. Uzyskuje się produkt o wzorze 1 identyczny z otrzymanym w przykładzie C. .

Przykład CCC. Surowy, suchy półsiarczan kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-meCoksyiminoacetyloamino]3--(2-metyIo-5 1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowego (5,6 g) otrzymany przez strącenie stężonym kwasem siarkowym i wysuszenie rozpuszcza się w dwumetylosulfotlenku (15 ml) i do tego roztworu wlewa się 1% wodny roztwór kwasu siarkowego (30ml). Roztwór miesza się 1 godz. w temperaturze pokojowej, po czym odsącza wykrystalizowany osad, przemywa wodą, etanolem i suszy. Uzyskany produkt jest identyczny z otrzymanym w przykładzie C.

Przykład CV. Sól dwusodową kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]3--(2-metylo-5,6--d io kso-1,2,5,6-te trahydro-1,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowego (5 g) rozpuszcza się w dwumetyloformamidzie (20 ml) i do uzyskanego roztworu wlewa 5% wodny roztwór kwasu siarkowego (50 ml). Roztwór miesza się 1 godz. w temperaturze pokojowej. Wykrystalizowany osad odsącza się, przemywa wodą, etanolem i suszy. Uzyskany produkt jest identyczny z otrzymanym w przykładzie C.

Przykład V. Roztwór soli trójetyloamoniowej kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]3'-(2-metylo-5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowego (5 g) w dwumetyloformamidzie (30 ml) rozcieńcza się 3% wodnym roztworem kwasu siarkowego (50 ml) i miesza 1 godz. w temperaturze pokojowej. Wykrystalizowany osad odsącza się, przemywa wodą i etanolem, a następnie suszy. Uzyskuje się produkt identyczny z otrzymanym w przykładzie C.

WZÓR

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania półsiarczanu kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]3'-(2-metylo-5,6-diokso-i,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowego, tórego dwie formy tautometryczne przedstawione są wzorem na rysunku, znamienny tym, że roztwór kwasu Z, 7 [2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]3'-(2-metylo-5,6-dioksoi,2,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowego lub jego pochodnych takich jak jego solwaty, jego sole z innymi kwasami lub jego sole z kationami metali alkalicznych lub kationami amoniowymi w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą, rozcieńcza się wodnym roztworem kwasu siarkowego, a wykrystalizowany półsiarczan o wzorze 1 wyodrębnia się znanymi metodami.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się korzystnie dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, N-metylopirolidon, tetrahydrofuranu, dioksan lub ich mieszaniny.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się wodny roztwór kwasu siarkowego o stężeniu od 0,01 do 20%.