JP2008504283A - Chk1の阻害に有用なビスアリール尿素誘導体 - Google Patents
Chk1の阻害に有用なビスアリール尿素誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008504283A JP2008504283A JP2007518316A JP2007518316A JP2008504283A JP 2008504283 A JP2008504283 A JP 2008504283A JP 2007518316 A JP2007518316 A JP 2007518316A JP 2007518316 A JP2007518316 A JP 2007518316A JP 2008504283 A JP2008504283 A JP 2008504283A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- group
- compound
- methyl
- alkylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(N(C)C1)=CN=C1NC(Nc(cc1OCCOc1c1)c1OCCN(C)C)=* Chemical compound CC(N(C)C1)=CN=C1NC(Nc(cc1OCCOc1c1)c1OCCN(C)C)=* 0.000 description 1
- ZXLYYQUMYFHCLQ-UHFFFAOYSA-N CN(C(c1c2cccc1)=O)C2=O Chemical compound CN(C(c1c2cccc1)=O)C2=O ZXLYYQUMYFHCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNRUJSUKKBJFOM-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CCC1 Chemical compound COC1=CC=CCC1 LNRUJSUKKBJFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRSARNVNUBVFOF-ZDUSSCGKSA-N Cc(nc1)cnc1NC(Nc(cc(C(F)(F)F)cc1)c1OC[C@@H]1CNCCC1)=O Chemical compound Cc(nc1)cnc1NC(Nc(cc(C(F)(F)F)cc1)c1OC[C@@H]1CNCCC1)=O FRSARNVNUBVFOF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
【化1】
Description
X2が、-O-、-S-、または-N(R1)-であり;
Yが、酸素または硫黄であり;または、Yは、共通する炭素原子に結合している二つの水素原子を表し;
Wが、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールまたはアリール基で置換されたC1-6アルキルからなるグループから選択され、前記アリール基Wが、R2として示された1個〜4個の置換基で任意に置換されており、前記ヘテロアリール基Wが、R5として示された1個〜4個の置換基で任意に置換されており、そして、前記ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル基Wが、1個〜2個のC1-6アルキル置換基で任意に置換されており;
R1が、ヒドロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、およびアリールからなるグループから選択され;
R2が、ヘテロアリール、ハロ、任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R1)-C(O)C1-6アルキレンC(O)R3、N(R1)C(O)C1-6アルキレンC(O)R3、N(R1)C(O)C1-6アルキレンOR3、N(R1)C(O)C1-6アルキレンNHC-(O)OR3、N(R1)C(O)C1-6アルキレンSO2NR3、C1-6アルキレンOR3、およびSR3からなるグループから選択され;
R3が、ヒドロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2R4、ハロ、ハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、N(R4)2、およびSO2R4の一つまたはそれ以上で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルキレンアリール、C1-6アルキレンヘテロアリール、C1-6アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキレンSO2アリール、任意に置換されたC1-6アルキレンN(R4)2、OCF3、C1-6アルキレンN(R4)3 +、C3-8ヘテロシクロアルキル、およびCH(C1-6アルキレンN(R4)2)2からなるグループから選択され、または、二つのR3基をもってして、任意に置換された三員〜八員の脂肪族環が形成され;
R4が、不存在、ヒドロ、C1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキレンアリール、およびSO2C1-6アルキルからなるグループから選択され、または、二つのR4基をもってして、任意に置換された三員〜八員の環が形成され;
R5が、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、N(R3)2、N(R1)C(O)R3、N(R1)CO2R3、OR3、ハロ、N3、CN、C1-6アルキレンアリール、C1-6アルキレンN(R3)2、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)N(R3)2、CF3、および以下の式、
R6が、ヒドロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2R4、ハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、N(R4)2、およびSO2R4の一つまたはそれ以上で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルキレンアリール、C1-6アルキレンヘテロアリール、C1-6アルキレン-C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキレンSO2アリール、任意に置換されたC1-6アルキレンN(R4)2、OCF3、C1-6アルキレン-N(R4)3 +、C3-8ヘテロシクロアルキル、およびCH(C1-6アルキレン-N(R4)2)2からなるグループから選択され;
R7およびR8が、独立して、ヒドロ、OR3、ハロ、N(R3)2、C(O)N(R3)2、C1-3アルキレンアリール、CN、NO2、C(O)OR11、C(O)R11、およびSR11からなるグループから選択され;
R9が、-C≡C-R10または-CF3であり、または、R8とR9基が、炭素と共に結合して、酸素、NR4、および硫黄からなるグループから選択された一個〜三個のヘテロ原子を任意に含む五員または六員の炭素環式脂肪族または芳香族環系が形成され;
R10が、ヒドロ、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびC1-6アルキレンヘテロアリールからなるグループから選択され;
R11が、ヒドロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリール、C1-3アルキレンアリール、C3-8シクロアルキル、およびC1-3アルキレンC3-8シクロアルキルからなるグループから選択され;
nが、1または2である、化学構造式で表される化合物であり、薬学的に許容可能なその塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物をも意図している。
X2が、-O-、-S-、または-N(R1)-であり;
Yが、酸素または硫黄であり;または、Yは、共通する炭素原子に結合している二つの水素原子を表し;
Wが、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールまたはアリール基で置換されたC1-6アルキルからなるグループから選択され、前記アリール基Wが、R2として示された1個〜4個の置換基で任意に置換されており、前記ヘテロアリール基Wが、R5として示された1個〜4個の置換基で任意に置換されており、そして、前記ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル基Wが、1個〜2個のC1-6アルキル置換基で任意に置換されており;
R1が、ヒドロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、およびアリールからなるグループから選択され;
R2が、ヘテロアリール、ハロ、任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R1)-C(O)C1-6アルキレンC(O)R3、N(R1)C(O)C1-6アルキレンC(O)R3、N(R1)C(O)C1-6アルキレンOR3、N(R1)C(O)C1-6アルキレンNHC-(O)OR3、N(R1)C(O)C1-6アルキレンSO2NR3、C1-6アルキレンOR3、およびSR3からなるグループから選択され;
