CN112920178A - 具有苯并咪唑结构的化合物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类具有苯并咪唑结构的化合物及其制备方法与用途。本发明公开了式(I)所示的化合物，还公开了所示化合物在制备预防或治疗阿尔兹海默氏病药物中的应用。发明人以丁酰胆碱酯酶抑制活性、选择性的筛选以及Morris水迷宫实验为载体来评价式(I)所示的化合物治疗阿尔兹海默氏病(尤其是中重度阿尔兹海默氏病)，发现具有良好的体外、体内活性和极高的选择性，可作为进一步开发通过选择性抑制丁酰胆碱酯酶来发挥治疗阿尔兹海默氏病作用的前体物质。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类具有苯并咪唑结构的化合物及其制备方法与用途。
背景技术
阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease,AD)是一种系统性的大脑神经退行综合征，临床表现为中枢认知功能减退、精神及运动障碍等。当前，伴随着人口老龄化已成为全球性问题，AD对于老年人的生命健康以及社会整体医疗资源都已经构成了巨大的威胁。据《2019年世界阿尔茨海默氏病报告》统计，2019年全球AD患者已有5000万人，而到2050年，这个数字将达到1.52亿。在过去的五年里，全球在AD治疗方面的资金投入增幅超过35％，目前已突破万亿美元。这一串触目惊心的数字，清楚地揭示了目前防治AD的严峻形势，寻找有效的应对之道，已是迫在眉睫、刻不容缓。因此，发现有效的AD防治药物，具有重要的基础研究与临床应用价值。
AD的病理成因极为复杂，至今仍未发现明确的致病因素，其病理进程涉及神经、免疫以及血液循环等多个系统和环节。大量研究表明，AD的发生与发展与如下几个因素紧密相关：1)神经胆碱能系统的病理性改变及功能紊乱；2)诱导神经元细胞凋亡的β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)缠结、沉淀；3)Tau蛋白过度磷酸化，形成老年斑(senile plaque,SP)、神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)，进而造成脑内神经元丧失；4)引起脑部体液内环境变化的炎症反应及活泼氧自由基水平的上升；5)脑内免疫调节的紊乱。但是无论是哪种学说，目前都未阐明其与AD之间明确的因果关系，这也直接阻碍了抗AD药物的研发。
尽管目前已经提出了多种治疗AD的潜在策略，但是均处于基础研究阶段。目前临床上有效的药物除了美金刚为N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acidreceptor,NMDAR)阻滞剂外，其他均为胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明)。这些上市的药物仅适用于轻、中度AD的对症治疗，对重度AD有效的药物严重匮乏。目前对重度AD治疗唯一有效的药物为美金刚，然而其效果也不尽如人意。AD病程漫长，许多重度AD患者目前仍处于无药可用的境地。
以中枢胆碱能假说为基础而设计的胆碱酯酶抑制剂仍然是AD治疗的临床首选策略。该假说认为，AD患者脑内胆碱能神经元受损严重，尤其是皮质和海马、前脑Meynert基底核和隔区等部位，这导致了乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)水平异常降低，后者与AD的病理特征尤其是认知功能障碍存在紧密关联。而负责水解ACh的胆碱酯酶则是控制ACh水平的关键因素，因此通过抑制胆碱酯酶的活性，可提高中枢胆碱能系统的兴奋性，改善老年人的学习与记忆能力，进而起到延缓AD病程的作用。胆碱酯酶主要有两个成员：乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)和丁酰胆碱酯酶(Butyrylcholinesterase,BChE)。目前现有的大多数研究认为，AChE可特异性识别并水解ACh，是其代谢的关键靶标，因此现有的药物也主要针对于AChE，例如多奈哌齐和加兰他敏均是选择性AChE抑制剂。而对于BChE，由于在正常状态下它并非ACh的主要代谢节点，常常被认为可能是机体在自然进化过程中形成的AChE的冗余机制。然而，在AD病理情况下，由于胆碱神经元受损严重，AChE的水平相对正常值下降了90％，功能几乎丧失，而此时BChE的水平及功能则提升至正常水平的105～165％，取代AChE成为水解ACh的主要代谢酶。因此对于重度AD的治疗，其关键不在于AChE，而在于Bche。抗AD药物虽然非常关注药物的中枢靶向性，但仍然难以做到完全的组织选择性，因此，选择性AChE抑制剂或是非选择性胆碱酯酶抑制剂，都具有外周胆碱能样副作用。而多项研究表明，BChE敲除鼠生长发育正常，无论是中枢还是外周均无异常，可见其生物效应强度远低于AChE，因此可以推断，选择性BChE抑制剂引起的胆碱能副作用明显较低，在AD治疗的药物安全性方面也更具有优势。
综上所述，通过特异性抑制BChE对于治疗AD具有极强的合理性和重要的研究与应用价值。然而现有的BChE抑制剂大多是伴随着AChE抑制剂的出现而出现的，它们具有数量少，缺乏结构新颖性与多样性，选择性差等缺点。因此开发具有全新骨架的高选择性BChE抑制剂就具有重要的意义和价值。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术，本申请公开了一类具有苯并咪唑结构的化合物，并公开了其制备方法与制药用途。
技术方案：本申请公开了如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R代表环烷基、
其中R1代表任意取代的C1～C4羧基烷基、C2～C7饱和氮杂环基烷基、C1～C4吗啉烷基、C1～C4 4-烷基哌嗪基烷基、卤素、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧基羰基、C1～C4烷基、硝基、氰基；R2代表氢、或任意取代的卤素、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基羰基。
如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，优选R代表环己基、
其中R1选自任意取代的甲基、羧基、吡咯基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪基、吗啉甲基、吗啉乙基、(4-甲基哌嗪基)甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧羰基、甲氧基、氰基；R2选自氢、或任意取代的氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧羰基。式I所示的化合物更进一步优选以下任意化合物：
本发明所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐；式I所示化合物药学上可接受的盐具有与式I所示化合物同样或更好的药效活性。
如式I所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)以2-氰甲基苯并咪唑为起始原料，经亚硝酸钠、盐酸羟胺两步反应得到4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺
(2)随后与溴乙酸乙酯反应得到2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸乙酯
(3)再经过一步水解得到2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸
(4)最后和不同环系、不同取代的芳胺或是环烷胺反应制备得到如式I所示的化合物。
反应路线如下：
本发明还公开了所述化合物在制备选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
本发明还公开了所述化合物在制备预防或治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明还公开了一种药物组合物，以本发明化合物为有效成分或主要成分。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
有益效果：本发明以丁酰胆碱酯酶抑制活性、选择性的筛选为载体来评价式I所示的化合物治疗阿尔茨海默氏病(尤其是中重度阿尔茨海默氏病)，发现具有良好的体外、体内活性和极高的选择性，可作为进一步开发通过选择性抑制丁酰胆碱酯酶来发挥开阿尔茨海默氏病作用的前体物质。
