KR980009258A - 키랄 숙신산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

키랄 숙신산 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 제조에 적합한 신규한 중간체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

Description

키랄 숙신산 유도체의 제조 방법
본 발명은 a) 염기의 존재하에 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물과 3-브로모메틸-1, 5, 5-트리메틸하이단토인을 반응시켜 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물을 수득하는 단계, b) 금속 촉매의 존재하에 일반식 (Ⅲ)의 화합물을 가수소분해한 후 염기의 존재하에 탈카복실화시키고 이렇게 수득한 생성물을 염 형성에 적합한 염기를 더욱 첨가함으로써 정제하여 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 염으로서 수득하는 단계, c) 카복실산이 활성화된 피페리딘과 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 하기 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 수득하는 단계, d) 알킬마스테슘 할라이드를 이용하여 불성화된 벤질하아드록실아민 하이드로클로라이드와 R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실인 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 반응시켜 하기 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 수득하고 벤질 기를 가수소 분해시켜 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하는 단계, 또는 e) R1이 t-부틸인 일반식(Ⅴ)의 화합물중의 t-부틸 기를 광산 및 카복실산 및/또는 카복실산 에스테르의 혼합물을 이용하여 분해시키거나, 또는 R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실인 일반식 (Ⅴ)의 화합물의 에스테르 기를 알칼리 또는 알칼리토금속 수산화물을 이용하여 분해시켜 하기 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 수득하는 단계, 및 f1) 후속적으로 활성화제를 첨가하여 일반식 (Ⅵ)의 화합물과 벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드를 반응시켜 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 수득하고 일반식 (Ⅶ)의 벤질 기를 가수소 분해하여 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하거나, 또는 f2) 일반식 (Ⅵ)의 화합물과 트리메틸실릴-하이드록실아민 또는 테트라하이드로피라닐-하이드록실아민을 반응시키고 그 자체로 공지된 방법에 따라 트리메릴실릴 또는 테트라하이드로피라닐 기를 분해하여 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하는 단계를 수행함으로써, 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, Rl은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 또는 t-부틸이고, R2는 가수소된해성 분해 기이다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 공지되어있고, 예를 들면 유럽 특허 제 684 240 A1호에 개시되어 있다. 화합물은 귀중한 약학 성질을 갖고 있고, 따라서 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 염 형성을 통한 중간체의 정제, 및 선택적인 에스테르 기의 개선된 분해해 의해, 당 분야에서 개시된 방법에 따라 제조된 것보다 더 순수한 형태 및 더 높은 수율로 수득될 수 있다.
R2로 도시된 "가수소분해성 분해 기"는 당 분야에 숙련된 이들에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면 수소 및 희귀 금속 촉매를 사용하여 분해될 수 있는 기를 의미한다. 이런 방식으로 분해될 수 있는 에스테르 기는 예를 들면 펜아실 에스테르, 디페닐메틸 에스테르, p-메톡시벤질 에스테르 또는 벤질 에스테르이다. 바람직하게는, 이전 또는 이후에 개시된 임의의 화합물에서 R2는 벤질이다.
"저급"은 최대 7, 바람직하게는 최대 4의 탄소 원자를 갖는 잔기를 의미한다. "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸과 같은 직쇄 또는 분지된 포화 탄화수소 잔기를 의미한다.
모든 온도는 섭씨이다.
3-브로모메틸-1, 5, 5-트리메틸하이단토인을 이용한 트리에스테르(Ⅱ)의 알킬화는 먼저 에테르(예를 들면, 1, 2-디메톡시에탄) 또는 설폭사이드(예를 들면 드메틸 설폭사이드) 또는 에스테르(예를 들면 에틸 아세테이트) 또는 포름아미드, 바람직하게는 디메틸 포름아미드와 같은 용매중에서 알칼리 또는 알칼리토금속 수산화물 또는 알콕사이드 또는 금속 수소화물, 바람직하게는 수소화 나트륨을 이용하여 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 30℃에서 탈양성자화시키고, 동일한 용매에서 트리에스테르(Ⅱ)와 하이단토인을 반응시켜 수행된다. 편리하게는, 금속 말로네이트를 -20 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도에서 3-브로모메틸-1, 5, 5-트리메틸하이단토인에 첨가한다.
트리에스테르(Ⅱ)와의 반응에 필요한 3-브로모메틸-1, 5, 5-트리메틸하이단토인은 1, 5, 5-트리메틸하이단토인을 브로모메틸화시켜 수득될 수 있다. 이 목적을 위해, 1, 5, 5-트리메틸하이단토인을 편리하게는 20 내지 100℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 아세트산중의 브롬화수소와 반응시킨다. 트리메틸하이단토인은 당분야에 공지된 방법에 따라 수득될 수 있다. (하임가트너(H. Hei㎎artner) 등의 문헌Helv. Chim Acta 75,1251(1992)).
일반식 (Ⅱ)의 화합물온 하기 개시된 방법에 따라 수득될 수 있다.
