NO885711L

NO885711L - Hydrerte 1-benzooksacykloalkylpyridinkarboksylsyreforbindelser.

Info

Publication number: NO885711L
Application number: NO88885711A
Authority: NO
Inventors: Wolfgang Froestl
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1987-12-23
Filing date: 1988-12-22
Publication date: 1989-06-26
Also published as: FI885903A; IL88727A0; DD283389A5; KR890009915A; EP0322361A3; NO885711D0; DK718488A; AU2730888A; PT89291A; DK718488D0; ZA889580B; EP0322361A2; JPH01203379A

Abstract

Det er beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av nye hydrerte 1-benzooksacykloalkylpyrldliikarboksyl-syreforblndelser av formelen. hvori enten Bstår for karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, saldert karboksy ellee eventuelt acylert hydroksyaetyl og Bj star for hydrogen, en eventuelt foretret eller acylert hydrokeygruppe eller en eventuelt acylert amlnogruppe eller Si står for hydrogen og Sg står for karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, saldert karboksy eller eventuelt acylert hydroksyaetyl og hvori Rstår for hydrogen eller lavere-alkyl, Ber lavere-alkyl. Sg er lavere-alkylalk står for lavere-slkylen eller lavere-alkylIden, ringen Å er usubstltuert eller enkelt- eller flersubstltuert aed hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkanoylokay, cyano, halogen, lavere-alkyl og/eller trlfluoraetyl, den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom kar bona tosene soa barer subst1-tuentene Bog Sg foreligger en enkelt- eller en dobbeltblndlng, a står for 0 eller 1 og hvori enten I står for et oksygenatoa eller en aetylengruppe og n står for 0 eller X står for en direkte binding og n står for 1, og deres tautoærer og/eller salter. Disse forbindelsene kan anvendes soa farmasøytisk vlrksoaae stoffer og kan fremstilles på 1 og for seg kjent måte.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye hydrerte 1-benzooksacykloalkylpyridin-karboksylsyre-forbindelser av formelen

hvori enten R^står for karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, amidert karboksy eller eventuelt acylert hydroksymetyl og R2står for hydrogen, en eventuelt foretret eller acylert hydroksygruppe eller en eventuelt acylert amlnogruppe eller Ri står for hydrogen og R2for karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, amidert karboksy eller eventuelt acylert hydroksymetyl og hvori R3står for hydrogen eller lavere-alkyl, R4er lavere-alkyl, R5er lavere-alkyl, alk står for lavere-alkylen eller lavere-alkyliden, ringen A er usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert med hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkanoyloksy, cyano, halogen, lavere-alkyl og/eller trifluormetyl, den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomene som bærer substituentene R^og R2foreligger en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, m står for 0 eller 1 og hvori enten X står for et oksygenatom eller en metylengruppe og n står for 0 eller X står for en direkte binding og n står for 1, og tautomerer og/eller salter derav, anvendelsen av disse forbindelsene og en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse av formel I eller en tautomer og/eller et farmasøytisk anvendbart salt derav.

Amidert karboksy R^h.h.v. R2oppviser som aminogrupper eksempelvis usubstituert eller med lavere alifatiske rester mono- eller dlsubstltuert amlno og betyr eksempelvis karbamyl, N-lavere-alkyl- eller N,N-di-lavere-alkylkarbamyl eller N,N-lavere-alkylen-h.h.v. N,N-(aza)-, N.N-(oksa)- eller N,N-(tia)lavere-alkylenkarbamoyl.

Foretret hydroksy R2er eksempelvis lavere-alkoksy eller eventuelt substituert fenyl-lavere-alkoksy.

Acyl i acylert hydroksymetyl R^h.h.v. R2samt i acylert hydroksy h.h.v. acylert amino R2er eksempelvis acyl avledet fra en organisk karboksyl- eller sulfonsyre.

Acyl avledet fra en organisk karboksylsyre er eksempelvis resten av en alifatisk eller monocyklisk-aromatisk karboksylsyre, som lavere-alkanoyl eller eventuelt substituert benzoyl, videre pyridoyl.

Acyl avledet fra en organisk sulfonsyre er eksempelvis lavere-alkansulfonyl.

Tautomere former av forbindelser av formel I eksisterer f.eks. når R2står for hydroksy eller amino og den stiplede linjen uttrykker at det mellom karbonatomene som bærer substituentene R^og foreligger en dobbeltbinding. Enolene h.h.v. enaminene av formel I står da i likevekt med de tilsvarende keto- h.h.v. ketimin-tautomerene av formelen hvori R£ står for okso eller imino. Representanter for begge de tautomere formene kan isoleres.

Forbindelsene av formel I kan videre foreligge i form av stereo-isomerer. Idet forbindelsene av formel I har minst ett chiralt karbonatom (C-atom) (f.eks. det C-atomet som oppviser resten R3) kan det f.eks. foreligge som rene enantiomerer eller enantiomer-blandinger, som racemater, og, så fremt et ytterligere chiralt sentrum er tilstede (f.eks. atomet C4av en fra hydrogen forskjellig R24-substituert piperidinrest og/eller atomen C3av en fra hydrogen forskjellig R^3-substituert piperidinrest), også som diastereomerer, diastereomerblandinger eller racematblandinger. Følgelig kan det eksempelvis med hensyn på R^og R2dannes geometriske isomerer, som els- og trans-isomerer, dersom R^og R2er forskjellige og den stiplede linjen betyr at det mellom karbonatomene som bærer substituentene R^og R2foreligger en enkeltbinding.

Salter av forbindelsene av formel I h.h.v. deres tautomerer er spesielt tilsvarende syreaddisjonssalter, fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter. Disse dannes eksempelvis med sterke uorganiske syrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, en fosforsyre eller en hydrogenhalogenidsyre, med sterke organiske karboksylsyrer, som lavere-alkankarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, som eventuelt umettede dikarboksylsyrer, f.eks. malon-, malein- eller fumarsyre, eller som hydroksykarboksylsyrer, f.eks. vin- eller sitron-syrer, eller med sulfonsyrer, som lavere-alkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyrer, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyrer. Dersom R^og R2eksempelvis betyr karboksy kan tilsvarende forbindelser danne salter med baser. Egnede salter med baser er eksempelvis tilsvarende alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalter, farmasøytisk anvendbare overgangsmetallsalter, som zink- eller kobbersalter, eller salter med ammoniakk eller organiske aminer, som cykliske aminer, som mono-, di- h.h.v. tri-lavere-alkylaminer, som hydroksy-lavere-alkylaminer, f.eks. mono-, di- h.h.v. trihydroksy-lavere-alkylaminer, hydroksy-lavere-alkyl-lavere-alkylaminer eller polyhydroksy-lavere-alkylaminer. Cykliske aminer er f.eks. morfolin, tiomorfolin, piperidin eller pyrrolidin. Som mono-lavere-alkylaminer, eksempelvis etyl-eller t-butylamin, som di-lavere-alkylamin eksempelvis dietyl- eller diisopropylamin, som tri-lavere-alkylaminer eksempelvis trimetyl- eller triety.lamin i betraktning. Tilsvarende hydroksy-lavere-alkylaminer er f.eks. mono-, di-ll.h.v. trietanolamin, og hydroksy-lavere-alkyl-lavere-alkylaminer er f.eks. N,N-dimetylamino- eller N,N-dietyl-amino-etanol, som polyhydroksy-lavere-alkylamin kommer f.eks. glykosamin på tale.

Omfattet er videre salter som er uegnede for farmasøytiske anvendelser, Idet disse eksempelvis kan anvendes for iso-leringen h.h.v. rensingen av de frie forbindelsene av formel I samt deres farmasøytisk anvendbare salter.

I det ovenstående og etterfølgende er rester eller forbindelser som betegnes med "lavere", såfremt de ikke er definert annerledes, spesielt slike som inneholder til og med 7, fremfor alt til og med 4, karbonatomer.

Lavere-alkoksy er f.eks. C1-C4-alkoksy, som metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy eller tert-butyloksy.

Lavere-alkyl er f.eks. C1-C4~alkyl, som metyl, etyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert—butyl, og omfatter videre Cs-Cy-alkyl-, d.v.s. pentyl-, heksyl- eller heptylrester.

Lavere-alkylen alk er f.eks. Ci-C4~alkylen, som danner bro over de to I formel I inntegnede ringsystemene først og fremst ved inntil 3 C-atomer og kan f.eks. være metylen, etylen eller 1,3-propylen, men også 1,2-propylen, 1,2- eller 1,3-(2-metyl)-propylen eller 1,2- eller 1,3-butylen, men kan også danne bro over rlngsystemene med 4 C-atomer, d.v.s. utgjøre 1,4-butylen.

Lavere-alkyliden alk er f.eks. Ci-C4-alkyliden og kan f.eks. være metylen, etyllden, 1,1- eller 2,2-propylIden eller 1,1-eller 2,2-butyliden.

Lavere-alkanoyl er f.eks. Cg-Cs-alkanoyl, som acetyl, propionyl, butyryl, lsobutyryl eller plvaloyl.

Lavere-alkanoyloksy er f.eks. C2~C5-alkanoyloksy, som acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy eller pivaloyloksy.

Lavere-alkoksykarbonyl er f.eks. Cg-Cs-alkoksykarbonyl, som metoksy-, etoksy-, n-propyloksy-, isopropyloksy, n—butyl-oksy—, isobutyloksy- eller tert.-butyloksykarbonyl.

N-lavere-alkylkarbamyl er f.eks. N-Ci-C4-alkylkarbamyl, som N-metyl-, N-etyl-, N-(n-propyl)-, N-lsopropyl-, N-(n-butyl)-, N-lsobutyl- eller N-tert.-butylkarbamyl.

N,N-di-lavere-alkylkarbamyl er f.eks. N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamyl, hvorved de to N-alkylgruppene kan være like eller forskjellige, som N,N-dimetyl-, N,N-dietyl-, N,N-diisopropyl-eller N-butyl-N-metylkarbamyl.

N,N-lavere-alkylen- h.h.v. N,N-(aza)-, N.N-(oksa)- eller N,N-(tia)-lavere-alkylenkarbamyl oppviser eksempelvis 3 til og med 8, spesielt 5 eller 6, ringledd og betyr eksempelvis pyrrolidino-, piperidino-, piperazino- h.h.v. N'-lavere-alkyl-, som N<*->metylpiperazino-, morfolino- eller tiomor-folinokarbonyl.

Eventuelt substituert fenyl-lavere-alkoksy er f.eks. eventuelt i fenyldelen substituert fenyl-Ci-C^j-alkoksy, som benzyloksy, p-klorbenzyloksy, 1-fenyletoksy eller l-(p-bromfenyl)-n-butyloksy.

Eventuelt substituert benzoyl er f.eks. benzoyl, p-klor-benzoyl eller p-nitrobenzoyl.

Lavere-alkansulfonyl er f.eks. Cj-C^-alkansulf onyl, som metan- eller etansulfonyl.

Halogen er spesielt halogen med et atomnummer til og med 35, som fluor, klor eller brom, og omfatter videre jod.

Forbindelsene av formel I, deres tautomerer og/eller deres farmasøytisk anvendbare salter oppviser eksempelvis verdifulle farmakologiske, spesielt nootrope, egenskaper. Følgelig bevirker de i "Two-Compartment Passive Avoidance"-forsøks-modellen ifølge Mondadori og Classen, Acta Neurol. Scand. 69, Suppl. 99, 125 (1984) i dosemengder" fra ca. 0,1 mg/kg i.p. samt p.o. ved mus en reduksjon av den amnesiske virkningen av et cerebralt elektrosjokk.