附图说明
图1是小鼠到达平台位置所在的时间；
图2是小鼠在水迷宫中的平均轨迹。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
实施例1
(1)4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体1)的合成
取2-氰甲基苯并咪唑(1g,6.36mmol)于茄形瓶中，用醋酸(10ml)溶解，冰浴下滴加亚硝酸钠(0.44g,6.36mmol)的水溶液，有固体生成，冰浴中搅拌40分钟后抽滤，滤饼用水洗一次，乙醚洗两次。另取一茄形瓶，冰浴中加入盐酸羟胺(0.53g,7.63mmol)，加入水作溶剂，加入氢氧化钾(0.54g,9.54mmol)，而后再加入二甘醇二甲醚(6ml)，最后加入上一步滤饼，将反应体系回升至室温后开始加热，回流6小时，冷却至室温；有大量金粉色晶体析出，抽滤，滤饼用水洗一次，乙醚洗两次，干燥，得到中间体4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(1.01g,产率为78.90％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ13.66(s,1H,NH),7.68(s,2H,NH 2),7.32(q,J＝3.1Hz,2H,ArH),6.81(s,2H,ArH)。MS(ESI):calcd.for C9H8N5O[M+H]+202.0723 found 202.0720。
(2)2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸乙酯(中间体2)的合成
取4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(中间体1,1g,4.97mmol)于茄形瓶中，用乙腈(50mL)溶解，加入碳酸铯(3.24g,9.94mmol)，室温搅拌15分钟后向反应瓶中缓慢滴加溴乙酸乙酯(1.66g,9.94mmol)。滴加结束后，减压除去溶剂，向反应瓶中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液，将混合溶液转移至分液漏斗中，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到淡黄色固体2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸乙酯(中间体2,1.3g,产率为91.10％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.89-7.83(m,2H,ArH),7.42(dd,J＝19.1,8.2Hz,2H,ArH),6.99(s,2H,NH 2),5.57(s,2H,CH 2),4.18(q,J＝7.1Hz,2H,CH 2),1.20(t,J＝7.1Hz,3H,CH 3)。
(3)2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(中间体3)的合成
取2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸乙酯(中间体2,1g,3.48mmol)于茄形瓶中，加入四氢呋喃(10mL)与甲醇(5mL)直至完全溶解，随后加入等体积的2mol/L的氢氧化锂水溶液。室温反应24小时后，减压除去有机溶剂，于冰浴下缓慢向反应瓶中滴加浓盐酸直至pH＝2～3。有白色固体析出，抽滤，用浓盐酸洗涤两次，干燥滤饼，得到白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(中间体3,0.75g,产率为83.15％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.89-7.83(m,2H,ArH),7.42(dd,J＝19.1,8.2Hz,2H,ArH),6.99(s,2H,NH 2),5.57(s,2H,CH 2)。
(4)3-(2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基)苯甲酸的合成
取2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(中间体3,1g,3.86mmol)于茄形瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶解，而后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU,2.20g,5.79mmol)。室温搅拌30分钟后，先后加入3-氨基苯甲酸(0.53g,3.86mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA,0.50g,3.86mmol)。室温搅拌12小时后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥，经硅胶层析柱分离得到3-(2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基)苯甲酸(化合物1,0.87g,产率为59.59％)。其中，硅胶柱层析的洗脱剂为二氯甲烷。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.22(s,1H,NHCO),8.28(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.87(dd,J＝9.9,8.8Hz,3H,ArH),7.66(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.43(dd,J＝16.5,7.4Hz,3H,ArH),7.07(s,2H,NH 2),5.68(s,2H,CH 2)。
实施例2
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)苯基乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-(吡咯烷-1-基)苯胺，得到棕黑色固体化合物，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)苯基乙酰胺(化合物2)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.37(s,1H,NHCO),7.96-7.70(m,2H,ArH),7.63-7.32(m,2H,ArH),7.09(t,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.04(s,2H,NH 2),6.89(t,J＝2.1Hz,1H,ArH),6.80(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H,ArH),6.28(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H,ArH),5.58(s,2H,CH 2),3.26-3.06(m,4H,CH 2CH 2),2.15-1.82(m,4H,CH 2CH 2)。
实施例3
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-(哌啶-1-基)苯胺，得到棕褐色固体化合物，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酰胺(化合物3)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.85(s,1H,NHCO),7.99(s,1H,ArH),7.88(dd,J＝15.3,7.9Hz,2H,ArH),7.47(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.42(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.30(d,J＝24.6Hz,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.65(s,2H,CH 2),3.47-3.38(m,4H,CH 2CH 2),1.81(t,J＝5.8Hz,4H,CH 2CH 2),1.63(s,2H,CH 2).
