JP4829791B2 - フラザノベンゾイミダゾール - Google Patents
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Description
癌は、ヒトにおける死亡の第一因の一つである。新生物疾患に対する様々な薬物が開発され、また手術および放射線療法などの技術を利用できるが、新生物疾患を処置する別の改善された方法が依然として求められている。
式(I)で示されるフラザノベンゾイミダゾールは、癌細胞においてアポトーシスを選択的に誘導し、新生物および自己免疫疾患の処置に用いることができる。本発明は、式(I)で示される化合物、特に医薬として用いられるそのような化合物、そのような化合物の合成方法、式(I)で示される化合物を含む医薬組成物、新生物および自己免疫疾患の処置用の医薬組成物を製造するための式(I)で示される化合物の使用、ならびに式(I)で示されるそのような化合物またはそれを含む医薬組成物を使用した新生物および自己免疫疾患の処置方法に関する。
本発明は、式(I):
Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル低級アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール低級アルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、場合により置換されたアルケニルオキシ、場合により置換されたアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ハロ低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル低級アルコキシ、場合により置換されたフェニルオキシ、場合により置換されたフェニル低級アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリール低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ低級アルキルによって場合により置換されている)、ヘテロシクリルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、アミノスルホニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ低級アルキルによって場合により置換されている)、ヘテロシクリルスルホニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ(ここで、アルキルは、場合により置換されたフェニル、グアニジル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、場合により置換されたフェノキシ、アルキルメルカプト、および場合により置換されたアミノから選択される置換基1または2個によって場合により置換されている);低級アルケニルカルボニルアミノ(ここで、アルケニルは、低級アルキル、ハロ低級アルキル、場合により置換されたフェニル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、および場合により置換されたアミノから選択される置換基1または2個によって場合により置換されている);アミノ低級アルキルもしくはアミノ低級アルキルアミノ(ここで、窒素原子は、非置換かまたは低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル低級アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール低級アルキル、および低級アルキルカルボニルから選択される置換基1もしくは2個によって置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している);低級アルキルカルボニル、ホルミル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されたフェニルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル、場合により置換されたフェニル低級アルコキシカルボニル、シアノ、低級アルキルメルカプト、場合により置換されたフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ低級アルキルスルフィニル、場合により置換されたフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、場合により置換されたフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される最大4個の置換基によって場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール(ここで2個の隣接する置換基は、アリールまたはヘテロアリールの原子と一緒になって、5または6員の炭素環または複素環を形成していてもよい)を表し;
Xは、酸素、基:C=Y(式中、Yは、酸素、またはヒドロキシもしくはアルコキシによって置換された窒素を表す)、または基:−CO−CH=CH−(式中、C=C結合は、Rに結合している)を表し;
R1およびR2は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、または低級アルキルカルボニル(ここで、低級アルキルは、アリール、場合により置換されたアミノ、アルコキシ、およびアリールオキシから選択される置換基1または2個によって場合により置換されている)を表し;
R3、R4、R5およびR6は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル低級アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール低級アルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル低級アルコキシ、場合により置換されたフェニルオキシ、場合により置換されたフェニル低級アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリール低級アルコキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル;アミノ低級アルキルもしくはアミノ低級アルキルアミノ(ここで、それぞれの場合の窒素原子は、非置換かまたは低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル低級アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール低級アルキル、および低級アルキルカルボニルから選択される置換基1もしくは2個によって置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している);低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されたフェニルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル、場合により置換されたフェニル低級アルコキシカルボニル、シアノ、低級アルキルメルカプト、場合により置換されたフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ低級アルキルスルフィニル、場合により置換されたフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、場合により置換されたフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、またはニトロを表すか;または
R3およびR4、R4およびR5、またはR5およびR6は、フェニル環の原子と一緒になって、5または6員の炭素環または複素環を形成している〕で示される化合物、およびその塩に関する。
Rが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル低級アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール低級アルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、場合により置換されたアルケニルオキシ、場合により置換されたアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ハロ低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル低級アルコキシ、場合により置換されたフェニルオキシ、場合により置換されたフェニル低級アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリール低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ低級アルキルによって場合により置換されている)、ヘテロシクリルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、アミノスルホニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ低級アルキルによって場合により置換されている)、ヘテロシクリルスルホニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ(ここで、アルキルは、場合により置換されたフェニル、グアニジル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、場合により置換されたフェノキシ、アルキルメルカプト、および場合により置換されたアミノから選択される置換基1または2個によって場合により置換されている);低級アルケニルカルボニルアミノ(ここで、アルケニルは、低級アルキル、ハロ低級アルキル、場合により置換されたフェニル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、および場合により置換されたアミノから選択