PT84998B

PT84998B - Processo para a preparacao de derivados de aralquilimidazol

Info

Publication number: PT84998B
Application number: PT84998A
Authority: PT
Inventors: Hans Allgeier
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-06-06
Filing date: 1987-06-03
Publication date: 1990-03-08
Also published as: PH27465A; US4851424A; HU207050B; IL82726A0; MY100938A; EP0248414A2; IL82726A; FI872489A0; KR880000402A; NO872393L; HUT45509A; PT84998A; AU610501B2; EP0248414A3; EP0248414B1; NZ220588A; FI872489A; NO168103C; DK289287A; DK289287D0

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ARALQUILIMIDAZOL

em que

Ph representa fenilo substituído por alquilo inferior e/ou por halogénio, alk representa alcilideno inferior, um dos radicais R-^ e R₂ representa carbamoílo, eventualmente substituído por alquilo inferior ou por alcanoílo inferior, e o outro radical representa hidrogénio, alquilo inferior, ou carbamoílo, eventualmente substituído por alquilo inferior ou por alcanoílo inferior, e R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior.

Os referidos compostos de fórmula I possuem propriedades anti-convulsivas e podem ser empregados como agentes terapêuticos anti-convulsivos. Os novos compostos podem ser preparados, por exemplo, da seguinte maneira: num composto de fórmula

(III) em que R^ representa um radical ou Σ, e R₂ representa um radical X, ou R£ representa um radical X e R₂ representa um radical R₂, onde X representa um grupo convertível em carbamoílo, eventualmente mono- ou di-substítuido por alquilo inferior ou mono-substítuido por alcanoílo inferior, o radical X ou os radicais X é(são) transformado(s) em carbamoílo, eventualmente mono- ou di-substítuido por alquilo inferior ou mono-substítuido por alcanoílo inferior.

presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de aralquilimidazoles, em especial, 1-fenil-alguil inferior-imidazol-4e/ou -5-carboxamidas de fórmula geral

Ph-alk-N

N

(I) em que Ph representa fenilo substituído por alquilo inferior e/ou por halogénio, alk representa alcilideno inferior um dos radicais R^ e R^ representa carbamoílo, eventualmente substituído por alquilo inferior ou por alcanoilo inferior, e o outro radical representa hidrogénio, alquilo inferior, ou carbamoílo, eventualmente substituído por alquilo inferior ou por alcanoilo inferior, e R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de que, em compostos de fórmula I, em que R^. e R₂ são idênticos, e cada um representa carbamoílo ou N-metilcarbamoílo, pelo menos um dos substituintes de Ph esteja ligado na posição orto, se R^ representar hidrogénio.

radical fenilo Ph contém, por ex., um número máximo de 5, em especial, 1 ou 2, dos referidos subs· tituintes, de preferência, um substituinte alquilo inferior ou halogénio, ou um ou dois substituintes halogénio, ou con· tém um alquilo inferior e um halogénio substituintes e, de preferência, pelo menos um dos mencionados substituintes i

encontra-se ligado numa posição orto:. Exemplos do radical fenilo substituído são: £-halofenilo, 2,6- e também 2,5-, 2,3- e 2,4-di-halofenilo, e ainda £-alquilo inferior-fenilo, em especial 2,6-difluorofenilo.

Garbamoílo Rg e, caso seja apropriado, R.p eventualmente substituído por alquilo inferior ou alcanoílo inferior, representa, por ex., carbamoílo ou N-alquil inferior-, Ν,Ν-dialquil inferior- ou, em segundo lugar, N-alcanoíl inferior-carbamoílo.

Na presente memória descritiva, o termo 'inferior', adoptado em relação a grupos orgânicos e compostos, indica de que os referidos grupos e compostos contêm um número máximo de 7 átomos de carbono e, em especial 4 átomos de carbono (C).

Alquilo inferior representa, por ex.,

G-^-C^-alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e também sec.-butilo, isobutilo ou terc.-butilo, mas poderá também significar um grupo G^-G^-alquilo, tal como pentilo, hexilo ou heptilo.

Halogénio representa, por ex., halogénio com um número atómico máximo de 35, tal como flúor, cloro ou, em segundo lugar, bromo. Alcilideno inferior representa, por ex., G-^-G^-alcilideno, em especial 1,1-C^-C^-alcilideno, tal como metileno, e também etileno, 1,1-propilideno ou 1,1-butilideno, mas poderá também significar 2,2-G₃-C₄-alcilideno, tal como 2,2-propilideno (isopropilideno) ou 2,2-butilideno.

N-alquil inferior-carbamoílo representa, por ex.N-C^-C^-alquilcarbamoílo, em especial N-Gq-G^—· -alquilcarbamoílo, tal como metil- ou etil-carbamoílo.

Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoilo deno-

ta, por ex., Ν,Ν-di-C^-C^-alquilcarbamoílo, tal como dime tilcarbamoílo, e também dietil ou di-propil-carbamoílo.

N-alcanoíl inferior-carbamoílo representa, por ex., N-C2“Cr7alcanoílcarbamoílo, em. especial IM^-C^-alcanoílcarbamoílo, tal como acetil-, propionil- ou butiril-carbamoílo, mas poderá também significar formilcarbamoílo ou N-C^-C^-alcanoílcarbamoílo, tal como pivaloílcarbamoílo.

Os compostos de fórmula I possuem valio sas propriedades farmacológicas, em especial uma acção anti-convulsiva (espasmolítica) acentuada, o que se pode demonstrar, por ex., em ratos, com base num nítido antagonismo a metrazole, numa gama de dosagem de cerca de 10 mg/kg e mais, p.o., e em ratos e ratazanas, pode demonstrar-se com base ; numa acção protectora pronuciada sobre convulsões provocadas por electrochoques, quando administrados numa gama de dosagem de 3,5 mg/kg e acima., p.o. Por conseguinte, os compostos de fórmula I são apropriados especialmente para o tratamento de convulsões de origem vária, por ex., para o tratamento da epilepsia. Eles podem ser usados como substâncias activas de acção espasmolítica, por ex., anti-epiléptica, para medicamentos.

presente invento refere-se sobretudo a compostos de fórmula I, em que Ph representa fenilo, mono-, di- ou tri-substítuido por alquilo inferior e/ou por halogénio, alk representa alcilideno inferior, um dos radicais Rj_ e R2 representa carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo ou N-alcanoíl inferior-carbamoílo, e 0 outro radical significa hidrogénio, alquilo inferior, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, N,N-dialquil inferior-carbamoílo ou N-alcanoíl inferior-carbamoílo, e R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, que podem ser usados no âmbito de um método para 0 tratamento terapêu-6-

tico do corpo humano ou animal, e se refere também aos próprios compostos atrás definidos, com a condição de que, em compostos de fórmula I, em que Rj e R₂ significam o mesmo e cada um deles apresenta carbamoilo ou N-metilcarbamoílo, pelo menos um substituinte de Ph esteja ligado na posição orto, se R^ representar hidrogénio, e, de preferência, se refere àqueles compostos, em que pelo menos um dos referidos substituintes de Ph esteja ligado na posição orto e/ou alk representa metileno, R^ representa hidrogénio ou carbamoilo e R₂ representa carbamoilo.

Mais especialmente, o presente invento refere-se a compostos de fórmula I, em que Ph representa fenilo, mono-substítuido por C^-C^-alquilo, ou di-substítuido por halogénio ou por halogénio e C-L-C^ -alquilo, onde °i-V -alquilo significa, por ex., metilo e halogénio tem um número atómico máximo de 35 e representa, por ex., flúor ou, em segundo lugar, cloro, alk representa 1,1- ou 2,2-0^-0^^1cilideno, tal como metileno ou etilideno, um dos radicais R^ e R₂ representa carbamoilo, N-O^-C^-alquil- ou N,H-di-C^-O^-alquil-carbamoílo, tal como metil- ou dimetil-carbamoílo, ou N-0₂-Crf-alcanoílcarbamoilo, tal como acetil- ou pivaloíl-carbamoílo, e o outro radical significa hidrogénio, carbamoilo, N-C-^-C^-alquil- ou N,N-di-C₁-C_Á1_-alquil-carbamoílo, tal como metil- ou dimetil-carbamoilo, ou N-C^-Crj-alcanoílcarbamoílo, tal como acetil- ou pivaloíl-carbamoílo, e R^ representa hidrogénio ou, em segundo lugar, significa G^-C^-alquilo, tal como metilo, compostos esses que podem ser usados no âmbito de um método para o tratamento terapêuti co do corpo de humanos ou de animais, e também se refere aos próprios compostos, atrás referidos, com a condição de que, em compostos de fórmula I, em que e R₂ são idênticos e cada um representa carbamoilo ou K-metilcarbamoílo, pelo menos um dos substituintes de Ph esteja ligado na posição orto, se R^ representar hidrogénio, e de preferência, se refere aos compostos, em que pelo menos um dos referidos subs tituintes de Ph esteja ligado na posição orto e/ou alk representa metileno, R-^ representa hidrogénio ou carbamoílo e R£ representa carbamoílo.

