TW449596B - Process for preparing crystalline loracarbef monohydrate - Google Patents
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Description
44959 6 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（1 本發明關於卡巴頭袍菌素（carbacepha丨osporin)之晶形 單水合物形式之製法。 式（I)之/9 -內醯胺抗生素 Γ.--\ |*H2 〇//Λ I ii η
c-N
(I) ί条有效α眼活性抗生素，為已知之洛拉卡倍夫。該抗生素 ί条描述於例如，於19S2年6月15日頒佈J. Hashimoto等人 之美國專利第4,335,211號。 上述化合物具許多形尊：，包拮揭示於公告日為1989年4 月1 2曰之歐洲專利公開第〇 . 3366號之晶形單水合物形 β °該化合物之晶形二水合物形式則揭示於公告日為 1990年5月23日之歐洲專利公開第369,686號。該化合物 之其他已知形式則揭示於Eckr i ch等人之美國專利第 4,977,257號。如Eck「ich等人之專利所示，洛拉卡倍夫 \ 之晶形單水合物形式可由洛拉卡倍夫雙（DMF)溶劑合物衍 生而得。此轉化程序涉及將洛拉卡倍夫雙（DMF)溶劑合物 溶於水中、添加氣氯酸且接著添加三乙胺。接著自該混合 物濾出該晶形單水合物。此特孝方法偽礙於無法有效地自 該结晶鍰慢過濾移除殘留•二甲基甲.醯胺（存於該中間體洛 拉卡倍夫雙（DMF〉溶劑合物）及三*乙胺，且礙於沖洗困難 —— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 83. 3.10,000 ----------¾------ir-------^ (請先wtt背*之注意iil-rr填寫本頁) 44959 6 Α7 Β7五、發明説明（2 ) 業經測知洛拉卡倍夫晶形單水合物（其係微细之”似頭髮 ”結晶）會明顯地於過濾器介質上形成一 H (inaU ，此妨礙 或降低移除所包藏之溶劑與鹼之能力。為得到可接受程度 之DMF輿三乙胺，一直需要Μ水沖洗該结晶一或更多次。 因洛拉卡倍夫單水合物係中度溶於水中（約10毫克/毫升） 當需要此再形成之漿液時•會造成相當量產量損失。此 外* 一般單水合物均具低可過濾性。 鑒於上述困難|所需者為，不僅可避·免使用酸與鹼以生 產該單水合物、且可避免過溏之需要之方法，僅需要撤底 乾燥以製得該單水合物。 本發明提供一製備式（I )化合物之晶彤單水合物舷式之 方法， .·
COOH ---------扣衣------’1τ-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 阵包栝將洛拉卡倍夫之一形式混合物約3(TC至約6〇t，較 丰為約4 0 C至約5 0 t：之水中•該形式係如式（I >化合物之 晶澗、丙酮晶體、晶形二杰合物、乙睛晶體、甲醇晶 隨、丙醇晶艄、乙酸乙醋^晶體、二氯甲烷晶體、或晶形雙 δ留（D M F )形式*而非其晶形軍水冶物。亦可經由將該洛 5 _ ·Λ — 本紙伕尺度速用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 81 3. 10,000 ^49596 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 拉卡倍夫形式暴至約至約l〇〇t：之飽和水蒸氣中而完 成轉化。本發明亦關於上述結晶形式之製備，經由將式（ I)化合物與對應溶劑之雙（DMF)溶劑合物形式形成漿液 〇 為發現一製備具所欲特性之晶形單水合物，將洛拉卡倍 夫二水合物於水中形成漿液且加熱至5〇υ而未添加酸或鹼 。最初之二水合物板於數分鐘内縛化成具小的似頭髮晶體 特徵之軍水合物。而後之>!射線數據確定確可經由此一過 稈得到該單水合物。 為明瞭此轉化一般係如何達成，將洛拉卡倍夫雙（DMP) 溶劑合物晶體於5〇υ水中形成漿液且此等晶體均轉化成軍 水合物。但，有殘留DMP存在，且DMP具相當高沸點（15.310 )。 . ..- 此問題可經由將洛拉卡倍夫二水合物再於乙酵中形成漿 液而克服，乙酵具較低沸點（7 8.5Τ；)而可有效置換晶體中 之二甲基甲醯胺。此証莨為Κ良好產率及可接受品質將該 雙（DMF)溶劑合物轉化成該單水合物之關鐽。丙酮經測定 亦可取代該二甲基甲醯胺。實驗已]顯示此一過程可提供良 好產率及可接受產物。亦可於此溶劑交換中使用其他如甲 酵、異丙酵、丙酵、乙酸乙酯、二氣甲烷及乙_之有機溶 劑。該溶劑之簞要特徵為，其相對為揮發性（BP < 1()〇 1C )a可溶於系統中。 