Videre har forbindelsene av formel I en betydelig hukommelsesforbedrende virkning, som kan fastslås ved "Step-down Passive Avoidance"-forsøket ifølge Mondadori og Waser, Psychopharmacol. 63, 297 (1979) fra en dose på ca. 0,1 mg/kg i.p. samt p.o. på mus.

Følgelig kan forbindelsene av formel I h.h.v. deres tautomerer og/eller deres farmasøytisk anvendbare salter anvendes som farmasøytiske midler, f.eks. nootropika, eksempelvis til terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av cerebrale insuffisiens-tilstander, spesielt hukommelsesforstyrrelser. En ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er følgelig anvendelsen av forbindelsene av formel I, deres tautomerer og/eller deres farmasøytisk anvendbare salter for fremstilling av legemidler, spesielt av nootropika, for behandling av cerebrale insuffisiens-tilstander, spesielt hukommelsesforstyrrelser. Herved kan også den industrielle prepareringen av de virksomme stoffene være Innbefattet.

Oppfinnelsen vedrører i første linje en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I, hvori enten R^står for karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, karbamyl, N-lavere-alkylkarbamyl, N,N-di-lavere-alkylkarbamyl, N,N-lavere-alkylenkarbamyl, N.N-(aza)-, N-N-(oksa)- eller N,N-(tia)-lavere-alkylenkarbamyl, hydroksymetyl, lavere-alkanoyloksymetyl, lavere-alkansulfonyloksymetyl, benzoyloksymetyl eller pyridoyloksymetyl og R2står for hydrogen, hydroksy, lavere-alkoksy, benzyloksy, lavere-alkanoyloksy, lavere-alkansulfonyloksy, benzoyloksy, pyridoyloksy, amino, lavere-alkanoyl-amino, lavere-alkansulfonylamino, benzoylamino eller pyri-doylamino eller R^står for hydrogen og R2står for karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, karbamyl, N-lavere-alkylkarbamyl, N,N-di-lavere-alkylkarbamyl, N,N-lavere-alkylenkarbamyl, N,N-(aza)-, N.N-(oksa)- eller N,N-(tia)lavere-alkylenkarbamyl, hydroksymetyl, lavere-alkanoyloksymetyl, lavere-alkansulfonyloksymetyl, benzoyloksymetyl eller pyridoyloksymetyl og hvori R3står for hydrogen eller lavere-alkyl, R4er lavere-alkyl, R5er lavere-alkyl, alk er lavere-alkylen, som danner bro over de to i formel I inntegnede ringsystemene ved til og med 3C-atomer, eller står for lavere-alkyliden, ringen A er usubstituert eller enkelt-, dobbelt- eller flersubstituert med hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkanoyloksy, cyano, halogen, lavere-alkyl og/eller trifluormetyl, den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomene som bærer substituentene R^og R2foreligger en enkelt- eller en dobbeltbinding, m står for 0 eller 1 og hvori enten X står for et oksygenatom eller en metylengruppe og n står for 0 eller X står for en direkte binding og n står for 1, og deres tautomerer og/eller salter.

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R^står for Ci-C4-alkoksykarbonyl, som metoksy- eller etoksykarbonyl, eller karbamyl, R2står for hydrogen eller hydroksy, R3står for hydrogen, R4står for Ci~C4-alkyl, som metyl, R5står for Ci~C4-alkyl, som metyl, alk står for Ci~C4-alkylen, som danner bro over de i formel I inntegnede ringsystemene med til og med 3 C-atomer, som metylen eller etylen, ringen A er usubstituert eller spesielt substituert i 6-stilling med Cj—C4—alkoksy, som metoksy, Ci-C4-alkyl, som metyl, halogen med et atomnummer til og med 35, som fluor eller klor, cyano eller trifluormetyl, den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomene som bærer substituentene R^og Rg foreligger en enkelt- eller en dobbeltbinding, m står for 1, X står for et oksygenatom eller en metylengruppe og n står for 0, og deres tautomerer og/eller salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R^står for C1-C4-alkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl, R 2 står for hydrogen, R3står for hydrogen, R4står for Ci-C4-alkyl, som metyl, R5står for C^-C^-alkyl, som metyl, alk står for etylen, ringen A kan være usubstituert eller enkeltsubstituert, spesielt i 6-stilling, med halogen med et atomnummer til og med 35, som fluor eller klor, den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomene som bærer substituentene R^og Rg foreligger en dobbeltbinding, m står for 1, X står for en metylengruppe og n står for 0f og salter derav.

Oppfinnelsen vedrører i aller fremste rekke en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I, hvori R^står for Ci-C4-alkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl, R2står for hydrogen, R3står for hydrogen, R4står for C^-C^-alkyl, som metyl, R5står for Ci-C4~alkyl, som metyl, alk står for etylen, ringen A er usubstituert, den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomene som bærer substituentene Ri og Rg foreligger en dobbeltbinding, m står for 1, X står for en metylengruppe og n står for 0, og salter derav.

Oppfinnelsen vedrører spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av de i eksemplene nevnte nye forbindelsene av formel I og deres salter.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser av formel I og deres tautomerer og/eller salter er f.eks. kjennetegnet ved at man

a) omsetter en forbindelse av formelen

eller et salt derav, hvori X^står for hydroksy eller reaktivt forestret hydroksy, med en forbindelse av formelen

eller en tautomer og/eller et salt derav, eller

b) i en forbindelse av formelen

eller en tautomer og/eller et salt derav, hvori Xg er en rest som kan overføres til R^som er forskjellig fra hydrogen og X5er en rest Ra, hvorved Ra står for hydrogen, en eventuelt foretret eller acylert hydroksy-gruppe eller en eventuelt acylert amino-gruppe, overfører Xg til en rest R^som er forskjellig fra hydrogen eller til en forbindelse av formel III eller en tautomer og/eller et salt derav, hvori Xg er hydrogen og X5står for en rest som kan overføres til R^står for en rest Rg som er forskjellig fra resten Ra, overfører X5til R^, eller c) for fremstilling av en forbindelse av formel I eller en tautomer og/eller et salt derav, hvori Rg står for hydroksy eller amino og hvori R-^er forskjellig fra hydrogen og eventuelt acylert hydroksymetyl, ringslutter en forbindelse av formelen hvori Y-L står for en gruppe av formelen -CH=R^, -C(Y2)=R£, —CH(Y2)-R2eller cyano, hvorved Rg" står for okso eller imino og Y2står for en avspaltbar rest, eller et salt derav, eller d) for fremstilling av en forbindelse av formel I', hvori R^ står for okso eller imino og R^er forskjellig fra hydrogen, eller en tautomer og/eller et salt derav, omsetter en forbindelse av formelen

eller en tautomer og/eller et salt derav med en forbindelse av formelen

eller et salt derav, hvori R^er forskjellig fra hydrogen og X3står for halogen eller lavere-alkoksy, eller e) for fremstilling av en forbindelse av formel I eller en tautomer og/eller et salt derav, hvori Rg står for en eventuelt foretret eller acylert hydroksy-gruppe eller en eventuelt acylert amino-gruppe, i en forbindelse av formelen

eller et salt derav, hvori X4står for en rest som kan overføres til R2, overfører X4til R2 , eller

f) i et salt av formelen

hvori A<®>står for anionet av en syre, Rf står for en rest R^eller foretret eller beskyttet hydroksymetyl og R£J står for en rest R2, beskyttet hydroksy, beskyttet amino eller foretret eller beskyttet hydroksymetyl, reduserer de overskytende dobbeltbindingene til enkeltbindingene, dersom Rf er forskjellig fra R1og/eller Rg fra R2overføres Rf til R^og/eller Rg til R2, eller g) for fremstilling av en forbindelse av formel I eller en tautomer og/eller et salt derav, hvori R2står for karboksy, amidert karboksy eller lavere-alkoksykarbonyl og den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomene som bærer substituentene R^og R2foreligger en enkeltbinding, ringslutter en forbindelse av formelen

hvori Y2står for en avspaltbar rest, eller et salt derav og avspalter en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe, og om ønsket overføres en ifølge oppfinnelsen eller på annen måte oppnådd forbindelse av formel I til en annen forbindelse av formel I, en ifølge oppfinnelsen oppnådd isomerblanding adskilles i komponentene, en ifølge oppfinnelsen oppnådd enantiomer- h.h.v. diastereomerblanding oppspaltes i enantiomerene h.h.v. diastereomerene og/eller en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse av formel r.overføres til et salt eller et ifølge oppfinnelsen oppnådd salt til den frie forbindelsen av formel I eller til et annet salt.

De ovenfor, og nedenfor i variantene, omtalte omsetningene gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. i fravær, eller vanligvis i nærvær, av egnede oppløsnings- eller fortynningsmidler eller en blanding av slike, hvorved man etter behov kan arbeide under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. —10°C til kokepunktet for reaksjonsmediet, fortrinnsvis fra ca. 20 til ca. 150°C og, om nødvendig, i en lukket beholder, under trykk, i en inertgassatmosfære og/eller under vannfrie betingelser.

De ovenfor og i det følgende angitte utgangsmaterialene av formelene Ila og Hb, III, IV, Va og Vb, VI, VII og VIII, som er utviklet for fremstillingen av forbindelsene av formel I, deres tautomerer og salter, er tildels kjente eller kan også fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. analogt de ovenfor angitte fremgangsmåtevariantene.

Utgangsmateriale med basiske sentre kan f.eks. foreligge i form av syreaddisjonssalter, eksempelvis med de ovenfor angitte syrene, mens utgangsforbindelser med sure grupper kan danne salter med baser, f.eks. av den ovenfornevnte typen. Videre kan utgangsforbindelsene foreligge i form av tautomerer, spesielt ved forbindelsen av formel Hb, når Rg står for hydroksy og den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomene, som bærer substituentene og Rg, foreligger en dobbeltbinding.

Variant a) :

Reaktivt forestret hydroksy betyr spesielt hydroksy forestret med en sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre, eksempelvis halogen, som klor, brom eller jod, sulfonyloksy, som hydroksysulfonyloksy, halogensulfonyloksy, f.eks. fluorsulfonyloksy, eventuelt, f.eks. med halogen, substituert lavere-alkansulfonyloksy, f.eks. cykloheksansulfonyloksy, eller eventuelt, f.eks. med lavere-alkyl eller halogen, substituert benzensulfonyloksy, f.eks. p-bromfehyl- eller p-toluensulfonyloksy. N-alkylerlngen gjennomføres spesielt i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som en egnet base. Som baser kommer eksempelvis alkalimetallhydroksyder, -hydrider, -amider, -alkanolater, —karbonater, -trifenylmetylider, -di-lavere-alkylamider,-amino-lavere-alkylamider eller -lavere-alkylsilylamider, naftalinaminer, lavere-alkylaminer, basiske heterocykliske forbindelser, ammoniumhydroksyder samt karbocykliske aminer på tale. Som eksempler kan nevnes natriumhydroksyd, -hydrid, —amid, -etylat, kalium-tert-butylat, -karbonat, litiumtri-fenylmetylid, lltium-diisopropylamid, kalium-3-(amlnopropyl)-amid, -bis-(trimetylsilyl)-amid, dimetylaminonaftalin, di-eller trietylamin, pyridin, benzyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd, 1,5-diaza-bicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) samt 1,5-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-5-en (DBU).

Utgangsmaterialene av formlene Ila og Hb er tildels kjente eller kan fremstilles analogt de kjente utgangsmaterialene.

Variant b) ;

En rest Xg som kan overføres til en fra hydrogen forskjellig rest Ri h.h.v. en rest X5som kan overføres til en rest R^er eksempelvis funksjonelt avledet karboksy, forskjellig fra R^h.h.v. Rfc, som cyano, anhydridisert karboksy, eventuelt substituert amidino, eventuelt forestret eller anhydridisert karboksymldoyl, fra forestret eller amidert karboksy R-^h.h.v. R2forskjelligartet forestret eller amidert karboksy, tri-lavere-alkoksy- eller trihalogenmetyl.