R3が、ヒドロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2R4、ハロ、ハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、N(R4)2、およびSO2R4の一つまたはそれ以上で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルキレンアリール、C1-6アルキレンヘテロアリール、C1-6アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキレンSO2アリール、任意に置換されたC1-6アルキレンN(R4)2、OCF3、C1-6アルキレンN(R4)3 +、C3-8ヘテロシクロアルキル、およびCH(C1-6アルキレンN(R4)2)2からなるグループから選択され、または、二つのR3基をもってして、任意に置換された三員〜八員の脂肪族環が形成され;
R4が、不存在、ヒドロ、C1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキレンアリール、およびSO2C1-6アルキルからなるグループから選択され、または、二つのR4基をもってして、任意に置換された三員〜八員の環が形成され;
R5が、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、N(R3)2、N(R1)C(O)R3、N(R1)CO2R3、OR3、ハロ、N3、CN、C1-6アルキレンアリール、C1-6アルキレンN(R3)2、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)N(R3)2、CF3、および以下の式、
R6が、ヒドロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2R4、ハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、N(R4)2、およびSO2R4の一つまたはそれ以上で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルキレンアリール、C1-6アルキレンヘテロアリール、C1-6アルキレン-C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキレンSO2アリール、任意に置換されたC1-6アルキレンN(R4)2、OCF3、C1-6アルキレン-N(R4)3 +、C3-8ヘテロシクロアルキル、およびCH(C1-6アルキレン-N(R4)2)2からなるグループから選択され;
R7およびR8が、独立して、ヒドロ、OR3、ハロ、N(R3)2、C(O)N(R3)2、C1-3アルキレンアリール、CN、NO2、C(O)OR11、C(O)R11、およびSR11からなるグループから選択され;
R9が、-C≡C-R10または-CF3であり、または、R8とR9基が、炭素と共に結合して、酸素、NR4、および硫黄からなるグループから選択された一個〜三個のヘテロ原子を任意に含む五員または六員の炭素環式脂肪族または芳香族環系が形成され;
R10が、ヒドロ、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびC1-6アルキレンヘテロアリールからなるグループから選択され;
R11が、ヒドロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリール、C1-3アルキレンアリール、C3-8シクロアルキル、およびC1-3アルキレンC3-8シクロアルキルからなるグループから選択され;
nが、1または2である、化学構造式で表される化合物であり、また、薬学的に許容可能なその塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物も意図されている。
本願発明の化合物は、以下の合成スキームに従って調製することができる。 出発物質は、市販品から入手することもできるし、あるいは、当業者が熟知している既に確立された方法によって調製することもできる。 以下の官能基X、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9は、先に定義した通りのものである。
室温の窒素雰囲気下で攪拌した5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸(25gm、181mmol)を含む540mlのTHFの懸濁液に対して、DIEA(31.7ml、181mmol)を加えたところ、茶褐色の溶液が生成した。 次いで、ジフェニルフォスフォリルアジド(39.2ml、181mmol)を、50mlのTHF溶液として、1時間かけて、防護柵内で滴下して加えた。 一晩かけて攪拌を継続して反応を行った。 次いで、得られた反応物を、室温下で、回転式濃縮機で濃縮して、ジエチルエーテル相(1リットル)と水相(1リットル)に分離した。 この水相を、2×250mlのジエチルエーテルで逆抽出して、合わせて得た有機相を、2×1リットルの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。 有機相を、乾燥(MgSO4)、濾過、および濃縮して固形物を取得し、これをジエチルエーテルを用いて砕いて黄色固形物の産物(15g、50%)を得た。 1gの粗産物を20mlのジエチルエーテルに採り、1〜2gの漂白炭素を用いて、室温下で、数分間かけてこれを処理することで、より純度の高い化合物を単離することができた。 濾過と濃縮を終えた後に、この物質を、酢酸エチルを用いた薄層クロマトグラフィーで均質化したところ、純白の産物が得られた。 通常の回収率は、65%であった。
工程1:3-(4-ブロモ-2-ニトロ-フェノキシメチル)-1-メチル-ピペリジン
窒素雰囲気下で攪拌した1-メチルピペリジン-3-メタノール(1g、5.3mmol)、2-ニトロ-4-ブロモフェノール(1.15g、5.3mmol)、およびトリフェニルフォスフィン(1.39g、5.3mmol)を含むTHF(25ml)の溶液に対して、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.04ml、5.3mmol)を滴下して加えた。 得られた混合物を、室温下で、12時間かけて攪拌し、次いで、酢酸エチル(75ml)で希釈し、そして、塩水(2×50ml)で洗浄した。 合わせた有機相を、MgSO4で乾燥し、次いで、減圧下で、濾過および濃縮した。 粗産物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、次いで、塩化メチレンで調製した5%メタノールで溶出したところ、無色の油状物が得られた。
室温下、窒素雰囲気下で攪拌した3-(4-ブロモ-2-ニトロ-フェノキシメチル)-1-メチル-ピペリジン(910mg、2.76mmol)を含む40mlのベンゼンに対して、トリメチルシリルアセチレン(543mg、5.5mmol)、ジクロロビス(トリフェニルフォスフィン)-パラジウム(II)(39mg、0.55mmol)、ヨウ化銅(I)(42mg、0.22mmol)、およびDBU(1.26g、8.3mmol)を加えた。 反応混合物を、還流下で、6時間かけて加熱した。 室温にまで冷却した後に、反応混合物を、ベンゼンを用いて濾過し、そして、濾過物を酢酸エチル相(100ml)と水相(100ml)に分離した。 有機相を、MgSO4で乾燥し、次いで、濃縮し、そして、95/5の塩化メチレン/メタノールのクロマトグラフィーを行ったところ、所望の産物が得られた。
還流条件下で攪拌した1-メチル-3-(2-ニトロ-4-トリメチルシラニルエチニルフェノキシメチル)-ピペリジン(1.25g、3.72mmol)を含む20mlの酢酸に対して、鉄粉(1.4g/25g/原子)を振り分けて加えた。 1時間後、反応混合物を若干冷却し、次いで、50mlの酢酸エチルで希釈し、そして、濾過を行った後に、固形物を酢酸エチルで洗浄した。 濾過物を濃縮して乾燥し、そして、得られた残留物を、酢酸エチル相(50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム相(50ml)に分離した。 水性相を、50mlの酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機層を、100mlの塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮したところ、油状物が得られた(100%)。
予め90℃で15分間かけて加熱し、かつ攪拌した5-メチル-ピラジン-2-カルボニルアジド(163mg、1.0mmol)を含むトルエン(4ml)に対して、1-メチル-3-(2-ニトロ-4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシメチル)-ピペリジン(305mg、1mmol)を加えた。 この混合物を、65℃にまで冷却し、そして、12時間かけて攪拌した。 そして、この反応混合物を、室温にまで冷却した後に濾過して、所望の産物を得た。
還流条件下、窒素存在下で、攪拌した1-[2-(1-メチル-ピペリジン-3-イル-メトキシ)-5-トリメチルシラニルルエチニル-フェニル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素(43mg、0.095mmol)を含む5mlの無水エタノールに対して、フッ化カリウム(27mg、0.47mmol)を加えた。 反応物を、1.5時間かけて還流し、室温にまで冷却し、そして、酢酸エチル相(30ml)と水相(30ml)に分離した。 有機相を単離、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮したところ、黄褐色の固形物が得られた(35mg、97%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.31 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.91-1.63 (m, 4H), 1.07 (m, 1H). LRMS (apci, ポジティブ) m/e 380.5 (M+l).
