JPH0572381B2 - - Google Patents
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- JPH0572381B2 JPH0572381B2 JP7337185A JP7337185A JPH0572381B2 JP H0572381 B2 JPH0572381 B2 JP H0572381B2 JP 7337185 A JP7337185 A JP 7337185A JP 7337185 A JP7337185 A JP 7337185A JP H0572381 B2 JPH0572381 B2 JP H0572381B2
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Description
本発明は２−メチル−３−カルボン酸アミドキ
ノキサリン−１，４−ジ−Ｎ−オキシドの製造法
に関する。 （産業上の利用分野） 本発明は一般式
ノキサリン−１，４−ジ−Ｎ−オキシドの製造法
に関する。 （産業上の利用分野） 本発明は一般式
【化】
（式中、ＲはＨ又は炭素数１〜３のアルキル基
を示す） で表わされる、抗菌作用を有する２−メチル−３
−カルボン酸アミド−キノキサリン−１，４−ジ
−Ｎ−オキシドの新規にして工業的に有利な製造
法を提供する。 （従来の技術） 従来、上式（）の化合物は、ベンゾフロキサ
ンとアセト酢酸アミド又は、その誘導体とをアル
カリ触媒の存在下、脱水縮合する方法（英国特許
第1215815号、特公昭45−24988号）で製造されて
きた。この方法で用いられるベンゾフロキサンは
古くより知られた化合物であり、その製造方法と
しては例えば２−ニトロアニリンをアルカリ金属
次亜塩素酸塩を用いて酸化する方法〔有機合成
（Org.Synth.）第４巻第74頁（1963年）〕あるいは
ニトロアニリンとアルカリ金属次亜塩素酸塩と
を、水および水不混和性有機溶媒よりなる二相反
応溶媒中において、相間移動触媒の存在下で反応
させる方法が知られている（特開昭56−75480）。 然しながら、ベンゾフロキサンはその製造時、
貯蔵中、あるいはこれを原料とする誘導製品の合
成中に、熱、光等の外部的要因の影響を受けて容
易に化学変化を起し、純度の低下をきたすのみな
らず、また放置すれば爆発の危険性をも考慮しな
ければならない。ベンゾフロキサンが何故この様
に不安定なのか又どの様にすれば安全に取扱いで
きるか、従来の製造法はこの解決のために努力を
払つて来たということができる。 ベンゾフロキサンが斯くの如く不安定なため
に、これを原料とする多くの誘導体は所望の収率
及び品質が得られず、上記一般式（）の如きキ
ノキサリン−Ｎ，Ｎ−ジオキシドも多くの研究が
なされたに抱らず実効が得られなかつた。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明は、ベンゾフロキサンの上記の如き製
造、貯蔵または誘導化合物の合成反応中における
不安定な化学変化による純度低下、タール化、爆
発等の欠点を回避し、従来の技術より著しく優れ
た収量、品質で一般式（）のキノキサリン−
１，４−ジ−Ｎ−オキシドを合成する方法を提供
することを課題とする。 （問題点を解決するための手段） 本発明は、ｏ−ニトロアニリンを式R′−OH
（但し、R′は炭素数３以上のアルキル基であり、
OH基は第２級又は第３級炭素に結合する）で表
わされる第２級又は第３級アルコール溶媒中で、
アルカリ金属次亜塩素酸塩及び一般式R″NH2（但
し、R″はＨ，CH3又はC2H5）で表わされる塩基
の共存下に、一般式CH3COCH2CONHCH2−
CH2OR（ＲはＨ、又は炭素数１〜３のアルキル
基）で表わされるアセト酢酸アミド誘導体と反対
することを特徴とする、一般式
を示す） で表わされる、抗菌作用を有する２−メチル−３
−カルボン酸アミド−キノキサリン−１，４−ジ
−Ｎ−オキシドの新規にして工業的に有利な製造
法を提供する。 （従来の技術） 従来、上式（）の化合物は、ベンゾフロキサ
ンとアセト酢酸アミド又は、その誘導体とをアル
カリ触媒の存在下、脱水縮合する方法（英国特許
第1215815号、特公昭45−24988号）で製造されて