Anhydridisert karboksy er eksempelvis karboksy som er anhydridisert med en mineralsyre, som hydrogenhalogenidsyre, eller med en karboksylsyre, som en eventuelt substituert lavere-alkan- h.h.v. benzosyre eller en karbonhalogenid-lavere-alkylhalvester. Som eksempler kan nevnes halogenkarbonyl, som klorkarbonyl, lavere-alkanoyloksykarbonyl, som acetyloksykarbonyl, eller lavere-alkoksykarbonyloksykarbonyl, som etoksykarbonyloksykarbonyl.

Substituert amidino er eksempelvis amidino som er substituert med en alifatisk rest, f.eks. lavere-alkyl, som lavere-alkylamidino, f.eks. etylamidino.

Under forestret eller anhydridisert karboksymldoyl forstås f.eks. alkoksy-, f.eks. halogenkarboksymidoyl, eksempelvis lavere-alkoksy-, som etoksy-, h.h.v. klor-karboksymidoyl.

Tri-lavere-alkoksy- h.h.v. trihalogenmetyl er f.eks. tri-metoksymetyl h.h.v. triklormetyl.

Rester R^er eksempelvis karboksy-, lavere-alkoksykarbonyl-, amidert karboksy- eller eventuelt acylerte hydroksymetyl-rester R2.

X2kan eksempelvis overføres til R^som er forskjellig fra hydrogen ved solvolyse, på samme måte som X5eksempelvis er overførbar ved solvolyse til en rest R^. Solvolysemidler er eksempelvis vann, lavere-alkanoler svarende til den ønskede forestrede karboksy R-^h.h.v. R2, ammoniakk eller aminer svarende til den ønskede amiderte karboksygruppen R^h.h.v. R2. Behandlingen med et tilsvarende solvolysemiddel gjennom-føres eventuelt i nærvær av en syre eller base. Som syrer kommer eksempelvis uorganiske eller organiske protonsyrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre eller hydrogenhalogenidsyrer, eksempelvis saltsyre, som sulfonsyrer, f.eks. lavere-alkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, eksempelvis metan- eller p-toluensulfonsyre, eller som karboksylsyrer, f.eks. lavere-alkankarboksylsyrer, eksempelvis eddiksyre på tale, mens det som baser under variant a) eksempelvis kan nevnes, spesielt natrium- eller kaliumhydroksyd.

Ved solvolysen hydrolyseres cyanogruppen, anhydridisert karboksy, eventuelt substituert amidino, eventuelt forestret eller anhydridisert karboksymldoyl, fra forestret eller amidert karboksy h.h.v. R2forskjellig forestret eller amidert karboksy, tri-lavere-alkoksy- eller trihalogenmetyl til karboksy. Herunder kan lavere-alkanoyloksyrester som eventuelt befinner seg på ring A under forløpet av hydrolysen hydrolyseres til hydroksy.

Cyano, anhydridisert karboksy, fra forestret eller amidert karboksy R^h.h.v. R2forskjellig forestret eller amidert karboksy alkoholiseres eksempelvis med en egnet lavere-alkanol til forestret karboksy R^h.h.v. R2og cyano og anhydridisert karboksy amono- h.h.v. aminolyseres eksempelvis med ammoniakk eller et amin svarende til amidert karboksy R^h.h.v. R2.

Utgangsmaterialet av formel III kan eksempelvis fremstilles analogt den under variant a) angitte fremgangsmåten ved omsetning av en forbindelse av formelen med en forbindelse av formelen

eller en tautomer og/eller et salt derav i nærvær av en av de nevnte basene.

Forbindelser av formel III, hvori Xg står for en rest som kan overføres til R^som er forskjellig fra hydrogen ■ og X5står for hydroksy eller amino, kan fordelaktig også fremstilles ved rlngslutning av en forbindelse av formelen hvori Yi står for en gruppe av formelen -CH=R^, -C(Y2)=r£,~CHCYg)—R2eller cyano, hvorved Rg" står for okso eller imino, Rg står for hydroksy eller amino og Yg står for en avspaltbar rest, eller et salt derav, hvorved det f.eks. arbeides analogt fremgangsmåten beskrevet under fremgangsmåtevariant

c).

Variant c) :

Avspaltbare rester Yg i gruppene av.formel -C(Y2)=R^ eller —CH(Y2)-R2er eksempelvis reaktivt forestrede hydroksy-grupper, som hydroksy forestret med sterke uorganiske syrer eller organisk sulfonsyre, eksempelvis halogen, som klor, brom eller jod, sulfonyloksy, som hydroksysulfonyloksy, halogensulfonyloksy, f.eks. f luorsulfonyloksy, eventuelt, f.eks. med halogen, substituert lavere-alkansulfonyloksy, f.eks. metan- eller trifluormetansulfonyloksy, cykloalkansulfonyloksy, f.eks. cykloheksansulfonyloksy, eller eventuelt, f.eks. med lavere-alkyl eller halogen, substituert benzensulfonyloksy, f.eks. p-bromfenyl- eller p-toluensulfonyloksy, eller foretrede hydroksygrupper, eksempelvis lavere-alkoksy eller eventuelt substituert fenyl-lavere-alkoksy.

RIngslutningen kan eksempelvis gjennomføres analogt Dieckmann-reaksjoner, spesielt i nærvær av en av de under variant a) nevnte basene, og under etterfølgende hydrolytisk opparbeidelse.

Ved en foretrukket utførelsesform kan man eksempelvis underkaste en forbindelse av formelen

hvori Rg" står for okso eller imino, behandling med en av de nevnte basene, spesielt med et alkalimetall-lavere-alkanolat, f.eks. natriummetanolat eller natriumetanolat. Derved ringslutter man forbindelsen IVa til en forbindelse av formel I hvori den prikkede linjen angir at det mellom karbonatomene, som bærer substituentene R^og Rg, foreligger en enkeltbinding og Rg står for hydroksy eller amino. Utgangsstoffer IVa oppnås f.eks. ved at man omsetter en reaktiv alkylester av formelen hvori Xi står for reaktivt forestret hydroksy, med en forbindelse av formelen HgN-CHg-CHg-Ri (IVb) og det oppnådde mellomproduktet av formelen

omsettes med akrolein eller et eventuelt funksjonelt avledet aldehyd av formelen Y1-CH2-CH2-CH=R^ (IVd; = reaktivt forestret hydroksy; R<g>* = okso eller imino).

I en annen foretrukket utførelsesform av variant c) ringslutter man en forbindelse av formel IV, hvori Y^og R^står for lavere-alkoksykarbonyl, dvs. hvori Y^står for en gruppe av formelen -CÉYg^R<g>*, hvori R£ er okso og den avspaltbare resten Yg oppviser som foretret hydroksy en lavere-alkoksy-gruppe, til den tilsvarende forbindelsen av formel I', hvori R£ er okso og R^står for lavere-alkoksykarbonyl.

For fremstilling av de sistnevnte utgangsforbindelsene av formel IV kan man eksempelvis gå ut fra forbindelser av formelen

eller salter derav, som f.eks. kan oppnås ved reduksjon av de tilsvarende nitrilene, og bringe disse til reaksjon med minst 2 mol av en forbindelse av formelen

Variant d) :

C-acyleringen ifølge oppfinnelsen kan spesielt foregå i nærvær av de under variant a) nevnte basene, spesielt fordelaktig ved hjelp av en metallbase, som litiumdiisopro-pylamin eller n-butyllitlum, eventuelt i nærvær av klortri-metylsilan.

Omsetningen av en forbindelse av formelen

med en forbindelse av formelen

eller et salt derav fører analogt N-alkyleringen ifølge variant a) i nærvær av en av de nevnte basene til utgangsmaterialet av formel Va.

Variant e) :

Til en rest Rg av den angitte typen overførbare rester X4er eksempelvis rester som kan overføres til slike grupper Rg f.eks. ved omsetning med en tilsvarende forbindelse av formel R2H eller et salt derav, eksempelvis halogenatomer, f.eks. klor, brom eller jod. Rester X4som kan overføres til hydroksy R2er videre diazonium-grupper, f.eks. av formelen

—N2<®>A<®>, hvori A<®>er anionet av en sterk syre, f.eks. en mineralsyre, som f.eks. klorid- eller sulfation.

Solvolysen foregår på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av en base, som et alkalimetall- eller jor.dalkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en tertiær nitrogenbase, f.eks. et tri-lavere-alkylamin, som trietylamin, eller en heteroaromatisk nitrogenbase, som pyridin, h.h.v. et kvaternært ammoniumhydroksyd, som benzyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd, eller ved at man anvender forbindelsen R2H i form av et metallsalt, f.eks. av formelen R2<®>M<®>, hvori M<®>betyr et alkalimetallkation, som natriumionet. Fordelaktig arbeider man i nærvær av et oppløsnings- eller fortynnings-middel, f.eks. i et overskudd av reaksjonskomponentene R2H og/eller ett med denne blandbart inert oppløsningssmiddel, om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i tem-peraturområdet fra ca. 0 til 120°C, og/eller under inertgass, som nitrogen.

Solvolysen av rester X4til slike grupper R2kan eventuelt kombineres med den solvolytiske overføringen av solvolyserbare grupper R^til andre grupper R^ifølge oppfinnelsen, eksempelvis kan ved ammonolysen av restene X4til amino R2eventuelt også lavere-alkoksykarbonylgruppene R^eller andre til karbamyl R^solvolyserbare grupper R^samtidig ammono-lyseres til karbamylgrupper R^.

For fremstilling av utgangsforbindelser av formel VI og salter derav går man eksempelvis ut fra forbindelser av formel Ila og omsetter disse med en tilsvarende forbindelse av formelen

eller et salt derav i nærvær av en av de ovenfornevnte basene, hvorved det f.eks. gås frem analogt fremgangsmåtevariant a).

I en foretrukket utførelsesform oppnår man forbindelse VI, hvori X4står for halogen og den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomene, som bærer substituentene Ri og X4, foreligger en enkeltbinding, og salter derav ved omsetning av en forbindelse av formel I hvori R2står for hydroksy og den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomene, som bærer substituentene R^og R2 , foreligger en enkeltbinding, eller et salt derav med et halogeneringsmiddel, som fosfortri- eller -pentaklorid eller tionylklorid, hvorved de tilsvarende forbindelsene I og deres salter eksempelvis kan oppnås analogt fremgangsmåten beskrevet under fremgangsmåtevarlentene a) eller c).

Variant f) :

Anionet A<®>er eksempelvis anionet av en sterk protonsyre, f.eks. et halogenidion, som klorid-, bromid- eller iodidion, eller et sulfation, som et eventuelt substituert lavere-alkan- eller benzensulfonation, f.eks. metansulfonat-, etansulfonat- eller p-bromfenylsulfonat- eller p-toluen-sulfonationet. Beskyttet hydroksy er eksempelvis silyloksy, som tri-lavere-alkylsilyloksy, f.eks. trimetylsilyloksy, men kan også være trifenyl-lavere-alkoksy, f.eks. trityloksy. Beskyttet amino er eksempelvis silylamino, som tri-lavere-alkylsilylamino, f.eks. trimetylsilylamino, men kan også være fenyl-, difenyl- eller trifenyl-lavere-alkylamino, som benzylamino, difenylamino eller tritylamino. Foretret hydroksymetyl er eksempelvis lavere-alkoksymetyl, som metoksy- eller etoksymetyl, eller eventuelt substituert fenyl lavere-alkoksymetyl, f.eks. i fenyldelen substituert fenyl-Cy—c4-alkoksymetyl, som benzyloksy-, p-klorbenzyloksy-, 1-fenyletyloksy- eller l-(p-bromfenyl)-n-butyloksymetyl. Beskyttet hydroksymetyl er eksempelvis silyloksymetyl, som tri-lavere-alkylsilyl-, f.eks. trimetylsilyloksymetyl, men kan også være trifenyl-lavere-alkoksy-, f.eks. trityloksymetyl.