される置換基1または2個によって場合により置換されている);アミノ低級アルキルもしくはアミノ低級アルキルアミノ(ここで、窒素原子は、非置換かまたは低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル低級アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール低級アルキル、および低級アルキルカルボニルから選択される置換基1もしくは2個によって置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している);低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されたフェニルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル、場合により置換されたフェニル低級アルコキシカルボニル、シアノ、低級アルキルメルカプト、場合により置換されたフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ低級アルキルスルフィニル、場合により置換されたフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、場合により置換されたフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される最大4個の置換基によって場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール(ここで2個の隣接する置換基は、アリールまたはヘテロアリールの原子と一緒になって、5または6員の炭素環または複素環を形成していてもよい)を表し;
Xが、酸素または基:C=Y(式中、Yは、酸素、またはヒドロキシもしくはアルコキシによって置換された窒素を表す)を表し;
R1およびR2が、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、または低級アルキルカルボニル(ここで、低級アルキルは、アリール、場合により置換されたアミノ、アルコキシ、およびアリールオキシから選択される置換基1または2個によって場合により置換されている)を表し;
R3、R4、R5およびR6が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル低級アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール低級アルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル低級アルコキシ、場合により置換されたフェニルオキシ、場合により置換されたフェニル低級アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリール低級アルコキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル;アミノ低級アルキルもしくはアミノ低級アルキルアミノ(ここで、それぞれの場合の窒素原子は、非置換かまたは低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル低級アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール低級アルキル、および低級アルキルカルボニルから選択される置換基1もしくは2個によって置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している);低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されたフェニルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル、場合により置換されたフェニル低級アルコキシカルボニル、シアノ、低級アルキルメルカプト、場合により置換されたフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ低級アルキルスルフィニル、場合により置換されたフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、場合により置換されたフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、またはニトロを表すか;または
R3およびR4、R4およびR5、またはR5およびR6が、フェニル環の原子と一緒になって、5または6員の炭素環または複素環を形成している、式(I)で示される化合物、およびその塩に関する。
Rが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル低級アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール低級アルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、場合により置換されたアルケニルオキシ、場合により置換されたアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ハロ低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル低級アルコキシ、場合により置換されたフェニルオキシ、場合により置換されたフェニル低級アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリール低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ低級アルキルによって場合により置換されている)、ヘテロシクリルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、アミノスルホニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ低級アルキルによって場合により置換されている)、ヘテロシクリルスルホニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ(ここで、アルキルは、場合により置換されたフェニル、グアニジル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、場合により置換されたフェノキシ、アルキルメルカプト、および場合により置換されたアミノから選択される置換基1または2個によって場合により置換されている);低級アルケニルカルボニルアミノ(ここで、アルケニルは、低級アルキル、ハロ低級アルキル、場合により置換されたフェニル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、および場合により置換されたアミノから選択される置換基1または2個によって場合により置換されている);アミノ低級アルキルもしくはアミノ低級アルキルアミノ(ここで、窒素原子は、非置換かまたは低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル低級アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール低級アルキル、および低級アルキルカルボニルから選択される置換基1もしくは2個によって置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している);低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されたフェニルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル、場合により置換されたフェニル低級アルコキシカルボニル、シアノ、低級アルキルメルカプト、場合により置換されたフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ低級アルキルスルフィニル、場合により置換されたフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、場合により置換されたフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される最大4個の置換基によって場合により置換された、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル(ここで2個の隣接する置換基は、アリールまたはヘテロアリールの原子と一緒になって、5または6員の炭素環または複素環を形成していてもよい)を表し;
Xが、酸素または基:C=Y(式中、Yは、酸素、またはヒドロキシもしくはアルコキシによって置換された窒素を表す)を表し;
R1およびR2が、互いに独立して、水素、低級アルキルカルボニル、または場合により置換されたフェニルカルボニルを表し;
R3、R4、R5およびR6が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル;アミノ低級アルキルもしくはアミノ低級アルキルアミノ(ここで、それぞれの場合の窒素原子は、非置換かまたは低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル低級アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール低級アルキル、および低級アルキルアミノカルボニルから選択される置換基1もしくは2個によって置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している);カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル、場合により置換されたフェニル低級アルコキシカルボニル、シアノ、低級アルキルメルカプト、場合により置換されたフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ低級アルキルスルフィニル、場合により置換されたフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、場合により置換されたフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、またはニトロを表すか;または