洛拉卡倍夫之該結晶溶〜劑形式係經由將式（I )化合物之 晶形雙（Ι)ΜΠ溶劑合物與溶劑形'成漿液而形成，且毋需加 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ規格（210><297公釐） 83. 3. 1〇.〇00 ---------^------1Τ-------線- <讀先闓讀背面之注意事項再填寫本 4 49596 A7 _B7 五、發明説明（4 ) 入酸或鹼。溶劑之用最應為每7克DMP二溶劑合物約50至 100毫升。業經測定乙酵與丙嗣可以實質上無產率損失之 情形移除DMF 。 然而，應明瞭者，施於含如二甲基甲醢胺（DMF)之溶劑 之中間物形式之再形成漿液或水蒸氣轉化，其儍點為避免 使用酸或鹼以得到晶形單水合物。故，可於此等方法中使 用络拉卡倍夫之所有形式|較佳為使用具低沸點溶劑之形 式0 當於約3〇υ至約60=，且較佳為約4(TC至50t：之水中形 成槳液1該洛拉卡倍夫形式撝轉化成可接受之洛拉卡倍夫 單水合物晶餺/而未添加酸或鹼。且可姅由將約901C至 100它之飽和蒸氣通羥該洛拉卡倍夫形式而達成該轉化。 由於二水合物較單水合..物可更有效地Μ水沖除 > 可先结 晶二水合物中間胯Κ利於二甲基甲醯胺及三乙胺（或其他 鹸）之移除，接著再形成漿液而轉化成單水合物。採用 5010再形成漿液轉化之實驗係摘錄於表1 ，於此等實驗中 ，將一二水合物、衍生自DMF溶劑合物之乙酵晶體、及衍 生自DHF溶劑合物之丙酮晶體轉仳成單水合物晶體。殘留 於單水合物中之DMF偽略高於所欲極限，雖然接續之寅驗 I--------^.------ΐτ------^ (請LHt*背面之注意事項肩填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 最 含 之 限 極 該 於 低 遠 Η- 0 達· 可 83.1 10,000 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4说格（210X29*7公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作枉印製 -4959脅831〇5〇〇7號專利申諝案 爻 A7 中文銳明軎修正頁（85年δ月） 五、發明説明（f) 產率 無水物 相對 Ha〇 故钸 減少.1 DHF U. % X % % % 二水合物 79.2 98.8 0.11 0.22 4.6 乙_晶體 85.0 98.5 0. 16 0.41 4.3 丙圔县Μ 8" 9R. 7 0.16 0.22 4. R 說明 95-105 ，<1 <0.1 3.5-6 由於係首次利用水再形成漿液步》來將一晶涠形式轉化 成另一形式而毋需純化步驟*此另開啟了數個方法優點。 可將母液循環使用於再形成漿液方法*而非僅使用水*因 該母液並非如前案方法般地含酸或驗。此可消除第二次產 物结晶過程且亦降低產率損失•因第二次產物產率僅約 80X 。因此，當使用”水"乙辭，其係包括可能有其他溶劑 或污染物之水。 為進一步利用此一步驟*另一方法可為乾燁該最终漿液 且得到一可接受之洛拉卡倍夫單水合物產物。此可避免過 漶該晶形軍水合物，這亦较免了研磨步驟及第二產物因為 未有任何濾液產生。以此過程所得之產量幾乎為定量者。 於前系方法中，係使用酸及/或驗以沉澱該單水合物。由 於毋需於此水再形成漿液方法中使用酸或鹼，乾煉該生成‘ 之單水合物混合物（毋需沉澱及過滤作用）將可得可接受 之翬水合物。 -^8- 太紙佐尺泞试用中囷圃家摁盎f CNS ) A4規.棬f 210X297公烙1 ^iT--------^ (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 449596 Α7 Β7 經濟部中央搮準局負工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 此外，該水再形成漿液轉化方法可能坷用於製偁 w立即 可用”之小兒科配方，因洛拉卡倍夫單水合物經由乾堞及 研磨處理，已不再像處理前之微细似頭髮晶體。相較於原 始晶賵單水合物漿液（其具奶昔稠度a緩慢分雜）•該漿 液特件本身並非所欲者。經由使用一先質至該晶形單水合 物、進行該水再形成漿液過程為該小兒科調配方法之一部 份.可能維持所欲之漿液特性。 實驗部份-當例1 晶形屋水合物 將10.0克（7.7 bg)洛拉卡倍夫二水合物於70毫升H20中 形成槳液，ft升高溫度至50t：。轉化顯示於約10分鐘後完 令。冷卻槳液至25 t且於..具哇特曼過漶器1 (Whatman filter 1)之7公分布赫納漏4(Burchner funne丨）上得到 產物，過滹速度媛慢，K母液冲燒瓶，約使用5毫升H20 。於4510抽真空烤箱中乾燎該晶體過夜。