Spesielt egnet er fremgangsmåtevarianten f) for fremstilling av en forbindelse av formel I eller en tautomer og/eller et salt derav, hvori enten R^står for karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, amidert karboksy eller hydroksymetyl og R2står for hydrogen, hydroksy eller amino eller hvori R^står for hydrogen og R2står for karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, amidert karboksy eller hydroksymetyl.

Reduksjonen av de overskytende dobbeltbindingene foregår ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel, eksempelvis ved hydrering i nærvær av en hydreringskatalysator, ved reduksjon med en hydrid-overførende reagens eller ved reduksjon med et metallisk reduksjonssystem av metall og proton-avspaltende middel.

Som hydreringskatalysatorer kommer f.eks. elementer fra den VIII sidegruppen i det periodiske systemet over elementene eller deres derivater i betraktning, som palladium, platina, platinaoksyd, rutenium, rodium, tris(trifenylfosfan)-rodlum-I-halogenid, f.eks. -klorid, eller Raney-nikkel, som eventuelt er påført på bærermateriale, som aktivt kull, et alkalimetallkarbonat h.h.v. -sulfat eller en kiselgel. Som hydrid-overførende reagenser kommer eksempelvis egnede lettmetallhydrider, spesielt alkalimetallaluminiumhydrider h.h.v. -borhydrider, som litiumaluminiumhydrid, litiumtri-etylborhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, eller tinnhydrider, som trietyl- eller tributyltinnhydrid, eller diboran på tale. Metallbestanddelen av det metalliske reduksjonssystemet er eksempelvis et uedelt metall, som alkali- eller jordalkalimetall, f.eks. litium, natrium, kalium, magnesium eller kalsium, eller overgangsmetal1, f.eks. zink, tinn, jern eller titan, mens som proton-avspaltende middel, f.eks. protonsyrer av den ovenfornevnte typen, som saltsyre eller eddiksyre, lavere-alkanoler, som etanol, og/eller aminer h.h.v. ammoniakk på tale. Slike systemer er eksempelvis natrium/ammoniakk, zink/salt- eller eddiksyre eller zink/etanol.

Dersom Rf er forskjellig fra R^og/eller Rg er forskjellig fra R2, foregår overføringen av Rf til R^og/eller Rg til R2, dvs. avspaltningen av beskyttelsesgruppene og dermed frigivelsen av de tilsvarende restene R^og/eller R2, i det samme eller i etter hverandre følgende reaksjonstrinn, hvorved det arbeides på vanlig måte, f.eks. som beskrevet i forbindelse med fremgangsmåtevariant g).

Fremstillingen av utgangsforbindelsene av formel VII foregår vanligvis ved omsetning av forbindelser av formelen hvori står for reaktivt forestret hydroksy, som i enkelt negativt ladet form tilsvarer anionet A<®>, med forbindelser av formelen

eller et salt derav, hvorved det f.eks. arbeides på analog måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant a).

Variant g) ;

Avspaltbare rester Yg i forbindelse VIII er eksempelvis reaktivt forestrede hydroksy-grupper, som hydroksy forestret med en sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre, eksempelvis halogen, som klor, brom eller jod, sulfonyloksy, som hydroksysulfonyloksy, halogensulfonyloksy, f.eks. fluorsulfonyloksy, eventuelt f.eks. med halogen, substituert lavere-alkansulfonyloksy, f.eks. metan- eller trifluormetansulfonyloksy, cykloalkansulfonyloksy, f.eks. cykloheksansulfonyloksy, eller eventuelt, f.eks. med lavere-alkyl eller halogen substituert benzensulfonyloksy, f.eks. p-bromfenyl-eller p-toluensulfonyloksy, eller foretrede hydroksy-grupper, eksempelvis lavere-alkoksy eller eventuelt substituert fenyl lavere-alkoksy.

Ringslutningen kan eksempelvis gjennomføres i nærvær av en av de under variant a) nevnte basene, spesielt i nærvær av et alkalimetall-lavere-alkanolat, f.eks. med natriummetanolat eller -etanolat.

Utgangsstoffene VIII oppnås eksempelvis ved at man omsetter en forbindelse av formelen

eller et salt derav med en forbindelse av formelen Y2-CH2-CH(Y2)-Ri (IVi).

I utgangsstoffene av formlene Hb, III, Illa, IV, IVg, VII og Vila kan en hydroksy-gruppe R2foreligge i foretret h.h.v. en hydroksy- eller aminogruppe R2også i intermediært beskyttet form, på samme måte som en hydroksymetylgruppe R^h.h.v. R2i forbindelser Hb, IVi, Vb, VI, Via, VII, Vila og VIII kan foreligge i foretret eller intermediært beskyttet form. Beskyttet hydroksy er eksempelvis silyloksy, som tri-lavere-alkylsilyloksy, f.eks. trimetylsilyloksy, men kan også være trifenyl-lavere-alkoksy, f.eks. trityloksy. Beskyttet amino er eksempelvis silylamino, som tri-lavere-alkylsilylamino, f.eks. trimetylsilylamlno, men kan også være fenyl-, difenyl-eller trlfenyl-lavere-alkylamlno, som benzylamlno, difenyl-metylamino eller tritylamino. Foretret hydroksymetyl er eksempelvis lavere-alkoksymetyl, som metoksy- eller etoksy metyl, eller eventuelt substituert fenyl-lavere-alkoksymetyl, f.eks. i fenyldelen substituert fenyl-Ci-C4-alkoksymetyl, som benzyloksy-, p-klorbenzyloksy-, 1-fenyletyloksy- eller l-(p-bromfenyl)-n-butyloksymetyl. Beskyttet hydroksymetyl er eksempelvis silyloksymetyl, som tri-lavere-alkylsilyl-, f.eks. trimetylsilyloksymetyl, men kan også være trifenyl-lavere-alkoksy-, f.eks. trityloksymetyl.

Frigivelsen av foretrede h.h.v. intermediært beskyttede rester R^h.h.v. R2 , dvs. avspaltningen av de intermediære beskyttelsesgruppene, foregår på vanlig måte, eksempelvis ved solvolyse, som mild hydrolyse, f.eks. behandling med vann under nøytrale eller svakt sure betingelser, f.eks. ved innvirkning av fortynnet vandige mineral- eller karboksylsyrer, f.eks. av fortynnet saltsyre eller eddiksyre. På tilsvarende måte foregår frigivelsen av intermediært beskyttede hydroksy- og aminogrupper Rg samt av foretrede eller beskyttede hydroksymetyl-grupper R^ og R£ i utgangsstoffer av formlene VII h.h.v. Vila.

Ifølge oppfinnelsen eller på annen måte oppnådde forbindelser av formel I kan på vanlig måte overføres til andre forbindelser av formel I.

Følgelig kan man f.eks. hydrolisere forestrede eller amiderte karboksy-grupper R^h.h.v. R2på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et basisk eller surt hydrolysemiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. av natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, eller en mineralsyre, f.eks. av saltsyre eller svovelsyre, til karboksy R^h.h.v. R2. Forestrede karboksy-grupper R^h.h.v. R2kan videre overføres ved omsetning, dvs. behandling med en alkohol i nærvær av et surt eller basisk solvolysemiddel, som en mineralsyre, f.eks. svovelsyre, h.h.v. et tilsvarende alkalimetallalkoholat eller et alkalimetallhydroksyd, til andre forestrede karboksy-grupper Rj[h.h.v. R2eller ved omsetning med ammoniakk eller et tilsvarende amin som oppviser minst ett hydrogenatom til amidert karboksy R^h.h.v. R2.

Fritt karboksy R^h.h.v. R2kan overføres til forestret karboksy R^h.h.v. R2på vanlig måte, eksempelvis ved behandling med en tilsvarende alkohol i nærvær av en mineralsyre, f.eks. av svovelsyre, eller ved overføring til et halogenid og etterfølgende omsetning med en tilsvarende alkohol, f.eks. i nærvær av pyridin eller trietylamin, eller ved overføring til et alkalimetallsalt og etterfølgende omsetning med en reaktiv ester av en tilsvarende alkoholen, som et tilsvarende halogenid. Videre kan en karboksy-forbindelse forestres under anvendelse av et dehydrati-seringsraiddel, som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid med en tilsvarende alkohol. Fritt eller forestret karboksy R^h.h.v. R2kan også overføres til amidert karboksy R^h.h.v. R2ved omsetning med ammoniakk eller et amin som minst oppviser ett hydrogenatom og dehydratisering av det intermediært dannede ammoniumsaltet, f.eks. ved oppvarming eller ved hjelp av et dehydratiseringsmiddel, som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, eller ved overføring til halogenidet og etterfølgende omsetning med ammoniakk eller et amin som oppviser minst ett hydrogenatom.

Videre kan man forestre eventuelt tilstedeværende hydroksy-grupper, f.eks. overføre til lavere-alkanoyloksy ved behandling med et lavere-alkankarboksylsyreanhydrid h.h.v. —halogenid eller ved omsetning med en reaktiv ester, spesielt brom- eller hydrogenkloridester, overføre en lavere-alkanol til tilsvarende foretret hydroksy. Omvendt kan man fra forestret eller foretret hydroksy, som lavere-alkanoyloksy eller lavere-alkoksy, sette hydroksy-gruppene fri solvo-lyttlsk, fortrinnsvis under sure betingelser. På tilsvarende måte kan man også hydrolisere foretret eller acylert hydroksy R2til hydroksy.

Tilsvarende kan man videre forestre hydroksymetyl R-^ h.h.v. Rg»f.eks. ved behandling med et lavere-alkankarboksylsyreanhydrid h.h.v. -halogenid overføre til lavere-alkanoyloksymetyl R^h.h.v. Rg. Omvendt kan man fra acylert hydroksymetyl, f.eks. lavere-alkanoyloksymetyl R^h.h.v. R2sette hydroksy-gruppene fri solvolyttisk, fortrinnsvis under sure betingelser.

Videre kan hydroksymetyl R^h.h.v. R2på vanlig måte over-føres til lavere-alkoksykarbonyl eller amidert karboksy R^h.h.v. R2, hvorved det f. eks. gås frem på en slik måte at hydroksymetyl R^h.h.v. R2på vanlig måte først oksyderes til karboksy, f.eks. i nærvær av et oksydasjonsmiddel, som kaliumpermanganat eller kaliumdikromat og deretter overføres karboksy-gruppene til lavere-alkoksykarbonyl R^h.h.v. R2på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en tilsvarende alkohol i nærvær av en mineralsyre, f.eks. svovelsyre, eller ved overføring til et halogenid og etterfølgende omsetning med en tilsvarende alkohol, f.eks. 1 nærvær av pyridin eller trietylamin, eller ved overføring til et alkalimetallsalt og etterfølgende omsetning med en reaktiv ester av den tilsvarende alkoholen, som et tilsvarende halogenid, eller under anvendelse av et dehydratiseringsmiddel, som N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid, méd en tilsvarende alkohol eller overføres til amidert karboksy R^h.h.v. R2ved omsetning med ammoniakk eller et amin som oppviser minst ett hydrogenatom og dehydratisering av det intermediært dannede ammoniumsaltet, f.eks. ved oppvarming eller ved hjelp av et dehydratiseringsmiddel, som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, eller ved over-føring til halogenidet og etterfølgende omsetning med ammoniakk eller et amin som oppviser minst ett hydrogenatom. Likeledes kan man overføre acylert hydroksymetyl R^h.h.v. R2til forestret eller amidert karboksy R^h.h.v. R2ved at man først setter den acylerte hydroksymetyl-gruppen fri solvolyttisk, f.eks. som beskrevet ovenfor, og deretter overfører de oppnådde frie hydroksymetyl-gruppene, som beskrevet ovenfor, til en karboksyl-gruppe og overfører sistnevnte videre til en forestret eller amidert karboksyl-gruppe. Omvendt kan forestrede eller amiderte karboksy-grupper R^h.h.v. Rg over-føres til eventuelt acylert hydroksymetyl R^h.h.v. Rg, ved at man først hydroliserer de forestrede eller amiderte karboksygruppene R^h.h.v. Rg på vanlig måte til karboksy, eksempelvis i nærvær av et basisk eller surt hydrolysemiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, eller en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre, og deretter, reduserer den oppnådde karboksygruppen på vanlig måte, f.eks. i nærvær av et reduksjonsmiddel, eksempelvis av den ovenfor nevnte typen, til hydroksymetyl R^h.h.v. Rg, hvorved om ønsket sistnevnte overføres til acylert hydroksymetyl R^h.h.v. Rg, f.eks. som beskrevet ovenfor.