实施例4
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为4-(哌啶-1-基)苯胺，得到棕褐色固体化合物，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)乙酰胺(化合物4)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.39(s,1H,NHCO),7.93-7.72(m,2H,ArH),7.50-7.43(m,1H,ArH),7.41(d,J＝8.9Hz,3H,ArH),7.04(s,2H,NH 2),6.89(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),5.57(s,2H,CH 2),3.07(t,J＝5.3Hz,4H,CH 2CH 2),1.62(d,J＝5.0Hz,4H,CH 2CH 2),1.53(d,J＝4.8Hz,2H,CH 2)。
实施例5
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-吗啉代苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为2-吗啉基苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-吗啉代苯基)乙酰胺(化合物5)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ9.46(s,1H,NHCO),8.05-7.77(m,3H,ArH),7.62-7.36(m,2H,ArH),7.20(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H,ArH),7.17-7.05(m,2H,ArH),7.02(s,2H,NH 2),5.66(s,2H,CH 2),3.73(t,J＝4.6Hz,4H,CH 2CH 2),2.82(t,J＝4.6Hz,4H,CH 2CH 2)。
实施例6
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-吗啉代苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-吗啉基苯胺，得到白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-吗啉代苯基)乙酰胺(化合物6)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.51(s,1H,NHCO),7.95-7.72(m,2H,ArH),7.52-7.36(m,2H,ArH),7.31(t,J＝2.2Hz,1H,ArH),7.18(t,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.07(s,2H,NH 2),6.98(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H,ArH),6.70(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H,ArH),5.60(s,2H,CH 2),3.72(dd,J＝6.0,3.6Hz,4H,CH 2CH 2),3.05(dd,J＝5.8,3.8Hz,4H,CH 2CH 2)。
实施例7
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-吗啉代苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为4-吗啉基苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-吗啉代苯基)乙酰胺(中间体7)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.36(s,1H,NHCO),8.01-7.71(m,2H,ArH),7.54-7.32(m,4H,ArH),7.04(s,2H,NH 2),6.98-6.90(m,2H,ArH),5.57(s,2H,CH 2),3.74(dd,J＝5.9,3.6Hz,4H,CH 2CH 2),3.06(t,J＝4.8Hz,4H,CH 2CH 2)。
实施例8
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯乙酰胺(化合物8)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ9.55(s,1H,NHCO),7.93(dd,J＝8.0,4.4Hz,2H,ArH),7.79(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H,ArH),7.60-7.39(m,2H,ArH),7.29-7.10(m,3H,ArH),7.06(s,2H,NH 2),5.70(s,2H,CH 2),3.41-3.16(m,8H,CH 2CH 2CH 2CH 2),2.91(s,3H,CH 3)。
实施例9
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯乙酰胺(化合物9)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.46(s,1H,NHCO),7.87(dd,J＝16.8,7.5Hz,2H,ArH),7.55-7.37(m,2H,ArH),7.32(t,J＝2.2Hz,1H,ArH),7.17(t,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.04(s,2H,NH 2),6.95(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H,ArH),6.69(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H,ArH),5.60(s,2H,CH 2),3.40(s,4H,CH 2CH 2),3.11(t,J＝5.1Hz,4H,CH 2CH 2),2.28(s,3H,CH 3)。
实施例10
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯乙酰胺(化合物10)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.39(s,1H,NHCO),8.30-7.74(m,2H,ArH),7.59-7.33(m,4H,ArH),7.06(s,2H,NH 2),6.99-6.89(m,2H,ArH),5.57(s,2H,CH 2),3.15(d,J＝5.3Hz,4H,CH 2CH 2),2.66(s,4H,CH 2CH 2),2.38(s,3H,CH 3)。
实施例11
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为4-(吗啉代甲基)苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)乙酰胺(化合物11)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.77(s,1H,NHCO),8.08-7.80(m,2H,ArH),7.68(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.54-7.32(m,4H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.63(s,2H,CH 2),4.21(s,2H,CH 2),3.78(s,4H,CH 2CH 2),3.09(s,4H,CH 2CH 2)。
实施例12
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺(化合物12)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.57(s,1H,NHCO),7.88(dd,J＝15.6,7.5Hz,2H,ArH),7.61-7.51(m,2H,ArH),7.52-7.36(m,2H,ArH),7.28-7.21(m,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.61(s,2H,CH 2),3.42(s,2H,CH 2),2.37(s,8H,CH 2CH 2CH 2CH 2),2.20(s,3H,CH 3)。
实施例13
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-(2-吗啉代乙基)苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为4-(吗啉代乙基)苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-(2-吗啉代乙基)苯基)乙酰胺(化合物13)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.50(s,1H,NHCO),8.19-7.70(m,2H,ArH),7.54-7.32(m,4H,ArH),7.16(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.02(s,2H,NH 2),5.57(s,2H,CH 2),3.57(t,J＝4.7Hz,4H,CH 2CH 2),2.69(dd,J＝9.4,6.0Hz,2H,CH 2),2.51(q,J＝1.8Hz,2H,CH 2),2.44(d,J＝5.9Hz,4H,CH 2CH 2)。