하이단토인으로 알킬화시킨후에 수득된 트리에스테르(Ⅲ)의 이중 결합의 수소화 및 탈벤질화는 편리하게는 알록스, 황산 바륨 또는 챠콜과 같은 담체상에서 팔라듐 또는 백금, 특히 팔라듐과 같은 통상적인 희귀 금속 촉매의 존재하에서 수행되고, 톨루엔과 같은 탄화수소, 또는 염화 메틸렌과 같은 수소화된 탄화수소 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 t-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르 또는 바람직하게는 알꼴, 특히 i-프로판올과 같온 용매의 존재하에서 20 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 챠콜상의 5% Pd를 이용하는 것이 바람직하다.
후속적인 탈카복실화는 알킬아민, 바람직하게는 N-메틸모르폴린과 같은 트리알킬아민과 같은 염기 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소 또는 디이소프로필 에테르와 같은 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 바람직하게는 이소프로필아세테이트와 같은 용매의 존재하에서 40 내지 140℃, 바람직하게는 80 내지 90℃의 온도에서, 중간체로서 형성되는 이산을 단리하지 않고 수행된다. 염기로서 N-메틸모르폴린을 사용하고, 용매로서 이소프로필 아세테이트를 사용하면 특히 우수한 85:15의 (2R, 3R) ; (2R,3S)이성질체 비율을 수득한다.
산의 정제는 탈카복실화에 사용되는 동일한 용매중에서, 또한 알킬아민, 특히 (+)-슈도에페드린 또는 에탄올아민을 첨가하여 염 형성함으로써 수행된다. 이렇게하여 일반식 (Ⅳ)의 화학적으로 및 광학적으로 순수한 물질을 염으로서 수득한다.
피페리딘과의 반응을 위해, 염을 먼저 용매, 바람직하게는 에스테르, 특히 에틸 아세테이트와 같은 후속적인 케플링에 또한 적합한 용매와 염산과 같은 광물성 산사이에 분배시킴으로써 유리 산으로 전환시킨다. 유기 상온 건조되고 아미드 형성을 위해 이용된다.
카복실산을 활성화시켜서 일반식 (Ⅳ)의 산과 피페리딘으로부터 아미드를 형성하여 일반식 (V)의 화합물을 수득하는 것은 당분야에 공지된 커플링 방법에 따라 수행될 수 있고, 예를 들면, 산 염화물, 혼합 무수물, 알성 에스테르 또는 바람직하게는 혼합된 설폰산 무수물을 이용한다. 따라서, 설포닐 할라이드, 바람직하게는 메탄설포닐 클로라이드 또는 카보디이미드, 바람직하게는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 수-제거제를 화학양론적 또는 촉매량의 N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸 또는 바람직하게는 N-하이드록시-2-피리돈과 같은, 활성에스테르를 형성하는 알플의 존재하에서 케톤(예를 들면 메틸 에틸 케톤), 에테르(예를 들면 t-부틸 메틸 에테르), 탄화수소(예를 들면 톨루엔), 할로겐화된 탄화수소(예를 돌면 염화 메틸렌) 또는 에스테르, 바람직하게는 에틴 아세테이트와 같은 용매중에서 0 내지 80℃, 바람직하게는 10 내지 25℃의 온도에서 사용한다.
R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 바람직하게는 메틸인 일반식 (V)의 에스테르의 직접적인 전환은 -70 내지 50℃, 바람직하게는 -20 내지 0℃의 온도에서 에테르, 예를 들면, t-부틸 메틸 에테르, 또는 바람직하게는 THF와 같은 용매중의 에스테르(V)의 존재하에서 알킬마그네슘 할라이드, 바람직하게는 i-프로필마그네슘 클로라이드를 이용하여 O-벤진하이드록실아민 하이드로클로라이드를 활성화시켜 수행된다.
R1이 t-부틸인 일반식 (V)의 화합물로부터 t-부틸 기를 분해시켜 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 수득하는 것은 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 22℃의 온도에서, 수성 인산 또는 황산, 바람직하게는 염산 또는 브롬화수소산과 같은 광물성 산 및 유기 카복실산, 바람직하게는 아세트산의 존재하에서 수행된다. 카복실산중에서 수행되는 대신, 분해는 또한 카복실산의 에스테르 또는 카복실산과 카복실산 에스테르의 혼합물중에서 수행될 수 있다. 적합한 카복실산 에스테르는 메틸, 에틸 또는 이소프로필 아세테이트이고, 바람직하게는 에틸 아세테이트이다. 아세트산/에틸 아세테이트의 혼합물중의 HBr은 바람직한 분해 방법으로 사용된다. 또한, 산을 이용한 분해는 또한 다른 적합한 유기 용매중에서 수행될 수 있다. 적합한 유기 용매는 염화 메틸렌 또는 톨루엔이다.
R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 바람직하게는 메틸인 일반식 (V)의 화합물의 에스테르기를 가수분해시켜 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 수득하는 것은 0 내지 100℃, 바람직하게는 30 내지 50℃의 온도에서 수산화 바륨, 수산화 칼슘, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 바람직하게는 수산화 칼륨과 같은 알칼리 또는 알칼리토 금속 수산화물의 존재차에서, 알콜(예를 들면 i-프로판올), 또는 에테르(예를 들면 t-부틸 메틸 에테르), 바람직하게는 THF가 있는 물과 같은 용매중에서 수행된다 바람직하게는, 일반식(Ⅲ) 내지 (Ⅴ)의 화합물은 t-부틸 에스테르의 형태로 사용된다.
