KR20010021487A - 키랄 숙신산 유도체를 제조하기 위한 중간체 - Google Patents

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 키랄 숙신산 유도체의 제조 방법, 및 이에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 (C1-C6)알킬 또는 벤질이다.

Description

키랄 숙신산 유도체를 제조하기 위한 중간체{PROCESS FOR PREPARING CHIRAL SUCCINIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 강한 에놀레이트-형성 칼륨 염기의 존재하에서 하기 화학식 3의 할로히단토인과 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 1의 키랄 숙신산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1
상기식들에서,
R1은 (C1-C6)알킬 또는 벤질이고,
R2는 할로겐이다.
본 발명은 귀중한 약리학적 성질을 가짐으로써 퇴행성 관절 질환과 같은 질병의 치료와 예방에 사용되는 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용한 화합물들을 제공함을 목적으로 한다.
이후부터 할로겐이란 용어는 염소, 브롬 및 요오드로 이해한다. (C1-C6)알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지된 알킬 그룹, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 또는 이소프로필, 및 3급 부틸을 나타낸다. R1은 바람직하게는 (C1-C4)알킬이다. (C1-C6)알콕시란 용어는 상기 정의된 알킬에 산소가 결합된 것을 나타낸다.
화학식 1의 화합물은 유럽 특허 출원 공개공보 제 0 816 341 A1 호에 개시되어 있다. 화학식 1의 화합물은 하기 약리학적으로 활성인 화학식 10의 화합물의 합성에 귀중한 중간체이다:
화학식 2의 화합물을 화학식 3의 할로메틸-히단토인으로 알킬화시키는 반응은 에테르, 바람직하게는 THF와 같은 용매중에서 -100 내지 22 ℃, 바람직하게는 -60 ℃의 온도에서 강염기의 존재하에서 수행한다.
새로 형성된 입체 중심의 입체선택성은 상기 염기의 양이온의 성질에 따라 매우 큰 정도로 변한다. 예를들어 LDA와 같은 리튬 염기는 신(syn)-선택성(비율 90:10)을 생성시킨다. 한편으로, 예를들어 NaN(TMS)2와 같은 나트륨 염기는 특정적이지 않다(1:1 혼합물). LDA에 따른 syn-선택성은 에스테르 그룹과 유리산 그룹을 갖는 숙신산 유도체를 사용할때 생성되는 것으로 이미 문헌[R. Becket et al., Synlett 137, 1993년 2월]에 개시되었다. 뜻밖에도, 본 발명에 이르러 산 아미드, 및 강한 에놀레이트-형성 칼륨 염기[예를들어, KN(TMS)2] 또는 C1-C6-알콕시 칼륨 염기(예를들어, 칼륨 3급 부틸레이트)를 사용하는 경우에, 화학식 1의 화합물의 제조에 필요한 안티(anti)-선택성이 얻어지는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는 KN(TMS)2가 화학식 1의 화합물의 제조에 사용된다. 이 경우 90:10 비율의 안티-선택성이 성취된다. 부분입체이성질체들의 혼합물을 적합한 용매, 예를들어 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있다. 바람직하게는, 에스테르로서 화학식 2의 3급-부틸 에스테르가 사용된다.
화학식 2의 화합물과의 반응에 사용되는 할로히단토인(3)은 1,5,5-트리메틸-히단토인의 할로메틸화에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 1,5,5-트리메틸-히단토인을 편의상 20 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃의 온도에서 아세트산중의 할로겐화 수소와 반응시킨다. 트리메틸히단토인은 본래 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다(H. Heimgartner et al., Helv. Chim. Acta 75, 1251(1992) 참조). 이와 관련된 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드이다. 브롬이 바람직하다.
