JP2005526028A - Gsk−3の阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、タンパク質キナーゼ、特に、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK−3)、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼおよびLcK、タンパク質キナーゼのSrc系統のメンバーに関する。キナーゼは、癌、免疫障害および骨疾患に関係している。本発明はまた、本発明の阻害剤を含有する薬学的に受容可能な組成物およびそれらの組成物を種々の障害(例えば、自己免疫疾患、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、関節リウマチおよび白血病)の治療および予防で利用する方法を提供する。
新しい治療剤の研究は、近年、標的疾患に関連した酵素および他の生体分子の構造をよく理解することにより、非常に促進されている。広範囲な研究の対象となっている1つの重要な種類の酵素には、タンパク質キナーゼがある。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、GSK−3およびLckタンパク質キナーゼの阻害剤として、有効である。これらの化合物は、式Iを有するか、その薬学的に受容可能な誘導体である:
本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
環Aは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の5〜7員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、環Aは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の5〜8員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する;
環Bは、必要に応じて置換した5〜6員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、ここで、該環は、結合位置に隣接した位置に、第一置換基−N(R1)2を有し、そして必要に応じて、2個までの追加置換基で置換されている;
Wは、窒素またはCR4から選択され、そしてXは、窒素またはCHから選択され、ここで、WおよびXの少なくとも1個は、窒素である;
R1は、RまたはR2から選択される;
R2は、−SO2R、−SO2N(R)2、−CN、−C(O)R、−CO2Rまたは−CON(R)2から選択される;
Rは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、C1〜6脂肪族、3〜6員の飽和、部分不飽和またはアリール環であり、該アリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の2個のR基は、それに結合した窒素と一緒になって、3〜7員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する;
R3は、T−CNまたはL−Rから選択される;
Tは、原子価結合または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖である;
Lは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Lの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−C(O)−、−CO2−、−NRCO2−、−C(O)NR−、−SO2NR−、−NRSO2−または−NRSO2NR−で置き換えられる;そして
R4は、L−R、−ハロ、T−NO2、T−CNから選択される。
4−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−1);
4−(1−プロプ−2−イニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(1−2);
4−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−3);
4−[1−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−4);
[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸(1−5);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド(I−6);
4−(1−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−7);
4−[1−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−8);
4−(1−アリル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−9);
4−[1−(4−メチル−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−10);
4−(1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−11);
4−[1−(2−メチル−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−12);
[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトニトリル(I−13);
4−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−14);
4−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−15);
4−[1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(1−16);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(1−17);
4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−18);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド(1−19);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル(I−20);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(I−21);
4−[1−(3−ブロモ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−22);
4−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ブチロニトリル(1−23);
4−(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−55);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(I−61);
4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−62);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−ビフェニル−2−イル−アセトアミド(I−63);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−アセトアミド(1−64);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−tert−ブチル−アセトアミド(I−65);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(I−66);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(I−70);