일반식 (Ⅵ)의 화합물의 벤질 하이드록사메이트 (Ⅶ)로의 전환은 피페리딘을 이용하여 산으로부터 아미드를 형성하는 경우에 대해 상기 개시한 바와 유사한 방법으로 벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 활성화제를 사용하여 수행된다. 특히 바람직한 활성화제는 N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸 또는 바람직하게는 N-하이드록시-2-피리돈과 같은 활성 에스테르를 형성하는 알콜의 화학량론적 또는 촉매량의 존재하의 카보디이미드(예를 들면, 디사이클로헥실 카보디이미드) 또는 이소시아나이드(예를 들면, t-부틸 이소시아나이드), 바람직하게는 2-모르폴리노-에틸 이소시아나이드이다. 이런 이소시아나이드의 용도 및 제조는 유럽 특허 제29 903 B1호에 개시되어 있다.
일반식 (Ⅶ)의 화합물의 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 탈벤질화는 금속 촉매의 존재하에서 수소를 이용하여 유기 용매중에서 수행된다. 적합한 용매는 C1-C6알콜, 바람직하게는 메탄을 또는 에탄올이다. 백금 또는 팔라듐은 금속 촉매, 편리하게는 산화 알루미늄, 황산 바륨 또는 챠콜과 같은 담체 물질상의 금속 촉매로서 이용될 수 있다. 챠콜 또는 황산 바륨상의 백금이 바람직한 촉매이다. 온도 및 압력은 결정적이지않고, 다양한 범위내에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 수소화는 실온에서 1 내지 10바에서 수행된다
O-트리메틸실릴하이드록실아민을 이용한 하이드록실아민 기의 도입은 화학양론적 또는 촉매량의 N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸 또는 바람직하게는 N-하이드록시-2-피리돈과 같은 활성에스테르를 형성하는 알콜의 존재하에서 에테르(예를 들면 t-부틸 메틸 에테르), 탄화수소(예를 들면 톨루엔), 할로겐화된 탄화수소(예를 들면 염화 메틸렌) 또는 에스테르, 바람직하게는 각각 염화 메틸렌 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매중에서 0 내지 80℃, 바람직하게는 10 내지 25℃에서 카보디이미드(예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드), 이소시아나이드(예를 들면, t-부틸 이소시아나이드), 바람직하게는 2-모르폴리노-에틸 이소시아나이드와 같은 당분야에 공지된 활성화제를 이용하여 수득된다. 예상치못하게 수성 작업의 경우에. TMS 보호기는 매끄럽게 분해되고 대상 성성물 (Ⅰ)은 TMS-보호된 중간체의 단리없이 고수율 및 고순도로 수득될 수 있다.
바람직한 양태에서, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 R1이 t-부틸인 경우 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 경유하여, 즉 단계 d)를 거치지 않고 다른 단계 e)를 경유한 후, 일반식 (Ⅵ)의 화합물과 트리메틸실릴 하이드록실아민과의 반응을 통해 제조된다.
본 발명은 또한 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 합성에 대한 생성물로서 사용될 수 있는 일반식 (Ⅱ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 2가지 제조 방법은 본 발명에 따라 혼합된다.
하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다 : a) 하기 일반식 (Ⅷ)의 글리옥실산 유도체를 촉매량의 (R)-비나프틸옥시티타늄 촉매의 존재하에 메틸렌사이클로펜탄과 반응시켜 하기 일반식 (Ⅸ)의 화합물을 수득하는 단계; b) 일반식 (Ⅸ)의 화합물을 설포닐 할라이드 R3-SO2-X(이때, R3는 트리플루오로메틸, 또는 니트로 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이고, X는 할로겐이다)를 이용하여 활성화시켜 하기 일반식 (Ⅹ)의 화합물을 수득하는 단계; 및 c) 일반식 (Ⅹ)의 화합물을 염기의 존재하에 하기 일반식 (XI)의 말론산 유도체와 반응시켜 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 수득하는 단계 ;
상기 식에서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 렉실 또는 t-부틸이고, R2는 가수소분해성 분해기이고, R3은 트리플루오로메틸, 또는 니트로 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다.
"비나프틸옥시티탄 촉매"는 비나프틸옥시티탄 핵의 티탄에서의 또 다른 리간드가 할리이드 기, 바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드로부터 뻗어나오는 촉매이거나, 또는 또 다른 리간드가 다른 비나프틸옥시티탄 단위일 수 있는 촉매이다. 이런 촉매는 각각 유럽 특허 제353 053 A2호 및 유럽 특허 제676 404 A2호에 각각 일반식 (Ⅳ) 및 (Ⅰ)으로 개시되어 있다.