De preferência, o presente invento re· fere-se a compostos de fórmula I, em que ph representa jo-C^-C^-alquilf enilo, £-halo-fenilo ou 2,6- ou 2,5-di-halofenilo, onde Calquilo significa, por ex., metilo e halogénio tem um número atómico até 35, θ, independentemente de qualquer outro grupo, representa flúor, cu, em segunda lugar, cloro ou bromo, alk representa 1,1-G-^-G^-alcilideno, tal como metileno, um dos radicais e R_o representa carbamoílo, N-Gj-G^-alquilcarbamoílo, tal como metilcarbamoílo, Ν,Ν-di-G^-C^-alquilcarbamoílo, tal como dimetilcarbamoí lo, ou JM^-Crr-alcanoílcarbamoílo, tal como acetilearbamoílo, e o outro radical representa hidrogénio, carbamoílo, N-C^-C^-alquilcarbamoílo, tal como metil- ou etil-carbamoílo, Ν,Ν-di-G^-C^-alquilcarbamoílo, tal como dimetilcarbamoí lo, ou N-C2-C^-alcanoílcarbamoílo, tal como acetilcarbamoílo, e representa hidrogénio e, de preferência refere-se àqueles compostos, em que alk representa metileno, 2^ repre senta hidrogénio ou carbamoílo e representa carbamoílo e, muito especialmente, refere-se àqueles compostos, em que alk representa metileno, 2^ representa hidrogénio e representa carbamoílo.

por um lado, o presente invento refere-se sobretudo a compostos de fórmula I, em que Ph representa o-Cj-C^-alquilf enilo , tal como o-metilfenilo, o-halofenilo, tal como o-cloro- ou o-fluorofenilo, ou 2,6-di-halofenilo, tal como 2,6-difluorofenilo, alk representa metileno, 2-^ representa hidrogénio, representa carbamoílo, N-C^-C^-alquilcarbamoílo, tal como N-metilcarbamoílo, N,N-di-C^-C^-alquilcarbamoílo, tal como N,N-dimetilcarbamoílo, ou IW^-G^-alcanoílcarbamoílo, tal como IT-acetil-carbamoílo e R^ representa hidrogénio, e, de preferência, se re-8-

fere àqueles compostos, em que R₂ representa carbamoílo.

Por outro lado, o presente invento refere-se em especial a compostos de fórmula I, em que Ph representa 2,6-di-halofenilo, tal como 2,6-difluorofenilo, alk representa metileno, R^ representa carbamoílo, N-C^-C^-alquilcarbamoílo, tal como N-metilcarbamoílo, NjN-di-C^-C^-alquilcarbamoílo, tal como Ν,Ν-dimetilcarbamoílo, ou, em segundo lugar, N-C^G^-aleanoílcarbamoílo, tal como N-acetilcarbamoílo, representa hidrogénio, Cj-G^-alquil, tal como metilo, ou carbamoílo, ou representa N-C^-G^-alquilcarbamoílo, tal como N-metilcarbamoílo, l^N-di-C^-G^-alquilcarbamoílo, tal como Ν,Ν-dimetilcarbamoílo ou, em segundo lugar, N-C^C^-alcanoílcarbamoílo, tal como N-acetilcarbamoílo, cada um dos quais é idêntico a R^, e R^ representa hidrogénio e, de preferência, refere-se àqueles compostos, em que R^ e R₂ representam carbamoílo.

Sm primeiro lugar, o presente invento refere-se a compostos de fórmula I, em que Ph representa ^-C-^-C^-alquilfenilo, tal como _o-metilfenilo, o-halofenilo, tal como o-fluoro- ou 2«clorofenilo, ou 2,6-dihalofenilo, tal como 2,6-difluorofenilo, e também 2,4—dihalofenilo, tal como 2,4—difluorofenilo, ou 2,5-dihalofenilo, tal como 2,5-difluoro- ou 2-fluoro-5-cloro-fenilo, alk representa metileno, R^ representa hidrogénio, R₂ representa carbamoílo e R^ representa hidrogénio.

De preferência, o presente invento refere-se aos compostos de fórmula I, que vêm mencionados nos exemplos práticos.

processo do presente invento para a preparação dos compostos de fórmula I baseia-se em métodos conhecidos per se. Este processo caracteriza-se por;

a) se introduzir o radical de fórmula Ph-alk- num composto

de fórmula

(ii) ou num dos seus sais, ou

b) num composto de fórmula

(III) em que R^ representa um radical R^ ou X e Rg representa um radical X, ou R| representa um radical X e R4> representa um radical Rg, onde X representa um grupo convertível em carbamoílo, eventualmente mono- ou di-substítuído por alquilo inferior ou mono-substítuido por alcanoílo inferior, se converter o radical X ou se converterem os radicais X em carbamoílo, eventualmente mono- ou di-substítuido por

alquilo inferior ou mono-substítuido por alcanoílo inferior, ou

c) para a preparação de compostos de fórmula I, em que representa hidrogénio ou alquilo inferior, R₂carbamoilo substituido por dialquilo inferior senta hidrogénio, se condensar um composto de representa e Rj repre· fórmula

Ph-alk-NH₂ (IV) com um isonitrilo de fórmula

(V) em que X^ representa um grupo nucleófugo, fácilmente separável, e, caso se desejar, em cada caso, se separar uma mistura isómera obtida nos seus componentes individuais e se isola o isómero desejado, se transformar um composto obtido segundo o processo do presente invento num outro composto de fórmula I e/ou se separar uma mistura diastereómera ou enantiómera, obtida segundo o presente processo, nos seus diastereoisómeros e/ou enantiómeros.

As reacções de acordo com o processo e a preparação dos novos compostos de partida e produtos intermédios realizam-se em analogia com a maneira em que se fazem reagir e se formam os conhecidos compostos de partida e produtos intermédios, conhecidos.

Lamçam-se mão dos agentes auxiliares usuais, apropriados, tais como catalisadores, agentes de condensação e de solvólise e/ou solventes ou diluentes, bem como se adoptam as condições reaccionais adequadas, tais como temperatura e pressão apropriadas, e também, caso seja indicado, se utilizam gases inertes (protectores), mesmo que esta circunstância não venha mencionada expressamente na presente memória descritiva.

A introdução do radical de fórmula Ph-alk, no composto de fórmula II, de acordo com a variante a) do processo do presente invento, realiza-se, por ex., mediante reacção com um éster reactivo de um correspondente fenil-alcanol inferior, substituído na parte fenílica.

Ésteres reactivos de fenil-alcanóis inferiores, substituídos na parte fenílica, apresentam, por ex., a fórmula Ph-alk-X^ (VI); de preferência, hidróxi esterifiçado, reactivo, pode ser hidróxi esterifiçado por um ácido mineral ou um ácido sulfónico orgânico, por ex., por um ácido halídrico ou um ácido sulfónico alifático ou aromático, por ex., cloro, bromo ou iodo, ou metano-, etano· benzeno- ou j3-tolueno-sulfoniloxi.