R3およびR4、R4およびR5、またはR5およびR6が、一緒になってメチレンジオキシを表す、式(I)で示される化合物、およびその塩に関する。
Rが、アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル低級アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール低級アルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、場合により置換されたアルケニルオキシ、場合により置換されたアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ハロ低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル低級アルコキシ、場合により置換されたフェニルオキシ、場合により置換されたフェニル低級アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリール低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ低級アルキルによって場合により置換されている)、ヘテロシクリルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、アミノスルホニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ低級アルキルによって場合により置換されている)、ヘテロシクリルスルホニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ(ここで、アルキルは、場合により置換されたフェニル、グアニジル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、場合により置換されたフェノキシ、アルキルメルカプト、および場合により置換されたアミノから選択される置換基1または2個によって場合により置換されている);低級アルケニルカルボニルアミノ(ここで、アルケニルは、低級アルキル、ハロ低級アルキル、場合により置換されたフェニル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、および場合により置換されたアミノから選択される置換基1または2個によって場合により置換されている);アミノ低級アルキルもしくはアミノ低級アルキルアミノ(ここで、窒素原子は、非置換かまたは低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル低級アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール低級アルキル、および低級アルキルカルボニルから選択される置換基1もしくは2個によって置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している);低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されたフェニルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル、場合により置換されたフェニル低級アルコキシカルボニル、シアノ、低級アルキルメルカプト、場合により置換されたフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ低級アルキルスルフィニル、場合により置換されたフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、場合により置換されたフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される最大4個の置換基によって場合により置換された、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル(ここで2個の隣接する置換基は、アリールまたはヘテロアリールの原子と一緒になって、5または6員の炭素環または複素環を形成していてもよい)を表し;
Xが、基:C=Y(式中、Yは、酸素、またはヒドロキシもしくはアルコキシによって置換された窒素を表す)を表し;
R1およびR2が、互いに独立して、水素または低級アルキルカルボニルを表し;
R3、R4、R5およびR6が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、またはニトロを表す、式(I)で示される化合物、およびその塩である。
4−(1−フェナシル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン;
4−(1−フェナシル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミンオキシム;
4−(1−フェナシル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミンオキシムメチルエーテル;
4−[1−(4−ブロモフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(4−ブロモフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミンオキシム;
4−[1−(4−ブロモフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミンオキシムメチルエーテル;
4−[1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミンオキシム;
4−[1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミンオキシムメチルエーテル;
4−[1−(4−メトキシフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(4−メトキシフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミンオキシム;
4−[1−(3−メトキシフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(3−メトキシフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミンオキシム;
4−[1−(3−メトキシフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミンオキシムメチルエーテル;
4−[1−(4−フェニルフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(4−フェニルフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミンオキシム;
4−[1−(4−フェニルフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミンオキシムメチルエーテル;及び
4−[1−(2,4−ジクロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
に関する。
Rが、アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル低級アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール低級アルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、場合により置換されたアルケニルオキシ、場合により置換されたアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ハロ低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル低級アルコキシ、場合により置換されたフェニルオキシ、場合により置換されたフェニル低級アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリール低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ低級アルキルによって場合により置換されている)、ヘテロシクリルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、アミノスルホニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ低級アルキルによって場合により置換されている)、ヘテロシクリルスルホニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ(ここで、アルキルは、場合により置換されたフェニル、グアニジル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、場合により置換されたフェノキシ、アルキルメルカプト、および場合により置換されたアミノから選択される置換基1または2個によって場合により置換されている);低級アルケニルカルボニルアミノ(ここで、アルケニルは、低級アルキル、ハロ低級アルキル、場合により置換されたフェニル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、および場合により置換されたアミノから選択される置換基1または2個によって場合により置換されている);アミノ低級アルキルもしくはアミノ低級アルキルアミノ(ここで、窒素原子は、非置換かまたは低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル低級アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール低級アルキル、および低級アルキルカルボニルから選択される置換基1もしくは2個によって置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している);低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されたフェニルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル、場合により置換されたフェニル低級アルコキシカルボニル、シアノ、低級アルキルメルカプト、場合により置換されたフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ低級アルキルスルフィニル、場合により置換されたフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、場合により置換されたフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される最大4個の置換基によって場合により置換された、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル(ここで2個の隣接する置換基は、アリールまたはヘテロアリールの原子と一緒になって、5または6員の炭素環または複素環を形成していてもよい)を表し;