바람직하게는, 일반식 (Ⅷ)의 화합물과 메틸렌사이클로펜탄을 글리옥실FP이트-엔 반응시켜 하이드록시 에스테르(Ⅸ)를 수득하는 것은 -70 내지 35℃, 바람직하게는 10 내지 25℃에서 케톤(예를 들면 메틸 에틸케톤), 에테르(예를 들면 t-부틸 메틸 에테르), 탄화수소(예를 들면 톨루엔) 또는 할로겐화된 탄화수소(바람직하게는 염화 메틸렌)과 같은 용매중에 당분야에 공지된 방법(미카미(Mikami) 등의 문헌U. Am. Chem. Soc. 112, 1990, 3949-3954)에 따라 동일 반응계에서 (R)-비나프틸옥시티탄 이브롬화물 또는 이염화물을 이용하여 수득된다 R2가 벤질인 일반식(Ⅷ)의 글리옥실레이트 유도체가 사용되는 것이 바람직하다. 메틸렌사이클로펜탄은 시판되거나 공지된 방법(코니아(J. M. Coma)와 리마세트(J. C. Limasset)의 문헌Bul. Soc. Chim. Fr. 1939(1967)에 따라 제조될 수 있다. 벤질 글리옥실레이트는 또한 공지된 방법(비숍(J. E Bishop), 오코렐(O'Connell), 라포포트(H. Rapoport)의 문헌J. Org. Chem. 56, 5079(1991)에 따라 수득될 수 있다. 본 방법에서 사용될 수 있는 다른 글리옥실레이트 유도체는 문헌Synthesis p.544(1972)에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
R2위치에서 입체적으로 요구되는 치환체를 사용했음에도 불구하고 (XI)에 대한 높은 에난티오머 과량이 수득될 수 있다. 당분야의 기술 상태에서 개시된 결과는 오히려 메틸과 같은 작은 잔기의 사용을 지적한다. 또한 본 반응의 경우에서 예상치 못하게 반응이 실온에서 수행되는 경우 에난티오머 과량(ee)이 특히 높음(약 98%)을 발견한다. 0℃미만의 온도가 지시되고 -30℃의 온도가 유사한 반응에 대한 당분야의 기술 상태에서 사용된다.
설포네이트 X의 형성에 대해, 단리된 하이드록시에스테르를 사용할 수 있거나, 또는 편리하게는 용액중에 남아있는 하이드록시에스테르를 직접적으로 사용할 수 있다. 하이드록시에스테르와 설포닐 할라이드(R3-SO2-X)와의 반응은 -70 내지 +70℃, 바람직하게는 -20 내지 -10℃에서 전술된 용매, 바람직하게는 영화 메틸렌중에 저급 알킬아민, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 특히 바람직한 설포닐 할라이드는 O-니트로벤젠설포닐 클로라이드이고, 이의 에스테르는 높은 광학적 순도(＞99.9%)로 결정화될 수 있고, 특히 하이드록시벤질 에스테르가 이 반응에 사용되면 그러하다.
말로네이트(R1O2C-CH2-COOR2)(XI)를 이용한 설포네이트 (X)의 알킬화는 먼저 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 25℃의 온도에서 에테르(예를 들면 1,2-디메톡시에탄), 설폭사이드(예를 들면 디메틸 설폭사이드), 에스테르(예를 들면 에틸아세테이트), 포름아미드(예를 들면 디메틸 포름아미드)와 같은 용매중에서 알칼리 또는 알칼리토 금속 수산화물 또는 알콕사이드 또는 금속 수소화물, 바람직하게는 수소화 나트륨과 같을 염기를 이용하여 말로네이트를 탈양성자화시키고, 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 25℃의 온도에서 동일한 용매중의 설포네이트와 금속 말로네이트를 반응시켜 수행된다. 말로네이트 유도체 그 자체는 말론산의 단계별 유도화에 의해 공지된 방식으로 수득될 수 있다. R1은 바람직하게는 일반식(XI)의 말로네이트중의 t-부틸이다.
신규한 중간체는 또한 본 발명의 목적이다.
이들은 특히 : 일반식(Ⅱ)의 화합물, 특히 디벤질 (2R, 3R)- 및 (2S, 3R)-2-t-부톡시카보닐-3-사이크로펜트-1-엔일메틸-숙시네이트 및 디벤질 (2R, 3R)- 및 (2S, 3R)-2-메톡시카보닐-3-사이크로펜트-1-엔일메틸-숙시네이트; 일반식(Ⅲ)의 화합물, 특히 디벤질 (2R, 3R)- 및 (2S, 3R)-2-t-부톡시카보닐-3-사이크로펜트-1-엔일메틸-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-이미다졸리딘-1-일-메틸)-숙시네이트 및 디벤질 (2, 3R)- 및 (2S, 3R)-2-메톡시카보닐-3-사이크로펜트-1-엔일메틸-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-이미다졸리딘-1-일-메틸)-숙시네이트; 일반식 (Ⅳ)의 화합물, 특히 4-t-부틸-2(R)-(사이크로펜털메틸)-(3R)-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸-숙신산 및 4-메틸-2(R)-(사이크로펜틸메틸)-3(R)-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸-숙신산 및 (+)-슈도에페디린 또는 에탄올아민과의 이들의 염; 일반식(Ⅴ)의 화합물, 특히 1-2(R)-1(R)-(메톡시카보닐)-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-이미다졸리디닐)에틸-3-사이 크로펜틸프로피오닐피페리딘 및 1-2(R)-l(R)-(t-부톡시카보닐)-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디 옥소-이미다졸리디닐)에틸-3-사이크로펜틸프로피오닐피페리딘; 1-2(R)-1(R)-카복시 -2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸1-3-사이크로펜틸프로피오닐피페리딘; 1-2(R)-1(R)-(벤질옥시카바모일)-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-이미다졸리디닐)에틸-3-사이크로펜틸프로피오닐피페리딘; 일반식(Ⅸ)의 화합물, 특히 벤질 (R)-3-사이클로펜트-1-엔일-2-하이드록시-프로피오네이트; 및 일반식(Ⅹ)의 화합을, 특히 벤질 (R)-3-사이클로펜트-1-엔일-2-(2-니트로-페닐설포닐옥시)-프로피오네이트.