化合物2
(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素
工程1:ジメチル-[2-(2-ニトロ-4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エチル]-アミン
(化合物1の工程1に記載のようにして、4-ブロモ-2-ニトロフェノールおよびN,N-ジメチルアミノエタノールから調製した)[2-(4-ブロモ-2-ニトロフェン-オキシ)-エチル]-ジメチル-アミンを用いて、化合物1の工程2に記載の手順に従って調製した。
ジメチル-[2-(2-ニトロ-4-トリメチルシラニルル-エチニル-フェノキシ)-エチル]-アミン(1mmol)を、0.5mlの飽和塩化アンモニウムと共に1mlのメタノールに溶解し、次いで、亜鉛粉(5mmol)を加えた。 この混合物を、10分間かけて攪拌し、次いで、酢酸エチル(50ml)と炭酸ナトリウム(10%水性液の50ml)で希釈した。 そして、有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過した後に、減圧下で濃縮したところ、澄明な油状物が得られた(97%)。
化合物1の工程4に記載の手順に従って調製した。
最終産物は、化合物1の工程5に記載の手順に従って調製した。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.68 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.18 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.39 (s, 6H) . LRMS (apci, ポジティブ) m/e 340.5 (M+l).
化合物3
メチル-ピラジン-2-イル)-尿素
工程1:3-(2-ニトロ-4-トリメチルシラニル-エチニル-フェノキシメチル)-ピリジン
(化合物1の工程1に記載のようにして、4-ブロモ-2-ニトロフェノールおよび3-ピリジンメタノールから調製した)3-(4-ブロモ-2-ニトロ-フェノキシ-メチル)-ピリジンを用いて、化合物1の工程2に記載の手順に従って調製した。
化合物1の工程3に記載の手順に従って調製した。
化合物1の工程4に記載の手順に従って調製した。
最終産物は、化合物1の工程5に記載の手順に従って調製した。 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.16 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.56 (br s, 1H) , 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28 (br S, 1H) , 7.18 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 2.30 (s, 3H) . LRMS (apci, ポジティブ) m/e 360.4 (M+l).
化合物4
テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素
工程1:3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール
5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(2.0g、13.5mmol)を、クロロフォルム(45ml)と酢酸(22.5ml)に溶解した。 濃硝酸(0.87ml、13.7mmol)を含む酢酸(22.5ml)の溶液を、滴下して加えた。 20時間の攪拌を終えた後に、得られた混合物を、水(70ml)で希釈し、そして、炭酸ナトリウムでpH10にまで中和した。
3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(上記を参照)および(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-メタノールを用いて、化合物1の工程1に記載の手順に従って調製した。
エタノール(20ml)に含まれる1-メチル-3-(3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシメチル)-ピペリジン(1mmol)から、水酸化パラジウム(触媒量)を用いて調製した。 この混合物を、大気圧下で、16時間かけて攪拌した。 セライトで濾過して触媒を除去して得た濾過物を、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。
3-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミンおよび5-メチル-ピラジン-2カルボニルアジドを用いて、化合物1の工程4に記載の手順に従って調製した。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.98 (brd s, 1H), 8.45 (brd s, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 6H), 1.18-1.04 (m, 1H). LRMS (APCI, ポジティブ) m/e 410.3 (M+l).
化合物5
テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素
工程1:3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール
化合物4の工程1に記載の手順に従って調製した。
3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オールおよび(1-メチル-ピペリジン-2-イル)-メタノールを用いて、化合物1の工程1に記載の手順に従って調製した。
1-メチル-2-(3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシメチル)-ピペリジンを用いて、化合物4の工程3に記載の手順に従って調製した。
3-(1-メチル-ピペリジン-2-イルメトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミンおよび5-メチル-ピラジン-2カルボニルアジドを用いて、化合物1の工程4に記載の手順に従って調製した。 無水エタノールから粗産物を再結晶化させた。 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ: 10.06 (s, 1H), 10.02-9.87 (brd, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 7H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 7H), 1.57-1.45 (m, 1H). LRMS (APCI, ポジティブ) m/e 410.5 (M+l).