重量：7.29克、 鈍度：94.3»；(98.8«無水）*0評：0.22*，1^:4.63；，相翮 物質：0.11¾，K*:0_5»；, C1-:0,5S‘，產率：89.21 J(射線 、 分析：單水合物。 洛拉卡倍安Λ酤晶腊 將7.0克（5.0 bs)洛拉卡倍夫雙（DMF)溶劑合物於50毫 升3 A乙酵中形成漿液歷1 分鏑（於顯微鏡下並未觀得愛化 )，於具哇特曼1過濾器之公’分布赫納漏斗過逋該晶 -9 - ---------^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 81 3.10,000 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 49596 A7 _____B7 五、發明説明（7 ) 髑（快速過濟）’ Μ約7毫升乙酵洗該晶體，於45Ί〇真空烤 箱中乾燦該晶膀過夜。重量：5.41克、純度：94.5iE 、DHF :2.73X、KFUS!、相關物質：0.1δ!!；、產率：1〇1.η 。 卡侩φ圉★今物 將3.5克（3.3 bg)洛拉卡倍夫乙酵晶體於2 5毫升η2〇中 形成漿液且加熱至50Τ：，該漿液變稠化且以約4〇毫升水稀 釋，於約30分鐘後出現箪水合物晶體。於具哇特曼1過濾 器之4.25公分布赫納漏斗上過濾該漿液，以母液沖燒瓶但 未洗。於45ΤΠ真空烤箱中乾堞該晶體歷7小時。重量： 2.94克、鈍度：94.3太（98.5太無水）、〇^^:0.41!!!、|(厂； 4 .3¾ '相闞物質：0.16¾、產率：83.8：S、X射線分析：單水 合物。 ..· 官例4 络」BL玉倍夫丙嗣晶膀 將7.0克（5.0 bg>洛拉卡倍夫（DMF)二溶劑合物於50毫升 丙酮中形成漿液歷15分鐘（於顯微鏡下未観得萝化），於具 哇特曼1過滹器之5 . 5公分布赫〆漏斗過濾該晶體（快速 、, 過癉），以約7奄升丙嗣洗該晶镅•在45"C真空烤箱中乾 塊該.晶聘歷2小時。重量：5 . 6 6克、純度：9 0 . 4 ；S 、D.M F : 3.115¾ 、KF:4.35K 、相關物質：0.23¾、產率：101.5¾ 。
I 哲例5 丙_晶艄辛％柃卡侩安蜇水合物 將3.5克（3.2 bg)洛拉卡倍夫'丙繭晶體於40笔升HK0中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） 83.3.10,000 ---------β------ir------森· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /Γ 4 9邊89〇©〇7號專利申請案 中女銳明拿修TF苜（84年4月）五、發明説明（） 經濟部中央蟢準局員工消費合作社印¾ 形成漿液且加熱至5 Ο Ό，晶體約於3 0分鐘後出現。於具哇 持曼1過濾器之4.2 5^公分布赫納漏斗上過濾該漿液，Μ母 液沖燒瓶但未-洗。於45 t之真空烤箱中乾煉該晶體歷約7 小時。重量：2.69克、纯度：94.2¾ (93.7¾無水）、 DMF:.i).22：S 、KF:4.6% 、相關物質：0,16¾、產率：80.13；、 X射線分析··單水合物。 會例R 据頊诤用罝7k合物扭液Μ洱形成乙醇晶蹬错液 I.將2.0克（1.95 bg)洛拉卡倍夫乙醇晶體於35毫升 Η 2〇中形成晶體且加熱至50C丨該單水合物於約20分竄後 轉化成單水合物。於具哇特曼（Whatman) 1過瀘器之4.25 公分布赫納漏斗上收獲該漿液，Μ約5 ί升Η 2 0洗該逋餅 •於45 Ό真空烤箱中乾燥該晶體過夜。重量：1,61克、純 度：94,6¾ (9S，93!無水）、DMF:0.0〇S5 、KF:4_33i 、相關 物質：0.14¾、產率：80.0¾。 ’‘ I.，將2,0克（1.95 bg)洛拉气倍夫乙醇晶體於得自I 之母液中漿化且加熱至50ϋ，.晶體於約20分鐘後轉化成簞 V 水合物。於具哇特曼（Whatman )1過濾器之4·25公分布赫 納漏斗上收獲該漿液，Μ約5毫升Η20洙該濾餅，於45Ό 真-空烤箱中乾燥該晶體過夜。重量：1.98克、純度：94. 5.¾ (98.4%無水）、01^:0.01：«、評：4.〇%、相關物質 :0 . 1 5 5；、產率：9 7 . 6 SS。 I.將2.0克（1.95 bg)洛拉卡倍夫乙醇晶體於得自E 之母液中漿化且加熱至50 X：，晶體於約20分鐘後'轉化成單 -11 " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4· 43¾1资妙號專利申諳案 ' 中女說明書修卍頁（84年4月） A7 B7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫衣頁) 水合物：，於具哇特曼（1^3111^〇)1過滹器之4.25公分布赫 納漏斗上收獲該漿液·，Μ約7毫升H2〇洗該瀘餅1於d 真空烤箱中备播該晶體過夜。