화학식 2의 화합물을 통한 화학식 1의 화합물의 제조와 관련하여, 본 발명은 또한 a) 하기 화학식 4의 화합물을 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논과 반응시켜 (S)-3-(3-사이클로펜틸-1-옥소프로필)-4-(페닐메틸)-2-옥사졸리디논(5)을 수득하고, b) 수득된 생성물(5)을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하고, c) 상기 화학식 7의 화합물을 (S)-4-벤질-2-옥사졸리돈으로 절단시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하고, d) 상기 화학식 8의 화합물을 피페리딘과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 수득하고, e) 수득된 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 할로히단토인과 반응시키는 방법에 의해 화학식 1의 숙신산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 2
화학식 3
상기식들에서,
R1은 (C1-C6)알킬 또는 벤질이고,
Hal 및 R2는 할로겐이다.
단계 e)를 수행하기 위해서, 상술한 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응에 대한 설명을 참고로 한다.
단계 a)에 따라 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논(상업적으로 입수하거나 또는 문헌[M. Sudharshan, P.G. Hultin, Synlett, 171(1997)]의 방법에 따라 수득할 수 있다)을 사이클로펜틸-프로피오닐 클로라이드(4)(문헌[Barret et al., J. Chemical Society 1065(1935)] 참조)로 아실화시키는 반응은 본래 공지된 방법에 따라 -80 내지 22 ℃, 바람직하게는 -45 ℃의 온도에서 에테르, 바람직하게는 THF와 같은 용매중에서 염기, 예를들어 NaH, LDA, LiN(TMS)2, 또는 알킬리튬 화합물, 바람직하게는 BuLi을 사용하여 수행한다. 알킬화된 화합물(7)을 제조하기 위해서, 남아있는 (S)-3-(3-사이클로펜틸-1-옥소프로필)-4-(페닐메틸)-2-옥사졸리디논을 단리된 형태로 사용하거나 또는 편의상 용액으로 사용할 수 있다. 알킬화는 염기, 예를들어 LiN(TMS)2또는 바람직하는 LDA의 존재하에 -80 내지 22 ℃, 바람직하게는 -45 ℃에서 상기 언급한 용매, 바람직하게는 THF중에서 할로-아세트산 에스테르, 바람직하게는 3급-부틸 브로모아세테이트를 사용하여 수행한다. 형성된 생성물(7)을 결정화에 이어서 알칸, 바람직하게는 헥산을 가하거나 또는 크로마토그래피에 의해 반응 매질로부터 높은 광학적 순도(de>99.9%)로 수득할 수 있다.
할로-아세트산 에스테르는 상업적으로 입수하거나 또는 할로아세트산 유도체의 에스테르화에 의해 본래 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
단계 c)에 따라 화학식 7의 화합물로부터 키랄 보조 시약을 절단시켜 산(8)과 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 수득하는 반응은 에테르, 예를들어 테트라하이드로푸란중의 과산화 수소 및 LiOH를 사용하여 본래 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 상기에 의해 생성된 THF 퍼옥사이드는 적지않은 안전상 위험성을 내포한다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러 물과 알콜, 바람직하게는 이소프로판올과의 혼합물중의 보다 저렴한 수산화 나트륨을 -10 내지 22 ℃, 바람직하게는 0 ℃의 온도에서 사용하는 경우 상기 반응이 정량적으로 진행되는 것으로 밝혀졌다. 상기에 의해 수득된 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논은 상기 수성상으로부터 거의 대부분 정량적으로 결정화된다.
단계 d)에서 피페리딘에 의한 산(8)의 아미드 형성 반응을 본래 공지된 커플링 방법에 따라, 예를들어 산 염화물, 혼합된 무수물, 혼합된 설폰산 무수물 또는 바람직하게는 활성 에스테르를 통해 수행할 수 있다. 이 과정에서, 0 내지 80 ℃, 바람직하게는 22 ℃의 온도에서, 케톤, 예를들어 메틸 에틸 케톤, 또는 에테르, 예를들어 3급-부틸 메틸 에테르, 또는 탄화수소, 예를들어 톨루엔, 또는 할로겐화된 탄화수소, 예를들어 메틸렌 클로라이드, 또는 에스테르, 바람직하게는 이소프로필 아세테이트와 같은 용매중에서 화학양론적 양 또는 촉매량의 활성 에스테르-형성 알콜, 예를들어 N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸 또는 바람직하게는 N-하이드록시-2-피리돈의 존재하에 수-제거제, 예를들어 카보디이미드, 바람직하게는 디사이클로헥실카보디이미드가 사용된다.
