CN1177595A - 制备手性琥珀酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备通式Ⅰ化合物的新方法以及适用于制备该化合物的新中间产物。

Description

制备手性琥珀酸衍生物的方法
本发明涉及一种通过下列步骤制备通式I化合物的方法：
Figure A9711409400061
a)在碱存在下，经通式II化合物与3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙内酰脲反应制备通式III的化合物
Figure A9711409400062
其中R2表示可氢解基团，R1表示甲基、乙基、丙基、戊基、己基或叔丁基，
其中R1和R2如上述定义，
b)在金属催化剂存在下，使化合物III发生氢解反应，接着在碱存在下进行脱羧反应和通过进一步加入适于成盐的碱而使所得的产物纯化，制得以盐形式得到的通式IV化合物，
Figure A9711409400064
其中R1如上述定义，
c)通式IV的化合物与用羧酸活化的哌啶反应得到通式V的化合物
其中R1如上述定义，
d)其中R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的通式V化合物与用卤化烷基镁活化的苄基羟胺氢氯化物进行反应，制得化合物VII和进行苄基的氢解反应以制得化合物I，或者
e)用无机酸和羧酸和/或羧酸酯的混合物使其中R1为叔丁基的通式V化合物中的叔丁基发生解离反应，
或者用碱或碱土金属氢氧化合物使其中R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的通式V化合物的酯基发生解离反应，制得化合物VI
和接着进行下述两种可能的反应即
-化合物VI与加有活化剂的苄基羟胺氢氯化物进行反应制得化合物VII和使化合物VII中的苄基发生氢解反应制得化合物I，
或者
-化合物VI与三甲基甲硅烷基-羟胺或四氢吡喃基-羟胺反应和用已知的方法使三甲基甲硅烷基或四氢吡喃基发生解离得到化合物I。
化合物I是已知的化合物，并在现有技术文献中，例如在EP684240 A1中，对其已有描述。化合物I具有有价值的药理特性并因此可用于治疗和预防各种疾病。
根据本发明，通式I的化合物的制备方法，特别是通过提纯经成盐的中间产物和所选择的酯基的改进的解离方法，与现有技术中所述方法相比，可以以更高的收率获得纯度更高的通式I化合物。
用R2表示的“可氢解基团”是指可用本技术领域内普通技术人员已知的方法如使用氢和贵金属催化剂解离的基团。在该方法中可解离的酯基为，例如，苯乙酮酯、二苯甲基酯、对甲氧基苄基酯或苄基酯。在上文或下文中所描述的任何化合物中R2为苄基是优选的。
“低级”一词是指最多为7个碳原子，优选最多为4个碳原子的烷基。“烷基”是指直链或支链饱和的烃基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
所有的温度都是指摄氏温度。
通过下述方法使用3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙内酰脲使三酯II烷基化，即首先在0℃-100℃，优选10℃-30℃的温度下，在溶剂中用碱如碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐或金属氢化物，优选氢化钠，使三酯去质子化，所说的溶剂为醚如1，2-二甲氧基乙烷或亚砜如二甲基亚砜，或酯如乙酸乙酯，或甲酰胺，优选二甲基甲酰胺；接着在同一种溶剂中，使乙内酰脲与三酯II反应。通常较方便的是在-20℃至50℃，优选0℃至10℃温度下，将金属丙二酸盐加入到3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙内酰脲中。
在与三酯II的反应中所需的3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙内酰脲可以通过溴甲基化1，5，5-三甲基乙丙酰脲而获得。为此目的，在20℃-100℃温度下，优选在约80℃下，将1，5，5-三甲基乙内酰脲与乙酸中的溴化氢进行反应。三甲基乙内酰脲可以用本身已知的方法制备(HHeimgartner等人在HelV.Chim.Acta75，1251(1992))。
通式II的化合物可以用下述的方法制备。