化合物6
イルメトキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-尿素
工程1:(S)-3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルを用いて、国際公開公報第WO 02/070494号の記載に従って調製した。
(S)-3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェノールを用いて、化合物1の工程1に記載の手順に従って調製した。
攪拌した(S)-3-(4-トリフルオロメチル-2-ニトロフェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.04g、10mmol)を含むエタノール(30ml)に対して、パールマンの触媒(421mg、3mmol)を加えた。 水素(気球)を用いて反応物の浄化を三度行い、そして、12時間かけて攪拌した。 セライトを用いて反応物を濾過し、そして、減圧下で乾燥した。 得られた物質を、ヘキサン/酢酸エチル(3/1)で溶出を行うBiotage 40Mカートリッジを用いて精製したところ、油状物が得られたが、このものは後に、白色固形物に固化した。
攪拌した5-メチル-ピラジン-2-カルボニルアジド(1.14g、7mmol)を含むトルエン(20ml)を、90℃にまで予め加熱したて油浴に、15分間置いた。 (S)-3-(2-アミノ-4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.62g、7mmol)を加えて得た反応物を65℃にまで冷却して、12時間かけて攪拌した。 反応物を室温にまで冷却し、そして、減圧下で濃縮した。 濃縮固形物を、ヘキサン/酢酸エチル(1/1)で溶出を行うBiotage 40Mカートリッジを用いて精製したところ、非晶質の固形物が得られた。
攪拌した(S)-3-[4-トリフルオロメチル-2-[3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-ウレイド]-フェノキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを含むジオキサン(2ml)に対して、塩酸(ジオキサンに溶解した4M溶液の4ml)を加えた。 3時間の攪拌を行った後に、減圧下で濃縮を行ったところ、400mg(89%)の淡黄色の固形物が生成した。 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.60 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.40-2.00 (m, 4H). LRMS (apci, ポジティブ) m/e 410.30 (M+l).
化合物7
イルメトキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-尿素
工程1:(R)-3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(R)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルを用いて、国際公開公報第WO 02/070494号の記載に従って調製した。
(R)-3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェノールを用いて、化合物1の工程1に記載の手順に従って調製した。
(R)-3-(4-トリフルオロメチル-2-ニトロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いて、化合物4の工程3に記載の手順に従って調製した。
(R)-3-(2-アミノ-4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび5-メチル-ピラジン-2-カルボニルアジドを用いて、化合物1の工程4に記載の手順に従って調製した。
(R)-3-[4-トリフルオロメチル-2-[3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-ウレイド]-フェノキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いて、化合物6の工程5に記載の手順に従って調製した。 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.50 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.22 (d, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.95 (d, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 1H). LRMS (apci, ポジティブ) m/e 410.3 (M+l).
化合物8
フェニル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素
工程1:1-メチル-4-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン
2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェノール(2.07g、10mmol)、1-メチル-ピペリジン-4-オール(1.21g、10.5mmol)、およびトリフェニルフォスフィン(2.75g、10.5mmol)を、30mlのTHFで希釈し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。 この反応混合物を、0℃にまで冷却し、そして、DIAD(2.12g、10.5mmol)を含む1mlのTHFを滴下して加えた。 この反応混合物を、室温にまで暖めながら、12時間かけて攪拌した。 この反応物を、酢酸エチル(150ml)と炭酸ナトリウム(10%水溶液の150ml)とで希釈した。 有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で乾燥した。 生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(500ml 1/1)の後に、CH2Cl2/メタノール/NH4OH(98/8/2、500ml)で溶出を行うBiotage 40Mカートリッジを用いて精製したところ、淡黄色の油状物が得られた。
1-メチル-4-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジンを用いて、化合物2の工程2に記載の手順に従って調製した。
2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニルアミンおよび5-メチル-ピラジン-2-カルボニルアジドを用いて、化合物1の工程4に記載の手順に従って調製した。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.85-2.30 (m, 6H). LRMS (apci, ポジティブ) m/e 410.3 (M+l).
化合物9
イルメトキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-尿素
工程1:3-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェノールおよび3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いて、化合物1の工程1に記載の手順に従って調製した。
3-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いて、化合物6の工程3に記載の手順に従って調製した。
3-(2-アミノ-4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび5-メチル-ピラジン-2-カルボニルアジドを用いて、化合物1の工程4に記載の手順に従って調製した。
3-[2-[3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-ウレイド-4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いて、化合物6の工程5に記載の手順に従って調製した。 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.41 (s, 1H), 8.90 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.15 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.20-3.80 (m, 9H). LRMS (apci, ポジティブ) m/e 410.3 (M+l).
化合物10
トリフルオロメチル-フェニル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素
工程1:1-メチル-3-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-ピペリジン
2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェノール(2.07g、10mmol)、(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-メタノール(1.36g、10.5mmol)、およびトリフェニルフォスフィン(2.75g、10.5mmol)を、30mlのTHFで希釈し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。 この反応物を、0℃にまで冷却し、そして、DIAD(2.12g、10.5mmol)を含む2mlのTHFを滴下して加えた。 この反応混合物を、室温にまで暖めながら、12時間かけて攪拌した。 この反応混合物を、酢酸エチル(100ml)と塩酸(2Nの50ml)とで希釈した。 水層を、酢酸エチル(2×50ml)で洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液で、pH=12の塩基性にまで調整した。 生成物を、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。 有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で乾燥した。 生成物を、CH2Cl2/メタノール/NH4OH(90/8/2)で溶出を行うBiotage 40Mカートリッジを用いて精製したところ、黄色の固形物が得られた。
1-メチル-3-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-ピペリジンを用いて、化合物4の工程3に記載の手順に従って調製した。
2-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニルアミンと5-メチル-ピラジン-2-カルボニルアジドを用いて、化合物1の工程4に記載の手順に従って調製した。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.40 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.20-8.40 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.00-2.40 (m, 10H). LRMS (apci, ポジティブ) m/e 424.4 (M+l).