본 발명의 중간체는 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 일반식 (Ⅱ), (Ⅴ) 및 (Ⅸ)의 화합물이 특히 적합하다.
하기 실시예는 본 발명을 한정하지 않고 예시한다.
실시예 1
22℃에서 마카미(K. Makami) 등의 문헌Org. Synth.71, 14(1993)에 따라 제조된 135㎎의 (R)-(+)-1, 1'-비나프톨, 153㎎의 디이소프로폭시티탄(Ⅳ) 이브롬화물,0.9㎖의 톨루엔, 8㎖의 염화 메틸렌 및 2.8g의 분자 시브(4Å, 분말, 알드리치)로 구성된 11㎖의 촉매 현탁액에 6.60g의 메틸렌-사이클로펜탄를 첨가한 후, 80분동안 18.85g의 벤질 글리옥실레이트 및 48㎖의 톨루엔으로 구성된 열-처리된 용액(용액을 초기 16기간동안 환류 가열하고 22℃로 냉각시켰다)으로 처리하였다.
오렌지색 현탁액을 3시간동안 교반하고, 다시 상기 개시된 바와 같은 촉매 현탁액 11㎖로 처리하고 +4℃에서 하룻밤동안 보관하였다. 청탁액을 여과시키고 결과로 생성된 벤질 (R)-3-사이클로펜트-1-엔일-2-하이드록시-프로피오네이트를 함유한 여액을 23.0g의 o-니트로벤젠설포닐 클로라이드로 처리하고, 용액을 -15℃로 냉각시키고 45분동안 23.9g의 트리에틸아민으로 처리하였다. -15℃에서 5시간 후에, 혼합물을 150㎖의 IN 황산으로 산성화시키고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 염화 메틸렌 상을 물로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 잔사를 170㎖의 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고 결정을 건조시켜, 19.2g(55%)의 순수한 벤질 (R)-3-사이클로펜트-1-엔일-2-(2-니트로-페닐설포닐옥시)-프로피오네이트를 수득하였다. m.p.122.5 내지 124.5℃. IR (KBr) : 1736s(C=O), 1543 및 1370s(NO2), 1380s 및 1191s(SO3)
실시예 2
아세트산(33%)중의 21.3g의 1, 5, 5-트리메틸하이단토인, 5.86G의 파라포름알데히이드 및 34㎖의 브롬화수소의 현탁액을 2시간동안 80℃로 가열한 후, 다시 아세트산중의 7.9㎖의 브롬화 수소로 처리하고 2.5시간 더 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 100㎖의 염화 메틸렌으로 희석시킨후 0℃에서 100㎖의 빙수로 처리하였다. 염화 메틸렌 상을 물로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 잔사를 t-부틸 메틸 에테르/헥산으로부터 결정화시키고 결정을 건조시켜, 30.9g(88%)의 순수한 3-브로모메틸-1, 5, 5-트리메틸하이단토인을 수득하였다. m.p.86 내지 88℃. IR(KBr) : 1780 및 1732s(C=O).
실시예 3
30㎖의 DMF중의 3.17g의 NaH(오일중의 55 내지 65%, 먼저 헥산으로 세척한다)의 현탁액을 30㎖의 DMF중의 18.02g의 벤질 t-부틸말로네이트의 용액으로 처리하고 22℃에서 30분동안 교반하였다. 용액을 실시예 1의 31.06g의 o-니실레이트로 부분처리하고 22℃에서 6기간동안 교반하고 6.21g의 o-니실레이트를 더욱 첨가하고 혼합물을 22℃에서 22시간동안 교란하였다. 적색 용액을 10℃에서 100㎖의 헥산 및 200㎖의 물로 희석시키고, 10℃에서 1시간동안 교반한 후에 과량의 o-니실레이트를 여과하여 제거하였다. 여액의 유기 상을 물로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 잔사는 트리에스테르 디벤질(2R, 3R)- 및 (2S, 3R)-2-t-부틸옥시카보닐-3-사이클로펜트-1-엔일메틸-숙시네이트의 1:1 혼합물 35g을 함유하고, 이는 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용되었다.
실시예 4
실시예 3과 유사하게, 벤질 메틸 말로네이트와 반응시킴으로써 실시예 1의 설포네이트로부터 트리에스테르 디벤질(2R, 3R)- 및 (2S, 3R)-2-메틸옥시카보닐-3-사이클로펜트-1-엔일메틸-숙시네이트의 1:1 혼합물을 수득하였다.