2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−フェニルアミン(I−71);
N−[4−(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(I−72);
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−アセトアミド(I−73);
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド(I−74);
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド(I−75);および
N−[4−(1−シアノメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イル]−アセトアミド(I−76)、ここで、各化合物番号は、表1の化合物番号に対応している。
0分、80%H2O−20%MeCN、
2.5分、0%H2O−100%MeCN、
3.5分、0%H2O−100%MeCN
次いで、その溶離液混合物を出発状態に戻し、このカラムを1分間再平衡した。検出は、ダイオードアレイ検出器によって行い、214および254のクロマトグラムを抽出した。全ての場合、その溶出時間は、2つの波長で同一であった。
(手順A:ニトリルの還元)
ニトロアニリン(5.8mmol)のDMF(2.5ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、このヨードベンゼン誘導体(4.8mmol)を加え、続いて、CuI(0.48mmol)、フェナントロリン(0.96mmol)およびCs2CO3(10.0mmol)を加えた。その混合物を、110℃(油浴温度)で、24時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をEtOAc(15ml)で希釈し、セライト/シリカの短プラグで濾過し、そのプラグをEtOAcで洗浄した。減圧下にて、その濾液から溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(SiO2、EtOAc/石油エーテル、v/v 1:9〜2:8、勾配溶出)、生成物である2−(N−アリールアミノ)−ニトロベンゼンを得た。
化合物2−(N−アリールアミノ)−ニトロベンゼン(1.0mol)のEtOH(10ml)溶液に、Pd/C(0.13g)を加えた。その混合物を、H2雰囲気下にて、室温で、16時間攪拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、そのセライトプラグを洗浄した(EtOH)。減圧下にて、その濾液から溶媒を蒸発させて、生成物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
化合物2−(N−アリールアミノ)−ニトロベンゼン(0.6mmol)および濃HCl(0.7ml)の混合物に、SnCl2・2H2O(3.33mmol)を加え、この混合物を、60℃(油浴温度)で、16時間攪拌した。次いで、減圧下にて、溶媒の殆どを蒸発させ、その残留物を氷/水に注ぎ、NaOH水溶液(2M溶液)で塩基化し、そして抽出した(Et2O)。その抽出物を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、N−アリールベンゼン−1,2−ジアミンを得た。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
化合物(19)を、ベンズイミダゾール誘導体の調製について先に記述した一般手順を使用して、生成物(20)に変換した。以下の化合物は、この手順により製造した:
1,2−フェニレンジアミン(1.13g、10.47mmol)のDMF(40ml)溶液に、3−ブロモチオフェンカルボキシアルデヒド(2g、10.47mmol)を加え、その混合物を、110℃で、16時間加熱した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をEt2O(50ml)とブライン(20ml)との間で分配した。そのEt2O層を分離し、そしてH2Oで洗浄した。合わせたブラインおよび水層を抽出し(Et2O)、その抽出物をEt2O層と合わせ、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、Et2O/石油エーテル、v/v 2:3)で精製して、2−(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール(1.42g、48%)を得た。
ベンズイミダゾール誘導体をアルキル化する一般手順に従って、化合物2−(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾールのアルキル化を実行した。その生成物を、収率41%で単離した。
化合物2−(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−1−イソブチル−1H−ベンゾイミダゾール(0.404g、1.21mmol)のトルエン(16ml)溶液に、4−メトキシベンジルアミン(0.198g、1.45mmol)を加え、続いて、NaOtBu(0.162g、1.69mmol)、BINAP(0.06g、0.18mmol)およびPd2(dba)3(0、03g、0.06mmol)を加え、その混合物を、還流状態で、36時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。そのEtOAc層を分離し、そのH2O層を抽出した(EtOAc)。その抽出物をEtOAc層と合わせ、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル、v/v 1:9)で精製して、生成物(I−136)(0.117g、25%)を得た。
化合物(I−136)(0.05g、0.128mmol)をTFA(1.5ml)に溶解し、その混合物を、還流状態で、1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をH2O(5ml)に希釈し、塩基化し(NH3水溶液)、次いで、抽出した(EtOAc)。その抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下にて溶媒を蒸発させて、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル、v/v 1:4)で精製して、生成物(I−137)(0.034g、72%)を得た。
K2CO3(0.49g、3.54mmol)、H2O(2ml)およびMeOH(5ml)の混合物に、アミド(I−137)(0.02g、0.54mmol)を加え、この混合物を、還流状態で、2.5時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、H2O(5ml)で希釈し、次いで、抽出した(EtOAc)。その抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル、v/v 0:10〜4:6、勾配溶出)で精製して、生成物(I−138)(0.01g、68%)を得た。