Xが、基:C=Y(式中、Yは、酸素、またはヒドロキシもしくはアルコキシによって置換された窒素を表す)を表し;
R1が、シアノアルキルを表し;
R2が、水素を表し;
R3、R4、R5およびR6が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、またはニトロを表す、式(I)で示される化合物、およびその塩に関する。
Rが、アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(ここで、窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している)、低級アルキルカルボニル、ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される置換基1または2個によって場合により置換された、フェニル、チエニル、ピリジニル、またはピリダジニル(ここで、2個の隣接する置換基はメチレンジオキシである)を表し;
Xが、酸素、基:C=Y(式中、Yは、酸素、またはヒドロキシもしくはアルコキシによって置換された窒素を表す)、または基:−CO−CH=CH−(式中、C=C結合は、Rに結合している)を表し;
R1が、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはシアノ低級アルキルを表し;
R2、R3およびR6が、水素を表し;
R4およびR5が、互いに独立して、水素、低級アルキル、もしくは低級アルコキシを表すか、またはR4およびR5が一緒になってメチレンジオキシを表す、式(I)で示される化合物、およびその塩に関する。
Rが、フェニル、チエニル、ピリジニル、またはピリダジニルを表し、
ここで、フェニルが、アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(ここで、窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している)、低級アルキルカルボニル、ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される置換基1または2個によって場合により置換されており(ここで、2個の隣接する置換基はメチレンジオキシである);
ピリジニルまたはピリダジニルが、低級アルコキシ、アミノ、またはハロゲンによって場合により置換されており;
Xが、基:C=Y(式中、Yは、酸素、またはヒドロキシもしくは低級アルコキシによって置換された窒素を表す)を表し;
R1が、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはシアノ低級アルキルを表し;
R2、R3およびR6が、水素を表し;
R4およびR5が、互いに独立して、水素、低級アルキル、もしくは低級アルコキシを表すか、またはR4およびR5が一緒になってメチレンジオキシを表す、式(I)で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩である。
Rが、フェニル、チエニル、またはピリジニルを表し、
ここで、フェニルが、アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(ここで、窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される置換基1または2個によって場合により置換されており(ここで、2個の隣接する置換基はメチレンジオキシである);
ピリジニルが、低級アルコキシ、アミノ、またはハロゲンによって場合により置換されており;
Xが、基:C=Y(式中、Yは、酸素、またはヒドロキシもしくは低級アルコキシによって置換された窒素を表す)を表し;
R1が、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはシアノ低級アルキルを表し;
R2、R3およびR6が、水素を表し;
R4およびR5が、互いに独立して、水素、低級アルキル、もしくは低級アルコキシを表すか、またはR4およびR5が一緒になってメチレンジオキシを表す、式(I)で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩である。
Rが、フェニル、チエニル、ピリジニル、またはピリダジニルを表し、
ここで、フェニルが、アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(ここで、窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している)、低級アルキルカルボニル、ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される置換基1または2個によって場合により置換されており(ここで、2個の隣接する置換基はメチレンジオキシである);
ピリジニルまたはピリダジニルが、低級アルコキシ、アミノ、またはハロゲンによって場合により置換されており;
Xが、基:C=Y(式中、Yは、酸素、またはヒドロキシもしくは低級アルコキシによって置換された窒素を表す)を表し;
R1が、シアノ低級アルキルを表し;
R2、R3およびR6が、水素を表し;
R4およびR5が、互いに独立して、水素、低級アルキル、もしくは低級アルコキシを表すか、またはR4およびR5が一緒になってメチレンジオキシを表す、式(I)で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩である。
Rが、フェニルまたはピリジニルを表し、
ここで、フェニルが、アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(ここで、窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される置換基1または2個によって場合により置換されており(ここで、2個の隣接する置換基はメチレンジオキシである);
ピリジニルが、低級アルコキシ、アミノ、またはハロゲンによって場合により置換されており;
Xが、酸素を表し;
R1が、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはシアノ低級アルキルを表し;
R2、R3およびR6が、水素を表し;
R4およびR5が、互いに独立して、水素、低級アルキル、もしくは低級アルコキシを表すか、またはR4およびR5が一緒になってメチレンジオキシを表す、式(I)で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩である。
RおよびR1〜R6が全段落に定義したとおりであり、Xがアルコキシによって置換された窒素を表す、式(I)で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩である。
Rが、フェニルまたはピリジニルを表し、
ここで、フェニルが、アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(ここで、窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される置換基1または2個によって場合により置換されており(ここで、2個の隣接する置換基はメチレンジオキシである);
ピリジニルが、低級アルコキシ、アミノ、またはハロゲンによって場合により置換されており;
Xが、酸素を表し;
R1が、シアノ低級アルキルを表し;
R2、R3、R4、R5およびR6が、水素を表す、式(I)で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩であると考えられる。
Rが、フェニルまたはピリジニルを表し、
ここで、フェニルが、アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(ここで、窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している)、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される置換基1または2個によって場合により置換されており(ここで、2個の隣接する置換基はメチレンジオキシである);
ピリジニルが、低級アルコキシ、アミノ、またはハロゲンによって場合により置換されており;
Xが、酸素を表し;
R1が、シアノ低級アルキルを表し;
R2、R3、R4、R5およびR6が、水素を表す、式(I)で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩である。
Rが、フェニルまたはピリジニルを表し、
ここで、フェニルが、アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(ここで、窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している)、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される置換基1または2個によって場合により置換されており(ここで、2個の隣接する置換基はメチレンジオキシである);