A reacção realiza-se, por ex., em condições básicas, como na presença de um agente de condensação básico, ou utilizando o componente de fórmula II na forma de um sal, e, se necessário, sob aquecimento, de preferência, num solvente ou diluente. Agentes de condensação básicos são, por ex., agentes de condensação que formam sais com o componente II, tal como alcoolatos de metais alcalinos, por ex., metóxido de sódio, terc.-butóxido de potássio, ou etóxido de sódio, amidas de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por ex., amida de sódio ou diisopropilamida de lítio. Gomo já se mencionou, a conversão do componente de fórmula II num dos seus sais realiza-se, com vantagem, em primeiro lugar, por ex., mediante reacção com uma das referidas bases. De preferência, solventes utilizados para a realização da reacção na presença de um alcoolato, são os correspondentes álcoois e, se a reacção for realizada na presença de amidas de metais, os solventes serão, por ex., solventes orgânicos apróticos, tais como amidas de ácidos N-alquil inferior-alcanóicos, alquil inferior-amidas de ácido fosfórico ou dialquil inferior-sulfóxidos, por ex., dimetilformamida, triamida de ácido hexametilfosfórico ou sulfóxido de dimetilo. De preferência, a reacção decorre a uma temperatura elevada, por ex., numa gama de temperaturas entre cerca de 20 e 150°C, de preferência, entre cerca de 25 e 100°C.

Quando se parte de compostos de fórmula II, em que R^ e Rg ³®·θ diferentes, podem obter-se misturas dos dois isómeros possíveis, que se devem separar para isolar apenas um único isómero.

Por isso, o processo serve especialmente para a preparação de compostos, em que R^ e Rg representam grupos carbamoílo idênticos, eventualmente substítuidos por mono- ou di-alquilo inferior.

Os compostos de partida de fórmula II podem ser preparados, por ex., da seguinte maneira; num composto de fórmula

(VII)

em que um dos radicais R£ e R₂ representa um grupo halocarbonilo ou alcóxi inferior-carbonilo, e o outro radical representa hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo halocarbonilo ou alcóxi inferior-carbonilo, se converte(m) o(s) grupo(s) halocarbonilo ou alcóxi inferior-carbonilo em carbamoílo, eventualmente mono- ou di-substítuido por alquilo inferior, mediante reacção com amónia ou com uma monoou di-alquilo inferior-amina.

Por sua vez, os compostos de fórmula VII podem ser preparados, fazendo reagir o ácido imidazol-4,5-dicarboxílico com cloreto de tionilo, se necessário, na presença de quantidades catalíticas de dimetilformamida ou piridina, para se formar o cloreto do ácido 4,5-dicarboxílico, ou com um alcanol inferior, na presença de quantidades catalíticas de ácidos minerais, por ex., ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, para se formar um éster de alquilo inferior do ácido 4,5-dicarboxílico. ί

Para a formação destes compostos, um processo geral consiste em fazer reagir um composto de fórmula Ph-C(=O)-R (VIII), em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior, na presença de um agente de condensação ácido, por ex., ácido sulfúrico, em etanol ebuliente ou tetra-hidrofurano, com um composto de fórmula H₂N-C(Rp=C(R₂’)-NH₂ (IX), em que um dos radicais R£ e R₂representa hidrogénio, alquilo inferior ou ciano, e o outro radical representa ciano, e, no produto da reacção, de fórmula H2N-C(Rp=C(Hp-N=C(R)-Ph (^x) ^{se red}-^{uz a} ligação dupla C=N à ligação simples, por ex., utilizando boro-hidreto de sódio, em metanol/tetrahidrofurano, e se condensa o produto reaccional, por ex., em éter dimetílico de dietileno glicol ebuliente, com ácido fórmico ou, na presença de um catalisador ácido, com um éster de ácido orto-fórmico, por ex., a uma temperatura entre cerca de 80 e 100°C, com éster trietílico de ácido orto-fórmico, e se converte o(s)

grupo(s) ciano em carbamoilo mediante hidrólise básica, ou em N-alquil inferior- ou Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo, mediante reacção com um alcanol inferior, em condições ácidas, e, em seguida , com uma alquil inferior- ou dialquil inferior-amina e hidrólise moderada da N-alquil inferior- ou Ν,Ν-dialquil inferior-amidina formada.

Grupos X que se podem converter em radicais carbamoilo, eventualmente substituídos por mono- ou di-alquil inferior ou alcanoilo inferior, segundo a variante b) do presente processo, são, por ex., grupos carboxi livres, esterifiçados ou que estão presentes sob a forma de sais ou anidridos, o grupo ciano ou grupos amidino eventual-! mente substituídos por alquilo inferior ou alcanoilo inferior.

I

Grupos carboxi esterifiçados são, por ex., grupos carboxi esterificados por um alcanol inferior ou um mercaptano de alquilo inferior, isto é, grupos alcoxi i inferior- ou alquiltio inferior-carbonilo, mas podem tam- | bém ser esterificados por qualquer outro álcool ou mercaptano, por ex., por um fenol, eventualmente substituído. Grupos carboxi sob a forma de sais são, por ex., grupos carboxi sob a forma de um sal de amónio derivado da amónia ou de uma mono- ou di-alquilo inferior-amina, e também grupos carboxi sob a forma de sais de metais, por ex., sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos.

Grupos carboxi sob a forma de anidridos são, por ex., grupos carboxi sob a forma de haletos, tal como clorocarbonilo, mas poderão também ser anidridados por um ácido carboxílico reactivo, e poderão ser, por ex., alcoxicarboniloxicarbonilo ou trifluoroacetoxicarbonilo.

Grupos amidino, eventualmente substituídos por alquilo inferior ou por alcanoilo inferior, são, por ex., grupos amidino insubstituídos ou substituídos por alquilo inferior, dialquilo inferior ou alcanoílo inferior.

A transformação dos referidos grupos X em carbamoílo, eventualmente substituído da maneira indicada, realiza-se de forma usual, por ex., mediante solvólise, isto é, hidrólise ou amonólise ou aminólise (reacção com amónia ou com uma mono- ou di-alquil inferior-amina).

Assim, mediante hidrólise torna-se possível, por ex., converter-se grupos amidino X, insubstítuidos ou substituídos por mono- ou di-alquilo inferior ou alcanoílo inferior, em grupos carbamoílo, eventualmente subs títuidos por alquilo inferior ou alcanoílo inferior, ou converter-se ciano X em carbamoílo. A hidrólise pode facilitar-se pelo emprego de compostos peroxidados, por ex., peróxido de hidrogénio, e realiza-se, por ex., num alcanol inferior, por ex., etanol, como diluente.

Mediante amonólise ou aminólise torna-se possível, por ex., converterem-se grupos carboxi X livres ou esterifiçados, ou presentes sob a forma de sais ou anidridos, em carbamoílo insubstítuido ou substituído por alquilo inferior. Caso seja necessário, esta operação realiza-se na presença de um agente de condensação, com vantagem, num solvente inerte.

Agentes de condensação são, por ex., agentes de condensação básicos, em especial, amónia ou as aminas usadas para a aminólise, em excesso, e quando se parte de carboxi sob a forma de um anidrido, estes agentes de condensação podem também ser hidróxidos de metais alcalinos ou carbonatos de metais alcalinos, ou bases de nitrogénio orgânicas, terciárias, tais como trialquilo inferior-aminas ou bases azotadas, hetero-aromáticas, terciárias,

por ex., trietilamina ou piridina. Como solvente inerte presta-se sobretudo tolueno, e, na solvólise de grupos carboxi esterifiçados, etanol é também um composto especialmente apropriado. Grupos carbóxi livres podem ser convertidos em carbamoílo, eventualmente substituido por alquilo inferior, com desidratação dos sais de amónio formados como produtos intermédios, por ex., mediante aquecimento ou pela acção de agentes desidratantes, tais como anidridos de ácidos, por ex., pentóxido de fósforo, cloreto de acetilo e compostos similares, ou carbodiimidas, por ex., N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida.