I forbindelser av formel I hvori den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomene, som bærer substituentene Ri og Rg, foreligger en dobbeltbinding kan denne hydreres til en enkeltbinding f.eks. på i og for seg kjent måte ved hjelp av et reduksjonsmiddel, f.eks. av den under fremgangsmåtevariant f) angitte typen.

Videre kan en forbindelse av formel I hvori den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomeneisom bærer substituentene R^og Rg, foreligger en dobbeltbinding og Rg står for hydrogen f.eks. på i og for seg kjent måte ved addisjon av en forbindelse R2-H, hvori Rg står for en eventuelt foretret eller acylert hydroksy-gruppe eller en eventuelt acylert aminogruppe, overføres til en tilsvarende piperidinforbindelse. Addisjonen gjennomføres derved spesielt i nærvær av egnede baser, f.eks. av den under variant a) angitte typen.

Forbindelser av formel I, hvori den prikkede linjen uttrykker at det mellom karbonatomene, som bærer substituentene R^og Rg, foreligger en enkeltbinding, kan omvendt, f.eks. ved eliminering av en forbindelse Rg-H, hvori Rg står for en eventuelt foretret eller acylert hydroksy-gruppe eller en eventuelt acylert aminogruppe, på 1 og for seg kjent måte overføres til tilsvarende tetrahydro-pyridin-forbindelser , hvori Rg står for hydrogen. For en eliminering av dårlig egnede avspaltbare grupper Rg, f.eks. hydroksy, kan disse på forhånd, f.eks. ln situ, overføres til bedre egnede avspaltbare grupper Rg, f.eks. lavere-alkansulfonyloksy, som metansulfonyloksy, eller halogen, som klor, brom eller jod. Elimineringen foregår derved spesielt i nærvær av egnede baser, f.eks. av den under variant a) angitte typen.

Salter av forbindelser av formel I h.h.v. deres tautomerer, kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Følgelig oppnår man eksempelvis syreaddisjonssalter av forbindelser av formel I ved behandling med en syre eller en egnet ione-bytterreagens. Salter kan på vanlig måte overføres til de frie forbindelsene av formel I, syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med egnede basiske midler.

Avhengig av fremgangsmåten h.h.v. reaksjonsbetingelsene kan forbindelsene av formel I oppnås med saltdannende, spesielt basiske, egenskaper i fri form eller i form av salter.

På grunn av det nære slektskapet mellom de nye forbindelsene av formel I i fri form og i form av salter skal i det foregående og etterfølgende under fri forbindelse av formel I og deres salter også forstås de tilsvarende saltene h.h.v. de frie forbindelsene av formel I.

De nye forbindelsene av formel I innbefattende deres salter av saltdannende forbindelser kan også oppnås i form av hydrater eller inneslutte andre, eksempelvis oppløsnings-midler anvendt for krystallisasjon av i fast form foreliggende forbindelser.

De nye forbindelsene av formel I kan, avhengig av valget av utgangsstoffer og arbeidsmåter, foreligge i form av en av de mulige isomerene eller som blandinger av disse. Herved kan det, avhengig av molekyl symmetrien, f.eks. avhengig av antallet, absolutt og relativt konfigurasjon av chiralitets-sentrene, som asymetriske C-atomer, oppnås rene Isomerer f.eks. rene enantiomerer og/eller rene diastereomerer, som rene cis/trans-isomerer eller meso-forbindelser. Følgelig kan det som isomerblandinger foreligge f.eks. enantiomerblandinger, som racemater, diastereomerblandinger eller racematblandinger.

Oppnådde diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunnlag av de fysikalsk-kjemiske forskjellene mellom bestanddelene på kjent måte adskilles i de rene diastereomerene eller racematene, eksempelvis ved fraksjonert krystallisasjon.

Oppnådde enantiomerblandinger, som racemater, kan ved kjente fremgangsmåter dekomponeres i enantiomerene, eksempelvis ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, kromatografi på chiraladsorpsjonsmidler, ved hjelp av egnede mikroorganismer, ved spaltning med spesifikke, immobiliserte enzymer, eller dannelsen av inneslutningsforbindelser, f.eks. under anvendelse av chirale kroneetere, hvorved det bare dannes kompleks med en enantiomer, eller ved overføring til diastereomere salter, f.eks. ved omsetning av et basisk sluttracemat med en optisk aktiv syre, som karboksylsyre, f.eks. vinsyre eller eplesyre, eller sulfonsyre, f.eks. kamfersulfonsyre, og oppdelingen av den på denne måten oppnådde diastereomerblandingen, f.eks. på grunnlag av forskjellige oppløseligheter, til diastereomerene, hvorfra den ønskede enantiomeren kan settes fri ved innvirkningen av egne midler. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme enantiomeren.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformene av fremgangsmåten hvor man går ut fra en oppnådd forbindelse som oppnås på et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten som mellom- produkt og gjennomfører de manglende trinnene eller anvender et utgangsstoff i form av et derivat h.h.v. salt og/eller dets racemat h.h.v. enantiomerer, eller spesielt danne dette under reaksjonsbetingelsene.

Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes det fortrinnsvis utgangsstoffer som fører til de forbindelsene av formel I som innledningsvis er angitt som spesielt verdifulle. Fremgangsmåten for fremstilling av nye utgangsstoffer, som er utviklet spesielt for fremstillingen av forbindelsene av formel I og deres anvendelse utgjør også en gjenstand for oppfinnelsen, hvorved substituentene , Rg, R3, R4, R5, X, m, n og alk samt substituentene på ringen A og den prikkede linjen har betydningene angitt for de i ethvert tilfelle foretrukne forbindelsesgruppene for formel I.

I denne sammenheng skal spesielt forbindelsen av formel

og salter derav nevnes. Disse har også nootrope egenskaper i sammenlignbar virkningsstyrke som de tilsvarende forbindelsene av formel I h.h.v. I', og kan også finne anvendelse som nootrope legemiddel-virkestoffer.

Oppfinnelsen vedrører følgelig også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel IVc, hvori R^står for karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, amidert karboksy eller eventuelt acylert hydroksymetyl, R3står for hydrogen eller lavere-alkyl, R4står for lavere-alkyl, R5står for lavere- alkyl, alk står for lavere-alkylen eller lavere-alkyliden, ringen A er usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert med hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkanoyloksy, cyano, halogen, lavere-alkyl og/eller trifluormetyl, m står for 0 eller 1, og hvori enten X står for et oksygenatom eller en metylengruppe og n står for 0 eller X står for en direkte binding og n står for 1, og deres salter, anvendelsen av de nevnte forbindelsene av formel IVc og en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse av formel IVc eller et farmasøytisk anvendbart salt derav.

Variablene i formel IVc har eksempelvis de under formel I angitte foretrukne betydningene.

Oppfinnelsen vedrører følgelig først og fremst en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel IVc, hvori står for karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, karbamyl, N-lavere-alkylkarbamyl, N,N-di-lavere-alkylkarbamyl, N,N-lavere-alkylenkarbamyl, N,N-(aza)-, N.N-(oksa)- eller N,N-(tia)lavere-alkylenkarbamyl, hydroksymetyl, lavere-alkanoyloksymetyl, lavere-alkansulfonyloksymetyl, benzoyloksymetyl eller pyridoyloksymetyl, R3står for hydrogen eller lavere-alkyl, R4står for lavere-alkyl, R5står for lavere-alkyl, alk står for lavere-alkylen, som knytter ringsystemet sammen med den i formel IVc inntegnede NH-gruppen med til og med 3 C-atomer, eller står for lavere-alkyliden, ringen A er usubstituert eller enkelt-, dobbelt- eller flersubstituert med hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkanoyloksy, cyano, halogen, lavere-alkyl og/eller trifluormetyl, m står for 0 eller 1 og hvori enten X er et oksygenatom eller en metylengruppe og n står for 0 eller X står for en direkte binding og n står for 1, og salter derav.

Oppfinnelsen vedrører følgelig fremfor alt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel IVc hvori R^står for Ci~C4-alkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl eller etoksy karbonyl, karbamyl, N,N-lavere-alkylenkarbamyl, som piper-idlnokarbonyl , N,N-(aza)lavere-alkylenkarbamyl , som piper-azlnokarbonyl, N,N-(oksa)lavere-alkylenkarbamyl, som morfo-1inokarbonyl, eller N,N-(tla)lavere-alkylenkarbamyl, som tlomorfolinokarbonyl, R3står for hydrogen, R4for C] —C4-alkyl, som metyl, R5står for Ci-C4~alkyl, som metyl, alk står for Ci~C4-alkylen som forbinder rlngsystemet med den I formel IVc Inntegnede NH-gruppen med til og med 3 C-atomer, som metylen eller etylen, ringen A". er usubstituert eller substituert i 6-stilling, med Ci-C4~alkoksy, som metoksy, Cj—C4—alkyl, som metyl, halogen med et atomnummer til og med 35, som fluor eller klor, cyano eller trifluormetyl, m står for 0 eller 1, X står for et oksygenatom eller en metylengruppe og n står for 0, og salter derav.

Oppfinnelsen vedrører følgelig spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel IVc, hvori R^står for Ci~C4-alkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, eller karbamyl, R3står for hydrogen, R4står for Ci-C4-alkyl, som metyl, R5står for Ci-C4-alkyl, alk står for Ci-C4~alkylen t som binder rlngsystemet sammen med den i formel IVc inntegnede NH-gruppen med til og med 3 C-atomer, som metylen eller etylen, ringen A er usubstituert eller, spesielt i 6-stilling enkeltsubstltuert med halogen med et atomnummer til og med 35, som fluor eller klor, m står for 1, X.er en metylengruppe og n står for 0, og salter derav.

Oppfinnelsen vedrører følgelig i aller første rekke en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel IVc hvori R} står for Ci-C^-alkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl, eller karbamyl, R3står for hydrogen, R4står for C1-C4-alkyl, som metyl, R5står for Ci-C4-alkyl, som metyl, alk står for etylen, ringen A er usubstituert, m står for 1, X står for en metylengruppe og n står for 0 og salter derav.