化合物11
イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル]-尿素
工程1:3-(7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ-[1,4]ジオキシン-6-イルオキシメチル)-ピリジン塩酸塩
室温下、窒素雰囲気下で攪拌した7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-オール(197mg、1mmol)(Bourlot et al., J. Med. Chem., 1998, 41(17), p.3140 およびBesson et al., Tetrahedron, 1995, 51, pp.3197-3204に記載の方法に従って調製した化合物)を含む2.4mlのTHFに対して、ピリジン-3-イル-メタノール(97μl、1mmol)を、次いで、トリフェニル-フォスフィン(288mg、1.1mmol)を加え、そして、DIAD(216μl、1.1mmol)を滴下して加えた。 攪拌を一晩継続した後に、反応混合物を回転式濃縮機で濃縮し、そして、酢酸エチル相と水相に分離した。 この化合物は、いずれの層にも溶解せず、濾過と酢酸エチルを用いた洗浄とを施したところ、塩酸塩として単離された。
化合物2の工程2に記載の手順に従って、3-(7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ-[1,4]ジオキシン-6-イルオキシメチル)-ピリジン塩酸塩(266mg、0.82mmol)から調製した。 紫色の油状物として単離された精製物は、直ちに次の反応に供された。
化合物1の工程4に記載の手順に従って、7-(ピリジン-3-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミンおよび5-メチル-ピラジン-2-カルボニルアジドから最終産物を得た。 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.22 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.76 (S, 1H), 7.44 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.20 (s, 4H), 2.36 (s, 3H). LRMS (apci, ポジティブ) m/e 394.0 (M+l).
化合物12
ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素
工程1:ジメチル-[2-(7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルオキシ)-エチル]-アミン
N,N-ジメチルエタノールアミンおよび7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-オールを用いて、化合物1の工程1に記載の手順に従って調製した。 産物は、黄色の油状物として単離された。
攪拌したジメチル-[2-(7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルオキシ)-エチル]-アミン(151mg、0.56mmol)を含む95%エタノールの5.6mlに対して、室温下で、パールマンの触媒(40mg)を加えた。 得られた懸濁物に対して真空/浄化サイクルを水素ガスを用いて三度行い、そして、1気圧の水素下に置いた。 一晩かけて攪拌した後に、GF/F濾紙と95%エタノールを用いて触媒を濾別し、そして、濾過物を濃縮したところ、澄明な油状物が得られたが、このものは、その後に徐々に紫色に変化した。 この物質は、直ちに次の反応に供された。
化合物1の工程4に記載の手順に従って、5-メチル-ピラジン-2-カルボニルアジドおよび7-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミンから最終化合物を調製した。 産物は、黄褐色の固形物として単離された。 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.32 (br s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.51 (br S, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.59 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.36 (s, 3H). LRMS (apci, ポジティブ) m/e 374.4 (M+1).
化合物13
ナフタレン-2-イル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素
工程1:3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール
化合物4の工程1を参照されたい。
3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オールを用いて、化合物1の工程1に記載の手順に従って調製した。
ジメチル-[2-(3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-アミンを用いて、化合物1の工程3に記載の手順に従って調製した。
3-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミンおよび5-メチル-ピラジン-2-カルボニルアジドを用いて、化合物1の工程4に記載の手順に従って調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.26 (brd s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45 (brd S, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.60 (s, 1), 4.17-4.10 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 4H), 2.54-2.44 (m, 9H), 1.81-1.73 (m, 4H). LRMS (APCI, ポジティブ) m/e 370.3 (M+l).
治療方法
本願発明の化合物は、ヒトおよびその他の動物の真核細胞が関与する癌やその他の細胞増殖障害の治療で用いられている放射線および/または化学療法剤の効果を増大させるために使用することができる。 例えば、本願発明の化合物は、例えば、通常は、メソトレキセートまたは5-フルオロウラシル(5-FU)のような代謝拮抗剤で治療される腫瘍の治療効果を増強するために使用することができる。 一般的には、本願発明の化合物は、癌性および非癌性の細胞の異常増殖を阻害する。
1998年9月4日に出願された国際出願の国際公開パンフレット第WO 99/11795号に記載の手順に従い、ヒトChk1 cDNAを同定およびクローニングした。 全長Chk1のアミノ末端を有するフレーム内にFLAG(登録商標)タグを挿入した。 5'プライマーは、EcoRI部位、コザック配列を含み、また、M2抗体(シグマ社、セントルイス、イリノイ州)を利用するアフィニティー精製のためのFLAR(登録商標)タグもコードする。 3'プライマーは、SalI部位を含む。 PCR増幅した断片を、EcoRI-SalI断片(インビトロゲン、カールスバッド、カリフォルニア州)として、pCI-Neoにクローニングし、次いで、EcoRI-NotI断片として、FastBacI(ギブコ-BRL、ベセスダ、メリーランド州)にサブクローニングした。 ギブコ-BRL Bac-to-Bacマニュアルに記載の手順に従って組換えバキュロウィルスを調製し、そして、FLAG(登録商標)タグが付いたChk1タンパク質を発現するために、CCM3培地(ハイクローンラボラトリーズ、ローガン、ユタ州)で生育せしめたSf-9細胞を感染させるために用いた。
一つまたは一つ以上のその他のプロテインキナーゼ、すなわち、DNA-PK、Cdc2、カゼインキナーゼI(CKI)、Chk2、p38 MAPキナーゼ、ERKキナーゼ、プロテインキナーゼA(PKA)、および/またはカルシウム-カルモジュリンプロテインキナーゼII(CaM KII)に対する選択性に関して、本願発明のChk1阻害剤を試験した。 Chk2以外のすべてのキナーゼに関する分析手順は、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する米国公開特許公報第2002-016521号および1994年1月21日に出願された米国特許出願第08/184,605号に開示されたものを含めて、すでに文献に記載されている。
本願発明のChk1阻害剤が、細胞内でChk1機能を阻害することを確認するために、分子細胞レベルにて阻害剤を分析することもできる。 哺乳動物Chk1が、in vitroでCdc25Cをリン酸化することが知られており、また、DNA損傷に応じたサイクリンB/cdc2の調節能力をうかがうこともできるので、サイクリンB/cdc2の活性向上に関してChk1阻害剤を分析することができる。 次のような実験手順が利用できる。 すなわち、800ラドの放射線をHeLa細胞に照射し、次いで、37℃で、7時間かけてインキュベーションを行う。 これら細胞は、p53機能を欠いているため、細胞周期は専らG2期で停止する。 次いで、ノコダゾールを0.5μg/mlの濃度で加えてから、37℃で、15時間かけて細胞のインキュベーションを行う。 ノコダゾールの添加は、停止していたG2期からM期に進行する細胞を捕捉する目的で行われる。 最後に、8時間にわたってChk1阻害剤を添加し、そして、製造業者の指示に従って、細胞を、回収し、溶解し、そして、サイクリンB1(ニューイングランドバイオラブス社)に対する抗体を含む当量のタンパク質で免疫沈降させる。 次いで、ヒストンH1キナーゼ活性を分析することで、サイクリンB関連cdc2キナーゼ活性に関してIPが分析されることとなる(Yu et al., J Biol Chem., 1998年12月11日; 273(50):pp.33455-64)。