실시예 5
30㎖의 DMF중의 3.15g의 NaH(오일중의 55 내지 65%, 먼저 헥산으로 세척)의 현탁액을 60㎖의 DMF 중의 실시예 3의 트리에스테르 혼합물 34.95g의 용액으로 처리하고 22℃에서 70분 동안 교반하였다. 결과로 생성된 용액을 0℃에서 20.2g의 실시예 2의 2-브로모메틸-1,5,5-트리메틸하이단토인 및 30㎖의 DMF로 구성된 용액에 적가하고 0℃에서 4시간동안 교반하였다. 현탁액을 0℃에서 300㎖의 사이클로헥산 및 300㎖의 물로 희석하고 유기 상을 0.1N 염산, 0.1N 수산화 나트륨 용액 및 물고 세척하고 건조시키고 농축하였다. 잔사는 47.3g의 디벤질(2R, 3R)- 및 (2S, 3R)-2-t-부톡시카보닐-3-사이클로펜트-1-엔일메틸-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소이미다졸리딘-1-일-메틸)-숙시네이트를 함유하고, 이는 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용되었다.
실시예 6
실시예 5과 유사하게, 2-브로모메틸-1, 5, 5-트리메틸하이단토인과 반응시킴으로써 실시예 4의 생성물로부터 상응하는 디벤질(2R, 3R)- 및 (2s, 3R)-2-메톡시카보닐-3-사이크로펜트-1-엔일메틸-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소이미다졸리딘-1-일-메틸)-숙시네이트의 1:1 혼합물을 수득하였다.
실시예 7
470㎖의 i-PrOH중의 실시예 5의 46.9g의 하이단토일 트리에스테르 및 9.38g의 Pd(5%)로 구성된 현탁액을 22내지 33℃/1바에서 24시간동안 수소화시켰다. 현탁액을 여과시키고 여액을 완전히 농축하고, 잔사를 400㎖의 i-프로필 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 7.2g의 N-메틸-모르폴린으로 처리하고 4시간동안 환류 가열시키고 11.7g의 (+)-슈도에페드린으로 처리하고 22℃로 냉각시켰다. 22℃에서 4시간 후에, 혼합물을 여과시키고 결정을 건조시켜 4-t-부틸-2(R)-(사이클로펜틸메틸-3(R)-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸-숙신산의 순수한 에페드린 염 24.5g(60%)를 수득하였다. m.p. 169 내지 170℃. IR(KBr) : 3734m, br. (NH, OH),1171m 및 1720s, br. (C=O).
실시예 8
실시예 7과 유사하게, 실시예 6에서 유래된 메틸을 반응시킴으로써 생성물로서 4-메틸-2(R)-(사이클로펜틸메털)-3(R)-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸-숙신산의 에페드린 염을 수득하였다. m.p. 141 내지 143℃. 수율 44 내지 50%. IR(KBr) : 3433m, br. (NH, OH), 1770m 및 1735s, 및 1714s. (C=O).
실시예 9
50㎖의 에틸 아세테이트중의 실시예 7의 에페드린 염 8.64g의 용액을 50㎖의 2N 염산과 함께 교반시키고, 유기상을 물로 세척하고, 수성 상을 25㎖의 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 상을 건조시키고, 22℃에서 순차적으로 0.32g의 N-하이드록시-2-피리돈, 1.22g의 피페리딘 및 3.24g의 디사이클로 헥실카보디이미드 및 17.5㎖의 에틸 아세테이트로 구성된 용액으로 처리하고 16기간동안 교반하였다. 현택액을 0℃에서 1시간동안 교반하고 여과시키고 여액을 중탄산 나트륨 용액 및 물로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 잔사는 7.8g의 1-2(R)-1(R)-(t-부톡시카보닐)-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸-3-사이클로펜틸프로피오닐피페리딘을 함유하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 10
실시예 9과 유사하게, 실시예 8의 에페드린 염의 반응에 의해 1-2(R)-1(R)-(메독시카보닐)-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디 닐)에틸-3-사이클로펜틸프로피오닐-피페리딘을 수득하였고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 11
0.84㎖의 37% 염산을 1.3㎖의 아세트산중의 실시예 9의 475g의 t-부틸 에스테르의 용액에 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 3㎖의 물로 희석시키고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 잔사는 393㎎의 순수한 1-2(R)-1(R)-카복시-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸-3-사이클로펜틸프로피오닐-피페리딘을 함유하였다. IR(KBr) : 1769m 및 1714s(C=O).
다르게는, 아세트산중의 12.2㎖의 33% 브롬화수소산을 0℃에서 50㎖의 에틸아세테이트중의 실시예 9의 t-부틸 에스테르의 8.30g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3 1/2시간동안 교반하였다. 유기상을 물로 중성으로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 잔사는 7.3g의 순수한 1-2(R)-1(R)-카복시-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸-3-사이클로펜틸프로피오닐-피페리딘을 함유하였다.
실시예 12
3㎖의 THF 중의 실시예 10의 메틸 에스테르 1.78g의 용액을 6.1㎖의 물중의 0.69g의 KOH의 용액으로 처리하고 0℃에서 5시간동안 및 40℃에서 10시간동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 희석 염산으로 PH 2로 조절하고 8㎖의 THF 및 6㎖의 포화 염화 나트륨 용액으로 처리하였다. THF 상을 반-농축된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 잔사는 1.68g의 약 95%의 순수한 1-2(R)-(1(R)-카복시-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸-3-사이 클로펜틸프로피오닐-피페리딘(Ⅵ)을 수득하였다. IR(KBr) : 1769m 및 1714s(C=O).