きた。この方法で用いられるベンゾフロキサンは
古くより知られた化合物であり、その製造方法と
しては例えば２−ニトロアニリンをアルカリ金属
次亜塩素酸塩を用いて酸化する方法〔有機合成
（Org.Synth.）第４巻第74頁（1963年）〕あるいは
ニトロアニリンとアルカリ金属次亜塩素酸塩と
を、水および水不混和性有機溶媒よりなる二相反
応溶媒中において、相間移動触媒の存在下で反応
させる方法が知られている（特開昭56−75480）。 然しながら、ベンゾフロキサンはその製造時、
貯蔵中、あるいはこれを原料とする誘導製品の合
成中に、熱、光等の外部的要因の影響を受けて容
易に化学変化を起し、純度の低下をきたすのみな
らず、また放置すれば爆発の危険性をも考慮しな
ければならない。ベンゾフロキサンが何故この様
に不安定なのか又どの様にすれば安全に取扱いで
きるか、従来の製造法はこの解決のために努力を
払つて来たということができる。 ベンゾフロキサンが斯くの如く不安定なため
に、これを原料とする多くの誘導体は所望の収率
及び品質が得られず、上記一般式（）の如きキ
ノキサリン−Ｎ，Ｎ−ジオキシドも多くの研究が
なされたに抱らず実効が得られなかつた。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明は、ベンゾフロキサンの上記の如き製
造、貯蔵または誘導化合物の合成反応中における
不安定な化学変化による純度低下、タール化、爆
発等の欠点を回避し、従来の技術より著しく優れ
た収量、品質で一般式（）のキノキサリン−
１，４−ジ−Ｎ−オキシドを合成する方法を提供
することを課題とする。 （問題点を解決するための手段） 本発明は、ｏ−ニトロアニリンを式R′−OH
（但し、R′は炭素数３以上のアルキル基であり、
OH基は第２級又は第３級炭素に結合する）で表
わされる第２級又は第３級アルコール溶媒中で、
アルカリ金属次亜塩素酸塩及び一般式R″NH2（但
し、R″はＨ，CH3又はC2H5）で表わされる塩基
の共存下に、一般式CH3COCH2CONHCH2−
CH2OR（ＲはＨ、又は炭素数１〜３のアルキル
基）で表わされるアセト酢酸アミド誘導体と反対
することを特徴とする、一般式
【化】
（式中、ＲはＨ又は炭素数１〜３のアルキル基
を示す） で表わされる２−メチル−３−カルボン酸アミド
キノキサリン−１，４−ジ−Ｎ−オキシドの製造
法に係る。 本願発明はｏ−ニトロアニリンを上記の如き特
定の第２級又は第３級アルコール溶媒中で、アル
カリ金属次亜塩素酸塩及び塩基の共存下にアセト
酢酸アミド誘導体と反応させて、一挙に最終目的
物たる上記一般式（）で表わされる２−メチル
−３−カルボン酸アミドキノキサリン−１，４−
ジ−Ｎ−オキシドを高収率で製造することに特徴
を有する。 本発明に係る方法において最終目的物が如何な
る反応機構により生成するかは詳らかでないが、
ｏ−ニトロアニリンとアルカリ金属次亜塩素酸塩
との反応によりベンゾフロキサンの如き中間体が
生成してこれがアセサ酢酸アミド誘導体と反応し
て最終目的物を生成するものと想定される。然し
ながら、本発明においては斯かるベンゾフロキサ
ンの如き不安定な中間体を単離することなく、単
一溶媒の反応系に於て一挙に反応を完了せしめる
ため、目的化合物を高純度且つ高収率で得ること
ができ、従来の方法に比して時間、資材、労力の
著しい節減が可能となる。 本発明に於て、反応系溶媒として式 R′OH （R′は炭素数３以上のアルキル基であり、OH
基は第２級又は第３級炭素に結合する） で表わされる第２級又は第３級アルコールを使用
する。 メタノール、エタノールの如き第１級アルコー
ルを使用した場合には、該アルコールとアルカリ
金属次亜塩素酸塩から、分解し易い熱に不安定な
次亜塩素酸エステルが形成され、更に生成するベ
ンゾフロキサンは析出するため次の反応が進行せ
ず目的化合物を一挙に得ることは不可能である。 これに反し、上記の如き第２級又は第３級アル
コール溶媒を使用した場合には、中間体は析出す
ることなく該溶媒中に溶存しているため、反応は
極めて円滑に進行すると共に副次反応物の生成も
少なく、高純度の目的化合物を高収率で取得する
ことができる。 斯かる第２級又は第３級アルコールとして、上