Caso não sejam conhecidos, os compostos de partida de fórmula III podem ser preparados de forma usual, por ex., fazendo reagir um composto de fórmula

(XI)

com um composto de fórmula Ph-alk-X^ (VI), em que representa hidróxi esterifiçado, reactivo, por ex., cloro, bromo ou iodo ou metano- ou £-tolueno-sulfoniloxi. A reacção de compostos de fórmula XI e VI realiza-se sobretudo de maneira análoga à referida na variante a) do processo do presente invento. Os compostos de fórmula III, obtidos de acordo com o processo do invento, e em que e/ou RJ> representa(m) carbóxi esterifiçado ou ciano, podem posteriormente ser hidra

lisados, por ex., mediante tratamento com .hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em solução aquoso-etanólica, para se obterem os correspondentes ácidos carboxilicos (III; R-[ e/ou R^ = carboxi) que, através de mais um passo reaccional, podem ser transformados nos cloretos dos ácidos (III; R| e/ou RJ, = clorocarbonilo), por ex., mediante cloreto de tionilo, em tolueno/piridina ou pentacloreto de fósforo, em tetrahidrofurano, ou por meio de oxicloreto de fósforo. Os nitrilos (III; R| e/ou R4> = ciano) que se obtêm primeiro, podem também ser transformados nas correspondentes amidinas (III; R-[ e/ou Rg = amidino, eventualmente substituído por alquilo inferior) por meio de reacção com um ácido mineral, por ex., com ácido clorídrico ou ácido bromídrico ou ácido sulfúrico, e um álcool, por ex., um alcanol inferior ou álcool benzílico, e, em seguida, mediante a reacção do imino-éter resultante com amónia ou com uma mono- ou di-alquil inferior-amina.

Segundo um processo alternativo, os compostos de fórmula III obtêm-se, fazendo reagir um composto de fórmula Ph-C(=O)-R (VIII), em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior, com um composto de fórmula H₂N-C(R|)=C(R^)-NH2 (IX), P°^r ex·, ua presença de ácido sulfúrico, em etanol ebuliente, ou tetrahidrofurano, e, no produto reaccional de fórmula H2N-C(Rp=C(R;p-N=C(R)-Ph (X) ou H₂N-C(R^)=C(R{)-N=0(R)-Ph (Ille), reduzindo a ligação dupla C=N à ligação simples, por ex., utilizando borohidreto se sódio, em metanol/tetra-hidrofurano, e condensando o produto reaccional, por ex., em éter dimetílico de dietileno glicol ebuliente, com ácido fórmico ou, na presença de um catalisador ácido, com um éster de ácido orto-fórmico, por ex., a uma temperatura entre cerca de 80 e 100°C, com éster de trietilo do ácido orto-fórmico. Esta variante do processo é especialmente apropriada para a preparação de dinitrilos (III; R| = R£ = ciano), que, caso se desejar, podem ser hidrolisados, tal como atrás se refere, para se obter o ácido

dicarboxílico (III; R-[ = R₂ = carboxí) e, caso se desejar, podem ser depois esterificados ou anidridados ou podem ser convertidos numa correspondente bis-amidina III, em que

R£ e R₂ representam, individualmente, um grupo amidino, eventualmente substituído por mono- ou di-alquilo inferior.

Nos compostos de partida de fórmula I, utilizados para a variante c) do processo do invento, grupos nucleófugas, facilmente separáveis, X^ são, por ex., grupos amino di-substítuidos, tais como dialquilo inferior-amino, por ex., dimetilamino, ou aleileno-amino com 5 a 7 átomos constituitivos (cíclicos), por ex., pirrolidino ou piperidino, ou aza-, oxa- ou tia-alcilenoamino, por ex., N'-metilpiperazino, morfolino tio-morfolino.

A reacção de compostos de fórmulas IV e V realiza-se de maneira habitual, por ex., mediante aquecimento num solvente inerte, tal como um hidrocarboneto aromático ou aralifático, por ex., benzeno, tolueno ou xileno, numa gama de temperaturas entre cerca de 80 e 180°C, de preferência, entre cerca de 110 e 150°C.

Os compostos de partida de fórmula IV podem ser preparados, por ex., fazendo reagir compostos de fórmula Ph-alk-X^ (VI; X^ = cloro, bromo ou iodo) com amónia, em condições básicas, ou pela redução de correspondentes nitrilos de fórmula ph-CN (XIII), por ex., mediante um hidreto de bis-metal ligeiro, por ex., mediante hidreto de lítio e alumínio.

Os compostos de partida de fórmula V podem obter-se, por ex., convertendo um éster de alquilo inferior de ácido 2-isociano-acético, mediante tratamento com uma dialquilo inferior-amina, na correspondente 2-isociano-Ν,Ν-alquil inferior-acetamida, e fazendo reagir esta última com um acetal de formamida Ν,Ν-disúbstítuida, por ex.,

com dialquil inferior-acetal de Ν,Ν-dialquil inferior-, Ν,Ν-alcileno-, com 5 a 7 átomos constituintes, ou N,N-oxaou Ν,Ν-tia-alcileno-formamida, por ex., com dimetil-acetal de N,N-dimetilforinamida.

Segundo um processo especialmente adequado para a preparação de compostos de fórmula I, em que R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior e R^ representa hidrogénio, faz-se reagir um composto de fórmula Ph-alk-NHg (IV), num solvente inerte, com um isonitrilo correspondente de fórmula CN-C(R£)=CH-X₃ (XII), em que RJ-, representa Ν,Ν-dialquilo inferior-carbamoílo ou carboxi esterifiçado, para se formar um composto de fórmula I, em que R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, Rg representa N,N-dialquilo inferior e representa hidrogénio, ou para se formar um composto de fórmula III, em que R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, Rg representa carboxi esterificado e R^ representa hidrogénio. Em seguida, este último composto é convertido no correspondente composto de fórmula I, em que Rg representa carbamoílo ou N-alquil inferior-carbamoílo, mediante reacção com amónia ou com uma alquilo inferior-amida, de acordo com a variante b) do presente processo. Grupos nucleófugas apropriados, fácilmente separáveis, são, por ex., dimetilamino, ou alcilenoamino com 5 a 7 átomos no anel, por ex., pirrolidino ou piperidino, ou aza-, oxa- ou tia-alcilenoamino, por ex., N'-metilpiperazino, morfolino ou tiomorfolino, tal como se refere em relação à variante c) do processo. De preferência, a operação realiza-se sob aquecimento, por ex., numa gama de temperaturas entre cerca de 80 e 180°0, por ex., à temperatura de ebulição.

Os compostos obteníveis de acordo com 0 processo do presente invento podem ser transformados em outros compostos de fórmula I, convertendo uma ou mais variáveis (substituintes) na fórmula I, em outras variáveis (grupos substituintes ou átomos).

Assim, por ex., é possível converter carbamoilo insubstituído R₂ ^e» caso seja apropriado, R^, em N-mono- ou Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoilo, e converter N-mono-alquil inferior-carbamoilo R₂ e, caso seja apropriado, R^, em Ν,Ν-dialqui1 inferior-carbamoilo, por ex., mediante tratamento com um éster reactivo de um alcanol inferior, tal como um haleto de alquilo inferior, por ex., um brometo ou iodeto de alquilo inferior, um alquil inferior-sulfonato, por ex., metanossulfonato ou £-toluenossulfonato, ou um sulfato de dialquilo inferior, por ex., sulfato de dimetilo, de preferência, em condições básicas, tal como na presença de amida de sódio ou hidreto de sódio, ou na presença de uma solução de hidróxido de sódio ou uma solução de hidróxido de potássio, e um catalisador de transferência de fases, tal como brometo de tetrabutil-amónio ou cloreto de benziltrimetilamónio. De maneira análoga, é também possível converter carbamoilo R₂ e/ou R^ em N-alcanoíl inferior -carbamoilo, embora possam ser necessários agentes de condensação mais fortemente básicos, tais como amidas de metais alcalinos ou alcoolatos de metais alcalinos, por ex., amida de sódio ou metóxido de sódio.

Em função do número de átomos de carbono assimétricos, os novos compostos poderão estar presentes sob a forma de um isómero óptico puro (enantiómero ou diastereoisómero) ou sob a forma das suas misturas (racematos, misturas diastereoisómeras ou misturas de racematos).