ピリジニルが、低級アルコキシ、アミノ、またはハロゲンによって場合により置換されており;
Xが、アルコキシによって置換された窒素を表し;
R1が、シアノ低級アルキルを表し;
R2、R3、R4、R5およびR6が、水素を表す、請求項8記載の式(I)で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩である。
Rが、アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(ここで、窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される置換基1または2個によって置換された、フェニル(ここで、2個の隣接する置換基はメチレンジオキシである)を表し;
Xが、基:−CO−CH=CH−(式中、C=C結合は、Rに結合している)を表し;
R1が、シアノ低級アルキルを表し;
R2、R3、R4、R5およびR6が、水素を表す、化合物、および薬学的に許容され得るその塩である。
4−[1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン;
4−[1−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−フェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(4−ブロモフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン;
4−[1−(4−アミノフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン;
4−[1−(4−メトキシフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン;
4−[1−(3,4−ジメチルフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン;
4−[1−(4−エチルフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン;
4−[1−(6−クロロ−3−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(6−アミノ−3−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン;及び
4−[1−(6−アミノ−3−ピリジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
からなる群から選択される化合物、および薬学的に許容され得るその塩である。
A)式(II):
B)式(II)(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、式(I)に関して定義したとおりである)で示される化合物または保護形態の官能基を含むその誘導体および/もしくはその塩を、式:Z1−CH2−Z2(IV)(式中、Z1およびZ2は、脱離基である)で示されるジハロメタン類の化合物と、式:R−XH(V)(式中、Rは式(I)に関して定義したとおりであり、Xは酸素である)で示される化合物との混合物によってアルキル化する工程;
式(I)で示される化合物の保護誘導体内の保護基を除去し;
所望なら、得られた式(I)で示される化合物を式(I)で示される別の化合物に変換し、式(I)で示される遊離化合物を塩に変換し、得られた式(I)で示される化合物の塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換し、および/または式(I)で示される異性体化合物の混合物を各異性体に分別する、方法で製造することができる。
本発明は、活性成分として式(I)で示される化合物を含み、特に冒頭に挙げた疾患の処置に用いられ得る医薬組成物にも関する。温血動物、特にヒトへの経腸投与、例えば経鼻、口腔内、直腸、特に経口投与用、および非経口投与、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与用の組成物が特に好ましい。組成物は、活性成分を単独で、または好ましくは薬学的に許容され得る担体と一緒に含む。活性成分の用量は、処置される疾患、および動物種、その年齢、体重、および個々の状態、個々の薬物動態データ、ならびに投与様式に依存する。
略語:DMSO=ジメチルスルホキシド、THF=テトラヒドロフラン、DMAP=N,N−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DIPEA=N,N−ジイソプリピル−N−エチルアミン
フェナシルブロミド(0.1g、0.49mmol)を、乾燥DMF(5mL)中の4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フラザン−3−イルアミン(0.1g、0.4mmol)[A. V. Sergievskii, O. A. Krasnoshek, S. F. Mel'nikova, I. V. Tselinskii, Russian Journal of Organic Chemistry, 2002, 38, 915-917]、および炭酸カリウム(0.172g、1.24mmol)の十分に撹拌した懸濁液に室温で添加した。4時間後に反応混合物を酢酸エチルで希釈して、有機相をブラインで繰り返し洗浄した。溶媒を乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を蒸発させて、粗形態の表題化合物を得た。表題化合物は、シリカゲルのクロマトグラフィーによって純粋な形態で得た。融点:202〜204℃。
エタノール(5mL)中の4−〔1−(4−ブロモフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル〕フラザン−3−イルアミン(実施例1により製造した0.083g、0.21mmol)、重炭酸ナトリウム(0.021g、0.25mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(0.014g、0.21mmol)を、20時間還流した。酢酸エチルと水との間で反応混合物を分配させ、有機相を分離し、次に乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製から、表題化合物をE/Z混合物として得た。融点198〜201℃。
アセトン(5mL)中の4−〔1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル〕フラザン−3−イルアミン(実施例1により製造した0.10g、0.282mmol)、炭酸カリウム(0.233g、1.69mmol)および硫酸ジメチル(0.142g、1.12mmol)の懸濁液を、室温で16時間撹拌した。固体をろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色固体として得た。融点:210〜214℃。
DMF(5mL)中の4−〔1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル〕フラザン−3−イルアミン(0.10g、0.282mmol)、炭酸カリウム(0.60g、4.22mmol)および硫酸ジメチル(0.50g、2.82mmol)の懸濁液を、60℃で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色を帯びた固体として得た。融点:120〜123℃。
DMF(5mL)中の4−〔1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル〕フラザン−3−イルアミン(0.05g、0.143mmol)、ピリジン(0.022g、0.282mmol)、塩化アセチル(0.013g、0.169mmol)および触媒量のDMAPの溶液を、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色を帯びた固体として得た。融点:202〜205℃。
DMF(5mL)中の4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)アミン(0.10g、0.39mmol)、炭酸カリウム(0.08g、0.58mmol)、および臭化4−クロロフェナシル(0.11g、0.47mmol)の懸濁液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色を帯びた固体として得た。融点:191〜192℃。
ピリジン(5mL)中の4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フラザン−3−イルアミン(0.10g、0.497mmol)の溶液に、メタノール中のナトリウム(0.02g、1mL中に0.86mmol)およびアクリロニトリル(0.03g、0.39mmol)を0℃で引き続き添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させ、硫酸ナトリウムで有機溶液を乾燥させて、表題化合物を純粋な形態で得た。
4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フラザン−3−イルアミン(0.10g、0.497mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.172g、1.24mmol)およびヨードメトキシベンゼン(0.128g、0.546mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させ、硫酸ナトリウムで有機溶液を乾燥させ、残渣をクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色固体として得た。融点:171〜173℃。