在用乙内酰脲烷基化之后获得的三酯III中双键的脱苄基反应和加氢反应是在下述条件下进行，即在常用的贵金属催化剂如钯或铂、尤其钯一般是载于载体如Alox、硫酸钡或活性炭之上，优选使用5％炭上钯、在20℃-100℃、优选在20℃-30℃下、在溶剂存在下进行，所说的溶剂为烃如甲苯，或卤代烃如二氯甲烷，或酯如乙酸乙酯，或醚如叔丁基甲基醚，或优选为醇，尤其是异丙醇。
接着在不分离作为中间体生成的二酸的条件下，在40℃-140℃下，优选在80℃-90℃下，在碱如烷基胺、优选三烷基胺如N-甲基吗啉以及非质子传递溶剂存在下进行脱羧反应，所说的非质子传递溶剂为烃如甲苯，或卤代烃如氯仿，或醚如异丙醚，或酯如乙酸乙酯或优选为乙酸丙酯。结合使用用作碱的N-甲基吗啉和用作溶剂的乙酸丙酯获得85∶15特别优异的(2R，3R)：(2R，3S)异构体比率。
在脱羧基反应所用的相同溶剂中，通过进一步加入烷基胺，特别是加入(+)-假麻黄碱或乙醇胺形成盐来进行酸的提纯。由此得到盐形式的通式IV的化学纯和光学纯物质。
为了与哌啶反应，首先通过在溶剂间的分配将盐转化成游离酸，所说的溶剂优选为那些同样也适用于后续进行的偶合反应的溶剂，例如酯、优选为乙酸乙酯，无机酸如盐酸。干燥有机相并将其用于生成酰胺。
根据已知的偶合方法，使用用羧酸活化的哌啶，由通式IV的酸进行生成酰胺的反应以制得通式V的化合物，例如通过酰氯、通过混合酸酐、通过活性酯或优选通过混合的磺酸酐来进行上述的反应。由此，在0℃-80℃下，优选在10℃-25℃下，在化学计量或催化量的生成活性酯的醇存在下，如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或优选在N-羟基-2-吡啶酮存在下，在溶剂中使用除水剂如磺酰卤、优选甲基磺酰氯，或碳化二亚胺、优选二环己基碳化二亚胺，所说的溶剂为酮如甲基乙基酮，或醚如叔丁基甲基醚，或烃如甲苯，或卤代烃如二氯甲烷，或酯如优选乙酸乙酯。
在-70℃-50℃下、优选-20℃-0℃下，在溶剂中的酯V的存在下，所说的溶剂为醚如叔丁基甲基醚或优选为THF，用卤化烷基镁、优选氯化异丙基镁活化O-苄基羟基胺盐酸盐，由此将R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、优选为甲基的该通式V的酯直接转化成羟肟酸苄基酯VII。
在0℃-100℃下、优选在0℃-22℃下，在无机酸如含水磷酸或硫酸、优选在盐酸或氢溴酸存在下，和在有机羧酸、优选在乙酸存在下，从R1为叔丁基的通式V化合物中将该叔丁基解离得到化合物VI。如果不在羧酸中进行反应，上述解离反应也可在羧酸酯或羧酸与羧酸酯的混合物中进行。适用的羧酸酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯、优选乙酸乙酯。在优选的解离方法中使用乙酸/乙酸乙酯混合物中的HBr。另外，使用酸的解离反应也可在其它适宜的有机溶剂中进行。适用的有机溶剂为二氯甲烷或甲苯。
在0℃-100℃下、优选在30℃-50℃下，在碱或碱土金属氢氧化物如钡、钙、钠或钾氢氧化物存在下、优选在氢氧化钾存在下，在溶剂中R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、优选为甲基的通式V化合物中的酯基发生水解，从而制备化合物VI，上述反应中所用的溶剂例如醇如异丙醇，或水与有机溶剂例如醚如叔丁基甲基醚，或优选为THF。通式II-V的化合物优选以叔丁酯的形式使用。
使用相似于上述的通过使用哌啶从酸生成酰胺的方法，使用苄基羟胺盐酸盐和活化剂将化合物VI转化成羟肟酸苄基酯VII。特别优选的活化剂是碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺或异氰化物如叔丁基异氰化物、优选2-吗啉代-乙基异氰化物，在化学计量或催化量的生成活性酯的醇存在下，如在N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或优选N-羟基-2-吡啶酮存在下。上述异氰化物的使用和制备方法描述在EP29909B1中。
在金属催化剂存在下，在有机溶剂中，使用氢将化合物VII进行脱苄基反应以制备化合物I。适用的溶剂为C1-C6醇，优选为甲醇或乙醇。载于常用载体物质如氧化铝、硫酸钡或活性碳上的铂或钯可以用作金属催化剂。活性碳上或硫酸钡上的钯是优选的催化剂。反应的温度和压力并不严格，其可以在一较宽的范围内选择。该加氢反应优选在室温和1-10巴的压力下进行。