实施例14
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为2-氨基吡啶，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺(化合物14)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.15(s,1H,NHCO),8.40(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H,ArH),8.01-7.66(m,4H,ArH),7.55-7.32(m,2H,ArH),7.15(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H,ArH),7.04(s,2H,NH 2),5.68(s,2H,CH 2)。
实施例15
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-氨基吡啶，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺(化合物15)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.87(s,1H,NHCO),8.77(d,J＝2.5Hz,1H,ArH),8.32(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H,ArH),8.03(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H,ArH),7.89(dd,J＝7.4,1.4Hz,2H,ArH),7.55-7.30(m,3H,ArH),7.07(s,2H,NH 2),5.66(s,2H,CH 2)。
实施例16
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(吡啶-4-基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为4-氨基吡啶，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(吡啶-4-基)乙酰胺(化合物16)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.03(s,1H,NHCO),8.60-8.43(m,2H,ArH),7.89(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.67-7.50(m,2H,ArH),7.44(dd,J＝18.2,7.4Hz,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.65(s,2H,CH 2)。
实施例17
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为5-氟-3-氨基吡啶，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)乙酰胺(化合物17)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.17(s,1H,NHCO),8.60(t,J＝1.7Hz,1H,ArH),8.35(d,J＝2.6Hz,1H,ArH),8.02(dd,J＝11.1,2.4Hz,1H,ArH),7.89(dd,J＝9.1,7.7Hz,2H,ArH),7.45(dd,J＝18.7,7.2Hz,2H,ArH),7.06(s,2H,NH 2),5.67(s,2H,CH 2)。
实施例18
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(5-氯吡啶-3-基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为5-氯-3-氨基吡啶，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(5-氯吡啶-3-基)乙酰胺(化合物18)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.09(s,1H,NHCO),8.67(s,1H,ArH),8.38(s,1H,ArH),8.20(s,1H,ArH),7.88(dd,J＝12.2,7.8Hz,2H,ArH),7.45(dd,J＝11.7,7.6Hz,2H,ArH),7.04(s,2H,NH 2),5.67(s,2H,CH 2)。
实施例19
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(5-溴吡啶-3-基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为5-溴-3-氨基吡啶，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(5-溴吡啶-3-基)乙酰胺(化合物19)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.09(s,1H,NHCO),8.70(d,J＝2.2Hz,1H,ArH),8.46(d,J＝2.2Hz,1H,ArH),8.35(d,J＝2.3Hz,1H,ArH),7.89(dd,J＝11.3,7.8Hz,2H,ArH),7.45(dd,J＝18.5,7.1Hz,2H,ArH),7.06(s,2H,NH 2),5.67(s,2H,CH 2)。
实施例20
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为5-三氟甲基-3-氨基吡啶，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(化合物20)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.32(s,1H,NHCO),8.97(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),8.72(s,1H,ArH),8.46(d,J＝2.3Hz,1H,ArH),7.88(dd,J＝11.9,7.9Hz,2H,ArH),7.54-7.36(m,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.69(s,2H,CH 2)。
实施例21
5-(2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基甲基烟酸酯的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为5-氨基烟酸甲酯，得白色固体，即为5-(2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基甲基烟酸酯(化合物21)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.12(s,1H,NHCO),8.94(d,J＝2.5Hz,1H,ArH),8.82(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.62(t,J＝2.2Hz,1H,ArH),8.03-7.79(m,2H,ArH),7.56-7.34(m,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.68(s,2H,CH 2),3.88(s,3H,CH 3)。
实施例22
2-(2-(2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基)异烟酸甲酯的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为5-氨基异烟酸甲酯，得白色固体，即为2-(2-(2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基)异烟酸甲酯(化合物22)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.45(s,1H,NHCO),8.58(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H,ArH),8.43(s,1H,ArH),7.95-7.79(m,2H,ArH),7.58(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H,ArH),7.51-7.30(m,2H,ArH),7.02(s,2H,NH 2),5.70(s,2H,CH 2),3.83(s,3H,CH 3)。
实施例23
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-环己基乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为环己胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-环己基乙酰胺(化合物23)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.31(d,J＝7.8Hz,1H,NHCO),7.93-7.80(m,1H,ArH),7.72(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.59-7.24(m,2H,ArH),7.01(s,2H,NH 2),5.34(s,2H,CH 2),3.53(s,1H,CH),1.86-1.49(m,6H,CH2CH 2CH 2),1.25(d,J＝7.8Hz,4H,CH 2CH 2)。