4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フラザン−3−イルアミン(0.10g、0.497mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.172g、1.24mmol)を添加し、その後4−フルオロフェノール(0.0557g、0.497mmol)およびジヨードメタン(0.133g、0.497mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させ、硫酸ナトリウムで有機溶液を乾燥させ、残渣をクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色固体として得た。融点:155〜158℃。
DMF(5mL)中の4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フラザン−3−イル−N−(2−メトキシカルボニルエチル)アミン(0.052g、0.181mmol)、炭酸カリウム(0.062g、0.452mmol)、および臭化4−クロロフェナシル(0.047g、0.199mmol)の懸濁液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を融点が確定していない吸湿性固体として得た。
塩酸を飽和させたメタノール(5mL)中の4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)アミン(0.05g、実施例6a)の溶液を、40分間加熱還流した。水を1滴添加した後、還流を2時間継続した。重炭酸ナトリウムを用いて混合物を中和し、その後、酢酸エチルを用いて繰り返し抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。ヘキサンを加えて粉砕してろ過し、表題化合物を純粋な形態で得た。
DMF(5mL)中の4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)アミン(0.15g、0.59mmol、実施例6a)、炭酸カリウム(0.325g、2.36mmol)、ジヨードメタン(0.16g、0.59mmol)および3,4−ジメチルフェノール(0.072g、0.59mmol)の懸濁液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色を帯びた固体として得た。融点:132〜135℃。
DMF(5mL)中の4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フラザン−3−イル−N−(3−ヒドロキシプロピル)アミン(0.70g、0.27mmol)、炭酸カリウム(0.472g、3.42mmol)、および臭化4−クロロフェナシル(0.069g、0.29mmol)の懸濁液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色を帯びた固体として得た。融点:166〜169℃。
THF(5mL)中の4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)アミン(0.272g、0.947mmol、実施例6a)の溶液を、THF(5mL)中のLiAlH4(0.054g、1.42mmol)の十分に撹拌した懸濁液に0℃で滴下した。室温で16時間撹拌した後、硫酸ナトリウムの飽和水溶液を注意深く添加して混合物を急冷した。懸濁液をろ過して、ろ液を蒸発乾固した。ヘキサンを添加して結晶化させて、表題化合物を純粋な形態で得た。
DMF(5mL)中の4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フラザン−3−イルアミン(0.275g、1.37mmol)、炭酸カリウム(0.472g、3.42mmol)、および1−クロロ−4−フェニルブタ−3−エン−2−オン(0.297g、1.64mmol)の懸濁液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色を帯びた固体として得た。融点:176〜180℃。
トルエン(10mL)中の1−クロロ−3−(トリフェニルホスファニリデン)プロパン−2−オン(2.8g、7.9mmol)と蒸留したてのベンズアルデヒド(0.7g、6.6mmol)との混合物を、20時間加熱還流した。蒸発乾固して、表題化合物を含む混合物を得、精製せずに次のステップで用いた。
THF(20mL)中のトリフェニルホスフィン(10.0g、38.1mmol)と1,3−ジクロロアセトン(4.84g、38.1mmol)との混合物を、4時間加熱還流した。冷却して得られた沈殿をろ過し、THFで洗浄して乾燥させた。メタノール(20mL)中の十分に撹拌した沈殿に、炭酸ナトリウム(2.02g、19mmoL)の20%水溶液を添加し、その後、更に水を添加した。得られた生成物をろ過して乾燥させ、純粋な生成物を得た。
水性塩酸(5mL、濃HCl)中の4−〔1−(4−アセトアミノフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル〕フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)アミン(0.061g)の溶液を、2時間加熱還流した。混合物を水で希釈して、重炭酸ナトリウムを添加して中和した。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、得られたろ液を蒸発乾固して、表題化合物を純粋な形態で得た。
エタノール(6mL)および水(1mL)中の4−〔1−(4−クロロ−3−ニトロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル〕フラザン−3−イルアミン(0.07g、0.175mmol)の撹拌溶液に、2滴の濃塩酸および鉄粉(0.1g、17.5mmol)を添加した。反応混合物を80℃で8時間加熱した。ろ過し減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。酢酸エチルで抽出して精製し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色固形として得た。融点:228〜230℃。
DMF(5mL)中の4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フラザン−3−イルアミン(0.228g、1.14mmol)、炭酸カリウム(0.40g、2.85mmol)、および臭化4−クロロ−3−ニトロフェナシル(0.35g、1.25mmol)の懸濁液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を固体として得た。融点:198〜200℃(この化合物は、表1の実施例66にも挙げている)
乾燥DMF中の4−〔1−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル〕フラザン−3−イルアミン(0.10g0.27mmol)と、DIPEAと、塩化メトキシメチルとの混合物を、室温で14時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、表題化合物を無色の純粋な固体として得た。融点:190℃。
THF(20mL)中の4−〔1−(3−メトキシ−4−ベンジルオキシフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル〕フラザン−3−イルアミン(1.00g)の溶液に、炭素上のパラジウム(10%、0.2g)を添加した。混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、表題化合物を純粋な形態で得た。融点:265℃(この化合物は、表1の実施例74にも挙げている)。
ウシ胎児血清5%または10%、2−メルカプトエタノール0.05mM、グルタミン2mMおよびペニシリン/ストレプトマイシン50μg/mLを含むRPMI組織培地(完全培地)(Sigma, Buchs, Switzerland)で、細胞系を培養した。一般的な増殖条件は、37℃および7.5%CO2であった。以下のマウス細胞系(EGFPを形質転換したもの、またはしていないもの)を用いた:A20.2J(ATCC:TIB−208)、MC57G(ATCC:CRL−2295)。以下のヒト細胞系(EGFPを形質転換したもの、またはしていないもの)を用いた:HeLa(ATCC:CCL−2)、KB(ATCC:CCL−17)、MCF7(ATCC:HTB−22)、SK−BR−3(ATCC:HTB−30)、SK−Mel1(ATCC:HTB−67)、SK−Mel28(ATCC:HTB−72)、PC−3(ATCC:CRL−1435)、SW480(ATCC:CCL−228)、NCI−H460(ATCC:HTB−177)、NCl−H1792(ATCC:CRL−5895)、HT1080(ATCC:CCL−21)、Jurkat(ATCC:TIB−152)、Ramos(ATCC:CRL−1596)、Raji(ATCC:CCL−86)、H9(ATCC:HTB−176)、Hut78(ATCC:TIB−161)、K562(ATCC:CCL243)、HL−60(ATCC:CCL240)、U−87MG(ATCC:HTB−14)、HepG2(ATCC:HB−8065)、U−2OS(ATCC:HTB−96)、Saos−2(ATCC:HTB−85)、U937(ATCC:CRL1593)、Hs578T(ATCC:HTB126)、HBL−100(ATCC:HTB124)、Molt−4(ATCC:CRL1582)。
操作は全て、滅菌条件下で実施した。アッセイは、それぞれ組織培養技術に適した市販の96穴または384穴の平底透明マイクロタイタープレート(Greiner, Germany)で実施した。決まった数のEGFP形質転換接着テスト細胞(96穴プレート:104〜105個、384穴プレート:1500〜2×104個)を播種し、適切な塗布を確実に行うために24時間後にウェルあたり75μL(96穴プレート)または60μL(384穴プレート)の完全培地で処理した。このために、蠕動ポンプ(例えばThermolabsystems, FinlandによるMultidrop)または別の適切な装置を用いた。懸濁液中の細胞は、同様の手順によって播種したが、1時間後に処理した。播種から化合物の処理または添加までの間、細胞を7.5%CO2下、37℃でインキュベートした。次に、検査される化合物を、適切な装置(例えば液体取り扱い装置、マルチピペット他)を用いて、決まった濃度〔DMSOを最大4%含む完全培地25μL(96穴プレート)または20μL(384穴プレート)中で40〜80μM〕で添加し、テストウェル中の最終濃度をDMSO最大1%中の化合物10〜20μMにした。蛍光活性を標準化するために、細胞に化合物を添加した直後に、蛍光マイクロプレートリーダーを用いてゼロ蛍光値(t=0h)を測定した。その後、テストプレートを7.5%CO2下、37℃でトータル48時間、更にインキュベートして、それぞれ8時間、24時間、および48時間目に測定のためだけに短時間取り出した。