本願発明の化合物によってChk1が阻害されることで、DNA損傷物質の殺傷効果に対して標的細胞が感作されることを実証するために、本願発明のChk1阻害剤の存在下で細胞をインキュベーションし、次いで、放射線またはDNA損傷薬剤のいずれかに曝すことができる。 96穴マイクロ滴定用プレートに、1000〜2000個/穴の密度で配置した細胞を、5%二酸化炭素が給気される加湿型インキュベーター内で、37℃で、18時間、10%のFBS、100U/mlのペニシリン、および100μg/mlのストレプトマイシンを含有するRMPI 1640で成長せしめる。 試験に供する細胞として、HeLa、ACHN、786-0、HCT116、SW620、HT29、Colo205、SK-MEL-5、SK-MEL-28、A549、H322、OVCAR-3、SK-OV-3、MDA-MB-231、MCF-7、PC-3、HL-60、K562、およびM0LT4などを含めた、任意の細胞または細胞系が利用可能である。 前述した細胞系の名称は、以下のヒト細胞系に対応している。
DNA損傷物質によって発生したマウス腫瘍の殺傷性を改善する本願発明のChk1阻害剤の効果を試験するために、結腸癌細胞系を用いた異種移植腫瘍モデルを樹立する。 5-フルオロウラシル(5-FU)またはゲムシタビンを、DNA損傷物質として使用することができる。 6〜8週齢の雌の胸腺Balb/c(nu/nu)マウスでの異種移植腫瘍を増殖させるために、HT29とColo205(ヒト結腸癌)およびH460とCalu-6(非小細胞癌)細胞を用いることができる。 病原体が排除された条件下で層流が供給される個室にマウスを収容して、滅菌した食餌と浄水を制限無く与えた。 10%のFBS、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、および1.5mMのL-グルタミンが加えられたRMPI 1640において、5%二酸化炭素の湿潤条件下で、細胞系を略集密状態にまで成長せしめる。 単一細胞の懸濁液をCMF-PBSを用いて調製し、次いで、細胞濃度を1×108細胞/mlに調整する。
Claims (32)
- 以下の構造式;
X2が、-O-、-S-、または-N(R1)-であり;
Yが、酸素または硫黄であり;または、Yは、共通する炭素原子に結合している二つの水素原子を表し;
Wが、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールまたはアリール基で置換されたC1-6アルキルからなるグループから選択され、前記アリール基Wが、R2として示された1個〜4個の置換基で任意に置換されており、前記ヘテロアリール基Wが、R5として示された1個〜4個の置換基で任意に置換されており、そして、前記ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル基Wが、1個〜2個のC1-6アルキル置換基で任意に置換されており;
R1が、ヒドロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、およびアリールからなるグループから選択され;
R2が、ヘテロアリール、ハロ、任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R1)-C(O)C1-6アルキレンC(O)R3、N(R1)C(O)C1-6アルキレンC(O)R3、N(R1)C(O)C1-6アルキレンOR3、N(R1)C(O)C1-6アルキレンNHC-(O)OR3、N(R1)C(O)C1-6アルキレンSO2NR3、C1-6アルキレンOR3、およびSR3からなるグループから選択され;
R3が、ヒドロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2R4、ハロ、ハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、N(R4)2、およびSO2R4の一つまたはそれ以上で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルキレンアリール、C1-6アルキレンヘテロアリール、C1-6アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキレンSO2アリール、任意に置換されたC1-6アルキレンN(R4)2、OCF3、C1-6アルキレンN(R4)3 +、C3-8ヘテロシクロアルキル、およびCH(C1-6アルキレンN(R4)2)2からなるグループから選択され、または、二つのR3基をもってして、任意に置換された三員〜八員の脂肪族環が形成され;
R4が、不存在、ヒドロ、C1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキレンアリール、およびSO2C1-6アルキルからなるグループから選択され、または、二つのR4基をもってして、任意に置換された三員〜八員の環が形成され;
R5が、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、N(R3)2、N(R1)C(O)R3、N(R1)CO2R3、OR3、ハロ、N3、CN、C1-6アルキレンアリール、C1-6アルキレンN(R3)2、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)N(R3)2、CF3、および以下の式、
R6が、ヒドロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2R4、ハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、N(R4)2、およびSO2R4の一つまたはそれ以上で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルキレンアリール、C1-6アルキレンヘテロアリール、C1-6アルキレン-C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキレンSO2アリール、任意に置換されたC1-6アルキレンN(R4)2、OCF3、C1-6アルキレン-N(R4)3 +、C3-8ヘテロシクロアルキル、およびCH(C1-6アルキレン-N(R4)2)2からなるグループから選択され;
R7およびR8が、独立して、ヒドロ、OR3、ハロ、N(R3)2、C(O)N(R3)2、C1-3アルキレンアリール、CN、NO2、C(O)OR11、C(O)R11、およびSR11からなるグループから選択され;
R9が、-C≡C-R10または-CF3であり、または、R8とR9基が、炭素と共に結合して、酸素、NR4、および硫黄からなるグループから選択された一個〜三個のヘテロ原子を任意に含む五員または六員の炭素環式脂肪族または芳香族環系が形成され;
R10が、ヒドロ、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびC1-6アルキレンヘテロアリールからなるグループから選択され;
R11が、ヒドロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリール、C1-3アルキレンアリール、C3-8シクロアルキル、およびC1-3アルキレンC3-8シクロアルキルからなるグループから選択され;
nが、1または2である、化学構造式で表される化合物または薬学的に許容可能なその塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物。 - X1およびX2が、-N(H)-であり;
Yが、酸素または硫黄であり;
Wが、窒素、酸素および硫黄からなるグループから選択される少なくとも二つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。 - R6が、任意に置換されたC1-6アルキレンN(R4)2、C1-6アルキレンヘテロアリール、C1-6アルキレンヘテロシクロアルキル、およびC3-8ヘテロシクロアルキルからなるグループから選択される請求項2に記載の化合物。
- Wが、任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、N(R3)2、C(O)N(R3)2、CO(OR3)、OR3、CF3、CN、およびハロからなるグループから選択された1個〜4個の置換基で任意に置換されたピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルからなるグループから選択される請求項2に記載の化合物。
- Wが、ピラジニルである請求項2に記載の化合物。
- Wが、第5位をR5置換基で置換したピラジノ-2-イルである請求項8に記載の化合物。
- R5が、CF3、CH3、および不存在からなるグループから選択される請求項9に記載の化合物。
- R7およびR8が、ヒドロである請求項1に記載の化合物。
- R9が、-C≡CHまたは-CF3である請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
- 1-[5-エチニル-2-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素;
1-[2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-5-エチニル-フェニル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素;
1-[5-エチニル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素;