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アセトニトリル(0.25g、1.6mmol)のトルエン(5ml)溶液に、Bredereck試薬(0.33g、1.92mmol)を加え、その混合物を、室温で、1時間攪拌した。この反応混合物から、2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(0.3g、89%)を沈殿させ、そして濾過により分離し、石油エーテルで洗浄し、そして乾燥した。
2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(0.99mmol)のEtOH(8ml)溶液に、ヒドラジン誘導体(1.2〜2mmol)を加え、その混合物を、還流状態で、16時間加熱した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH)で精製して、生成物を得た。
ベンズイミダゾール(I−86)(0.212g、0.738mmol)のCH2Cl2(20ml)溶液に、N2雰囲気下にて、−50℃で、BBr3(1M CH2Cl2溶液5mL、5.0mmol)を加えた。その混合物を、−50℃で、10分間攪拌し、次いで、1時間にわたって、室温まで温めた。氷を加え、この反応混合物を抽出し(CH2Cl2)、その抽出物を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル、v/v 1:1)で精製して、生成物I−86(0.138g、69%)を得た。
ビス−アミン(6.5mmol)およびポリリン酸(約15g)の混合物に、ニトリル/カルボン酸(6.5mmol)を加え、その混合物を、170℃(油浴温度)で、6時間攪拌した。次いで、この反応混合物を約50℃まで冷却し、H2Oに溶解し、そして抽出した(EtOAc)。その抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、エーテル)で精製して、生成物である2−(ヘテロアリール)ベンズイミダゾールを得た。
本発明者は、本明細書中で示したスキーム、一般方法および実施例(上記)で記述した方法と実質的に類似の方法により、式Iの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けは、以下の表3で要約するが、これには、HPLC、LC/MS(観察)および1HNMRデータが挙げられる。
(GSK−3の阻害に関するKiの決定)
標準共役酵素系(Foxら、(1998) Protein Sci.7,2249)を使用して、化合物を、それらがGSK3−P(AA 1−420)の活性を阻害する能力について、スクリーリングした。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgC12、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTTおよび1.5%DMSOを含有する溶液にて、反応を実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、10μm ATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および300μMペプチド(HSSPHQS(PO3H2)EDEEE,American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応は、30℃および60nM GSK−3βで実行した。この共役酵素系の化合物の最終濃度は、2.5mMのホスホエノールピルバート、300μMのNADH、30μg/mlのピルバートキナーゼおよび10μg/mlの乳酸脱水素酵素であった。
これらの化合物を、バキュロウイルス細胞から発現し精製した全長ウシ胸腺Lckキナーゼ(Upstate Biotechnology製、cat.no.14−106)の阻害剤として、アッセイした。ATPからGlu:Tyr=4:1の組成のランダムポリGlu−Tyr重合体基質のチロシンへと33Pを取り込むことに従って、キナーゼの活性をモニターした(Sigma,cat.no.P−0275)。以下は、これらのアッセイ成分の最終濃度であった:0.025MのHEPES、pH7.6、10mMのMgCl2、2mMのDTT、0.25mg/mlのBSA、10μMのATP(1〜2μCi、1反応あたり33P−ATP)、5mg/mlのポリGlu−Tyr、および1〜2単位の組換えウシ胸腺Lckキナーゼ。典型的なアッセイでは、ATPを除いて全ての反応成分を予め混合し、そしてアッセイプレートウェルに等分した。このウェルに、DMSOに溶解した阻害剤を加えて、2.5%の最終DMSO濃度を得た。33P−ATPとの反応を開始する前に、このアッセイプレートを、30℃で、10分間インキュベートした。反応の20分後、これらの反応を、10%トリクロロ酢酸(TCA)(これは、20mM Na3PO4を含有する)でクエンチした。次いで、クエンチした試料を、96ウェルフィルタープレート(Whatman,UNI−Filter GF/F Glass Fiber Filter,cat no.7700−3310;これは、フィルタープレート真空マニホルドに設置した)に移した。フィルタープレートを、10%TCA(これは、20mM Na3PO4を含有する)で4回洗浄し、次いで、メタノールで4回洗浄した。次いで、各ウェルに、シンチレーション流体200μlを加えた。これらのプレートを密封し、それらのフィルターに関連した放射能の量を、TopCountシンチレーションカウンタで定量した。取り込まれた放射能を、その阻害剤の濃度の関数として、プロットした。そのデータを、競合阻害動力学モデルに当てはめて、その化合物のKiを得た。
ポリGlu−Tyr基質のヒト組換えLckキナーゼで触媒したリン酸化によりATPから産生したADPを、共役酵素アッセイを使用して、定量した(Foxら、(1998) Protein Sci 7,2249)。このアッセイにて、1分子のNADHは、このキナーゼ反応で産生されたADPの各分子に対して、NADに酸化される。NADHの消失は、340nmで、うまく追跡できる。
Claims (21)
- アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルーゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流/虚血、脳卒中または脱毛症から選択される疾患、障害または病気を治療するかその症状を軽減する方法であって、該方法は、それが必要な患者に、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する:
環Aは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の5〜7員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、環Aは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の5〜8員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する;
環Bは、必要に応じて置換した5〜6員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、ここで、該環は、結合位置に隣接した位置に、第一置換基−N(R1)2を有し、そして必要に応じて、2個までの追加置換基で置換されている;
Wは、窒素またはCR4から選択され、そしてXは、窒素またはCHから選択され、ここで、WおよびXの少なくとも1個は、窒素である;
R1は、RまたはR2から選択される;
R2は、−SO2R、−SO2N(R)2、−CN、−C(O)R、−CO2Rまたは−CON(R)2から選択される;