在0℃-80℃下，优选在10℃-25℃下，在化学计量或催化量的生成酯的醇存在下，如在N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或优选N-羟基-2-吡啶酮存在下，在溶剂中使用已知的活化剂如碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺或异氰化物如叔丁基异氰化物、优选2-吗啉代-乙基异氰化物，通过O-三甲基甲硅烷基羟基胺进行引入羟基胺基团的反应，所说的溶剂为醚如叔丁基甲基醚，或烃如甲苯，或卤代烃或酯，优选为二氯甲烷或乙酸乙酯。意想不到地发现，在含水处理条件下，经上述反应可将TMS保护基顺利地解离，并能在未经分离该TMS保护的中间体的条件下获得高收率和高纯度的目的化合物I。
在本发明优选的实施方案中，化合物I是这样制备的，即从化合物V经化合物VI，也就是说不经步骤d)而经过步骤e)其中R1为叔丁基，接着进行化合物VI与三甲基甲硅烷基羟胺反应。
本发明还涉及一种制备在化合物I的合成中作为离析物使用的通式II化合物的方法。根据本发明，在优选的实施方案中，将制备化合物I和II的两种方法结合在一起。
制备通式II化合物的方法
其中R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或叔丁基和R2为可氢解的基团，其包括下述步骤：
a)在催化量(R)联萘氧基钛催化剂存在下，通式VIII的二羟乙酸衍生物与甲基环戊烷反应得到通式IX的化合物
Figure A9711409400112
Figure A9711409400113
其中R2表示可氢解基团，
b)用磺酰卤R3-SO2-X，其中R3表示三氟甲基或被硝基或卤素取代或不取代的苯基和X表示卤素，活化通式IX的化合物得到通式X的化合物
其中R2和R3如上述定义和
c)在碱存在下使通式X的化合物与通式XI的丙二酸衍生物进行反应制得通式II的化合物
R1O2CCH2CO2R2          XI
其中R2如上述定义和R1表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或叔丁基，
术语“联萘氧基钛催化剂”是指这样的一种催化剂，其中在联萘氧基钛主环的钛上配位有卤化物基团(优选氯化物或溴化物)的其它配位体或其中该其它配位体可以是另一联萘氧基钛单元。在EP353053A2和EP676404A2中分别以通式(IV)和(I)表示描述了这类催化剂。
优选的是，通式VIII化合物与亚甲基戊烷制备羟基酯IX的glyoxylate-ene反应是在-70℃-35℃下，优选在10℃-25℃下，在溶剂中使用由已知的方法[Mikami等人在j.Am.Chem.Soc.112，1990，3949-3954中公开的方法]就地制备的(R)-联萘氧基钛二氯化物或二溴化物。所说的溶剂为酮如甲基乙基酮，或醚如叔丁基甲基醚，或烃如甲苯，或卤代烃，优选二氯甲烷。优选使用其中R2为苄基的通式VIII的乙醛酸衍生物。亚甲基环戊烷可以商购或用已知的方法制备(J.M.Conia，J.C.Limasset，Bul.Soc.Chim.Fr.1939，(1967))。乙醛酸苄基酯也可用已知方法获得(JEBishop，J.F.O’Connell，HRapoport，J.Org.Chem.56，5079(1991))。可用于本发明方法中的其它乙醛酸衍生物可以用Synthesis P544(1972)中描述的方法制备。
尽管使用取代基的空间位置要求在R2位置上，但是仍能获得IX的高的对映体余量。以现有技术的观点来看，最好使用小的取代基如甲基。另外，现已意外地发现，就本发明的反应而言，如果在室温下进行反应，则过量对映体百分率(ee)会特别高(约98％)。而在现有技术中，对于类似的反应，所用的反应温度为0℃以下，和-30℃。
为了制备磺酸酯X，可以使用分离后的羟基酯或直接使用存在于溶液中的羟基酯。羟基酯与磺酰卤(R3-SO2-X)之间的反应在碱存在下，如在低级烷基胺，优选三乙胺存在下，在前面所述的溶剂中，优选在二氯甲烷中，在-70℃-+70℃下，优选在-20℃--10℃下进行。特别优选的磺酰卤是邻硝基苯磺酰氯，它的酯可以经结晶达到高的光学纯度(＞99.9％)，特别是当羟基苄基酯用于该反应时。