重量：1 · 94克、純度：93 . 9¾ (98,0»；無水）、0«卩：0.01：^、0:4.2$、相關物質 ·· 〇 . 1.0、產率：95 · 1¾。 IV. 將2.0克（1.95 bg)洛拉卡倍夫乙酵晶體於得自羾 之母液中漿化且加熱至5〇t：，晶體於約20分鐘後轉化成單 水合物。於具哇特曼（Whatman) 1之4, 25公分布赫納漏斗 上收獲該漿液，以約10奄升H20洗該逋餅，於45¾真空烤 .箱中乾燥該晶體過夜。重量：2.‘'08克、純度：93,9¾ ^ (97.9$無水）、0[^:(3.02$、[「：4.13；、相關物質 :0.18¾ 、產率：101.δ%。 — V. 將2.0克，（1.95 bg)洛拉卡倍夫乙酵晶體於來自 IV之母液中再形成漿液且加熱至50¾，晶體於約20分鐘後 轉化成單水合物<5於具唾特曼（\^31；111'3“1之4,25公分布 赫納漏斗上過濾該漿液，以约5毫_升H20洗該濾餅，於 45 C真空烤箱中乾燥該晶體過.夜。重量：1.94克、純度 :93.5：«(97.7!15無水）、〇科「：0.02：«、1^:4.33；、相'<關物質 經濟部中央榀準局δ工消費合作社印製 率 產 ' % 3 2 1 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 83.3.10,000
Claims (1)
- a n ^立3125007號專利审請案 ia 4 9 5 9 ο B8 中文申請專利範圍修正本（8?年9月） CS 超濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1. 一種製備具式（I )化合物之晶形單水合物形式之方法，ΓΗC COOH 其包括下列步驟： ®) 於溫度為約3 5 t至約5 0 °C之水中混合選自下列之一 形式之式（I )化合物：乙醇晶鱈、丙詷晶體、晶形 二水合物、乙腈晶體、甲醇晶體、丙醇晶體、乙酸 乙酯晶體及二氯甲烷晶體；及 (b) 收集步驟⑻中形成之晶形單水合物形式之式（I) 化合物。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法 > 其中該式（I)化合物 形式係選自乙醇晶體、丙飼晶體、晶形二水合物、乙睛 晶體、甲醇晶體、丙醇晶體、乙酸乙酯晶體及二氯甲烷 晶體形式。 3. —種製備具式（I)化合物之晶形單水合物形式之方法*CI 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） n *_ ^^^1 t - 1 1—*—^― I I 1^1 ,ν* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 49 5S 6 AS BS CS D8六、申請專利範圍 其包括下列步驟： (β) 藉以各別溶劑漿化晶形雙（DMF)或晶形單（DMF)形式 之該化合物而形成選自下列之一溶劑結晶之形式之 式（I )化合物：乙醇晶體、丙嗣晶體、晶形二水合 物、乙腈晶體、甲醇晶體、丙醇晶體、乙酸乙酷晶 體及二氣甲烷晶體； to 於溫度為約35 t：至約5 0 t之水中混合該溶劑結晶形 式；及 (〇 收集步驟（b)形成晶形單水合物形式之式（I )化合物 〇 4. 根據申請專利範圍第3項之方法•其中步驟⑶之該溶劑 係乙醇或丙酮。 5 . 根據申請專利範圍第1項之方法，其另包括乾燥該晶形 單水合物之步驟。 6 . 根據申請專利範圍第1項之方法·其另包括過濾該晶形 單水合物之步驟。 7. —種製備具式（I )化合物之晶形單水合物之方法* I---1 H - I I ---i— I - I ----- I- - —— _ ί^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製COO Η -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4见格（210 X 297公釐） 449596 ABCD 六、申請專利範圍 其包括於約35 °C至約50¾之溫度水中混合選自下列一形 式之式（I )化合物1乙酵晶體、汚嗣晶體、晶形一水合 物、乙睛晶體、甲醇晶體、丙酵晶體、乙酸乙酯晶體茨 二氯甲烷晶體，及收集式（I )化合物之晶形單水合物。 - . _ - - I - t 1 t 1 - _ _ ! I VΨ 5 1 # 、va (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙法尺度適用令國國家#準（CNS ) A4規格（2!OX：297公釐）
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