实施例24
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,5-二氟苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3,5-二氟苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,5-二氟苯基)乙酰胺(化合物24)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.07(s,1H,NHCO),7.89(dd,J＝11.9,7.6Hz,2H,ArH),7.51-7.39(m,2H,ArH),7.33(dd,J＝2.1,9.5Hz,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.71-5.58(m,1H,ArH),5.64(s,2H,CH 2)。
实施例25
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,5-二氯苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3,5-二氯苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,5-二氯苯基)乙酰胺(化合物25)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.96(s,1H,NHCO),7.88(dd,J＝13.2,7.7Hz,2H,ArH),7.65(d,J＝1.8Hz,2H,ArH),7.49-7.40(m,2H,ArH),7.33(t,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.04(s,2H,NH 2),5.63(s,2H,CH 2)。
实施例26
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,5-二溴苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3,5-二溴苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,5-二溴苯基)乙酰胺(化合物26)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.93(s,1H,NHCO),7.88(dd,J＝14.1,7.76Hz,2H,ArH),7.83(d,J＝1.6Hz,2H,ArH),7.57(t,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.51-7.38(m,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.62(s,2H,CH 2)。
实施例27
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,5-二甲基苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3,5-二甲基苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,5-二甲基苯基)乙酰胺(化合物27)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.45(s,1H,NHCO),7.86(dd,J＝20.8,7.7Hz,2H,ArH),7.50-7.37(m,2H,ArH),7.21(s,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),6.73(s,1H,ArH),5.58(s,2H,CH 2),2.23(s,6H,CH 3)。
实施例28
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3,5-二甲氧基苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺(化合物28)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.57(s,1H,NHCO),7.87(dd,J＝15.2,7.71Hz,2H,ArH),7.36(dd,J＝6.1,3.1Hz,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),6.85(d,J＝2.1Hz,2H,ArH),6.26(t,J＝2.1Hz,1H,ArH),5.60(s,2H,CH 2),3.72(s,6H,OCH 3)。
实施例29
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,5-二硝基苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3,5-二硝基苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,5-二硝基苯基)乙酰胺(化合物29)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.56(s,1H,NHCO),8.84(s,2H,ArH),8.55(s,1H,ArH),7.90(t,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.52-7.40(m,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.71(s,2H,CH 2)。
实施例30
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3,5-二三氟甲基苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,5-二三氟甲基苯基)乙酰胺(化合物30)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.30(s,1H,NHCO),8.25(s,2H,ArH),7.95(d,J＝17.2Hz,1H,ArH),7.86(d,J＝17.1Hz,2H,ArH),7.53-7.37(m,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.68(s,2H,CH 2)。
实施例31
5-(2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基)间苯二甲酸二甲酯的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为5-氨基-1,2-邻苯二甲酸甲酯，得白色固体，即为5-(2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基)间苯二甲酸二甲酯(化合物31)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.17(s,1H,NHCO),8.49(s,2H,ArH),8.19(s,1H,ArH),7.93-7.84(m,2H,ArH),7.51-7.39(m,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.66(s,2H,CH 2),3.90(s,6H,OCH 3)。
实施例32
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-氟-5-氯苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-氟-5-氯苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-氟-5-氯苯基)乙酰胺(化合物32)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.01(s,1H,NHCO),7.88(dd,J＝11.7,7.9Hz,2H,ArH),7.53(s,1H,ArH),7.51-7.38(m,3H,ArH),7.17(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.64(s,2H,CH 2)。
实施例33
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-氟-5-溴苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-氟-5-溴苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-氟-5-溴苯基)乙酰胺(化合物33)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.00(s,1H,NHCO),7.88(dd,J＝14.7,7.7Hz,2H,ArH),7.67(s,1H,ArH),7.51-7.47(m,1H,ArH),7.46-7.38(m,2H,ArH),7.28(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.63(s,2H,CH 2)。
实施例34