式R′−OHに於てR′が炭素数３以上のアルキル基
を有するものを使用するが、炭素数が大となる程
沸点が高くなり反応後の溶媒回収が困難となるの
で、炭素数３ないし６のアルキル基を有するもの
が好ましい。好適な具体例として、イソブロパノ
ール、イソブタノール、イソペンタノール、２−
ヘキサノール、第２アミルアルコール等が挙げら
れる。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常
ｏ−ニトロアニリン100重量部に対し500〜1000重
量部使用される。 本発明に於て、原料のｏ−ニトロアニリンと反
応させるアルカリ金属次亜塩素酸塩としては次亜
塩素酸のNa又はＫ塩が挙げられ、通常Na塩を使
用する。斯かるアルカリ金属次亜塩素酸塩は一般
に有効塩素約10〜12％のアルカリ性水溶液として
反応に使用する。 本発明に係る反応は、先ず原料のｏ−ニトロア
ニリンを上記の第２級又は第３級アルコールに溶
媒し、適量の苛性ソーダの如き苛性アルカリの存
在下にアルカリ金属次亜塩素酸塩水溶液を滴下す
ることにより行なわれる。この反応条件は特に限
定されないが、通常アルカリ金属次亜塩素酸塩を
ｏ−ニトロアニリン１モルに対して約1.5〜2.5モ
ル使用し、反応温度35〜40℃、反応時間３〜５時
間の条件で行なわれる。 第１段の反応後、層分離により中間生成物が溶
存するアルコール液層と癈アルカリ等を含有する
水性層とに容易に分離される。該水性層を分離し
たアルコール溶液に、次いでそれぞれ上記式
R″−NH2で表わされる塩基及びアセト酢酸アミ
ド誘導体を添加することにより第２段の反応が容
易に進行し、目的物たる２−メチル−３−カルボ
ン酸アミドキノキサリン−１，４−ジ−Ｎ−オキ
シドが生成する。生成物は結晶として析出するの
で、常法に従い別、乾燥することにより目的物
を高収率で取得することができる。 本反応に使用する式R″−NH2を有する塩基は
アンモニア、CH3NH2又はC2H5NH2から選ば
れ、通常ｏ−ニトロアニリン１モルに対し１〜３
モルの範囲で使用される。 アセト酢酸アミド誘導体としては前記式で表わ
されるアセト酢酸ヒドロキシアルキルアミド又は
アセト酢酸アルコキシアルキルアミドを使用し、
その具体例としてアセト酢酸−β−ヒドロキシエ
チルアミド、アセト酢酸−β−メトキシエチルア
ミド、アセト酢酸−β−エトキシエチルアミド、
アセト酢酸−β−プロボキシエチルアミド等が挙
げられる。 アセト酢酸アミド誘導体はｏ−ニトロアニリン
１モルに対し通常１〜1.2モルの範囲で使用し、
反応温度30〜50℃、反応時間３〜６の条件下に容
易に進行する。 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。 実施例 １ ｏ−ニトロアニリン138ｇをイソプロパノール
1500mlに40℃で溶解し、48％苛性ソーダ140ｇを
加える。攪拌下、12％有効塩素の次亜塩素酸ソー
ダ740ｇを同温で滴下し、その後５時間同温度で
完結する。後静置し廃アルカリを除去し、アセト
酢酸Ｎヒドロキシエチルアミド150ｇ加え、アン
モニアガスを40ｇ導入する。直ちに一般式の
（）に於てＲがＨの２−メチル−３−カルボン
酸アミドキノキサリン−１，４−ジ−Ｎ−オキシ
ドが淡黄色結晶として析出する。 冷却後、過し乾燥する。 208〜209℃で融解する粗製品が240ｇ収率90％
で得られる。 実施例 ２〜５ 下表に記載のアルコール及び塩基を用いる以外
は、実施例１と同様にして下表に示す結果を得
た。
を示す） で表わされる２−メチル−３−カルボン酸アミド
キノキサリン−１，４−ジ−Ｎ−オキシドの製造
法に係る。 本願発明はｏ−ニトロアニリンを上記の如き特
定の第２級又は第３級アルコール溶媒中で、アル
カリ金属次亜塩素酸塩及び塩基の共存下にアセト
酢酸アミド誘導体と反応させて、一挙に最終目的
物たる上記一般式（）で表わされる２−メチル
−３−カルボン酸アミドキノキサリン−１，４−
ジ−Ｎ−オキシドを高収率で製造することに特徴
を有する。 本発明に係る方法において最終目的物が如何な
る反応機構により生成するかは詳らかでないが、
ｏ−ニトロアニリンとアルカリ金属次亜塩素酸塩
との反応によりベンゾフロキサンの如き中間体が