실시예 13
0.74g의 N-에틸모르폴린, 0.60g의 하이드록시벤조트리아졸 수화물 및 0.75g의 N-에틀-N'-(3-디메틀리아미노프로필)-카보디이미드를 0℃에서 순차적으로 13㎖의 염화 메틸렌중의 1.38g의 1-2(R)-1(R)-카복시-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디 옥소-1-이미다졸리디닐)에틸-3-사이클로펜틸프로피오닐피페리딘(Ⅵ)의 용액에 첨가하고 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.45g의 N-에틸모르폴린 및 0.63g의 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하고 0℃에서 30분 및 22℃에서 17시간동안 교반하였다. 용액을 13㎖의 염화 메틸렌으로 희석시키고 중탄산 나트륨 용액 및 희석 염산으로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 전사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시키고 결정을 건조하여 1.26g(73%)의 순수한 1-2(R)-1(R)-(벤질옥시카바모일)-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸-3-사이클로펜틸프로피오닐 피페리딘(Ⅵ)을 수득하였다. m.p. 138 내지 140℃.
다르게는, 3.86g의 2-모르폴리노-에틸 이소시아나이드를 22℃에서 110㎖의 염화 메틸렌중의 실시예 11의 산 10.54g 및 N-하이드록시-2피리돈 3.06g의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 용액을 3.39g의 O-벤질하이드록실아민으로 처리하고 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석 염산, NaHCO3용액 및 물로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 염화 메틸렌에서 재결정시킨 후에, 잔사는 11.19g(85%)의 순수한 벤질 하이드록사메이트(Ⅶ)를 수득하였다. m.p. 140 내지 142℃.
실시예 14
7㎖의 THF중의 실시예 10의 메틸 에스테르 1.10g 및 568㎎의 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드의 용액을 -20℃에서 THF중의 3.5㎖의 2M i-PrMgCl용액으로 처리하고 -20℃에서 1시간후에 1.7㎖의 그리냐르 시약으로 더욱 처리하였다. -20℃에서 2 1/2시간 후에, 혼합물을 염화 암모늄 용액으로 처리하고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 농축하였다. 잔사를 t-부틸 메틸 에테르/헥산으로부터 결정화시키고 결정을 건조시켜 1-2(R)-1(R)-(벤조일옥시카바모일)-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸-3-사이클로펜틸프로피오닐 피페리딘(Ⅵ)을 수득하였다. m.p. 135 내지 137℃.
실시예 15
탈벤질화를 위해서, 40㎖의 에탄올중의 5.5g의 1-2(R)-1(R)-(벤조일옥시카바모일)-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸-3-사이클로펜틸프로피오닐 피페리딘(Ⅵ) 및 1.7g의 Pd/C(5%)의 현탁액을 22℃/1바에서 4시간동안 수소화시켰다. 현탁액을 여과하고 여액을 완전히 농축차고 잔사를 물로부터 결정화하여 3.9g(85%)의 순수한 1-3-사이클로펜틸-2(R)-1(R)-(하이드록시카바모일)-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸-프로피오닐-피페 리딘(Ⅰ)을 수득하였다. MS(EI) : 436(40%).
실시예 16
22℃에서 0.78g의 2-모르폴리노-에틸 이소시아나이드를 24㎖의 염화 메틸렌중의 실시예 11의 1-2(R)-1(R)-카복시-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이 미다졸리디닐)에틸-3-사이클로펜틸프로피오닐피페리딘 2.11g 및 0.61g의 N-하이드록시-2피리돈의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 용액을 0.58g의 O-트리메틸실릴-하이드록실아민으로 처리하고 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3용액 및 물로 세척하고 증발시켰다. 잔사를 20㎖의 t-부틸 메틸 에테르 및 0.23㎖의 물에 용해시키고 22℃에서 1 1/2시간동안 교반하고, 현탁액을 10㎖의 헥산으로 희석시키고 여과하고, 잔사를 22℃/11밀리바에서 건조시켜 1.82g(83%)의 순수한 1-3-사이클로펜틸-2(R)-1(R)-(하이드록시카바모일)-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸1-프로피오닐 피페리딘(Ⅰ)을 수득하였다. MS(EI) : 436(40%).
본 발명에 의하면, 염 형성을 통한 중간체의 정제, 및 선택적인 에스테르 기의 개선된 분해에 의해, 당 분야에서 개시된 방법에 따라 제조된 것보다 더 순수한 형태 및 더 높은 수율의 일반식(Ⅰ)의 화합물이 제공된다.