磺酸酯X与丙二酸酯(R1-O2C-CH2-COOR2)XI的烷基化反应按如下方式进行，即首先在0℃-100℃下，优选在10℃-25℃下，在溶剂中用碱如碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐或金属氢化物，优选氢化钠，使丙二酸酯去质子化，所说的溶剂为醚如1，2-二甲氧基乙烷，或亚砜如二甲基亚砜，或酯如乙酸乙酯，或甲酰胺，优选二甲基甲酰胺，接着在0℃-100℃下，优选在10℃-20℃下，在相同的溶剂中，使金属丙二酸盐与磺酸酯进行反应。该丙二酸酯衍生物本身可以用已知的方法通过丙二酸的逐步衍生反应而获得。在通式XI的丙二酸酯中，R1优选为叔丁基。
新的中间体化合物也属于本发明的保护范围。尤其是下面的这些化合物：
通式II的化合物，尤其是(2R，3R)-和(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基-3-环戊-1-烯基甲基琥珀酸二苄基酯和(2R，3R)-和(2S，3R)-2-甲氧基羰基-3-环戊-1-烯基甲基琥珀酸二苄基酯；
通式III的化合物，尤其是(2R，3R)-和(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基-3-环戊-1-烯基甲基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基-甲基)琥珀酸二苄基酯和(2R，3R)-和(2S，3R)-2-甲氧基羰基-3-环戊-1-烯基甲基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基-甲基)琥珀酸二苄基酯；
通式IV的化合物，尤其是4-叔丁基-2(R)-(环戊基甲基)-3(R)-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]琥珀酸和4-甲基-2(R)-(环戊基甲基)-3(R)-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]琥珀酸和它们与(+)-假麻黄碱或乙醇胺生成的盐；
通式V的化合物，尤其是1-[2(R)-[1(R)-(甲氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶和1-[2(R)-[1(R)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶；
1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶；
1-[2(R)-[1(R)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶；
通式IX的化合物，尤其是(R)-3-环戊-1-烯基-2-羟基-丙酸苄基酯；和
通式X的化合物，尤其是(R)-3-环戊-1-烯基-2-(2-硝基苯磺酰氧基)-丙酸苄基酯；
本发明的中间体化合物可以用于制备通式I或II化合物。通式II、V和IX的化合物尤其适用。
下面将用实施例进一步说明本发明，但其并不用来限定本发明。
                         实施例
                         实施例1
在22℃下，将6.60克亚甲基环戊烷加入11毫升催化剂悬浮液并接着用由18.55克乙醛酸苄基酯和48毫升甲苯组成的热处理溶液处理80分钟(先将溶液回流加热16小时，然后将却至22℃)，所说的催化剂悬浮液是根据K.Makami等人在Org.Synth.71，14(1993)中所述的方法制备，它由135毫克(R)-(+)-1，1-联萘酚、153毫克二溴化二异丙氧基钛(IV)、0.9毫升甲苯、8毫升二氯甲烷和2.8克分子筛(4A，粉状，Aldrich)所组成。将所得的橙色悬浮液搅拌3小时，接着再用11毫升上述的催化剂悬浮液处理并在4℃下放置过夜。过滤悬浮液，用23.0克邻硝基苯磺酰氯处理含有(R)-3-环戊-1-烯基-2-羟基-丙酸苄基酯的滤液，并将该溶液冷却至-15℃和用23.9克三乙胺处理45分钟。5小时后，在-15℃，用150毫升1N硫酸将上述所得的混合物酸化并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用水洗涤、干燥和浓缩。残留物从170毫升乙酸乙酯中重结晶并干燥所得的结晶，由此得到19.2克(55％)纯的(R)-3-环戊-1-烯基-2-(2-硝基苯磺酰氧基)-丙酸苄基酯，熔点为122.5-124.5℃。IR(KBr)：1736s(C＝O)，1543s和1370s(NO2)，1380s和1191s(SO3)。