生成してこれがアセサ酢酸アミド誘導体と反応し
て最終目的物を生成するものと想定される。然し
ながら、本発明においては斯かるベンゾフロキサ
ンの如き不安定な中間体を単離することなく、単
一溶媒の反応系に於て一挙に反応を完了せしめる
ため、目的化合物を高純度且つ高収率で得ること
ができ、従来の方法に比して時間、資材、労力の
著しい節減が可能となる。 本発明に於て、反応系溶媒として式 R′OH （R′は炭素数３以上のアルキル基であり、OH
基は第２級又は第３級炭素に結合する） で表わされる第２級又は第３級アルコールを使用
する。 メタノール、エタノールの如き第１級アルコー
ルを使用した場合には、該アルコールとアルカリ
金属次亜塩素酸塩から、分解し易い熱に不安定な
次亜塩素酸エステルが形成され、更に生成するベ
ンゾフロキサンは析出するため次の反応が進行せ
ず目的化合物を一挙に得ることは不可能である。 これに反し、上記の如き第２級又は第３級アル
コール溶媒を使用した場合には、中間体は析出す
ることなく該溶媒中に溶存しているため、反応は
極めて円滑に進行すると共に副次反応物の生成も
少なく、高純度の目的化合物を高収率で取得する
ことができる。 斯かる第２級又は第３級アルコールとして、上
式R′−OHに於てR′が炭素数３以上のアルキル基
を有するものを使用するが、炭素数が大となる程
沸点が高くなり反応後の溶媒回収が困難となるの
で、炭素数３ないし６のアルキル基を有するもの
が好ましい。好適な具体例として、イソブロパノ
ール、イソブタノール、イソペンタノール、２−
ヘキサノール、第２アミルアルコール等が挙げら
れる。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常
ｏ−ニトロアニリン100重量部に対し500〜1000重
量部使用される。 本発明に於て、原料のｏ−ニトロアニリンと反
応させるアルカリ金属次亜塩素酸塩としては次亜
塩素酸のNa又はＫ塩が挙げられ、通常Na塩を使
用する。斯かるアルカリ金属次亜塩素酸塩は一般
に有効塩素約10〜12％のアルカリ性水溶液として
反応に使用する。 本発明に係る反応は、先ず原料のｏ−ニトロア
ニリンを上記の第２級又は第３級アルコールに溶
媒し、適量の苛性ソーダの如き苛性アルカリの存
在下にアルカリ金属次亜塩素酸塩水溶液を滴下す
ることにより行なわれる。この反応条件は特に限
定されないが、通常アルカリ金属次亜塩素酸塩を
ｏ−ニトロアニリン１モルに対して約1.5〜2.5モ
ル使用し、反応温度35〜40℃、反応時間３〜５時
間の条件で行なわれる。 第１段の反応後、層分離により中間生成物が溶
存するアルコール液層と癈アルカリ等を含有する
水性層とに容易に分離される。該水性層を分離し
たアルコール溶液に、次いでそれぞれ上記式
R″−NH2で表わされる塩基及びアセト酢酸アミ
ド誘導体を添加することにより第２段の反応が容
易に進行し、目的物たる２−メチル−３−カルボ
ン酸アミドキノキサリン−１，４−ジ−Ｎ−オキ
シドが生成する。生成物は結晶として析出するの
で、常法に従い別、乾燥することにより目的物
を高収率で取得することができる。 本反応に使用する式R″−NH2を有する塩基は
アンモニア、CH3NH2又はC2H5NH2から選ば
れ、通常ｏ−ニトロアニリン１モルに対し１〜３
モルの範囲で使用される。 アセト酢酸アミド誘導体としては前記式で表わ
されるアセト酢酸ヒドロキシアルキルアミド又は
アセト酢酸アルコキシアルキルアミドを使用し、
その具体例としてアセト酢酸−β−ヒドロキシエ
チルアミド、アセト酢酸−β−メトキシエチルア
ミド、アセト酢酸−β−エトキシエチルアミド、
アセト酢酸−β−プロボキシエチルアミド等が挙
げられる。 アセト酢酸アミド誘導体はｏ−ニトロアニリン
１モルに対し通常１〜1.2モルの範囲で使用し、
反応温度30〜50℃、反応時間３〜６の条件下に容
易に進行する。 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。 実施例 １ ｏ−ニトロアニリン138ｇをイソプロパノール
1500mlに40℃で溶解し、48％苛性ソーダ140ｇを
加える。攪拌下、12％有効塩素の次亜塩素酸ソー
ダ740ｇを同温で滴下し、その後５時間同温度で