Oppfinnelsen vedrører først og fremst en fremgangsmåte for fremstilling av de 1 eksemplene nevnte nye forbindelsene av formel IVc og salter derav.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser av formel IVc eller salter derav er f.eks. kjennetegnet ved at man

h) omsetter forbindelser av formelene

hvori en av restene Z^og Zg står for reaktivt forestret

hydroksy, den andre for amino og Z3står for hydrogen eller Z-L er amino og Zg samt Z3utgjør sammen en ekstra binding, eller eventuelt salter av disse forbindelsene eller

i) i en forbindelse av formelen

hvori Xfc står for en rest som kan overføres til R^ , eller et salt derav, overfører X^, til R^og avspalter en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe eller om ønsket overfører

en ifølge oppfinnelsen eller på annen måte oppnådd forbindelse av formel IVc til en annen forbindelse av formel IVc, adskiller en ifølge oppfinnelsen oppnådd isomerblanding i komponentene, oppspalter en ifølge oppfinnelsen oppnådd enantiomer- h.h.v. diastereomerblanding i enantiomerene h.h.v. diastereomerene og/eller overfører en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse av formel IVc til et salt eller et ifølge oppfinnelsen oppnådd salt til den frie forbindelsen av formel IVc eller til et annet salt.

Variant h) :

Reaktivt forestret hydroksy h.h.v. Z2betyr spesielt hydroksy forestret med en sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre, eksempelvis halogen, som klor, brom eller jod, sulfonyloksy , som hydroksysulfonyloksy, halogensulfonyloksy, f.eks. fluorsulfonyloksy, eventuelt, f.eks. med halogen, substituert lavere-alkansulfonyloksy, f.eks. metan- eller trifluormetansulfonyloksy, cykloalkansulfonyloksy, f.eks. cykloheksansulfonyloksy, eller eventuelt, f.eks. med lavere-alkyl eller halogen, substituert benzensulfonyloksy, f.eks. p—bromfenyl- eller p-toluensulfonyloksy.

Omsetningen gjennomføres i dette tilfellet spesielt i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som en egnet base. Som baser kommer på tale eksempelvis alkalimetallhydroksyder,

—hydrider, -amider, -alkanolater, -karbonater, -trifenylmetylider, -di-lavere-alkylamider, -amino-lavere-alkylamider eller -lavere-alkylsilylamider, naftalinaminer, lavere-alkylaminer, basiske heterocykliske forbindelser, ammoniumhydroksyder samt karbocykliske aminer. Eksempelvis kan nevnes natriumhydroksyd, -hydrid, -amid, -etylat, kalium-tert-butylat, -karbonat, litiumtrifenylmetylld, litium-diiso-propylamld, kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimetyl-silyl)-amid, dimetylaminonaftalin, di- eller trietylamin, pyridin, benzyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd, 1,5-diaza-bicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) samt 1,5-diaza-bicyklo[5,4,0]-undec-5-en (DBU). Omsetningen av aminer Villa (Z^- amino)

med akrylsyreforbindelser VHIb (Z2+ Z3= binding) foregår eksempelvis under oppvarming, f.eks. til ca. 60-120°C.

Utgangsmaterialet av formlene Villa og VHIb er kjent eller kan fremstilles analogt kjente fremgangsmåter.

Variant i ) ;

En rest X^som kan overføres til er eksempelvis funksjonelt avledet karboksy som er forskjellig fra R^, som cyano, anhydridisert karboksy, eventuelt substituert amidino, eventuelt forestret eller anhydridisert karboksymldoyl, fra forestret eller amidert karboksy R^forskjellig forestret eller amidert karboksy, tri-lavere-alkoksy- eller trihalogenmetyl .

Anhydridisert karboksy er eksempelvis med en mineralsyre, som hydrogenhalogenidsyrer, eller med en karboksyl syre, som en eventuelt substituert lavere-alkan- h.h.v. benzosyre eller en karbonsyrehalogenid-lavere-alkylhalvester anhydridisert karboksy. Som eksempler kan nevnes halogenkarbonyl, som klorkarbonyl, lavere-alkanoyloksykarbonyl, som acetyloksykarbonyl, eller lavere-alkoksykarbonyloksykarbonyl, som etoksykarbonyloksykarbonyl.

Substituert amidino er eksempelvis amidino substituert med en alifatisk rest, f.eks. lavere-alkyl, som lavere-alkylamidino, f.eks. etylamidino.

Med forestret eller anhydridisert karboksymldoyl forstås f.eks. alkoksy- h.h.v. halogenkarboksymidoyl, eksempelvis lavere-alkoksy-, som etoksy-, h.h.v. klorkarboksymidoyl.

Xfc kan eksempelvis overføres til R^ved solvolyse. Solvolysemidler er eksempelvis vann, lavere-alkanoler svarende til den ønskede forestrede karboksy , ammoniakk eller aminer svarende til den ønskede amiderte karboksygruppen R^. Behandlingen med et tilsvarende solvolysemiddel gjennomføres eventuelt i nærvær av en syre eller base. Som syrer kommer eksempelvis uorganiske eller organiske protonsyrer i betraktning, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre eller hydrogenhalogenidsyrer, eksempelvis saltsyre, som sulfonsyrer, f.eks. lavere-alkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, eksempelvis metan- eller p-toluensulfonsyre, eller som karboksylsyrer, f.eks. lavere-alkankarboksylsyrer, eksempelvis eddiksyre, mens det som baser eksempelvis kan anvendes de under variant h) nevnte, spesielt natrium- eller kaliumhydroksyd.

Ved solvolysen blir cyanogruppen, anhydridisert karboksy, eventuelt substituert amidino, eventuelt forestret eller anhydridisert karboksymldoyl, fra forestret eller amidert karboksy R^forskjellig forestret eller amidert karboksy, tri-lavere-alkoksy- eller trihalogenmetyl, hydrolysert til karboksy. Herunder kan på ring A eventuelt tilstedeværende lavere-alkanoyloksyrester under forløpet av hydrolysen hydrolyseres til hydroksy.

Cyano, anhydridisert karboksy, fra forestret eller amidert karboksy R^forskjellig forestret eller amidert karboksy blir eksempelvis alkoholisert med en egnet lavere-alkanol til forestret karboksy R^og cyano og anhydridisert karboksy eksempelvis amono- h.h.v. aminolysert med ammoniakk eller med et amin svarende til amidert karboksy R^.

Utgangsmaterialet av formel IX kan f.eks. oppnås ved omsetning av forbindelser av formlene hvori en av restene Z^og Zg står for reaktivt forestret hydroksy, den andre for amino og Z3står for hydrogen eller Z±står for amino og Zg og Z3danner sammen en ekstra binding, eller eventuelt salter av disse forbindelsene, hvorved det arbeides på analog måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant h), eksempelvis i nærvær av et basisk middel. Reaktivt forestret hydroksy Z^h.h.v. Zg har derved eksempelvis en av de under fremgangsmåtevariant h) angitte betydningene.

I utgangsstoffene av formelen VHIb kan en hydroksymetylgruppe Ri foreligge i foretret eller intermediært beskyttet form. Foretret hydroksymetyl er eksempelvis lavere-alkoksymetyl, som metoksy- eller etoksymetyl, eller eventuelt substituert fenyl-lavere-alkoksymetyl, f.eks. i fenyldelen substituert fenyl-Ci-C4-alkoksymetyl, som benzyloksy-, p-klorbenzyloksy-, 1-fenyletyloksy- eller l-(p-bromfenyl )-n-butyloksymetyl. Beskyttet hydroksymetyl er eksempelvis silyloksymetyl, som trl-lavere-alkylsilyl-, f.eks. trimetylsilyloksymetyl, men kan også være trifenyl-lavere-alkoksy-, f.eks. trityloksymetyl.

Frigivelsen av intermediært beskyttede rester R^, dvs. avspaltning av de intermediære beskyttelsesgruppene foregår på vanlig måte, eksempelvis ved solvolyse, som mild hydrolyse, f.eks. behandling med vann under nøytralt eller svakt sure betingelser, f.eks. ved innvirkning av fortynnede vandige mineral- eller karboksylsyrer, f.eks. av fortynnet saltsyre eller eddiksyre.

Etter operasjoner som om ønsket kan utføres på ifølge fremgangsmåten eller på annen måte oppnådde forbindelser IVc er spesielt analoge omvandlingsreaksjoner av R^og av substituenter på ringen A, enantiomer- samt diastereomer-adsklllelse og gjensidige omvandlinger av salter og frie forbindelser av formel IVc som angitt for forbindelsen av formel I og som gjennomføres på analog måte.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av forbindelser av formel I h.h.v. IVc, eventuelt dens tautomerer og/eller farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper, spesielt som farmakologiske, i første rekke nootropt virksomme, virkestoffer. Herved kan de, fortrinnsvis i form av farmasøytisk anvendbare preparater, anvendes i en fremgangsmåte for profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av mennesker eller dyr, spesielt som nootropika, f.eks. for behandling av cerebrale insuffislens-tilstander, spesielt hukommelsesforstyrrelser.

Oppfinnelsen vedrører likeledes en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse av formel I h.h.v. IVc eller eventuelt en tautomer og/eller et farmasøytisk anvendbart salt derav som virksomt stoff.

Ved de ifølge oppfinnelsen oppnådde farmasøytiske preparatene, som inneholder en forbindelse av formel I h.h.v. IVc eller eventuelt en tautomer og/eller et farmasøytisk anvendbart salt derav, dreier det seg om preparater for enteral, som oral, videre rektal og parenteral administrering til varmblodige dyr, hvorved det farmakologisk virksomme stoffet foreligger alene eller sammen med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer.

De nye farmasøytiske preparatene inneholder f.eks. fra ca. 10% til ca. 80%, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. b0% av det virksomme stoffet. Ifølge oppfinnelsen oppnådde farmasøytiske preparater for enteral h.h.v. parenteral administrering er f.eks. preparater I doseenhetsformer som dragéer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konven-sjonelle blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings-eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Følgelig kan man oppnå farmasøytiske preparater for oral anvendelse ved at det virksomme stoffet blandes med faste bærestoffer, en oppnådd blanding granuleres eventuelt og blandingen h.h.v. granulatet bearbeides til tabletter eller dragékjerner, om ønsket eller nødvendig, etter tilsats av egnede hjelpestoffer.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, manitt er sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikalsiumfostat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivelsesklister, under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, om ønsket, sprengmidler, som de ovenfor nevnte stivelsene, videre karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke strømningsreguleringsmldler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragé-kjerne utstyres med egnede, eventuelt magesaft-resistente overtrekk, hvorved man bl.a. anvender konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt Inneholder gummi-arabIkum, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsning i de egnede organiske oppløs-ningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av magesaft-resistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Tablettene eller dragé-overtrekkene kan være tilsatt fargestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifisering eller for å angi forskjellige doser virksomt stoff.

Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikk-kapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykner, som glycerin eller sorbitol. Stikk-kapslene kan inneholde det virksomme stoffet i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelser og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoffet oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, hvorved eventuelt stabilisatorer kan være tilsatt.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer f.eks. suppositorier i betraktning, disse består av en kombinasjon av det virksomme stoffet med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegrunnmasser egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoffet med et grunnmassestoff. Som grunnmasse-stoffer kommer f.eks. flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner på tale.

For parenteral administrering egner seg først og fremst vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløsellg form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoffet, som tilsvarende oljeformige lnjek-sjonssuspensjoner, hvorved man anvender egnede lipofile oppløsningsmidler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner som inneholder viskositetsforhøyende stoffer, f.eks. natrium- karboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran, og eventuelt også stabilisator.

Doseringen av det virksomme stoffet er avhengig av forskjellige faktorer, som tilførselsmåte, spesies av varmblodig dyr, alder og/eller individuell tilstand. I normaltilfellet er for et varmblodig dyr på ca. 75 kg ved oral tilførsel en anslått dagsdose på ca. 20 til ca. 500 mg rimelig, spesielt fra ca. 25 til ca 250 mg, fortrinnsvis i flere, like store deldoser.

De følgende eksemplene Illustrerer den ovenfor omtalte oppfinnelsen uten å begrense dens omfang.