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-氯-5-溴苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-氯-5-溴苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-氯-5-溴苯基)乙酰胺(化合物34)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.96(s,1H,NHCO),7.88(dd,J＝13.3,7.9Hz,2H,ArH),7.80(s,1H,ArH),7.69(s,1H,ArH),7.51-7.39(m,3H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.63(s,2H,CH 2)。
实施例35
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-甲基-5-氟苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-甲基-5-氟苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-甲基-5-氟苯基)乙酰胺(化合物35)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.75(s,1H,NHCO),7.86(dd,J＝17.9,7.4Hz,2H,ArH),7.50-7.37(m,2H,ArH),7.30(d,J＝11.3Hz,1H,ArH),7.17(s,1H,ArH),7.03(s,2H,NH 2),6.77(d,J＝9.5Hz,1H,ArH),5.60(s,2H,CH 2),2.30(s,3H,CH 3)。
实施例36
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-甲基-5-氯苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-甲基-5-氯苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-甲基-5-氯苯基)乙酰胺(化合物36)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.72(s,1H,NHCO),7.87(dd,J＝14.9,7.5Hz,2H,ArH),7.55(s,1H,ArH),7.50-7.38(m,2H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.04(s,2H,NH 2),7.01(s,1H,ArH),5.61(s,2H,CH 2),2.30(s,3H,CH 3)。
实施例37
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-甲基-5-溴苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-甲基-5-溴苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-甲基-5-溴苯基)乙酰胺(化合物37)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.70(s,1H,NHCO),7.87(dd,J＝15.4,7.6Hz,2H,ArH),7.69(s,1H,ArH),7.50-7.38(m,2H,ArH),7.35(s,1H,ArH),7.14(s,1H,ArH),7.04(s,2H,NH 2),5.60(s,2H,CH 2),2.29(s,3H,CH 3)。
实施例38
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-氟-5-三氟甲基苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙酰胺(化合物38)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.18(s,1H,NHCO),7.88(dd,J＝13.1,7.6Hz,2H,ArH),7.83(s,1H,ArH),7.74(d,J＝10.7Hz,1H,ArH),7.53-7.37(m,3H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.66(s,2H,CH 2)。
实施例39
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-氯-5-三氟甲基苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-氯-5-三氟甲基苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-氯-5-三氟甲基苯基)乙酰胺(化合物39)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.14(s,1H,NHCO),7.95(s,2H,ArH),7.88(dd,J＝12.6,7.9Hz,2H,ArH),7.59(s,1H,ArH),7.51-7.39(m,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.66(s,2H,CH 2)。
实施例40
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-溴-5-三氟甲基苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-溴-5-三氟甲基苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-溴-5-三氟甲基苯基)乙酰胺(化合物40)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.12(s,1H,NHCO),8.10(s,1H,ArH),7.98(s,1H,ArH),7.89(dd,J＝13.8,7.7Hz,2H,ArH),7.70(s,1H,ArH),7.51-7.39(m,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.65(s,2H,CH 2)。
实施例41
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-溴-5-氰基苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-溴-5-氰基苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-溴-5-氰基苯基)乙酰胺(化合物41)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.17(s,1H,NHCO),8.14(s,1H,ArH),7.97(s,1H,ArH),7.88(dd,J＝13.4,8.4Hz,3H,ArH),7.51-7.38(m,2H,ArH),7.04(s,2H,NH 2),5.65(s,2H,CH 2)。
实施例42
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-氯-5-氰基苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)乙酰胺(化合物42)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.13(s,1H,NHCO),7.99(s,1H,ArH),7.94-7.83(m,3H,ArH),7.75(s,1H,ArH),7.51-7.38(m,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.66(s,2H,CH 2)。
实施例43
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-硝基-5-三氟甲基苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-硝基-5-三氟甲基苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-硝基-5-三氟甲基苯基)乙酰胺(化合物43)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.43(s,1H,NHCO),8.73(s,1H,ArH),8.37(s,1H,ArH),8.22(s,1H,ArH),7.89(dd,J＝11.6,7.9Hz,2H,ArH),7.52-7.39(m,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.70(s,2H,CH 2)。
实施例44
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-甲基-4-硝基苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺(化合物44)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.18(s,1H,NHCO),8.08(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.89(t,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.71(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.64(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H,ArH),7.52-7.38(m,2H,ArH),7.04(s,2H,NH 2),5.67(s,2H,CH 2),2.54(s,4H,CH 3)。