화학식 1의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물의 제조방법에 사용할 수 있다:
화학식 10
상기 방법에서, a) 하기 화학식 1의 화합물을 상술한 설명에 따라 수득하고, b) 후속적으로 R1그룹의 절단에 의해 하기 화학식 9의 화합물을 수득하고, c) 후속적으로 하이드록실아민 그룹을 화학식 9의 화합물에 도입시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하거나, 또는 d) R1이 직쇄 (C1-C6)알킬을 나타내는 화학식 1의 화합물을 알킬마그네슘 할라이드를 사용하여 활성화시킨 벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키고 후속적으로 벤질 그룹을 가수소분해에 의해 절단시킴으로써 마찬가지로 화학식 10의 화합물을 수득한다:
화학식 1
화학식 10
화학식 10의 화합물은 공지되어 있으며, 예를들어 유럽 특허 제 684,240 A1 호에 개시되어 있다. 상기 화합물은 귀중한 약리학적 성질을 가지며, 따라서 퇴행성 관절 질환과 같은 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
단계 b)에 따라 R1이 3급 부틸 또는 유사한 입체 장애된 알킬 그룹이외의 직쇄 또는 분지된 (C1-C6)알킬을 나타내는 화학식 1의 화합물에서 에스테르 그룹을 가수분해하여 화학식 9의 화합물을 수득하는 반응은, 용매, 예를들어 알콜, 예를들어 i-프로판올, 또는 물과 유기 용매, 예를들어 에테르, 예를들어 3급-부틸 메틸 에테르, 또는 바람직하게는 THF중에서 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를들어 수산화 바륨, 수산화 칼슘, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 바람직하게는 수산화 칼륨의 존재하에 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 30 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다.
단계 b)에 따라 화학식 1의 화합물의 3급-부틸 그룹 또는 유사한 입체 장애된 알킬 그룹을 절단시켜 화학식 9의 화합물을 수득하는 반응은 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 22 ℃의 온도에서 무기산, 예를들어 수성 인산 또는 황산, 바람직하게는 염산 또는 브롬화수소산 및 유기 카복실산, 바람직하게는 아세트산의 존재하에서 수행한다. 상기 절단을 또한 카복실산 대신에 카복실산 에스테르, 또는 카복실산과 카복실산 에스테르의 혼합물중에서 수행할 수도 있다. 적합한 카복실산 에스테르는 메틸, 에틸 또는 이소프로필 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트이다. 아세트산중의 HBr이 절단 방법에 사용하기 바람직하다. 또한, 산을 이용한 절단은 다른 적합한 유기 용매중에서 수행될 수 있다. 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔이 적합한 유기 용매이다.
단계 b)에서 R1이 벤질(Bz)인 화학식 1의 화합물을 탈벤질화시켜 화학식 9의 화합물을 수득하는 반응은 금속 촉매의 존재하에서 수소를 사용하여 유기 용매중에서 수행한다. 적합한 용매는 (C1-C6)알콜, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다. 금속 촉매로서 편의상 알루미늄 옥사이드, 바륨 설페이트 또는 목탄과 같은 담체 물질상에 지지된 백금 또는 팔라듐을 사용할 수 있다. 목탄 또는 바륨 설페이트상 팔라듐이 바람직한 촉매이다. 온도 및 압력은 중요하지 않으며 광범위하게 다양할 수 있다. 바람직하게, 수소화는 실온 및 1 내지 10 바에서 수행한다.