Rは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、C1〜6脂肪族、3〜6員の飽和、部分不飽和またはアリール環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の2個のR基は、それに結合した窒素と一緒になって、3〜7員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する;
R3は、T−CNまたはL−Rから選択される;
Tは、原子価結合または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖である;
Lは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Lの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−C(O)−、−CO2−、−NRCO2−、−C(O)NR−、−SO2NR−、−NRSO2−または−NRSO2NR−で置き換えられる;そして
R4は、L−R、−ハロ、T−NO2、T−CNから選択される、
方法。 - 前記環Aが、必要に応じて置換したベンゾ環である、請求項2に記載の方法。
- R1が、R、−SO2Rまたは−C(O)Rから選択され、
R3が、T−CNまたはL−Rから選択され、
Lが、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Lのメチレン単位が、必要に応じて、−CO2−、−C(O)NR−、−C(O)−、−N(R)−または−O−で置き換えられ、
Rが、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜4脂肪族、3〜6員複素環または5〜6員ヘテロアリール環であり、該複素環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜2個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜2個のヘテロ原子を有し、そして
Tが、C1〜4アルキリデン鎖である、請求項4に記載の方法。 - 前記疾患が、糖尿病、アルツハイマー病または精神分裂病から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が、移植拒絶、アレルギー、関節リウマチまたは白血病から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が、移植拒絶または関節リウマチから選択される、請求項7に記載の方法。
- さらに、単一用量形態または複数用量形態のいずれかとして、追加治療薬を投与する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- (a)患者;または(b)生体試料において、GSK−3またはLcKキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を該患者に投与するかまたは該生体試料と接触させる工程を包含する:
環Aは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の5〜7員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、環Aは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の5〜8員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する;
環Bは、必要に応じて置換した5〜6員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、ここで、該環は、結合位置に隣接した位置に、第一置換基−N(R1)2を有し、そして必要に応じて、2個までの追加置換基で置換されている;
Wは、窒素またはCR4から選択され、そしてXは、窒素またはCHから選択され、ここで、WおよびXの少なくとも1個は、窒素である;
R1は、RまたはR2から選択される;
R2は、−SO2R、−SO2N(R)2、−CN、−C(O)R、−CO2Rまたは−CON(R)2から選択される;
Rは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、C1〜6脂肪族、3〜6員の飽和、部分不飽和またはアリール環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の2個のR基は、それに結合した窒素と一緒になって、3〜7員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する;
R3は、T−CNまたはL−Rから選択される;
Tは、原子価結合または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖である;
Lは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Lの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−C(O)−、−CO2−、−NRCO2−、−C(O)NR−、−SO2NR−、−NRSO2−または−NRSO2NR−で置き換えられる;そして
R4は、L−R、−ハロ、T−NO2、T−CNから選択される、
方法。 - 式IaまたはIbの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
環Aは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の5〜7員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、環Aは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の5〜8員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する;
R1は、RまたはR2から選択される;
R2は、−SO2R、−SO2N(R)2、−CN、−C(O)R、−CO2Rまたは−CON(R)2から選択される;
Rは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、C1〜6脂肪族、3〜6員の飽和、部分不飽和またはアリール環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の2個のR基は、それに結合した窒素と一緒になって、3〜7員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する;
R3は、T−CNまたはL−Rから選択される;
Tは、原子価結合または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖である;そして
Lは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Lの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−C(O)−、−CO2−、−NRCO2−、−C(O)NR−、−SO2NR−、−NRSO2−または−NRSO2NR−で置き換えられる;
但し、該化合物は、以下からなる群の1個以外である:
4−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−1);
4−(1−プロプ−2−イニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(1−2);
4−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−3);
4−[1−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−4);