                        实施例2
用2小时将21.3克1，5，5-三甲基乙内酰脲、5.86克仲甲醛和34毫升溴化氢在乙酸(33％)中的悬浮液加热至80℃，接着再用7.9毫升溴化氢的乙酸溶液处理并再将其加热2.5小时。将溶液冷却至0℃，用100毫升二氯甲烷稀释，在0℃下用100毫升冰冷的水处理。二氯甲烷相用水洗涤、干燥和浓缩。残留物从叔丁基甲基醚/己烷重结晶，将所得的结晶干燥，由此得到30.9克(88％)纯的3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙内酰脲，熔点为86-88℃。IR(KBr)：1780s和1732s(C＝O)。
                        实施例3
用在30毫升DMF中的18.02克叔丁基丙二酸苄基酯处理3.17克NaH(55-65％在油中的溶液，先用己烷洗涤)在30毫升DMF中的悬浮液并在22℃下将其搅拌30分钟。分批用31.06克实施例1所得的O-nisylate处理上述所得的溶液，并在22℃下将其搅拌6小时，然后再加入6.21克O-nisylate，在22℃下，将所得的混合物搅拌22小时。在10℃下，用100毫升己烷和200毫升水稀释上述所得的红色溶液，在10℃下，搅拌1小时。用过滤将过量的O-nisylate除去。滤液的有机相用水洗涤、干燥和浓缩。含有35克1∶1的(2R，3R)-和(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基-3-环戊-1-烯基甲基琥珀酸二苄基酯三酯混合物的残留物无需进一步提纯即可用于下一步反应。
                     实施例4
用相似于实施例3的方法，从实施例1的磺酸酯，通过与丙二酸苄基甲基酯反应，得到1∶1的(2R，3R)-和(2S，3R)-2-甲氧基羰基-3-环戊-1-烯基甲基琥珀酸二苄基酯三酯混合物。
                    实施例5
用34.95克实施例3制得的三酯混合物在60毫升DMF中的溶液处理3.15克NaH(55-65％在油中的溶液，先用己烷洗涤)在30毫升DMF中的悬浮液，并在22℃下搅拌30分钟。在0℃下，将所得的溶液逐滴加入至由20.2克实施例2制得的2-溴甲基-1，5，5-三甲基乙内酰脲和30毫升DMF组成的溶液中，并将其搅拌4小时。在0℃下，用300毫升环己烷和300毫升水稀释上述的悬浮液，有机相用0.1N盐酸、0.1N氢氧化钠溶液和水洗涤，干燥和浓缩。含有47.3克(2R，3R)-和(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基-3-环戊-1-烯基甲基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基-甲基)琥珀酸二苄基酯混合物的残留物无需进一步提纯即可用于下一步反应。
                    实施例6
用相似于实施例5的方法，从实施例4的产物，通过与2-溴甲基-1，5，5-三甲基乙内酰脲反应，得到相应的(2R，3R)-和(2S，3R)-2-甲氧基羰基-3-环戊-1-烯基甲基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基-甲基)琥珀酸二苄基酯按1∶1的混合物。
                     实施例7
在22℃-33℃/1巴的条件下，将由46.9克实施例5制得的脲基乙酰基三酯和在470毫升i-PrOH中的9.38Pd/C(5％)组成的悬浮液加氢24小时。过滤悬浮液，将滤液完全浓缩并将残留物溶解在460毫升乙酸异丙酯中。用7.2克N-甲基吗啉处理上述溶液，回流加热4小时，用11.7克(+)-假麻黄碱处理，并冷却至22℃。4小时后，在22℃下，过滤上述所得的混合物并干燥所得的结晶，得到24.5克(60％)4-叔丁基-2(R)-(环戊基甲基)-3(R)-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]琥珀酸的纯麻黄碱盐，熔点169-170℃。IR(KB)：3234m，br.(NH，OH)，1771m和1720s，br.(C＝O)。