实施例45
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-氯-4-硝基苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-氯-4-硝基苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-氯-4-硝基苯基)乙酰胺(化合物45)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.36(s,1H,NHCO),8.17(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),8.03(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.89(t,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.69(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H,ArH),7.52-7.38(m,2H,ArH),7.06(s,2H,NH 2),5.69(s,2H,CH 2)。
实施例46
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-溴-4-硝基苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为3-溴-4-硝基苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-溴-4-硝基苯基)乙酰胺(化合物46)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.30(s,1H,NHCO),8.19(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),8.12(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.93-7.84(m,2H,ArH),7.72(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H,ArH),7.51-7.38(m,2H,ArH),7.05(s,2H,NH 2),5.68(s,2H,CH 2)。
实施例47
2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-溴-4-氟苯基)乙酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的3-氨基苯甲酸替换为2-溴-4-氟苯胺，得白色固体，即为2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-溴-4-氟苯基)乙酰胺(化合物47)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.21(s,1H,NHCO),7.86(dd,J＝15.3,7.9Hz,2H,ArH),7.68(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H,ArH),7.54(dd,J＝8.4,5.9Hz,1H,ArH),7.44(dd,J＝15.1,7.3Hz,2H,ArH),7.32-7.24(m,1H,ArH),7.03(s,2H,NH 2),5.66(s,2H,CH 2)。
实施例1-47中合成的化合物结构式
下面是本发明部分化合物药效学试验及结果：
胆碱酯酶抑制活性的测定：
药品与试剂：待测化合物、AChE(E.C.3.1.1.7,Type VI-S,选自电鳗)、BChE(E.C.3.1.1.8,选自马血清)、5,5’-二硫双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、乙酰硫代胆碱(ATC)碘化物以及丁酰硫代胆碱(BTC)碘化物均购于西格玛公司；阳性对照他克林盐酸盐(9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine hydrochloride hydrate)购自BioTrend公司。
仪器：THERMO Varioskan Flash全波长多功能酶标仪。
实验方法：
(1)配制缓冲液：13.6g磷酸二氢钾溶于1L水中，以氢氧化钾调节pH＝8.0±0.1。溶液于4℃保存，备用。
(2)配制0.01M DTNB溶液：将0.396g DTNB及0.15g碳酸氢钠溶于100mL水中制得0.01M DTNB溶液，于-30℃保存，备用。
(3)配制0.075M ATC、BTC溶液：将0.217g ATC溶于10mL水中制得0.075M ATC及BTC溶液，于-30℃保存，备用；将0.237g BTC溶于10mL水中制得0.075M BTC溶液，于-30℃保存，备用。
(4)配制AChE、BChE溶液：将5000单位的AChE溶于1mL 1％的凝胶溶液中，然后用水稀释至100mL制得浓度为5单位/mL的AChE溶液，于-30℃保存，备用；将5000单位的BChE溶于1mL 1％的凝胶溶液中，然后用水稀释至100mL制得浓度为5单位/mL的BChE溶液，于-30℃保存，备用。
(5)配制受试物溶液：将受试化合物溶于乙醇中以制得浓度为10-3M的溶液(乙醇不影响测试结果)，然后用水稀释分别制得浓度为10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10M的溶液。
实验在96孔板中进行。首先向每孔中加入40μL的缓冲液，随后加入10μL的各浓度受试物溶液。最后向每孔内加入10μL的AChE或是BChE溶液，并加入20μL的DTNB溶液。随后将96孔板置于37℃下孵育5分钟。孵育结束后，向每孔内加入20μL的ATC或是BTC溶液，并再次孵育2分钟。空白对照组用等容积的甲醇代替受试物溶液测得。所有测试均平行操作三次。以空白对照组的紫外吸收值作为100％，记录受试化合物在各个浓度下的吸光度(OD值)，所得结果用GraphPad PrismTM(GraphPad Software,San Diego,CA,USA)软件以非线性衰退分析模式(non-linear regression analysis model)计算得相应的IC50值，如表1所示。
表1各化合物对equine serum BChE(eqBChE)以及human BChE(hBChE)的体外抑制能力测试结果
a++++：1nM<IC50；+++：1nMMIC50<10nM；++：10nMMIC50<100nM；+：100nM≤IC50<1000nM；n.a.：IC50≥0000nM。
表1中的化合物都表现出了对BChE较好的抑制活性，对AChE没有抑制活性(100μM浓度下的抑制率小于50％)，说明该系列化合物有极高的选择性。在AD早期，80％的ACh由AChE负责水解，BChE几乎无作用，随着病程的加重，AChE的水平下降，功能几乎丧失，此时，BChE的水平及功能相对提升，取代AChE成为ACh的主要代谢酶。因此，对于重度AD的治疗，BChE的抑制活性尤为重要。为防止化合物对外周AChE造成影响而产生不必要的外周胆碱样副作用，开发选择性BChE抑制剂具有重大意义。本发明所涉及化合物对BChE有很好的抑制活性和极高的选择性，有望对轻度及重度AD产生很好的疗效。
体外细胞毒性的测定：
药品与试剂：待测化合物、DMEM培养基(01-050-1A)购入于BiologicalIndustries、FBS胎牛血清(04-001-1A)购入于Biological Industries、MTT噻唑兰试剂(KGT525500)购入于凯基生物。
仪器：THERMO Varioskan Flash全波长多功能酶标仪。
实验方法：将约3验方03个细胞(SH-SY5Y、PC12或L02)均匀混于0.1mL含10％FBS的DMEM培养基中，铺板于96孔板底部平板。在37℃并含有5％CO2的环境中孵育过夜。将稀释在0.1mL DMEM培养基中的2.5μM、5μM、10μM、20μM、50μM以及100μM浓度的化合物在细胞上处理24小时。然后将MTT试剂加入孔板中，并将板在37℃下孵育3小时。使用分光光度计(Thermo，multiskan FC)在492nm下测量显色反应。计算得到受试化合物相应的细胞存活率(survival rate，SR％)，并计算IC50值，如表2所示。
表2各化合物对SH-SY5Y、PC12以及L02细胞系的存活率测试结果
a使用100μM的化合物处理24h后的细胞存活率(SR％)。
b使用2.5μM的化合物处理24h后的细胞存活率(SR％)。
表2中的绝大部分化合物对于两种神经细胞(SH-SY5Y、PC12)以及肝细胞(L02)都表现出了较低的毒性，说明具有良好的体外药物安全性，为其后续开发为治疗AD的选择性BChE抑制剂奠定了基础。
Morris水迷宫研究小鼠行为学研究
仪器：Panlab SMART 3.0行为学视频分析仪
动物：成年雄性ICR小鼠(8-10周，体重18-20克)购自南京青龙山动物场。
试剂：重组人源Aβ1-42肽段购自碧云天生物技术公司，多奈哌齐购自安耐吉化学试剂公司，化合物13，化合物29。