단계 c)에 따라 화학식 9의 화합물에 하이드록실아민 그룹을 도입하는 반응은 0 내지 80 ℃, 바람직하게는 10 내지 25 ℃의 온도에서, 에테르, 예를들어 3급-부틸 메틸 에테르, 또는 탄화수소, 예를들어 톨루엔, 또는 할로겐화된 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 또는 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트와 같은 용매중에서 화학양론적 양 또는 촉매량의 활성 에스테르-형성 알콜, 예를들어 N-하이드록시 숙신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸 또는 바람직하게는 N-하이드록시-2-피리돈의 존재하에, 카보디이미드, 예를들어 디사이클로헥실카보디이미드, 또는 이소시아나이드, 예를들어 3급-부틸 이소시아나이드, 또는 바람직하게는 2-모르폴리노-에틸 이소시아나이드와 같은 본래 공지된 활성화제와 함께 O-트리메틸실릴하이드록실아민을 사용하여 수행할 수 있다. 뜻밖에도, 수성 후처리 과정동안, TMS 보호 그룹이 용이하게 절단되어 목적하는 생성물(10)을 상기 TMS-보호된 중간체의 단리없이 고수율 및 고순도로 수득할 수 있음이 밝혀졌다.
유사한 방식으로 테트라하이드로피라닐하이드록실아민을 사용하여 하이드록실아민 그룹을 도입시킬 수 있다. 테트라하이드로피라닐 그룹의 절단은 편의상 알콜, 예를들어 메탄올 또는 에탄올중에서 강산, 예를들어 무기산, 바람직하게는 HCl, 또는 설폰산, 바람직하게는 메탄설폰산 또는 파라톨루엔설폰산의 존재하에 실온에서 수행한다.
한편으로, 상기 산 및 피페리딘으로부터의 아미드의 형성에 대해 상기에 기술한 방식으로, 벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 활성화제를 사용하여 하이드록실아민 그룹을 단계 c)에서 도입시킬 수 있다. 특히 바람직한 활성화제는 화학양론적 양 또는 촉매량의 활성 에스테르-형성 알콜, 예를들어 N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸 또는 바람직하게는 N-하이드록시-2-피리돈 존재하의 카보디이미드, 예를들어 디사이클로헥실카보디이미드, 또는 이소시아나이드, 예를들어 3급-부틸 이소시아나이드 또는 바람직하게는 2-모르폴리노-에틸 이소시아나이드이다. 이러한 이소시아나이드의 용도 및 제조 방법은 유럽 특허 공고공보 제 29 909 B1 호에 개시되어 있다.
이어서, R1이 Bz인 화학식 1의 화합물의 탈벤질화에 대해 상술한 바와 같이 벤질 그룹을 촉매 및 수소를 사용하여 절단시킨다.
또한, 단계 d)에 따라서, R1이 직쇄 (C1-C6)알킬, 바람직하게 메틸인 화학식 1의 화합물의 에스테르를 벤질하이드록사메이트로 직접 전환시키는 반응은 -70 내지 50 ℃, 바람직하게는 -20 내지 0 ℃의 온도에서, 에테르, 예를들어 3급-부틸 메틸 에테르 또는 바람직하게는 THF와 같은 용매중에서 에스테르(1)의 존재하에, O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드를 알킬마그네슘 할라이드, 바람직하게는 i-프로필마그네슘 클로라이드로 활성화시켜 수행할 수 있다.
이어서, 벤질 그룹을 가수소분해로 절단시켜 화학식 10의 화합물을 수득하는 반응을 상기 R1이 Bz인 화학식 1의 화합물의 탈벤질화에 대해 기술한 바와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
바람직한 실시태양으로, 화학식 1의 화합물로부터 화학식 10의 화합물을 제조하는 방법은 단계 d)를 통하지 않고, R1이 3급 부틸인 단계 b)에 이어서, 화학식 9의 화합물을 트리메틸실릴하이드록실아민과 반응시켜 수행한다.