                      实施例8
用相似于实施例7的方法，由实施例6中制得的甲基衍生物进行反应，制得产物4-甲基-2(R)-(环戊基甲基)-[3(R)-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]琥珀酸的麻黄碱盐，熔点141-143℃，收率为44-50％。IR(KBr)：3433m，br.(NH，OH)，1770m和1735s和1714s(C＝O)。
                      实施例9
将8.64克实施例7制得的麻黄碱盐在50毫升乙酸乙酯中的溶液与50毫升2N盐酸经摇动而使其相混合，有机相用水洗涤，水相用25毫升乙酸乙酯萃取。干燥收集的乙酸乙酯相，并接着在22℃下，依次用0.32克N-羟基-2-吡啶酮、1.22克哌啶和由3.24克二环己基碳化二亚胺和17.5毫升乙酸乙酯组成的溶液进行洗涤，然后搅拌16小时。在0℃下，将上述悬浮液搅拌1小时，过滤，滤液用碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥和浓缩。得到的残留物含有7.8克1-[2(R)-[1(R)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶，无需进行进一步的提纯即可用于下一步反应。
                      实施例10
用相似于实施例9的方法，用实施例8制得的麻黄碱盐进行反应，制得1-[2(R)-[1(R)-(甲氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶，无需对其进行进一步的提纯即可用下一步反应。
                      实施例11
将0.84毫升37％的盐酸加入475毫克实施例9制得的叔丁基酯在1.3毫升乙酸中的溶液中，并在22℃下，将该混合物搅拌1小时。所得的溶液用3毫升水稀释，用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗涤，干燥和浓缩。得到的残留物含有393毫克纯1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶。IR(KBr)：1769m和1714s(C＝O)。
另一种制备方法是，在0℃下，将12.2毫升33％的氢溴酸在乙酸中的溶液加入8.30克实施例9制得的叔丁基酯在50毫升乙酸乙酯中的溶液中，并在0℃下，将所得的混合物搅拌3.5小时。有机相用水洗涤至中性，干燥和浓缩。得到的残留物含有7.3克纯的1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶。
                     实施例12
用0.69克KOH在6.1毫升中的溶液处理1.78克由实施例10中制得的甲基酯在3毫升THF中的溶液并在0℃下搅拌5小时，在40℃下搅拌10小时。用稀盐酸将上述所得的混合物调节至PH2，并用8毫升THF和6毫升饱和氯化钠溶液进行处理。THF相用半浓缩的氯化钠溶液洗涤，干燥和浓缩。得到的残留物含有1.68克约95％纯度的1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶VI。IR(KBr)：1769m和1714s(C＝O)。
                     实施例13
在0℃下，依次将0.74克N-乙基吗啉、0.60克羟基苯并三唑水合物和0.75克N-乙基-N’-(3-甲基氨基丙基)-碳化二亚胺加入至1.38克1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶VI在13毫升二氯甲烷中的溶液中，并在0℃下，将所得的混合物搅拌20分钟。反应混合物用0.45克N-乙基吗啉和0.63克O-苄基羟基胺盐酸盐进行处理，并在0℃下搅拌30分钟和在22℃下搅拌17小时。上述所得的溶液用13毫升二氯甲烷稀释、用碳酸氢钠溶液和稀盐酸洗涤、干燥和浓缩。残留物从乙酸乙酯/己烷中结晶并干燥生成的结晶，得到1.26克(73％)纯的1-[2(R)-[1(R)-(苄氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶VII，熔点为138-140℃。