As misturas isómeras resultantes de imidazol-4(5)-carboxamidas e dos seus derivados, substituídos por alquilo inferior ou alcanoílo inferior no grupo amida, e também as misturas diastereoisómeras e misturas de racematos, obtidas segundo o processo do presente invento, podem ser separadas, de maneira usual, nos isómeros puros de posição, diastereoisómeros ou racematos puros de posição, com base nas diferenças de ordem físico-quimica entre os

com.ponen.tes, por ex., mediante cromatografia e/ou cristalização fraccionada. As misturas diastereoisómeras resultantes, por ex., racematos, podem também ser resolvidas nos antípodas ópticos por meio de métodos usuais, por ex., mediante recristalização a partir de um solvente, ópticamente activo, com o auxílio de microorganismos ou pelareacção de um composto precursor acídico, por ex., um composto de fórmula III (X = carboxi), com uma base, ópticamente activa, capaz de formar sais com o ácido do racemato, e separação dos sais diastereoisómeros assim obtidos, por ex., com base nos seus diferentes graus de solubilidade nos diastereoisómeros, a partir dos quais se podem libertar os antípodas pela acção de agentes adequados. Bases, ópticamente activas, apropriadas são, por ex., alcaloides correspondentes, tais como brucina, estricnina, efedrina, quinina, quinidina ou andronina, e também mentilamina ou ^'-feniletilamina.

presente invento refere-se também àquelas formas do processo, segundo as quais um composto obtido como produto intermédio numa qualquer das etapas do processo, é utilizado como composto de partida e se executam as restantes etapas do processo, ou se usa um material de partida sob a forma de um sal, ou, em especial, se forma nas condições da reacção.

presente invento refere-se também a novos compostos de partida especificamente concebidos para a preparação dos compostos de acordo com o presente invento, e nomeadamente, se refere ao grupo de compostos de partida que dêem origem à formação dos compostos de fórmula I, especialmente preferidos, e se refere aos processos para a sua preparação e à sua utilização como compostos intermédios.

Os novos compostos de fórmula I podem ser utilizados, por ex., sob a forma de preparados farmacêuticos que contêm uma quantidade, terapêuticamente eficaz,

do composto activo, eventualmente em conjunto com excipientes inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, farmacêuticamente aceitáveis, e que sejam apropriados para uma administração entérica, por ex., por via oral, ou uma administração parentérica. Assim, por ex., utilizam-se comprimidos ou cápsulas de gelatina, que contêm a substância activa juntamente com diluentes, por ex., lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina, e/ou emolientes, por ex., sílica, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno glicol. Os comprimidos podem também conter ligantes, por ex., silicato de magnésio e alumínio, amidos, tais como amido de milho, trigo, arroz ou. araruta, gelatina, tragacanto, metil-celulose, carboximetil-celulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona e, caso se desejar, desintegrantes, por ex., amidos, ágar-ágar, ácido algínico ou um dos seus sais, tal como alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, ou adsorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes. Os novos compostos de fórmula I podem também ser usados sob a forma de preparados destinados à administração parentérica, ou sob a forma de soluções para infusão. De preferência, tais soluções são suspensões ou soluções aquosas, isotónicas, que, por ex., no caso de preparados liofilizados contendo o composto activo isoladamente ou em conjunto com um excipiente, por ex., manitol, podem ser preparadas imediatamente antes de serem usadas. Os preparados farmacêuticos podem ser esterilizados e/ou podem conter aditivos, por ex., conservantes, estabilisantes, agentes humectantes (tensioactivos) e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Os preparados farmacêuticos deste invento que, caso se desejar, podem conter outras substâncias, farmacológicamente activas, são confeccionados de maneira usual, por ex., mediante processos usuais de misturação, granulação, drageificação, dissolução ou liofilização, e contêm entre cerca de 0,1 e 100%, em especial, entre cerca de 1% e 50% e, no

I

caso de liofilizados, um máximo de 100%, de substância activa.

De igual modo, o presente invento refere-se à utilização dos compostos de fórmula I, de preferência, soo a forma de preparados farmacêuticos. A posologia dos preparados pode depender de vários factores, tal como a via de administração, espécie de animal, idade e/ou estado de saúde do paciente. No caso de uma administração por via oral, as doses diárias poderão variar entre cerca de 5 θ cerca de 50 ^mg/kg, e, para animais de sangue quente com um peso corporal de cerca de 70 kg, as doses de preferência, variam entre cerca de 0,5 g θ cerca de 5,0 g.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar melhor o presente invento; as temperaturas vêm indicadas em graus centígrados.

Exemplo 1

Dissolvem-se 5,34 g de éster etílico de ácido l-(2,3-difluorobenzil)-imidasol-4-carboxílico em 80 ml de metanol e transfere-se a solução obtida para unia autoclave. Introduzem-se 20,0 g de amónia, sob pressão, e aquece-se a mistura até 10C°C, durante 19 horas. Uma vez removida a amónia em excesso, separa-se o produto resultante, por filtração, e recristaliza-se a partir de etanol. Obtém-se l-(2,3-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxamida com ponto de fusão de 221-222°C.

Obtêm-se os seguintes compostos de maneira análoga:

1-(2,4-dif luorobenzil)-imidazol-4-carboxaEiida, P.F. = 220-221°;

l-(2,5-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxamida, P.F. (ponto de fusão) = 214-215°.

l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxamida, P.F. = 227-229°. (a partir de etanol).

l-(2,3-difluorobenzil)-imidazol-5-carboxamida, P.F. = 199-200 (a partir de isopropanol).

l-(2,4-difluorobenzil)-imidazol-5-carboxamida, P.F. = 207-218° (a partir de isopropanol).

l-(2,5-difluorobenzil)-imidazol-5-carboxamida, P.F. = 211-212° (a partir de isopropanol).

l-(2,6-dif luorobenzil)-imidazol-5-carboxainida, P.F. = 184-185° (a partir de metanol).

l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4,5-dicarboxamida, P.F. = = 218-220° (a partir de dioxano/éter).

l-(£-clorobenzil)-imidazol-4,5-dicarboxamida, P.F. = 237-238° (a partir de ácido acético/água).

l-(o-metilbenzil)-imidazol-4,5-dicarboxamida, P.F. = 219-221° (a partir de dioxano).

l-(2,6-difluorobenzil)-2-metilimidazol-4,5-dicarboxamida, P.F. = acima de 300° (a partir de acético/água).

l-(2,6-difluorobenzil)-4-metilimidazol-5-carboxamida, P.F. = 233-235°.

l-(_o-clorobenzil)-4-metilimidazol-5-carboxamida, P.F. = = 252-254°.

1—( 2,6-difluorobenzil)-5-metilimidazol-4-carboxamida, P.F. = 235-236°.

l-(o-clorobenzil)-5-metilimidazol-4-carboxamida, P.F. = = 193-195°.

l-(2,6-difluorobenzil)-2-metil-4-carboxamida, P.F. = 266-25-

-267°.

1-/”1-(2,6-difluorofenil)-etil7-imidazol-4-carboxamida, P.F. = 220°, e l-/l-(2,6-dif luorof enil)-etil7-imidazol-5-carboxamida, P.F. = 163-165°C.

Os compostos de partida podem ser preparados, por ex., da seguinte maneira:

a) 1,32 g de sódio são dissolvidos em 150 ml de etanol. Juntam-se 6,72 g de éster etílico de ácido imidazol-4-carboxílico e 9,9 g de brometo de 2,3-difluorobenzilo, e a mistura obtida é aquecida, ao refluxo, durante 5,5 horas, sob agitação. A mistura reaccional é concentrada por evaporação, sob pressão reduzida, e o resíduo é agitado, com uma mistura de água-gelo, e é extraído, agitando 5 vezes, com ml de acetato de etilo, de cada vez. Reúnem-se os extractos, lavam-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se, até à secagem, por evaporação, sob pressão reduzida. Obtém-se éster etílico de ácido l-(2,3-difluorobenzil)-imidazol-4(5)-carboxílico sob a forma de uma mistura isómera, que se pode separar nos seus componentes: éster etílico de ácido l-(2,5-difluorobenzil)-imidazol—4-carboxílico (P.F. = = 95-100°; a partir de tolueno/hexano),e éster etílico de ácido l-(2,3-difluorobenzil)-imidazol-5-carboxílico (óleo), por meio de cromatografia sobre sílica-gel, como fase estacionária e tolueno/isopropanol (9:1) como fase móvel.