完結する。後静置し廃アルカリを除去し、アセト
酢酸Ｎヒドロキシエチルアミド150ｇ加え、アン
モニアガスを40ｇ導入する。直ちに一般式の
（）に於てＲがＨの２−メチル−３−カルボン
酸アミドキノキサリン−１，４−ジ−Ｎ−オキシ
ドが淡黄色結晶として析出する。 冷却後、過し乾燥する。 208〜209℃で融解する粗製品が240ｇ収率90％
で得られる。 実施例 ２〜５ 下表に記載のアルコール及び塩基を用いる以外
は、実施例１と同様にして下表に示す結果を得
た。
【表】
実施例 ６
実施例１におけるアセト酢酸−Ｎ−ヒドロキシ
エチルアミドにかへてアセト酢酸−Ｎ−β−メト
キシエチルアミド170ｇを使用し、メチルアミン
50ｇを２時間で加へる。その後同温で24時間反応
する。10℃に冷却後、135℃で融解する一般式
（Ｒ＝CH3）の化合物が220ｇ得られる。Ｒ＝C2
H5，C3H7の場合も同様であつた。
エチルアミドにかへてアセト酢酸−Ｎ−β−メト
キシエチルアミド170ｇを使用し、メチルアミン
50ｇを２時間で加へる。その後同温で24時間反応
する。10℃に冷却後、135℃で融解する一般式
（Ｒ＝CH3）の化合物が220ｇ得られる。Ｒ＝C2
H5，C3H7の場合も同様であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ｏ−ニトロアニリンを式R′−OH（但しR′は
炭素数８以上のアルキル基であり、OH基は第２
級又は第８級炭素に結合する）で表わされる第２
級又は第８級アルコール溶媒中で、アルカリ金属
次亜塩素酸塩及び一般式R″NH2（R″はＨ，CH3又
はC2H5を示す）で表わされる塩基及び式CH3
COCH2CONHCH2CH2OR（ＲはＨ又は炭素数１
〜３のアルキル基を示す）で表わされるアセト酢
酸アミド誘導体と反応することを特徴とする一般
式 【化】 （式中、ＲはＨ又は炭素数１〜３のアルキル基
を示す） で表わされる２−メチル−３−カルボン酸アミド
キノキサリン−１，４−ジ−Ｎ−オキシドの製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7337185A JPS61233676A (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | ２−メチル−３−カルボン酸アミドキノキサリン−１，４−ジ−ｎ−オキシドの新規な製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7337185A JPS61233676A (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | ２−メチル−３−カルボン酸アミドキノキサリン−１，４−ジ−ｎ−オキシドの新規な製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61233676A JPS61233676A (ja) | 1986-10-17 |
| JPH0572381B2 true JPH0572381B2 (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=13516249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7337185A Granted JPS61233676A (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | ２−メチル−３−カルボン酸アミドキノキサリン−１，４−ジ−ｎ−オキシドの新規な製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61233676A (ja) |
-
1985
- 1985-04-05 JP JP7337185A patent/JPS61233676A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61233676A (ja) | 1986-10-17 |
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