另一种制备方法是，在22℃下，将3.86克2-吗啉-乙基异氰化物加入10.54克由实施例11制得的酸和3.06克N-羟基-2-吡啶酮在110毫升二氯甲烷在的悬浮溶液中，并将混合物搅拌2小时。上述所得的溶液用3.39克O-苄基羟基胺进行处理并搅拌5小时。反应混合物用稀盐酸、NaHCO3溶液和水洗涤、干燥和浓缩。从二氯甲烷中重结晶之后得到的残留物是11.19克(85％)纯的羟肟酸苄基酯VII，熔点为140-142℃。
                   实施例14
在-20℃下，用3.5毫升2Mi-PrMgCl在THF中的溶液处理1.10克由实施例10制得的甲基酯和568毫克的O-苄基羟基胺盐酸盐在7毫升THF中的溶液，1小时后，在-20℃再用1.7毫升Grignard试剂处理。再过2.5小时后，在-20℃下，用氯化铵溶液处理所得的混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥和浓缩。残留物从叔丁基甲基醚/己烷中结晶，干燥生成的结晶，得到1-[2(R)-[1(R)-(苄氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶VII，熔点为135-137℃。
                      实施例15
为进行脱苄基化反应，在22℃/1巴条件下，将5.5克1-[2(R)-[1(R)-(苄氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶VII在40毫升乙醇的悬浮液和1.7克Pd/C(5％)中进行加氢反应4小时。过滤悬浮液，将滤液完全浓缩，残留物从水中结晶，得到3.9克(85％)纯的1-[3-环戊基-[2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]丙酰基]哌啶I。MS(EI)：436(40％)。
                       实施例16
在22℃下，将0.78克2-吗啉-乙基异氰化物加入2.11克由实施例11制得的1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶和0.61克N-羟基-2-吡啶酮在21毫升二氯甲烷中的悬浮液中，并将混合物搅拌3小时。所得的溶液用0.58克O-三甲基甲硅烷基-羟胺处理并搅拌2小时。反应混合物用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，蒸发。将残留物溶液解在20毫升叔丁基甲基醚和0.23毫升水中，在22℃下，搅拌1.5小时，悬浮液用10毫升己烷稀释，过滤并将残留物在22℃/11毫巴的条件下干燥，得到1.82克(83％)纯的1-[3-环戊基-[2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]丙酰基]哌啶I。MS(EI)：436(40％)。

Claims (15)

1.一种通过下列步骤制备通式I化合物的方法：
Figure A9711409400021
a)在碱存在下，经通式II化合物与3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙内酰脲反应制得通式III的化合物
Figure A9711409400022
其中R2表示可氢解基团，R1表示甲基、乙基、丙基、戊基、己基或叔丁基，
Figure A9711409400023
其中R1和R2如上述定义，
b)在金属催化剂存在下，使化合物III发生氢解反应，接着在碱存在下进行脱羧反应和通过进一步加入适于成盐的碱而使所得的产物纯化，制得以盐形式得到的通式IV化合物，
Figure A9711409400024
其中R1如上述定义，
c)通式IV的化合物与用羧酸活化的哌啶反应得到通式V的化合物
Figure A9711409400031
其中R1如上述定义，
d)其中R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的通式V化合物与用卤化烷基镁活化的苄基羟胺氢氯化物进行反应，制得化合物VII和进行苄基的氢解反应以制得化合物I，或者
e)用无机酸和羧酸和/或羧酸酯的混合物使其中R1为叔丁基的通式V化合物中的叔丁基发生解离反应，