På grunn av det nære slektskapet mellom en forbindelse av formel I og den tilsvarende tautomere forbindelsen av formel I' skal det i forbindelsene under en forbindelse av formel I også forstås den tautomere forbindelsen av formel I'. Det samme gjelder for en forbindelse av formel I' samt for salter av forbindelsene av formlene I og I'.

Eksempel 1

En oppløsning av 9 g (25 mmol) 2 ,2-dimetyl-3-[2-(4-toluensulfonyloksy)etyl]-kroman i 100 ml N,N-dimetylformamid blandes først med 5,55 g (25 mmol) 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylesterhydrobromid (guvakolin-hydrobromid) og deretter med 11,31 g (87,5 mmol) N-etyl-N,N-diisopropylamin. Oppløsningen omrøres i 15 timer ved 60"C og Inndampes i høy vakuum. Resten blandes med vann og ekstraheres med dietyleter. De samlede organiske fasene vaskes med vann<p>g ekstraheres med 2N-saltsyre. De samlede saltsyre-ekstraktene gjøres under avkjøling alkaliske med natronlut (30$) og ekstraheres med diklormetan. De samlede diklormetan-fåsene tørkes over natrlumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 5,52 g (67$ av teoretisk) av l-[2-(2,2-dimetylkroman-3-yl)etyl]-l,2,5, 6-tetrahydro-pyrldin-3-karboksylsyremetyl-ester som klart gul olje. Det herav med saltsyre i dietyleter fremstilte l-[2-(2,2-dimetylkroman-3-yl)etyl]-1,2,5,6- tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid krystalliseres fra metanol/dietyleter og smelter ved 196-197° C.

2,2-dimetyl-3-[2-(4-toluensulfonyloksy)etyl]-kroman kan f.eks. fremstilles på følgende måte: 25 g (0,6 mol) natriumhydrid-dlspersjon (57$ i mineralolje) befris ved flere gangers vasking med n-heksan i stor grad for mineralolje og dekkes deretter med 500 ml tørr tetrahydrofuran. Under nitrogen og avkjøling i et isbad tilsettes det dråpevis i løpet av 1 time 134 g (0,6 mol) fosfonoeddiksyretrietylester av formelen (H5C20)2P(=0)CH2C(=0)0C2H5. Det omrøres i ytterligere en time ved 0°C. Til den homogene oppløsningen tilsettes det deretter dråpevis i løpet av 30 minutter en oppløsning av 88,57 g (0,5 mol) 2,2-dimetyl-3-okso-kroman [F. Camps et al., J. Heterocycllc Chem. 22, 1421

(1985)] 1 300 ml tetrahydrofuran. Det omrøres over natten ved romtemperatur. Deretter konsentreres oppløsningen i vakuum til ca. 350 ml og helles på 3 1 iskald fosfatbufferoppløsning (pH = 6). Blandingen ekstraheres med dietyleter. De samlede organiske fasene som er vasket med vann og tørket over natriumsulfat inndampes i vakuum. Den gule resten kromatograferes på 4 kg kiselgel (0,040-0,063 mm) med toluen som elueringsmiddel. Det oppnås på denne måten 60,3 g (49$ av teoretisk) 3-etoksykarbonylmetyl-2,2-dimetyl-2H-kromen som klart gul olje.

En oppløsning av 59,1 g (0,24 mol) 3-etoksykarbonylmetyl-2,2-dlmetyl-2H-kromen i 400 ml absolutt etanol blandes med 3 g palladium på kull (5$) og hydreres i en PARR-apparatur ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter over diatomejord. Filtratet inndampes til tørrhet. Den oljeformige resten består av rent 3-etoksykarbonylmetyl-2,2-dimetyl-kroman.

Til en suspensjon av 7,6 g (0,2 mol) 1 itiumaluminlumhydrid i 200 ml absolutt dietyleter tilsettes det under isavkjøling dråpevis en oppløsning av 50 g (0,2 mol) 3-etoksykarbonyl-metyl-2,2-dimetyl-kroman i 250 ml absolutt dietyleter i løpet av 1 time. Reaksjonsblandlngen omrøres 1 3 timer ved romtemperatur og blandes deretter forsiktig med 7,5 ml vann, 7,5 ml natronlut (15$) og 23 ml vann. Det utfelte bunnfallet fraf Utreres. Det over natriumsultat tørkede filtratet inndampes i vakuum. Det oppnås 39,5 g (95$ av teoretisk) av 2,2-dimetyl-3-(2-hydroksyetyl)-kroman I form av en fargeløs olje.

En oppløsning av 37,1 g (0,18 mol) 2,2-dlmetyl-3-(2-hydroksy-etyl)-kroman i 150 ml pyridin blandes ved romtemperatur under omrøring med 38 g (0,2 mol) 4-toluensulfonylklorid, hvorved den lett eksoterme reaksjonen holdes ved romtemperatur ved hjelp av et Isbad. Det omrøres 1 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandlngen helles deretter på isvann og ekstraheres med dietyleter. De samlede eterholdige fasene vaskes tre ganger, hver gang med 150 ml sitronsyreoppløsning (5$) og tre ganger, hver gang med 150 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. På denne måten oppnås 59,1 g (89$ av teoretisk) av 2,2-dimetyl-3-[2-(4-toluensulfonyloksy)etyl]-kroman som gul olje, som videre anvendes i denne formen.

Eksempel 2

I en oppløsning av 5,66 g (15 mmol) N-[2-(2,2-dimetyl-kroman-3-yl)etyl]-N,N-bis(2-metoksykarbonyletyl)-amin i 50 ml absolutt N,N-dimetylformamid Innføres det ved romtemperatur under omrøring, i løpet av 30 minutter, 0,87 g (18 mmol) natriumhydrid-dlspersjon i mineralolje (50$). Reaksjonsblandlngen omrøres i 1 time ved romtemperatur og inndampes deretter til tørrhet i høy vakuum. Resten blandes med dietyleter og ekstraheres med kald 2N-saltsyre. De samlede saltsure ekstraktene utristes med diklormetan og diklormetan-fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 1,95 g (34$ av teoretisk) l-[2-(2,2-dimetylkroman-3- yl )etyl]-4-hydroksy-l,2,5 ,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksyl-syremetylester-hydroklorld h.h.v. l-[2-(2 ,2-dimetylkroman-3-yl )-etyl] -4-okso-piper idin-S-karboksylsyremetylester-hydroklorid, som etter omkrystallisasjon fra metanol/dietyleter har et dekomponeringsområde på 168-170°C.

N-[2-(2,2-dlmetylkroman-3-yl)etyl]-N,N-bis(2-metoksykarbonyl-etyl)-amin kan f.eks. fremstilles på følgende måte:

En oppløsning av 14,4 g (40 mmol) 2,2-dlmetyl-3-[2-(4-toluensulfonyloksy)etyl]-kroman (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) i 200 ml etanol blandes med en oppløsning av 3,9 g (60 mmol) natriumazid i 10 ml vann. Blandingen kokes i 18 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling avdampes etanolen 1 vakuum og resten blandes med vann og ekstraheres med diklormetan. Dlklormetan-fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oppnås 8,7 g (94$ av teoretisk) 3-(2-azidoetyl)-2,2-dlmetyl-kroman i form av en gul olje.

En oppløsning av 6,94 g (30 mmol) 3-(2-azidoetyl)-2,2-dlmetyl-kroman I 100 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i en nitrogenatmosfære til en omrørt suspensjon av 1,14 g (30 mmol) litiumaluminiumhydrid i 100 ml absolutt dietyleter i løpet av 1 time ved romtemperatur. Etter ytterligere 2 timers omrøring hydroliseres reaksjonsblandlngen med 1,14 ml vann, 1,14 ml natronlut (15$) og 3,4 ml vann. Det dannede bunnfallet søkes fra, og filtratet inndampes fullstendig i vakuum. Den som rest oppnådde oljen oppløses i 150 ml dietyleter og oppløsningen ekstraheres med 2N-saltsyre. De samlede saltsure ekstraktene gjøres alkaliske under isavkjøling med konsentrert natronlut og ekstraheres med diklormetan. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 5,6 g (91$ av teoretisk) 3-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-kroman som gul olje, hvis hydroklorid smelter under dekomponering ved 245-248°C.

En oppløsning av 5,13 g (25 mmol) 3-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-kroman i 50 ml metanol blandes ved romtemperatur med 4,74 g (55 mmol) akrylsyremetylester. Blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur og inndampes deretter i vakuum. Det oppnås på denne måten 9,43 g (100$ av teoretisk) N-[2-(2,2-dimetylkroman-3-yl)etyl]-N,N-bls(2-metoksykarbonyletyl)-amin som klart gul olje, som videre anvendes i denne formen.

Eksempel 3

Til en oppløsning av 3,08 g (15 mmol) 3-(2-aminoetyl )-2,2-dimetyl-kroman (fremstilt som beskrevet i eksempel 2) i 75 ml metanol tilsettes det under isavkjøling i løpet av 15 minutter dråpevis en oppløsning av 1,3 g (15 mmol) akrylsyremetylester i 25 ml metanol. Reaksjonsblandlngen omrøres ved 0°C i 6 timer og inndampes deretter i vakuum. Den oljeformige resten kromatograferes på 300 g kiselgel (0,040-0,063 mm) med eddiksyreetylester som elueringsmiddel. Det oppnås på denne måten 2,75 g (63$ av teoretisk) N-[2-(2,2-dimetylkroman-3-yl)etyl]-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amin som klart gul olje hvis hydroklorid smelter ved 132-134"C.

Eksempel 4

Man blander en oppløsning av 2,91 g (10 mmol) N-[2-(2,2-dimetylkroman-3-yl )ety1]-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amin (fremstilt som beskrevet i eksempel 3) i 20 ml metanol med 15 ml av en 5N-oppløsning av ammoniakk i metanol og reaksjonsblandlngen får reagere i en lukket beholder i 6 dager ved romtemperatur. Deretter inndampes blandingen, og fra resten fremstilles med metanolisk saltsyre N-(2-aminokar-bonyletyl )-N-[2-(2,2-dimetyl -kroman- 3-yl )etyl] -amin-hydroklorid, som oppviser et smelteområde på 194-196"C.

Eksempel 5

Til en oppløsning av 2,23 g (10 mmol) 3-(2-aminoetyl )-2,2-dimetyl-6-fluor-kroman i 50 ml metanol tilsettes det dråpevis i løpet av 15 minutter, og under omrøring, ved en temperatur på 0 til 5°C en oppløsning av 0,86 g (9,9 mmol) akrylsyre metylester i 10 ml metanol. Deretter omrøres reaksjonsblandlngen 1 16 timer ved 0 til 5°C og inndampes deretter i vakuum. Den oljeformige resten kromatograferes på 200 g kiselgel (0,040-0,063 mm) med eddiksyreetylester som elueringsmiddel. Det oppnås på denne måten 1,9 g (61,4$ av teoretisk) N-[2-( 2,2-dimetyl-6-fluor-kroman-3-yl)etyl]-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amin som klart gul olje. Det herav med saltsyre i dietyleter fremstilte N-[2-(2,2-dimetyl-6-fluor-kroman-3-yl )etyl]-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amin-hydro-kloridet krystalliseres fra aceton/dietyleter og smelter ved 129-131°C.