[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸(1−5);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド(I−6);
4−(1−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−7);
4−[1−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−8);
4−(1−アリル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−9);
4−[1−(4−メチル−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−10);
4−(1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−11);
4−[1−(2−メチル−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−12);
[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトニトリル(I−13);
4−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−14);
4−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−15);
4−[1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(1−16);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(1−17);
4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−18);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド(1−19);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル(I−20);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(I−21);
4−[1−(3−ブロモ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−22);
4−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ブチロニトリル(1−23);
4−(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−55);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(I−61);
4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−62);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−ビフェニル−2−イル−アセトアミド(I−63);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−アセトアミド(1−64);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−tert−ブチル−アセトアミド(I−65);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(I−66);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(I−70);
2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−フェニルアミン(I−71);
N−[4−(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(I−72);
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−アセトアミド(I−73);
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド(I−74);
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド(I−75);および
N−[4−(1−シアノメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イル]−アセトアミド(I−76)。 - R1が、R、−SO2Rまたは−C(O)Rから選択され、
R3が、T−CNまたはL−Rから選択され、
Lが、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Lのメチレン単位が、必要に応じて、−CO2−、−C(O)NR−、−C(O)−、−N(R)−または−O−で置き換えられ、
Rが、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜4脂肪族、3〜6員複素環または5〜6員ヘテロアリール環であり、該複素環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜2個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜2個のヘテロ原子を有し、そして
Tが、C1〜4アルキリデン鎖である、請求項11に記載の化合物。 - R1が、R、−SO2Rまたは−C(O)Rであり、
Rが、水素または必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基であり、
R3が、水素、−CH2CN、−CH2C(O)NH2、−CH2CO2H、プロピル、−CH2CH2=CH2、イソプロピル、−(CH2)3CN、−CH2OEt、−CH2CF3、イソブチル、シクロプロピルメチル、−CH2CH2N(Me)2、−CH2CH(OEt)2、エチル、−CH2C(O)NHt−ブチル、または必要に応じて置換したベンジルまたは−CH2C(O)NHフェニル基である、そして
該ベンゾ環上の任意の置換可能炭素が、別個に、必要に応じて、クロロ、ブロモ、メチル、−CF3、ニトロ、t−ブチル、メトキシ、−CO2Me、ヒドロキシ、アミノまたは−OCH2CNで置換されている、請求項12に記載の化合物。 - 請求項11に記載の化合物の有効量および薬学的に受容可能な担体を含有する、組成物。
- さらなる追加治療薬を含有する、請求項15に記載の組成物。
- 神経障害、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルーゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流/虚血、脳卒中または脱毛症から選択される疾患、障害または病気を治療するかその症状を軽減する方法であって、それが必要な患者に、請求項15に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患が、神経障害から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が、脳卒中である、請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が、移植拒絶、アレルギー、関節リウマチまたは白血病から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が、移植拒絶または関節リウマチから選択される、請求項20に記載の方法。
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