或者用碱或碱土金属氢氧化合物使其中R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的通式V化合物的酯基发生解离反应，制得化合物VI
Figure A9711409400033
和接着进行下述两种可能的反应即
-化合物VI与加有活化剂的苄基羟胺氢氯化物进行反应制得化合物VII和使化合物VII中的苄基发生氢解反应制得化合物I，
或者
-化合物VI与三甲基甲硅烷基-羟胺或四氢吡喃基-羟胺反应和用已知的方法使三甲基甲硅烷基或四氢吡喃基发生解离得到化合物I。
2.制备通式II化合物的方法
其中R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或叔丁基和R2为可氢解的基团，其包括下述步骤：
a)在催化量(R)联萘氧基钛存在下，通式VIII的二羟乙酸衍生物与甲基环戊烷反应制备通式IX的化合物
Figure A9711409400042
其中R2表示可氢解基团，
b)用磺酰卤R3-SO2-X，其中R3表示三氟甲基或被硝基或卤素取代或不取代的苯基和X表示卤素，活化通式IX的化合物制得通式X的化合物
Figure A9711409400043
其中R2和R3如上述定义和
c)在碱存在下使通式X的化合物与通式XI的丙二酸衍生物进行反应制得通式II的化合物
R1O2CCH2CO2R2               XI
其中R2如上述定义和R1表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或叔丁基，
3.按照权利要求1或2的方法，其中R2为苄基
4.按照权利要求2或3的方法，其中磺酰卤是邻硝基磺酰氯。
5.通式IX的化合物，尤其是(R)-3-环戊-1-烯基-2-羟基-丙酸苄基酯。
6.通式X的化合物，尤其是(R)-3-环戊-1-烯基-2-(2-硝基-苯基磺酰氧基)丙酸苄基酯。
7.通式II的化合物，尤其是(2R，3R)和(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基-3-环戊-1-烯基甲基琥珀酸二苄基酯和(2R，3R)和(2S，3R)-2-甲氧基羰基-3-环戊-1-烯基甲基琥珀酸二苄基酯。
8.通式III的化合物，尤其是(2R，3R)和(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基-3-环戊-1-烯基甲基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基-甲基)琥珀酸二苄基酯和(2R，3R)和(2S，3R)-2-甲氧基羰基-3-环戊-1-烯基甲基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基-甲基)琥珀酸二苄基酯。
9.通式IV的化合物，尤其是4-叔丁基-2(R)-(环戊基甲基)-3(R)-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]琥珀酸和4-甲基-2(R)-(环戊基甲基)-3(R)-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]琥珀酸和它们与(+)-假麻黄碱或乙醇胺生成的盐。
10.通式V的化合物，尤其是1-[2(R)-[1(R)-(甲氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶和1-[2(R)-[1(R)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶。
11. 1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶。
12. 1-[2(R)-[1(R)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶。
13.通式IX的化合物，尤其是(R)-3-环戊-1-烯基-2-羟基-丙酸苄基酯。
14.通式X的化合物，尤其是(R)-3-环戊-1-烯基-2-(2-硝基苯磺酰氧基)-丙酸苄基酯。
15.权利要求5-14中任何一项权利要求所述的化合物在制备通式I化合物方法中的应用。
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