상술한 공정 단계들에 따라서 화학식 10의 화합물을 당해분야에 기술된 공정들에 따른 것보다 높은 수율로 수득할 수 있다.
화학식 7, 8 및 2의 신규 중간체들도 또한 본 발명의 목적이다. 이들은 특히 3급-부틸 (R)-4-[(S)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리돈-3-일]-3-사이클로펜틸메틸-4-옥소-부타노에이트, (R)-2-사이클로펜틸메틸-숙신산 4-3급-부틸 에스테르 및 3급-부틸 (R)-3-사이클로펜틸메틸-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부타노에이트이다.
실시예
실시예 1
테트라하이드로푸란 420 ㎖중의 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논 53.1 g의 용액을 -45 ℃에서 헥산중의 1.6 M 부틸리튬 197 ㎖로 처리하고, 테트라하이드로푸란 105 ㎖중의 사이클로펜틸프로피오닐 클로라이드 49.18 g 용액을 후속적으로 가하고 상기 용액을 -45 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 중간체로서 생성된 (S)-3-(3-사이클로펜틸-1-옥소프로필)-4-(페닐메틸)-2-옥사졸리디논을 -45 ℃에서 테트라하이드로푸란중의 1.1 M 리튬 디이소프로필아미드 용액 286 ㎖로 처리하고, 1.5 시간동안 교반하고, 후속적으로 테트라하이드로푸란 60 ㎖중의 3급-부틸 브로모아세테이트 64.38 g을 가하였다. 4 시간 후에, -45 ℃에서 반-포화된 염화 암모늄 용액 600 ㎖을 가하고, THF 상을 반-포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 농축시키고, 헥산을 첨가하여 결정화시켜 순수한(de>99.9%) 3급-부틸 (R)-4-[(S)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-3-사이클로펜틸메틸-4-옥소-부타노에이트(융점 113 내지 119 ℃) 94.5 g(76%)을 수득하였다. IR(KBr): 1768s, 1730s 및 1695s(C=O).
실시예 2
물 78 ㎖중의 35% 과산화 수소 36.7 g 및 수산화 나트륨 8.31 g으로 이루어진 용액을 0 ℃에서 이소프로판올 550 ㎖중의 실시예 1로부터의 옥사졸리디논 78.5 g의 현탁액에 가하고 혼합물을 22 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고, 수산화 나트륨 용액으로 염기성으로 만들고, 침전된 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 여과하였다. 여전히 존재하는 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 그 후에 순수한 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논(융점 86.5 내지 88 ℃) 총 32.68 g(98%)을 회수하였다. 수성상을 염산으로 pH 3으로 조절하고, 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 세척하고, 건조시키고 증발시킨 후에, 거울상이성질적으로 순수한(ee>99%) (R)-2-사이클로펜틸메틸-숙신산 4-3급-부틸 에스테르 47.79 g(99%)을 오일로서 수득하였다. IR(필름): 2700m, br.(COOH), 1733s 및 1710s(C=O).
실시예 3
이소프로필 아세테이트 170 ㎖중의 실시예 2로부터의 산 34.48 g 및 N-하이드록시-2-피리돈 5.98 g의 현탁액을 0 ℃에서 피페리딘 12.03 g으로 처리하고, 후속적으로 이소프로필 아세테이트 92 ㎖중의 디사이클로헥실카보디이미드 30.53 g 용액으로 처리하고 22 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 현탁액을 수중의 10% 아세트산 82 g으로 처리하고 혼합물을 4 시간동안 교반하고 여과하였다. 유기상을 탄산 나트륨 및 물로 세척하고, 여과하고 농축시킨 후에, 오일로부터 결정화시켜 순수한(ee>99%) 3급-부틸 (R)-3-사이클로펜틸메틸-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부타노에이트(융점 38 내지 40 ℃) 43.89 g(100%)을 수득하였다. IR(필름): 1729s 및 1641s(C=O).