实验方法：将Aβ1-42肽段溶解于DMSO中得到浓度为5mM的母液，并用生理盐水稀释至2mg/mL，随后在37℃下孵育72小时以诱导Aβ1-42寡聚。将多奈哌齐、化合物13、化合物29分别溶于聚乙二醇400(PEG-400)与生理盐水的混合溶液中(v/v，1:1)制成1mg/mL的溶液备用。将48只小鼠随机分为6组(每组8只小鼠)：(1)对照组(生理盐水，po)；(2)假手术组(10μL生理盐水，icv.+生理盐水，po)；(3)模型组(10μL寡聚化Aβ1-42，icv.+生理盐水，po)；(4)化合物13处理组(10μL寡聚化Aβ1-42，icv.+化合物13(10mg/kg)，po)；(5)化合物29处理组(10μL寡聚化Aβ1-42，icv.+化合物29(10mg/kg)，po)；(6)多奈哌齐处理组(10μL寡聚化Aβ1-42，icv.+多奈哌齐(10mg/kg)，po)。服药第1～6天仅记录体重。第7～12天通过水迷宫测试小鼠的认知功能和记忆能力。在一个圆形水池(直径120cm，高60cm)中固定一个逃生平台(直径10cm)，水池中填充高度为40cm的水，并且保持温度在20～23℃组成水迷宫。服药第7～11天进行水迷宫训练，每天训练一次，每次90秒，超过时间未能抵达平台的小鼠将被引导至平台。第12天将平台移走，对小鼠进行评估，记录小鼠到达平台所在位置的时间，轨迹以及速度。实验结果如表3、图1、图2所示。
表3小鼠到达平台位置所在的时间
####表示有显著性差异，P值<0.0001；****表示有显著性差异，P值<0.0001。
结果分析，结合表3、图1、图2可知，假手术组小鼠到达平台所需的时间相较于对照组没有显著性改变，表明我们的实验方法不会对小鼠造成认知上的损伤，并且模型组小鼠到达平台所需的时间相较于对照组有显著提高，表明向小鼠脑内注射寡聚化Aβ1-42能够明显造成小鼠的认知障碍，造模成功。相较于模型组，多奈哌齐处理组小鼠到达平台所需的时间有显著降低，表明多奈哌齐能够改善小鼠的认知和记忆功能。化合物13、化合物19处理组的小鼠到达平台所需的时间相较于模型组都有显著降低，并且与对照组和多奈哌齐处理组相当，表明化合物13、化合物19能够显著改善小鼠的认知和记忆功能，并能将小鼠恢复至正常状态，其效力与阳性对照多奈哌齐相当。除此之外，从图2A-F中可以看出，假手术组的小鼠轨迹的混乱程度相较于对照组没有明显提高，而模型组小鼠的轨迹则明显混乱。多奈哌齐处理组、化合物13、化合物29处理组的小鼠的轨迹的混乱度相较于模型组有了明显降低，表明这三种化合物均能够显著改善小鼠的认知和记忆功能，并且化合物13、化合物29的效力与阳性对照多奈哌齐相当。
Claims (10)
1.如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R代表环烷基、
其中R1代表任意取代的C1～C4羧基烷基、C2～C7饱和氮杂环基烷基、C1～C4吗啉烷基、C1～C4 4-烷基哌嗪基烷基、卤素、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧基羰基、C1～C4烷基、硝基、氰基；
R2代表氢、或任意取代的卤素、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基羰基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R代表环己基、
其中R1选自任意取代的甲基、羧基、吡咯基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪基、吗啉甲基、吗啉乙基、(4-甲基哌嗪基)甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧羰基、甲氧基、氰基；R2选自氢、或任意取代的氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧羰基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自以下任意一种化合物：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，药学上可接受的盐选自盐酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐。
5.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，反应路线为：
包括以下步骤：
(1)以2-氰甲基苯并咪唑为起始原料，经亚硝酸钠、盐酸羟胺两步反应得到4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺；
(2)4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺与溴乙酸乙酯反应得到2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸乙酯；
(3)2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸乙酯经过一步水解得到2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸；
(4)2-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸和不同环系、不同取代的芳胺或是环烷胺反应制备得到如式I所示的化合物。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的药物为片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂。
9.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-3中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9所述药物组合物在制备预防或治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用。
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| CN202110124737.4A CN112920178A (zh) | 2021-01-29 | 2021-01-29 | 具有苯并咪唑结构的化合物及其制备方法与用途 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040034037A1 (en) * | 2002-02-06 | 2004-02-19 | Harbeson Scott L. | Heteroaryl compounds useful as inhibitors of GSK-3 |
| US20090163545A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | University Of Rochester | Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms |
| CN109265451A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-01-25 | 中国药科大学 | 丁酰胆碱酯酶选择性抑制剂及其制备方法与用途 |
-
2021
- 2021-01-29 CN CN202110124737.4A patent/CN112920178A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US20040034037A1 (en) * | 2002-02-06 | 2004-02-19 | Harbeson Scott L. | Heteroaryl compounds useful as inhibitors of GSK-3 |
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| CN109265451A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-01-25 | 中国药科大学 | 丁酰胆碱酯酶选择性抑制剂及其制备方法与用途 |
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| Title |
|---|
| ACS: "RN 946811-91-2 等", 《STN RGIISTRY》, 13 September 2017 (2017-09-13), pages 3 - 6 * |
| ANDREI I. STEPANOV 等: "A facile synthesis and microtubule-destabilizing properties of 4-(1Hbenzo[d] imidazol-2-yl)-furazan-3-amines", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 94, 28 February 2015 (2015-02-28), pages 237 - 251, XP029123826, DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.02.051 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022167819A1 (en) * | 2021-02-08 | 2022-08-11 | Cerevance, Inc. | Novel compounds |
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