Claims (15)

  1. a) 염기의 존재하에 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물과 3-브로모메틸-1, 5, 5-트리메틸하이단토인을 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하는 단계, b) 금속 촉매의 존재하에 일반식 (Ⅲ)의 화합물을 가수소 분해한 후 염기의 존재하에 탈카복실화시키고 이렇게 수득한 생성물을 염 형성에 적합한 염기를 더욱 첨가함으로써 정제하여 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 염으로서 수득하는 단계, c) 카복실산이 활성화된 피페리딘과 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 하기 일반식 (V)의 화합물을 수득하는 단계, d) 알킬마그네슘 할라이드를 이용하여 활성화된 벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드와 R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실인 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 반응시켜 하기 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 수득하고 벤질 기를 가수소 분해시켜 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하는 단계; 또는 e) R1이 t-부틸인 일반식 (Ⅴ)의 화합물중의 t-부틸 기를 광산 및 카복실산 및/또는 카복실산 에스테르의 혼합물을 이용하여 분해시키거나, 또는 R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실인 일반식 (Ⅴ)의 화합물의 에스테르 기를 알칼리 또는 알칼리토금속 수산화물을 이용하여 분해시켜 하기 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 수득하는 단계, 및 f1)후속적으로 활성화제를 첨가하여 일반식 (Ⅵ)의 화합물과 벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드를 반응시켜 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 수득하고 일반식 (Ⅵ)의 벤질 기를 가수소 분해하여 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하거나, 또는 f2) 일반식 (Ⅵ)의 화합물과 트리메틸실릴-하이드록실아민 또는 테트라하이드로피라닐-하이드록실아민을 반응시키고 그 자체로 공지된 방법에 따라 트리메틸실릴 또는 테트라하이드로 피라닐 기를 분해하여 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하는 단계를 수행함을 포함하는, 일반식 (Ⅰ)의 화합물 이러 제조 방법 :
    상기 식에서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 헥실 또는 t-부틸이고, R2는 가수소분해성 분해 기이다.
  2. a)하기 일반식 (Ⅷ)의 글리옥실산 유도체를 촉매량의 (R)-비나프틸옥시티타늄 촉매의 존재하에 메틸렌사이클로펜탄과 반응시켜 하기 일반식 (Ⅸ)의 화합물을 수득하는 단계, b)일반식 (Ⅸ)의 화합물을 설포닐 할라이드 R3-SO2-X(이때, R3는 트리플루오로메틸, 또는 니트로 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이고, X는 할로겐이다)를 이용하여 활성화시켜 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물을 수득하는 단계, 및 c)일반식(Ⅹ)의 화합물을 염기의 존재하에 하기 일반식(XI)의 말론산 유도체와 반응시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 일반식(Ⅱ)의 화합물의 제조 방법;
    상기 식에서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 또는 t-부틸이고, R2는 가수소분해성 분해 기이고, R3은 트리플루오로메틸, 또는 니트로 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다.
  3. 제1항에 있어서, R2가 벤질인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 설포닐 할라이드가 오르토-니트로설포닐 클로라이드인 방법.
  5. 일반식 (Ⅸ)의 화합물, 특히 벤질 (R)-3-사이클로펜텐-1-엔일-2-하이드록시-프로피오네이트.
  6. 일반식 (Ⅹ)의 화합물, 특히 벤질 (R)-3-사이클로펜텐-1-엔일-2-(2-니트로-페닐설포닐옥시)-프로피오네이트.
  7. 일반식 (Ⅱ)의 화합물, 특히 디벤질 (2R, 3R)- 및 (2S, 3R)-2-t-부톡시카보닐-3-사이클로펜트-1-엔일메틸-숙시네이트 및 디벤질 (2R, 3R)- 및 (2S, 3R)-2-메톡시카보닐-3-사이클로펜트-1-엔일메틸-숙시네이트.
  8. 일반식 (Ⅲ)의 화합물, 특히 벤질 (2R, 3R)- 및 (2S, 3R)-2-t-부톡시카보닐-3-사이클로펜트-1-엔일메틸-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-이미다졸리딘-1-일-메틸)-숙시네이트 및 디벤질 (2R, 3R)- 및 (2S, 3R)-2-메톡시카보닐-3-사이클로펜트-1-엔일메틸-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-이미다졸리딘-1-일-메틸)-숙시 네이트.
  9. 일반식 (Ⅳ)의 화합물, 특히 4-t-부틸-2(R)-(사이클로펜틸메틸)-3(R)-(3, 4, 4-트리메틸-2,5-디옥소-이미다졸리디닐)메틸숙신산 및 4-메틸-2(R)-(사이클로펜틸메틸)-3(R)-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸숙신산 및 이들과 (+) 슈도에페드린 또는 에탄올아민과의 염.
  10. 일반식 (Ⅴ)의 화합물, 특히 1-2(R)-1(R)-(메톡시카보닐)-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸-3-사이 클로펜틸프로피오닐피페리딘 및 1-2(R)-1(R)-(t-부톡시카보닐)-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸-3-사이클로펜틸프로피오닐피페리딘.
  11. 1-2(R)-1(R)-카복시-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디 닐)에틸-3-사이클로펜틸프로피오닐피페리딘.
  12. 1-2(R)-1(R)-(벤질옥시카바모일)-2-(3, 4, 4-트리메틸-2, 5-디옥소-1-이 미다졸리디닐)에틸-3-사이클로펜틸프로피오닐피페리딘.
  13. 일반식 (Ⅸ)의 화합물, 특히 벤질 (R)-3-사이클로펜트-1-엔일-2-하이드록시-프로피오네이트.
  14. 일반식 (Ⅹ)의 화합물, 특히 벤질 (R)-3-사이클로펜트-1-엔일-2-(2-니트로-페닐설포닐옥시)-프로피오네이트.
  15. 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조를 위한 제11항의 화합물의 용도.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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