실시예 4
테트라하이드로푸란 50 ㎖중의 실시예 3으로부터의 에스테르 10.7 g 용액을 -60 ℃에서 테트라하이드로푸란 80 ㎖중의 칼륨 비스트리메틸실릴아미드 8.76 g 용액에 적가하고, 혼합물을 -60 ℃에서 30 분간 교반하였다. 후속적으로, 테트라하이드로푸란 40 ㎖중의 3-브로모메틸-1,5,5-트리메틸히단토인 7.76 g 용액을 -60 ℃에서 가하고 혼합물을 -60 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 반-포화된 염화 나트륨 용액 및 묽은 염산으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-[2(R)-[1(R)-(3급-부톡시카보닐)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-사이클로펜틸프로피오닐]피페리딘과 1-[2(R)-[1(S)-(3급-부톡시카보닐)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-사이클로펜틸프로피오닐]피페리딘의 9:1 혼합물 15.11 g(순수한 안티-화합물 78% 수율)을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다. 상기 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있다.
실시예 5
아세트산 15 ㎖중의 실시예 4로부터의 9:1 혼합물 15.11 g 용액을 0 ℃에서 아세트산중의 33% 브롬화 수소 15 ㎖로 처리하고 0 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 상기 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 3급 부틸 메틸 에테르 26 ㎖ 및 헥산 26 ㎖로부터 결정화시킨 후에 순수한 부분입체이성질체(de>98%) 1-[2(R)-[1(R)-카복시-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-사이클로펜틸프로피오닐]피페리딘(9)(융점 111 내지 114 ℃) 6.90 g(70%)을 수득하였다. IR(KBr): 1770m 및 1715s(C=O).
실시예 6
THF 3 ㎖중의 1-[2(R)-[1(R)-(메톡시카보닐)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-사이클로펜틸프로피오닐]피페리딘[유럽 특허 출원 제 97110942.6 호(1997년 7월 2일)를 참조] 1.78 g 용액을 물 6.1 ㎖중의 KOH 0.69 g 용액으로 처리하고 0 ℃에서 5 시간 및 40 ℃에서 10 시간동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산으로 pH 2로 조절하고 THF 8 ㎖ 및 포화 염화 나트륨 용액 6 ㎖로 처리하였다. THF 상을 반-포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사는 약 95% 까지 순수한 1-[2(R)-[1(R)-카복시-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-사이클로펜틸프로피오닐]피페리딘(9) 1.86 g을 함유하였다. IR(KBr): 1769m 및 1714s(C=O).
실시예 7
2-모르폴리노-에틸 이소시아나이드 0.78 g을 22 ℃에서 메틸렌 클로라이드 21 ㎖중의 실시예 5 또는 6으로부터의 1-[2(R)-[1(R)-카복시-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-사이클로펜틸프로피오닐]피페리딘(9) 2.11 g 및 N-하이드록시-2-피리돈 0.61 g의 현탁액에 가하고 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 상기 용액을 O-트리메틸실릴-하이드록실아민 0.58 g으로 처리하고 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3용액 및 물로 세척하고 증발시켰다. 잔사를 3급 부틸 메틸 에테르 20 ㎖ 및 물 0.23 ㎖에 용해시키고 22 ℃에서 1 시간 30 분 동안 교반하고, 현탁액을 헥산 10 ㎖로 희석하고, 여과하고 잔사를 22 ℃/11 mbar에서 건조시켜 순수한 1-[3-사이클로펜틸-2(R)-[1(R)-(하이드록시카바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]피페리딘(10) 1.82 g(83%)을 수득하였다. MS(EI):436(40%).