b) 13,0 g de álcool 2,6-difluorobenzílico e 8,4 g de cloreto de metanossulfonilo são dissolvidos em 90 ml de cloreto de metileno, e 17,6 ml de trietilamina, em 18 ml de cloreto de metileno, são adicionados, gota a gota, sob agitação, num banho de gelo. Realiza-se a adição da trietilamina de modo que a temperatura interna não exceda os 10° 0. A mistura resultante é agitada durante mais 40 minutos, no banho de

A

gelo, e, em seguida, juntam-se 90 ml de água gelada, e a mistura obtida é agitada durante mais 60 minutos. Separa-se a fase orgânica e seca-se com sulfato de magnésio, e juntam-se 21 g do sal monossódico do éster dietílico do ácido imidazol-4,5-dicarboxílico (que se pode obter, por ex., fazendo reagir éster dietílico de ácido imidazol-4,5-dicarboxílico com 2,53 g de sódio, dissolvidos em 60 ml de etanol). A mistura resultante é agitada durante 3 horas, à temperatura ambiente, é lavada 3 vezes com água, é seca, à temperatura ambiente, é lavada 3 vezes com água, é seca com sulfato de magnésio, concentrada até à secagem, por evaporação, é dissolvida em tolueno/acetato de etilo (1:1), filtrada através de sílica-gel, novamente concentrada, até à secagem, por evaporação, e é recristalizada a partir de éter/éter de petróleo. Obtém-se éster dietílico de ácido l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4,5-dicarboxílico com ponto de fusão de 68-70°.

Obtêm-se os seguintes compostos de maneira análoga:

éster etílico de ácido l-(2,4-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxílico com ponto de fusão de 89-9O°C, e éster etílico de ácido l-(2,4-difluorobenzil)-imidazol-5-carboxílico com ponto de fusão de 70-72°;

éster etílico de ácido l-(2,5-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxílico com P.F. (ponto de fusão) = 138-139°, e éster etílico de ácido l-(2,5~difluorobenzil)-imidazol-5-carboxílico com P.F. = 74-75°;

éster etílico de ácido l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxílico com P.F. = 114-115°, e éster etílico de ácido 1—(2,6-difluorobenzil)-imidazol-5-carboxílico com ponto de fusão de 63-64°;

e ainda, partindo do éster etílico do ácido 4-metilimidazol-5-carboxílico, obtêm-se o éster etílico de ácido l-(2,6-di fluorobenzil)-4-metilimidazol-5-carboxílico com P.F. = 59-61° (a partir de hexano) e éster etílico de ácido 1-(2,6-difluorobenzil)-5-metilimidazol-4-carboxílico com P.F. = = 107-108° (a partir de tolueno/éter), éster etílico de ácido l-(o_-clorobenzil)-4-metilimidazol-5-carboxílico com ponto de fusão de 74-76° θ éster etílico de ácido l-(£-clorobenzil)-5-metilimidazol-4-carboxílico com P.F. = 100-104°;

e ainda, partindo de éster dietílico de ácido imidazol-4,5-dicarboxílico, obtêm-se éster dietílico de ácido 1-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4,5-dicarboxílico com P.F. = 71-73° (a partir de éter de petróleo), éster dietílico de ácido l-(o-clorobenzil)-im.dazol-4,5-dicarboxílico com P.F. = = 69-70° (a partir de éter/hexano) e éster dietílico de ácido l-(o--metilbenzil)-imidazol-4,5-dicarboxílico (óleo);

e ainda, partindo de éster dietílico de ácido 2-metilimidazol -4,5-dicarboxílico, obtém-se éster dietílico de ácido 1-(2,6-difluorobenzil)-2-metilimidazol-4,5-dicarboxílico com ponto de fusão de 63-64° (a partir de éter/hexano).

c) 16,37 g de l-(2,6-difluorofenil)-etanol são dissolvidos em 74 ml de hexano; juntam-se 74 ml de ácido bromídrico, a 48%, e a mistura obtida é aquecida, a refluxo, durante 90 minutos, sob agitação. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional, separa-se a fase orgânica e extraí-se a fase aquosa (3x) com hexano. Secam-se as fases reúnidas de hexano sobre sulfato de magnésio e filtram-se. A solução resultante de brometo de l-(2,6-difluorofenil)-etilo é adicionada a uma solução de 14,5 g de éster etílico de ácido imidazol-4(5)-carboxílico, em 100 ml de etanol, à qual tinha sido adicionada uma solução de 2,39 g de sódio, em 50 ml de etanol. Separa-se o hexano, por destilação e, em seguida, aquece-se a mistura reaccional, durante 3 horas, ao refluxo. Depois da elaboração em analogia ao processo em la), obtêm-se éster etílico de ácido l-/^-l-(2,6-difluorofenil)-etil_7-imidazol-4-carboxílico com P.F. = 96-97°, e éster etílico de ácido

1-,/”1-( 2,6-dif luorof enil) -etil_7-iinidazol-5-carboxílico com P.F. de 1O6-1C7°C.

Exemplo 2

Fazendo reagir ester etílico de ácido l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxílico com a quantidade correspondente de metilamina ou dimetilamina, de maneira análoga à descrita no exemplo 1, obtêm-se l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-(N-metil)-carboxamida com ponto de fusão de 155-157° (a partir de acetato de etilo) e l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-(N,N-dimetil)-carboxamida com P.F. = = 113-115° (a partir de acetato de etilo/hexano); fazendo reagir éster etílico de ácido l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol -4-carboxílico com a quantidade correspondente de etilumina, obtém-se l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-(N-etil)-carboxamida com ponto de fusão de 112-114°, e, fazendo reagir éster etílico de ácido l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-5-carboxílico com metilamina, obtém-se l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-5-(N-metil)-carboxamida com ponto de fusão de 128-130°.

Exemplo 3

4,0 g de éster metilico de ácido l-(o-fluoroben.zil)-imidazol-4-carboxílico são dissolvidos em 80 ml de metanol e a solução obtida é introduzida numa autoclave. Juntam-se 20,0 g de amónia, sob pressão, e a mistura é aquecida até 100°C, durante 19 horas. Uma vez removida o excesso de amónia, o produto resultante é separado, por filtração, e é recristalizado a partir d© etanol. Obtém-se l-(£-fluorobenzil)-imidazol-4-carboxamida com um ponto de fusão de 204-205°0·

Obtêm-se as seguintes carboxamidas de maneira análoga:

l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxamida com P.F. = = 227-229° (metanol)j l-(_o-clorobenzil)-imidazol-4-carboxamida com ponto de fusão de 238-239°;

l-(_o-metilbenzil)-imidazol-4-carboxamida com ponto de fusão de 245-245,5°, e l-(3,4-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxamida com ponto de fusão de 184-185°.

Os compostos de partida podem ser preparados, por ex., da seguinte maneira:

g de _o-fluorobenzilamina e 6,6 g de éster metílico de ácido 2-isociano-3-dimetilaminoacrílico são dissolvidos em 66 ml de xileno e a mistura é aquecida, a refluxo, durante 3 horas, sob agitação. Depois do arrefecimento, até à temperatura ambiente, a mistura resultante é diluída com acetato de etilo e é extraída (2x) com 50 ml de ácido clorídrico 2N, de cada vez, e, em seguida, com água. As fases aquosas são lavadas duas vezes com 50 ml de acetato de etilo, de cada vez. Reúnem-se todas as fases aquosas, alcalinizam-se pela adição de amónia concentrada e, seguidamente, extraem-se (3x) com 100 ml de diclorometano, de cada vez. Os extractos são reúnidos, lavados duas vezes com água, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados, até à secagem, por evaporação. 0 resíduo é dissolvido em acetato de etilo, filtrado sobre sílica-gel, concentrado e induzido a cristalizar pela adição de éter dietílico. Obtém-se éster metílico de ácido l-(£-fluorobenzil)-imidazol-4-carboxílico com ponto de fusão de 87-89°.

Obtém-se os seguintes compostos de manei ra análoga:

éster metílico de ácido l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxilico com P.F. = 107-109°;

éster metílico de ácido l-(o-clorobenzil)-iinidazol-4-carboxílico com P.F. = 32-83°;

éster metílico de ácido l-(o_-metilben.zil)-imidazol-4-carboxílico com P.F. = 89-90°, e éster metílico de ácido 1-(3,4-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxilico com P.F. = 159-141°.