対照細胞と、標準薬物で処理した細胞とに関して、化合物処理したテスト細胞のEGFPの相対的蛍光活性を、485nm/520nmの励起/発光のフィルター対を備えたBMG Fluostarマイクロプレート蛍光読取装置を用いて測定した。ノイズに対する最適シグナルの比を、遅延20μsで積算時間1msを超える時間分解の測定モードを利用して検出した。対照細胞が最大値の90%の蛍光活性を生じるように、増量を調整した。t=0h、8h、24hおよび48hで相対蛍光活性を測定することによって、反応速度を決めた。t=8h、24hおよび48hの各値をt=0hでの値で割ってE(8)、E(24)およびE(48)値を得ることによって、大まかな蛍光活性を、テスト化合物/プレートウェルの異なる細胞数および様々な光学活性について個々に標準化した。次に積E(8)×E(24)×E(48)の逆数(Q値)を得ることによってE(x)値を更に処理し、1を超える数値であれば化合物にはアポトーシス/壊死活性があり、1未満であれば化合物に増殖活性がある、とした。対照(未処理)は、1に近似する値を示した。2を超えるQ値をもたらす化合物は、アポトーシス/壊死活性について関連するとみなし、次に二次スクリーニング設定でテストした。
操作は全て滅菌条件下で実施した。接着細胞の場合、市販の24穴平底組織培養プレート(Greiner, Germany)で、懸濁細胞の場合、ポリプロピレン管(P管)1.4mL(Matrix,UK)で、それぞれアッセイを実施した。
接着テスト細胞:完全培地0.5mL中のEGFP形質転換細胞2×104〜4×104個を播種し、24時間後に処理した。t=0で培地を除去し、新しい完全培地450μLを添加した。次にDMSO最大5%中にテスト化合物を含む完全培地50μLを添加して、テスト化合物の最終濃度をそれぞれ20μM、10μM、3μM、1μMおよび0.3μMにした。48時間インキュベートした後に細胞を剥離して収集し、標準的手順により蛍光活性化細胞スキャニング装置(FACS Calibur(商標), BD Biosciences)で分析した。
懸濁細胞:完全培地450μL中のテスト細胞105個を、P管にピペット注入した。化合物を含む完全培地50μL(接着細胞を参照)を直ちに添加した。48時間インキュベートした後に、テスト細胞をFACS Calibur(商標)で直接分析した。
FACS Calibur(商標)でFL1におけるEGFP蛍光活性をモニタリングすることによって、同じ細胞集団内の増殖細胞とアポトーシス細胞と壊死細胞とを識別することができる。増殖細胞は高いGFP蛍光活性を示し、アポトーシス集団は中間の蛍光活性を示すが、壊死細胞は擬似的に形質転換した細胞と同等の残存蛍光活性を示す。CellQuest Software(BD Biosciences)で、ヒストグラムで3つの領域:増殖細胞を含むM1、アポトーシス細胞集団を含むM2、および壊死細胞集団を含むM3、を定義した。M1、M2またはM3のいずれかに属する細胞の相対的存在量を、読取値として表した。M2値が50%を超えM3値が30%未満の化合物が関連するとみなし、三次/高度スクリーニング設定で更にテストして特徴づけた。
A)Hoechst 33342核染色
このアッセイは、96穴組織培養プレートで実施した。適切な数の細胞(接着細胞:3〜5×103個、懸濁細胞:8〜10×103個)を完全培地80μLに播種した。接着細胞は、適切に塗布させるために24時間インキュベートした後にテスト化合物を添加し、懸濁細胞は播種の直後にテスト化合物で処理した。DMSOを最大5%含む完全培地20μLに、テスト化合物を添加した。アッセイにおける最終的な化合物濃度は、それぞれ10μM、3μM、1μMおよび0.3μMであった。培養条件で24hおよび48hインキュベートした後、Hoechst 33342染料を2〜5μg/mL含む培地10μL(Sigma B-2261)を、各ウェルに添加した。その後、アッセイプレートを30分間更にインキュベートし、次に標準的な倒立蛍光顕微鏡で分析した。読取値によって、アポトーシス核の画分、およびアポトーシスに特異的な他の形態的基準を処置の関数として決定した。結果を表6に示す。以下のスコアを用いた:0…活性なし、1…細胞を70%未満含む弱い活性、2…細胞が70%を超える強い活性
そのアッセイは、96穴組織培養プレートで実施した。細胞(範囲:1.5×103〜104個)を完全培地80μLに播種し、24時間後に化合物処理した。DMSOを最大5%含む完全培地20μLに、テスト化合物を添加した。アッセイにおける最終的な化合物濃度は、それぞれ10μM、3μM、1μMおよび0.3μMであった。アッセイプレートを培養条件で72hインキュベートした。MTS試薬を、製造業者のプロトコル(Promega G1111)により製造した。MTS試薬20μLを各ウェルに添加し、アッセイプレートを急速に回転させて、培養条件で更に3時間インキュベートした。次に、プレートを短時間振とうして、492nmのマイクロプレートリーダーで吸収を測定した。IC50値をグラフ解析によって決定し、表7にμM濃度で示している。
接着細胞(1〜2×105個)を24穴組織培養プレートに播種し、24時間後に化合物処理した。懸濁細胞は、処置の直前にP管にピペット注入した。テスト化合物を最終濃度10μMになるように添加した。24時間後に処理した細胞を回収して(接着細胞の場合トリプシン処理による)、FACS管(BD Biosciences)に移した。遠心分離して上清を除去した後、Annexin V-GST(10μg)を含む完全培地を100μL添加し、混合して、4℃で30分間インキュベートした。次に細胞を培地で1回洗浄し、1:500に希釈した培地中で抗GST Alexa 488(Molecular Probes A-11131)100μLと一緒に4℃で30分間インキュベートした。その後、細胞を1回洗浄し、培地250μL中の7−アミノアクチノマイシンD(7−AAD)(Molecular Probes A-1310) 1μg/mLで染色し、FACS Calibur(商標)で分析した。Annexin VはFL1中で測定したが、7−AADは、FL3で測定した。
細胞1〜2×105個を、24穴組織培養プレートに播種し、24時間インキュベートした後、化合物を添加した。最終濃度が3μMまたは10μMになるようにして、化合物を24時間添加した。トリプシン処理して、接着細胞を剥離した。ボルテックス撹拌しながら100%氷冷エタノールを2部添加することによって、細胞懸濁液を固定した。その後、試料を−20℃で2hを超える時間保存した。次に、細胞をPBSで1回洗浄し、PI(Calbiochem#537059)を50μg/mL含むPBS250μL中に再懸濁させ、その後、試料を37℃で30分間インキュベートし、次にFACS Calibur(商標)で分析して、FL2の直線PI蛍光活性をモニタリングした。読取値によって、細胞周期に対するテスト化合物の潜在的な直接的または間接的影響を検出した。以下のイベント:a)DNA切断を示すサブG1ピークの生成、b)G2M相で休止した細胞集団の増加、が起こる可能性があった。両方のイベントが、弱く発生すれば1、強く発生すれば2のスコアをつけた。0は全く発生しないことを示した。表8に、複数のテスト化合物の影響を示した。
接着細胞を24穴組織細胞プレートに2〜4×104個/ウェル/mLとなるよう播種し、24時間後に処理した。懸濁細胞は、24穴組織細胞プレートに2×105個/mL/ウェルとなるよう播種した。化合物を、それぞれ最終濃度3μMおよび10μMになるように添加した。次に、最終濃度10μMのBrdU(Molecular Probes #B-23151)を添加して、プレートを48hインキュベートした。インキュベートの後、細胞を標準的手順により処理した。抗ブロモデオキシウリジンMab PRB-1、Alexa Fluor 660コンジュゲート(Molecular Probes #A-21306)を用いて、組み込まれたBrdUの検出を行った。FACSCalibur(商標)でFL3の蛍光活性をモニタリングすることによって、分析を実施した。読取値は、増殖の証拠であるDNA合成を表す。
カスパーゼ依存性は、処理化合物をパン−カスパーゼ阻害剤zVADまたは対照ペプチドzFA(それぞれICN Pharmaceuticals の#FK009および#FK029)と併用することにより評価した。ペプチドは両者とも、20μM濃度で用いた。カスパーゼ依存性の場合、全てのアポトーシステストにおいて特異的な読取値の明白な阻害が検出されなければならない。zVADおよびzFAで処理された試料の読取値を対照化合物と比較すれば、カスパーゼ応答性システインプロテイナーゼ依存性を検出することができる。zVADで阻害されてzFAで阻害されない場合、明らかなカスパーゼ依存性が示される。zVADおよびzFAによって阻害されれば、アポトーシスカスケードにおけるシステインプロテイナーゼの関与の証拠となる。表9は、Hoechst 33342染色により視覚化された核切断のプロテアーゼ依存性を示している。
それぞれ先の実施例に述べられた式(I)で示される化合物の一種0.05gを活性成分として含むソフトゼラチンカプセルを5000個、以下のとおり製造した:粉砕した活性成分250gを、Lauroglykol(登録商標)(ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S. A., Saint Priest, フランス)2リットル中に懸濁させ、湿式粉砕機で粉砕して、粒度を約1〜3μmにした。その後、カプセル充填機を用いて、混合物の一部0.419gをソフトゼラチンカプセルに入れた。
Claims (16)
- 式(I):