1-[3-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素、
1-[3-(1-メチル-ピペリジン-2-イルメトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素;
(S)-1-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-3-[2-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-尿素;
(R)-1-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-3-[2-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-尿素;
1-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素;
1-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-3-[2-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-尿素;
1-[2-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル] -3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素;
1-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-3-[7-(ピリジン-3-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル]-尿素;
1-[7-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ-[1,4]ジオキシン-6-イル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素;および
1-[3-(2-ジメチルアミノエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素、からなるグループから選択される化合物。 - 有効量の請求項1に記載の化合物と細胞とを接触する工程を含む、細胞内でチェックポイントキナーゼ1を阻害する方法。
- 治療上有効量の請求項1に記載の化合物を、化学療法剤、放射線療法剤、またはこれらの組み合わせと共に個体に投与することを含む、医学的適応症のために化学療法または放射線療法を受けている個体の細胞を感作する方法。
- 個体に対して、サイトカイン、リンフォカイン、成長因子、その他の造血因子、またはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む請求項18に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、アルキル化薬、代謝拮抗物質、ホルモンまたはそのアンタゴニスト、放射性同位元素、抗体、およびこれらの組み合わせからなるグループから選択される請求項18に記載の方法。
- 前記放射線療法剤が、γ線、X線、紫外線、可視光線、赤外線、およびマイクロ波からなるグループから選択される請求項18に記載の方法。
- 前記病態が、直腸癌、頭部および頸部癌、膵臓癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、外陰部癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、腎細胞癌腫、卵巣癌、脳腫瘍、骨肉腫、および肺癌からなるグループから選択される癌である請求項18に記載の方法。
- 前記病態が、粘液型および円形細胞腫、局所進行性腫瘍、転移性癌、ユーイング肉腫、癌転移、リンパ性転移、扁平上皮細胞癌、食道扁平上皮細胞癌、口腔癌、多様性骨髄腫、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性腫瘍、有毛細胞腫を含む白血病、浸出リンパ腫(体腔由来リンパ腫)、胸腺リンパ腫肺癌、小細胞癌、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質癌、ACTH産生腫瘍、非小細胞癌、乳癌、小細胞癌、浸潤性導管癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、直腸腫瘍に関連するポリープ、膵臓癌、肝臓癌、原発性表在性膀胱腫瘍、膀胱の浸潤性移行細胞癌、筋浸潤性膀胱癌、前立腺癌、卵巣腫瘍、原発性腹膜上皮性腫瘍、子宮頚癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、子宮癌、卵胞内固形腫瘍、精巣癌、陰茎癌、腎細胞癌、内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫、星状細胞脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系の転移腫瘍細胞浸潤、骨腫および骨肉腫、悪性黒色腫、ヒト皮膚ケラチン生成細胞の腫瘍進行、扁平上皮癌、甲状腺癌、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜浸出、悪性胸膜浸潤、中皮腫、ウィルムス腫瘍、ニワトリ膀胱癌、栄養膜腫瘍、血管外皮細胞腫、およびカポジ肉腫からなるグループから選択される癌である請求項18に記載の方法。
- 関節リウマチ、乾癬、白斑症、ウェグナー肉芽腫症、および全身性紅斑からなるグループから選択される炎症病態に対して処置がなされる請求項18に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物が、プロテインキナーゼA、プロテインキナーゼC、cdc2、およびpp60v-srcと比較して、Chk1に対して少なくとも20倍の選択的阻害性を示す請求項18に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物が、プロテインキナーゼA、プロテインキナーゼC、cdc2、およびpp60v-srcと比較して、Chk1に対して少なくとも75倍の選択的阻害性を示す請求項18に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物が、プロテインキナーゼA、プロテインキナーゼC、cdc2、およびpp60v-srcと比較して、Chk1に対して少なくとも100倍の選択的阻害性を示す請求項18に記載の方法。
- 異常な細胞増殖を阻害する方法であって、異常増殖する細胞を含む細胞集団と異常増殖する当該細胞の実質的な同期性細胞周期を停止するChk1活性剤とを接触させ、および、当該細胞集団と請求項1に記載の化合物とを接触させて停止した当該細胞周期を実質的に廃除する、ことを含む異常な細胞増殖を阻害する方法。
- 前記Chk1活性剤が、少なくとも一つの化学療法剤を含む請求項28に記載の方法。
- 前記Chk1活性剤が、電離放射線または紫外線を含む請求項28に記載の方法。
- 前記電離放射線が、放射線感受性増強物質、感光性増強物質、またはこれらの組み合わせを利用して照射される請求項28に記載の方法。
- 前記異常増殖細胞が、非癌性細胞である請求項28に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58308004P | 2004-06-25 | 2004-06-25 | |
PCT/US2005/022515 WO2006012308A1 (en) | 2004-06-25 | 2005-06-24 | Bisarylurea derivatives useful for inhibiting chk1 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008504283A true JP2008504283A (ja) | 2008-02-14 |
Family
ID=35307890
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007518316A Pending JP2008504283A (ja) | 2004-06-25 | 2005-06-24 | Chk1の阻害に有用なビスアリール尿素誘導体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1765808A1 (ja) |
JP (1) | JP2008504283A (ja) |
KR (1) | KR20070028591A (ja) |
CN (1) | CN101006075A (ja) |
AU (1) | AU2005267185A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0512593A (ja) |
CA (1) | CA2571424A1 (ja) |
MX (1) | MX2007000259A (ja) |
WO (1) | WO2006012308A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008510719A (ja) * | 2004-08-19 | 2008-04-10 | イコス・コーポレイション | Chk1の阻害に有用な化合物 |
JP2018528172A (ja) * | 2015-07-23 | 2018-09-27 | イーライ リリー アンド カンパニー | 神経芽細胞腫及び/または軟部組織肉腫の処置における使用のためのchk1/2阻害剤 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI1869020T1 (sl) | 2005-03-29 | 2011-02-28 | Icos Corp | Derivati heteroaril uree, ki so uporabni za inhibicijo chk1 |