Exemplo 4

15,7 g de 2,6-difluorobenzilamina e

11,2 g de (N ,N-dimetil)-amida de ácido 2-isociano-3-dimetilaminoacrílico são dissolvidos em 150 ml de tolueno e a solução resultante é aquecida ao refluxo, durante 3 horas, sob agitação. Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com acetato de etilo e é extraída (2χ) com 50 ml de ácido clorídrico 2N, de cada vez, e, seguidamente, com água. As fases aquosas são lavadas 2 vezes com 50 ml de acetato de etilo, de cada vez. Todas as fases aquosas são reúnidas, alcalinizadas com amónia e extraídas (3x) com 100 ml de triclorometano (clorofórmio), de cada vez. Os extractos são reunidos, lavados duas vezes com água, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados, até à secagem, por evaporação. 0 resíduo é dissolvido em acetato de etilo, filtrado sobre sílica-gel, concentrado e induzido a cristalizar pela adição de éter dietílico. Obtém-se 1-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-(N,N-dimetil)-carboxamida com ponto de fusão de 113-115° (a partir de éter/hexano).

Exemplo 5

0,29 g de sódio são dissolvidos em 30 ml de etanol. Juntam-se 1,9 g de imidazol-4,5-di-(N-metil)-carboxamida e 2,4 g de brometo de 2,6-d.ifluorobenzil) e a mistura é aquecida, ao refluxo, durante 5 horas, sob agitação. A mistura reaccional é concentrada, até secagem, por evaporação, e 0 resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, é extraído, agitando-o em água, é seco sobre sulfato de magnésio e concentrado, por evaporação. 0 resíduo é dissolvido em tolueno/acetato de etilo (1:1), filtrado sobre sílica-gel, é novamente concentrado, por evaporação, e é recristalizado a partir de acetato de etilo. Obtém-se 1-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4,5-di-(N-metil)-carboxamida com ponto de fusão de 112-113°. Obtém-se também de maneira análoga 1—(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4,5-di-(N,N,-dimetil)-carboxamida com ponto de fusão de 184-185°·

Os compostos de partida podem ser preparados, por ex., da seguinte forma:

6,36 g de éster etílico de ácido imidazol-4, 5-dicarboxílico são dissolvidos em 140 ml de etanol e a solução é introduzida numa autoclave. Juntam-se 45 g de dimetilamina, sob pressão, e a mistura é aquecida até 10u°C, durante 45 horas, e a 110°, durante 30 horas. A mistura reac cional é concentrada, até à secagem, por evaporação, é purificada mediante cromatografia sobre sílica-gel, com acetato de etilo/metanol (2;1) e é cristalizada a partir de acetato de etilo. Obtém-se imidazol-4,5-di-(N,iT-dimetil)-carboxamida com P.F. = 108-110°; obtém-se também de forma análoga imidazol-4, 5-di-(N-metil)-carboxamida, utilizando metilamina como reagente.

Sxemplo 6 mg de sódio são dissolvidos em 3 ml de etanol. Juntam-se 333 mg de imidazol-4-carboxamida e a mistura é agitada durante 30 minutos, à temperatura ambiente. Adicionam-se 64 mg de brometo de 2,6-difluorobenzilo, dissolvidos em 2 ml de etanol, e a solução resultante é agitada durante mais 3 horas, à temperatura ambiente. A mistura reaccional é concentrada, até à secagem, por evaporação. Obtém-se uma mistura de l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4- e -5-carboxamida, que se pode separar nos componentes, 1-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxamida com P.F. = 227-229° (a partir de etanol) e l-(2,G-difluorobenzil)-imidazol-5carboxamida com P.F. = 184-135° (a partir de metanol), por meio de cromatografia sobre sílica-gel (eluente: acetato de etilo/isopropanol, 7:2).

Exemplo 7

10,1 g de l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxamida são introduzidos, em porções, numa mistura, aquecida até 60°0, de 30,7 g de anidrido acético e 0,1 ml de ácido sulfúrico, sob agitação. Continua-se a agitar durante mais 3C minutos, a 60-70°C, e, em seguida, a mistura é deitada em 250 ml de etanol, aquecida, ao refluxo, durante 30 minutos, concentrada até à secagem, por evaporação, sob pressão reduzida, e digerida com 250 ml de acetato de etilo. 0 precipitado cristalino que se forma imediatamente, é filtrado, com sucção, e é recristalizado a partir de acetato de etilo. Obtém-se l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-(lT-acetil)-carboxamida.

Exemplo 8

Juntare-se, gota a gota, a 40-50°G, 25 ml de uma solução de peróxido de hidrogénio a uma solução de 10,0 g de l-(£-metilbenzil)-imidazol-4,5-dinitrilo, em 300 ml de etanol e 25 ml de uma solução 5N de hidróxido de sódio. A mistura reaccional é agitada a 40-50°, durante 2 horas, é diluída com 500 ml de água e filtrada com sucção. Depois da lavagem com água e da recristalização a partir de dioxano, obtém-se l-(.o-metilbenzil)-imidazol-4,5-dicarboxamida com um P.F. = 219-221°.

composto de partida pode ser preparado, por ex., da seguinte maneira:

3,70 g de sódio são dissolvidos em 375 ml de etanol e, em seguida, juntam-se 14,6 g de imidazol-4,5-dinitrilo e 15,5 ^1 de cloreto de £-metilbenzilo e a mistura é aquecida, ao refluxo, durante S horas. A mistura resultante é concentrada, até à secagem, por evaporação, sob pressão reduzida, e o resíduo é dissolvido em diclorometano, lavado, sucessivamente, com água e uma solução saturada de cio reto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e concentrado, até à secagem, por evaporação. 0 produto em bruto é purificado mediante cromatografia (sílica-gel), com tolueno/acetato de etilo (5:1) e é cristalizado a partir de acetato de etilo/ /hexano. Obtém-se l-(o.-metilbenzil)-imidazol-4,5-dinitrilo com um ponto de fusão de 80-81°.

Exemplo 9

Os seguintes compostos obtêm-se também de maneira análoga à referida nos exemplos 1 a 8:

1—(2,6-difluorobenzil)-imidazol-5-(H-acetil)-carboxamida;

l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4,5-di-(N-acetil)-carboxamida.

Exemplo 10

Podem preparar-se do seguinte modo comprimidos, cada um dos quais contém 50 mg de l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxamida:

Composição (10.000 comprimidos)
substância activa	500,Og
lactose	500,Gg
fécula de batata	552,Og
gelatina	8,0g
talco	60, Og
estearato de magnésio	10,Og
sílica (altamente dispersa)	20, Og

etanol

q.b.

Combina-se o composto activo com a lactose e 292 g de fécula de batata, e a mistura é humedecida com uma solução alcoólica da gelatina e é granulada através de um crivo. Após a secagem, adicionam-se o resto da fécula de batata, 0 talco, estearato de magnésio e a sílica, altamente dispersa, e a mistura obtida é transformada em comprimidos com um peso individual de 145,0 mg e cada um dos quais contém 50,0 mg de substância activa e que, se se desejar, podem ser dotados de ranhuras de fraccionamento para permitir uma melhor divisão da psologia.

Exemplo 11

Podem preparar-se da seguinte maneira,

comprimidos, revestidos (envernizados) /“drageias7, cada um dos quais contém 100 mg de l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxamida:

Composição (10.00C comprimidos)
substância activa	100,00	g
lactose	100,OG	cr O
amido de milho	70,00	σ’ t)
talco	8,50	g
estearato de cálcio	1,50	g
hidroxipropilmetilcelulose	2,56	g
goma-laca	0,64	cr O
água	q.b.
cloreto de metileno	q.b.

Combinam-se o composto activo, a lactose e 40 g do amido de milho e humedece-se a mistura com uma pasta preparada a partir de 15 g de amido de milho e água (sob aquecimento), e transforma-se a mistura numa massa granulada. 0 granulado é seco e o resto do amido de milho, o talco e estearato de cálcio são adicionados e combinados com o granulado. A mistura obtida é transformada em comprimidos (peso: 280 mg) que são revestidos de uma solução da hidroxipropilmetilcelulose e da goma-laca, em cloreto de metileno; peso final das drageias: 285 mg.