ここで、フェニルは、非置換であるか、またはC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル、C1−C4アシルオキシC1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシC1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルコキシ、フェニルC1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノC1−C4アルキルアミノ、ジC1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルコキシカルボニルアミノ、C1−C4アルキルカルボニルアミノ、C1−C4アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される置換基1または2個によって置換されており(ここで、2個の隣接する置換基はメチレンジオキシである);
ピリジニルは、非置換であるか、またはC1−C4アルコキシ、アミノ、もしくはハロゲンによって置換されており;
Xは、基:C=Y(式中、Yは酸素を表す)を表し;
R1は、水素、C1−C4アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−C4アルキル、またはシアノC1−C4アルキルを表し;
R2、R3、R4、R5およびR6は、水素を表すか、あるいは
Rは、フェニルまたはピリジニルを表し、
ここで、フェニルは、非置換であるか、あるいはC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル、C1−C4アシルオキシC1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシC1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルコキシ、フェニルC1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノC1−C4アルキルアミノ、ジC1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルコキシカルボニルアミノ、C1−C4アルキルカルボニルアミノ、C1−C4アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、ホルミル、ハロゲン、およびニトロから独立して選択される置換基1または2個によって置換されており(ここで、2個の隣接する置換基はメチレンジオキシである);
ピリジニルは、非置換であるか、またはC1−C4アルコキシ、アミノ、もしくはハロゲンによって置換されており;
Xは、酸素を表し;
R1は、水素、C1−C4アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−C4アルキル、またはシアノC1−C4アルキルを表し;
R2、R3、R4、R5およびR6は、水素を表す]で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩。 - R1が、シアノC1−C4アルキルを表す、請求項1記載の式(I)で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩。
- 4−(1−フェナシル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(4−ブロモフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(4−メトキシフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(3−メトキシフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;または
4−[1−(2,4−ジクロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
である請求項1記載の式(I)で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩。 - 4−(1−フェナシル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フラザン−3−イルアミン;
N−{4−〔1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル〕フラザン−3−イル}アセトアミド;
4−〔1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル〕フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)アミン;
4−(1−フェノキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フラザン−3−イルアミン;
4−〔1−(4−フルオロフェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル〕フラザン−3−イルアミン;
4−〔1−(3,4−ジメチルフェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル〕フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)アミン;
4−〔1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル〕フラザン−3−イル−N−(3−ヒドロキシプロピル)アミン;
4−〔1−(3−アミノ−4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル〕フラザン−3−イルアミン;または
4−〔1−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−フェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル〕フラザン−3−イルアミン;
である請求項1記載の式(I)で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩。 - 4−[1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン;
4−[1−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−フェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(4−ブロモフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン;
4−[1−(4−アミノフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン;
4−[1−(4−メトキシフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン;
4−[1−(3,4−ジメチルフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン;
4−[1−(4−エチルフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン;
4−[1−(6−クロロ−3−ピリジル−カルボニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(6−アミノ−3−ピリジル−カルボニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン;及び
4−[1−(6−アミノ−3−ピリジル−カルボニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩。 - 式(II):
式(I)で示される化合物の保護誘導体の保護基を除去し;
塩が必要なら、式(I)で示される遊離化合物を塩に変換するか、または得られた式(I)で示される化合物の塩を別の塩に変換し、
遊離化合物が必要なら、得られた式(I)で示される化合物の塩を遊離化合物に変換し、
そして/または純粋な異性体化合物が必要なら、式(I)で示される異性体化合物の混合物を各異性体に分別する、請求項1〜11のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物の製造方法。 - 式(II):
式:Z1−CH2−Z2(IV)
(式中、Z1およびZ2は、脱離基である)
で示されるジハロメタン型化合物と、
式:R−XH(V)
(式中、Rは、式(I)に関して定義したとおりであり、Xは、酸素である)で示される化合物との混合物によってアルキル化して;
式(I)で示される化合物の保護誘導体の保護基を除去し;
塩が必要なら、式(I)で示される遊離化合物を塩に変換するか、または得られた式(I)で示される化合物の塩を別の塩に変換し、
遊離化合物が必要なら、得られた式(I)で示される化合物の塩を遊離化合物に変換し、
そして/または純粋な異性体化合物が必要なら、式(I)で示される異性体化合物の混合物を各異性体に分別する、請求項1〜11のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物の製造方法。 - 請求項3〜11のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩または水和物もしくは溶媒化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 新生物疾患、自己免疫疾患、および/または対宿主性移植片病および対移植片性宿主病の処置用の医薬組成物を製造するための、請求項3〜11のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはそのような化合物の薬学的に許容され得る塩の使用。
- 固形新生物疾患の処置用の医薬組成物を製造するための、請求項3〜11のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容され得る塩の、請求項15記載の使用。
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