GB201008005D0 (en) | 2010-05-13 | 2010-06-30 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2023287839A2 (en) * | 2021-07-13 | 2023-01-19 | Brown University | Urinary tract cancer treatment guided by mutational landscape |
CA3233080A1 (en) * | 2021-09-28 | 2023-04-06 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Seedling germination and growth conditions |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01163723A (ja) * | 1987-12-21 | 1989-06-28 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 有機非線形光学材料 |
JPH09249628A (ja) * | 1996-03-12 | 1997-09-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | フェノール誘導体 |
JP2001526276A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | バイエル コーポレイション | 対称および非対称ジフェニル尿素を用いるp38キナーゼの阻害 |
WO2002070494A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Icos Corporation | Aryl and heteroaryl urea chk1 inhibitors for use as radiosensitizers and chamosensitizers |
WO2003022273A1 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cytokine mediated diseases |
WO2003093250A2 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
WO2003101444A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Diarylurea compounds and derivatives as chk-1 inhibitors for the treatment of cancer |
-
2005
- 2005-06-24 WO PCT/US2005/022515 patent/WO2006012308A1/en active Application Filing
- 2005-06-24 CA CA002571424A patent/CA2571424A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-24 KR KR1020077001927A patent/KR20070028591A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-06-24 AU AU2005267185A patent/AU2005267185A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-24 EP EP05788966A patent/EP1765808A1/en not_active Withdrawn
- 2005-06-24 CN CNA2005800277583A patent/CN101006075A/zh active Pending
- 2005-06-24 MX MX2007000259A patent/MX2007000259A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-06-24 BR BRPI0512593-6A patent/BRPI0512593A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-06-24 JP JP2007518316A patent/JP2008504283A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01163723A (ja) * | 1987-12-21 | 1989-06-28 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 有機非線形光学材料 |
JPH09249628A (ja) * | 1996-03-12 | 1997-09-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | フェノール誘導体 |
JP2001526276A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | バイエル コーポレイション | 対称および非対称ジフェニル尿素を用いるp38キナーゼの阻害 |
WO2002070494A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Icos Corporation | Aryl and heteroaryl urea chk1 inhibitors for use as radiosensitizers and chamosensitizers |
WO2003022273A1 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cytokine mediated diseases |
WO2003093250A2 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
WO2003101444A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Diarylurea compounds and derivatives as chk-1 inhibitors for the treatment of cancer |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008510719A (ja) * | 2004-08-19 | 2008-04-10 | イコス・コーポレイション | Chk1の阻害に有用な化合物 |
JP2018528172A (ja) * | 2015-07-23 | 2018-09-27 | イーライ リリー アンド カンパニー | 神経芽細胞腫及び/または軟部組織肉腫の処置における使用のためのchk1/2阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0512593A (pt) | 2008-03-25 |
KR20070028591A (ko) | 2007-03-12 |
EP1765808A1 (en) | 2007-03-28 |
CN101006075A (zh) | 2007-07-25 |
WO2006012308A1 (en) | 2006-02-02 |
AU2005267185A1 (en) | 2006-02-02 |
MX2007000259A (es) | 2007-07-20 |
CA2571424A1 (en) | 2006-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7560462B2 (en) | Compounds useful for inhibiting CHK1 | |
JP2008510719A (ja) | Chk1の阻害に有用な化合物 | |
JP4222833B2 (ja) | 放射線増感剤および化学増感剤としてのアリールおよびヘテロアリール尿素Chk1阻害剤の使用 | |
JP5670266B2 (ja) | フラザノベンゾイミダゾール | |
JP5117374B2 (ja) | Chk1阻害に有用なヘテロアリール尿素誘導体 | |
JP2008535830A5 (ja) | ||
EP2912032B1 (en) | 4-carboxamido-isoindolinone derivatives as selective parp-1 inhibitors | |
JP2008504283A (ja) | Chk1の阻害に有用なビスアリール尿素誘導体 | |
JP2022547294A (ja) | キナーゼ阻害剤としての3,5-ジ置換ピラゾール化合物およびその応用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20080219 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20080225 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080620 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110426 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110427 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110927 |