Exemplo 12

Procedendo de forma análoga à descrita nos exemplos 10 e 11, podem também preparar-se comprimidos ou drageias contendo um outro composto (compostos obtidos segundo os processos indicados nos exemplos 1 a 9.

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de novas 1-fenil-alquil inferior imidazol-4- e/ou -5-carboxamidas de fórmula geral (I) em que

Ph representa fenilo substituído por alquilo inferior e/ou por halogénio, alk representa alcilideno inferior, um dos radicais R^ e Rg representa carbamoílo, eventualmente substituído por alquilo inferior ou por alcanoílo inferior, e o outro radical representa hidrogénio, alquilo inferior, ou carbamoílo, eventualmente substituído por alquilo inferior ou por alcanoílo inferior, e R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de que, em compostos de fórmula I, em que R^ e Rg são idênticos e cada um representa carbamoílo ou N-metilcarbamoílo, pelo menos um substítuinte de Ph esteja ligado na posição orto, se R- representar hidro génio, caracterizado por

a) se introduzir o radical de fórmula Ph-alk-num composto de fórmula ou num dos seus sais, ou

b) num composto de fórmula (III) em que R£ representa um radical R·^ ou X, e R₂ representa um radical X, ou R£ representa um radical X e R£ representa um radical R₂, onde X denota um grupo convstivel em carbamoilo, que, eventualmente, está mono- ou di-substítuido por alquilo inferior ou mono-substítuido por alcanoilo inferior, se converter o radical X ou os radicais X em carbamoilo, eventualmente mono- ou di-substítuido por alquilo inferior ou mono-substítuido por alcanoilo inferior, ou

c) para a preparação de compostos de fórmula I, em que R^ representa hidrogénio e R₂ representa carbamoilo subs títuido por dialquilo inferior, se condensar um composto de fórmula

Ph-alk-NH₂ com um isonitrilo de fórmula (IV) (V) em que X^ representa um grupo nucleófugo, fácilmente separável, e, caso se desejar, e em cada caso, se separar uma mistura de isomeros, eventualmente obtida, nos seus componentes individuais e se isolar o isómero desejado, se converter um composto obtido segundo o processo num outro composto de fórmula I, e/ou se separar uma mistura diastereómera ou enantiómera obtida segundo o presente processo nos respectivos diastereómeros e/ou enantiómeros.
2&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que Ph representa fenilo, mono- di- ou tri-substítuido por alquilo inferior e/ou por halogénio, alk representa alcilideno inferior, um dos radicais R₁ e R₂ representa carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo ou N-alcanoíl inferior-carbamoílo, e o outro radical representa hidrogénio, alquilo inferior, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, N,N-di-alquil inferior-carbamoí-39- lo ou R-alcanoil inferior-carbamoílo, e R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior.

Ja. _ processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que Ph representa fenilo mono-substítuido por alquilo ou di-substítuido por halogénio ou por halogénio e G^-G^-alquilo, alk representa 1,1- ou 2,2-Cj-C7|~^aí^ci“ lideno, um dos radicais R^ e Rg representa carbamoílo, génio, carbamoílo, N-C^-O^-alquil- ou Ν,Ν-di-C^-C^-alquil

Z|_a, _ processo de acordo com uma qual quer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Ph, alk, R^, Rg e R^ têm os significados indicados numa qualquer das reivindicações 1 a 3, em que pelo menos um dos referidos substítuintes de Ph se encontra ligado na posição orto.
5^a. - processo de acordo com. a reivindi cação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que Ph representa 2-Cj-C^-alquil-fenilo, _o-halofenilo ou 2,6- ou 2,5-di-halofenilo, alk representa 1,1-C-^-G^-alcilideno, um dos radicais R^ e Rg representa carbamoílo, representa hidrogénio.
6§.·. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações la), caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Ph e R^ têm os significados •40- referidos numa qualquer das reivindicações 1 a 5, alk representa metileno, Rq representa hidrogénio ou carbamoilo e R₂representa carbamoilo.

- processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que, Ph e R^ têm os significados mencionados numa qualquer das reivindicações 1 a 5» alk representa metileno, Rq representa hidrogénio e R₂ representa carbamoilo.
8a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fór· mula I, em que Ph representa _o-0^-0^-alquilfenilo, _o-halofeni lo ou 2,6-di-halofenilo, alk representa metileno, Rq representa hidrogénio, X? representa carbamoilo, N-Gq-G^-alquilcarbamoílo, lT,N-di-C₂-C_Z1_-alquilcarbamoílo ou IT-C₂-G^-alcanoíl carbamoilo e R- representa hidrogénio.
9a. - Processo de acordo com a reivincaracterizado por se preparar um composto de forque Ph representa 2,6-di-halofenilo, alk represenrepresenta carbamoilo, R-Gq-C^-alquilcarbaG^-al quilcarbamoílo ou H-Gp-G^-alcanoílcar, Cq-C^-alquilo ou carbamoí0^-alquilcarbamoilo, Ν,ΙΤ-di-Cq-O^-aldicação 1, mula I, em.

ta metileno, moílo, R,N-di-Gqbamoilo, R₂ representa hidrogénio lo, ou representa ±1—Gq—^&χ,4^ιι·^|··^ι·^ι;<:ι·^ι'^υίωίυ-^|··^,·^υ, r: ,ι·.—u.x—</q— quilcarbamoílo ou R-Cp-C^-alcanoílcarbamoílo, cada um dos quais é e R_x representa hidrogénio
10â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Ph representa 2,6—di-halofenilo, alk, representa metileno e R^ representa hidrogénio, e em que Rq representa hidrogénio e R_o representa carbamoilo, N-C-.-alquilcarbamoílo ou N,N-di-Cq-C_q-al quilcarbamoílo, ou Rq representa carbamoilo ou N-Cq-O^-alquilcarbamoílo e R_o representa hidrogénio, ou R^ e R_o representam carbamoílo, respectivamente.

114. - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Ph representa o -Cl-Val quilfenilo, £-halofenilo ou 2,6-di-halofenilo, alk representa metileno, R^ repre senta hidrogénio, Rg representa carbamoílo e R^ representa hidrogénio.

124. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-(2,5-difluorobenzil)-imidazol-4-carboxamida.

Ija, _ processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-(£-clorobenzil)-imidazol-4-carboxamida.

144. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4,5-dicarboxamida.

154. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-(N-metil)-carboxamida.

164. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-(_o-fluorobenzil)-imidazol~4-carboxamida.

17-· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-(2,5-difluorobenzil)-imidazol-4-(N,N-dimetil)-carboxamida.

104. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-(2,5-difluoroben-42- zi1)-imidazo1-5-carboxamida.

19a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-5-carboxamida.

20a. - Processo de acordo com reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-(2,6-difluorobenzil)-5-metilimidazol-4-carboxamida.

21a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar- l-(2,6-difluorobenzil)-2-metil-4-carboxamida.

22a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-(jo-metilbenzil)imidazo1-4-c arboxamida.

25a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/~l-(2,6-difluorofenil)-etil7-imidazol-4-carbGxamida.

24a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-(N-acetil)-carboxamida.

25-· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-4-(N-etil)-carboxamida.

26a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-(2,6-difluorobenzil)-imidazol-5-(N-metil)-carboxamida.

27a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-(2,6-difluoroben-45zil)-imidazol-4,5-di-(N,R-dimetil)-dicarboxamida.

28a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-ú”l-(2,5-difluo· robenzil)-etil7-imidazol--5-carboxamida.

29a. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por uma 1-fenil-alquil inferior-imidazol-4- e/ou -5-carboxamida de fórmula (I) em que

Ph representa fenilo substituído por alquilo inferior e/ou, por halogenio, alk representa alcilideno inferior, um dos radicais R^ ^e Rq ^reP^reseirta carbamoilo, eventualmente substituído por alquilo inferior ou por alcanoilo inferior, e *

-44o outro radical representa hidrogénio, alquilo inferior, ou carbamoilo, eventualmente substituído por alquilo inferior ou por alcanoilo inferior e R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, ser adicionada a excipientes usuais, farmacêuticamente aceitáveis.