실시예 8
N-에틸모르폴린 0.74 g, N-하이드록시벤조트리아졸 수화물 0.60 g 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 0.75 g을 연속적으로 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 13 ㎖중의 실시예 5 또는 6으로부터의 1-[2(R)-[1(R)-카복시-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-사이클로펜틸프로피오닐]피페리딘(9) 1.38 g 용액에 가하고 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 N-에틸모르폴린 0.45 g 및 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.63 g으로 처리하고 이어서 0 ℃에서 30 분간 교반하고 22 ℃에서 17 시간동안 교반하였다. 상기 용액을 메틸렌 클로라이드 13 ㎖로 희석하고, 중탄산 나트륨 용액 및 묽은 염산으로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시키고, 결정화물을 건조시켜 순수한 1-[2(R)-[1(R)-(벤질옥시카바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-사이클로펜틸프로피오닐]피페리딘(융점 138 내지 140 ℃) 1.26 g(73%)을 수득하였다.
한편으로, 2-모르폴리노-에틸 이소시아나이드 3.86 g을 22 ℃에서 메틸렌 클로라이드 110 ㎖중의 실시예 5로부터의 화합물(9) 10.54 g 및 N-하이드록시-2-피리돈 3.06 g의 현탁액에 가하고 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 상기 용액을 O-벤질하이드록실아민 3.39 g으로 처리하고 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산, NaHCO3용액 및 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시킨 후에 순수한 벤질하이드록사메이트(융점 140 내지 142 ℃) 11.19 g(85%)을 수득하였다.
실시예 9
THF 7 ㎖중의 1-[2(R)-[1(R)-(메톡시카보닐)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-사이클로펜틸프로피오닐]피페리딘 1.10 g 및 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 568 ㎎ 용액을 -20 ℃에서 THF중의 2M i-PrMgCl 용액 3.5 ㎖로 처리하고, -20 ℃에서 1 시간 후에 다시 그리나드 시약 1.7 ㎖로 처리하였다. -20 ℃에서 추가로 2 시간 30 분 후에, 혼합물을 염화 암모늄 용액으로 처리하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 3급 부틸 메틸 에테르/헥산으로부터 결정화시키고 결정화물을 건조시켜 마찬가지로 1-[2(R)-[1(R)-(벤질옥시카바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-사이클로펜틸프로피오닐]피페리딘(융점 135 내지 137 ℃)을 수득하였다.
실시예 10
탈벤질화를 위해, 에탄올 40 ㎖중의 실시예 8 또는 9로부터의 1-[2(R)-[1(R)-(벤질옥시카바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-사이클로펜틸프로피오닐]피페리딘 5.5 g 현탁액 및 Pd/C(5%) 1.7 g을 22 ℃/1 bar에서 4 시간동안 수소화시켰다. 상기 현탁액을 여과하고, 여액을 완전히 농축시키고 잔사를 물로부터 결정화시켜 순수한 1-[3-사이클로펜틸-2(R)-[1(R)-(하이드록시카바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]피페리딘(10) 3.9 g(85%)을 수득하였다. MS(EI): 436(40%).
본 발명에 의해, 귀중한 약리학적 성질을 가짐으로써 퇴행성 관절 질환과 같은 질병의 치료와 예방에 사용되는 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용한 화합물들이 수득된다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 7의 화합물, 특히 3급-부틸 (R)-4-[(S)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리돈-3-일]-3-사이클로펜틸메틸-4-옥소-부타노에이트:
    화학식 7
    상기식에서,
    R1은 (C1-C6)알킬 또는 벤질이다.
  2. 하기 화학식 8의 화합물, 특히 (R)-2-사이클로펜틸메틸-숙신산-4-3급-부틸 에스테르:
    화학식 8
    상기식에서,
    R1은 (C1-C6)알킬 또는 벤질이다.
  3. 하기 화학식 2의 화합물, 특히 3급-부틸 (R)-3-사이클로펜틸메틸-4-옥소-4-피페리딘-1-일 부타노에이트:
    화학식 2
    상기식에서,
    R1은 (C1-C6)알킬 또는 벤질이다.
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