3-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-6-fluor-kromanet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 28,0 g (0,2 mol) 5-fluor-2-hydroksy-benz-aldehyd [fremstilt ifølge Y. Suzuki og H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull. 31, 1751 (1983)] i 500 ml N,N-dimetylformamid blandes under omrøring med 83,1 g (0,2 mol) kaliumkarbonat. Den resulterende tyktflytende suspensjonen blandes med 36,3 g (0,2 mol) 3,3-dimetylakrylsyreetylester. Reaksjonsblandlngen omrøres deretter i 16 timer ved 150°C, og inndampes i vakuum etter avkjøling til romtemperatur. Den oppnådde faste resten blandes med vann, og den vandige blandingen ekstraheres med dietyleter. De samlede eterholdige fasene vaskes trinnvis med vann, 2N-saltsyre, 2N-natronlut og nok en gang med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den oppnådde oljeformige resten kromatograferes på 1 000 g kiselgel (0,040—0,063 mm) med toluen som elueringsmiddel. På denne måten oppnås 19,5 g (55$ av teoretisk) 2,2-dimetyl-6-fluor-2H-kromen som klart gul olje.

En oppløsning av 17,8 g (0,1 mol) 2,2-dimetyl-6-fluor-2H-kromen i 300 ml triklormetan blandes under omrøring ved 15 til 20° C med 40,6 g (0,2 mol) m-klorperbenzosyre. Til den oppnådde suspensjonen tilsettes det ved romtemperatur raskt 17,1 g (0,15 mol) trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandlngen etterrøres i 2 timer ved romtemperatur og blandes deretter med en vandig oppløsning av natriumsulfit/natriumhydrogen-karbonat (1:1). Den organiske fasen fraskilles, vaskes trinnvis med vann og mett natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den oppnådde resten underkastes i høy vakuum ved 160"C kulerørdestillasjon. Destillatet oppløses i dietyleter og oppløsningen vaskes trinnvis med natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes på nytt i vakuum. Den resulterende oljeformige resten kromatograferes på 500 g kiselgel (0,040-0,063 mm) med toluen som elueringsmiddel. Det oppnås på denne måten 7,76 g (40$ av teoretisk) 2,2-dimetyl-6-fluor-3-okso-kroman som klart gul olje.

En oppløsning av 5,7 g (29 mmol) 2,2-dimetyl-6-fluor-3-okso-kroman i 100 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes i løpet av 30 minutter under omrøring ved 0 til 5°C dråpevis til en suspensjon av 1,69 g (35 mmol) natriumhydrid-dlspersjon (55$ i mineralolje), som på forhånd i stor grad er befridd for mineralolje ved flere gangers vasking med n-heksan, i 100 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter omrøres i 30 minutter ved 0 til 5°C, og det tilsettes så dråpevis en oppløsning av 7,9 g (35 mmol) fosfonoeddiksyretrietylester av formelen (H5C20)2P(=0)CH2C(=0)0C2H5i 70 ml absolutt tetrahydrofuran i løpet av 30 minutter ved 0 til 5°C. Reaksjonsblandlngen omrøres videre i 30 minutter ved 0 til 5°C og deretter i 16 timer ved romtemperatur og helst deretter i 700 ml kald fosfatbuffer-oppløsning (pH=6). Den resulterende blandingen ekstraheres med dietyleter. De samlede organiske fasene vaskes etter hverandre med fosfatbuffer-oppløsning (pH=7) og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den oppnådde røde oljen kromatograferes på 400 g kiselgel (0,040—0,063 mm) med toluen som elueringsmiddel. Det oppnås 5,76 g (75$ av teoretisk ) 3-etoksykarbonylmetyl-2,2-dimetyl-6-fluor-2H-krom 1 form av en orangefarget olje.

En oppløsning av 3,4 g (13 mmol) 3-etoksykarbonylmetyl-2,2-dimetyl-6-fluor-2H-krora i 30 ml absolutt etanol blandes med 140 ml palladium på kull (5$) og hydreres ved normalt trykk og romtemperatur i 90 minutter. Katalysatoren frafUtreres deretter, og filtratet inndampes i vakuum. På denne måten oppnås 3,47 g 3-etoksykarbonylmetyl-2,2-dimetyl-6-fluor-kroman som klart gul olje.

Til en suspensjon av 0,97 g (25,5 mmol.) 1 itiumaluminiumhydrid i 30 ml absolutt dietyleter tilsettes det i løpet av 30 minutter under isavkjøling dråpevis en oppløsning av 3,4 g (12,7 mmol) 3-etoksykarbonylmetyl-2,2-dimetyl-6-fluor-kroman i 40 ml absolutt dietyleter. Reaksjonsblandlngen omrøres i 2 timer ved romtemperatur og blandes deretter forsiktig med 1 ml vann, 1 ml natronlut (15$) og 3 ml vann. Det dannede bunnfallet frasuges, og det over natriumsulfat tørkede filtratet inndampes i vakuum. Det oppnås på denne måten 2,75 g (96$ av teoretisk) 2,2-dimetyl-6-fluor-3-(2-hydroksy-etyl)-kroman som klart gul olje.

En oppløsning av 4,48 g (20 mmol) 2,2-dimetyl-6-fluor-3-(2-hydroksy-etyl)-kroman i 30 ml absolutt pyridin blandes ved romtemperatur under omrøring med 4,01 g (21 mmol) 4-toluensulfonylklorid, hvorved den lett eksoterme reaksjonen med et isbad holdes ved romtemperatur. Reaksjonsblandlngen omrøres i 2 timer ved romtemperatur, helles deretter på isvann og blandingen ekstraheres med dietyleter. De samlede organiske fasene vaskes kaldt med 2N-saltsyre og deretter med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås på denne måten 6,5 g (85,8$ av teoretisk) 2,2-dimetyl-6-fluor-3-[2-(4-toluensulfonyloksy)etyl]-kroman som klart gul olje.

En oppløsning av 6,3 g (16,6 mmol) 2 ,2-dimetyl-6-fluor-3-[2-(4-toluensulfonyloksy)etyl]-kroman i 100 ml etanol blandes med en oppløsning av 1,62 g (24,9 mmol) natriumazid i 10 ml vann. Blandingen kokes 1 18 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling avdampes etanolen og resten blandes med vann. Den vandige blandingen ekstraheres med dietyleter. De samlede organiske fasene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås på denne måten 4,13 g (100$ av teoretisk) 3-(2-azidoetyl)-2,2-dimetyl-6-fluor-kroman som klart gul olje.

Til en suspensjon av 0,61 g (16 mmol) 1itiumaluminiumhydrid i 30 ml absolutt dietyleter tilsettes det i løpet av 30 minutter dråpevis en oppløsning av 4,0 g (16 mmol) 3-(2-azidoetyl )-2,2-dimetyl-6-fluor-kroman i 30 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandlngen omrøres i 2 timer ved romtemperatur og blandes deretter forsiktig med 0,61 ml vann, 0,61 ml natronlut (15$) og 1,83 ml vann. Det dannede bunnfallet frasuges og filtratet inndampes i vakuum. Den oljeformige resten oppløses i dietyleter og oppløsningen ekstraheres med 2N-saltsyre. De samlede saltsure ekstraktene gjøres alkaliske under isavkjøling med natronlut (30$) og ekstraheres med diklormetan. De samlede diklormetan-fåsene tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås på denne måten 3,21 g (90$ av teoretisk) 3-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-6-fluor-kroman som gul olje. Det herav med saltsyre i dietyleter fremstilte 3-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-6-fluor-kroman-hydrokloridet krystalliseres fra metanol/dietyleter og har et smelteområde fra 249 til 251°C.

Eksempel 7

Tabletter Inneholdende 25 mg av det virksomme stoffet, f.eks. N-[2-(2,2-dimetylkroman-3-yl)etyl]-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amln-hydroklorld, kan fremstilles på følgende måte:

Bestanddeler ( for 1 000 tabletter) :

Fremstilling:

Samtlige faste bestanddeler drives først gjennom en sikt med maskevidde 0,6 mm. Deretter blandes det virksomme stoffet, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvparten av stivelsen. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 40 ml vann, og denne suspensjonen tilsettes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann. Det oppnådde stivelsesklisteret tilsettes til hovedmengden og blandingen granuleres, om nødvendig under tilsats av vann. Granulatet tørkes over natten ved 35°C, drives gjennom en sikt med maskevidde 1,2 mm og presses til tabletter som er konkave på begge sider og har en diameter på ca. 6 mm.

Eksempel 8

Tabletter, Inneholdende 50 mg av det virksomme stoffet, f.eks. N-[2-(2,2-dimetylkroman-3-yl)etyl]-N-(2-metoksy-karbonyletyl )-amin-hydroklorid , fremstilles på følgende måte:

Sammensetning ( for 10 000 tabletter) :

En blanding av det virksomme stoffet, laktosen og 194,70 g potetstivelse fuktes med en etanolisk oppløsning av stearin-syren og granuleres gjennom en sikt. Etter tørking tilsettes den resterende potetstivelsen, talkumet, magnesiumstearatet og det kolloidale silisiumdioksydet og blandingen presses til tabletter, hver med vekt 0,1 g, som eventuelt kan være utstyrt med delelinjer for finere tilpasning av doseringen.

På tilsvarende måte kan 100 mg virksomt stoff innarbeides.

Eksempel 9

Kapsler inneholdende 0,025 g virksomt stoff, f.eks. N-[2-(2,2-dimetylkroman-3-yl)etyl]-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amin-hydroklorid, kan fremstilles på følgende måte:

Sammensetning ( for 1 000 kapsler) :

Det virksomme stoffet blandes med laktosen, blandingen fuktes Jevnt med en vandig oppløsning av gelatin og granuleres gjennom en sikt med en maskevidde på 1,2 til 1,5 mm. Granulatet blandes med den tørkede maisstivelsen og talkum og fylles i porsjoner på 300 mg i hårgelatinkapsler (stør-relse 1).

Eksempel 10

På tilsvarende måte som beskrevet i eksemplene 7 til 9 kan det også fremstilles farmasøytiske preparater som, som virksomt stoff inneholder en forbindelse av formel I eller en tautomer og/eller et farmasøytisk anvendbart salt derav eller en annen forbindelse av formel IVc eller et farmasøytisk anvendbart salt derav, eksempelvis ifølge eksemplene 1 til 6.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen

hvori enten R^ står for karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, amidert karboksy eller eventuelt acylert hydroksymetyl og R2 står for hydrogen, en eventuelt foretret eller acylert hydroksygruppe eller en eventuelt acylert aminogruppe eller Ri står for hydrogen og R2 for karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, amidert karboksy eller eventuelt acylert hydroksymetyl og hvori R3 står for hydrogen eller lavere-alkyl, R4 er lavere-alkyl, R5 er lavere-alkyl, alk står for lavere-alkylen eller lavere-alkyliden, ringen A er usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert med hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkanoyloksy, cyano, halogen, lavere-alkyl og/eller trifluormetyl, den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomene som bærer substituentene R^ og R2 foreligger en enkelt- eller en dobbeltbinding, m står for 0 eller 1, og hvori enten X står for et oksygenatom eller en metylengruppe og n står for 0 eller X står for en direkte binding og n står for 1, eller en tautomer og/eller et salt derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse av formelen

eller et salt derav, hvori står for hydroksy eller reaktivt forestret hydroksy, med en forbindelse av formelen

eller en tautomer og/eller et salt derav ellerb) i en forbindelse av formelen

eller en tautomer og/eller et salt derav, hvori X2 står for en rest som kan overføres til R^ som er forskjellig fra hydrogen og X5 står for en rest Ra, hvorved Ra står for hydrogen, en eventuelt foretret eller acylert hydroksygruppe eller en eventuelt acylert amlnogruppe, overfører Xg til en rest Ri som er forskjellig fra hydrogen eller 1 en forbindelse av formel III eller en tautomer og/eller et salt derav, hvori Xg er hydrogen og X5 er er rest som kan overføres til Rb , hvori R^ står for en rest Rg som er forskjellig fra resten Ra overfører X5 til Rb eller c) for fremstilling av en forbindelse av formel I eller en tautomer og/eller et salt derav, hvori Rg står for hydroksy eller amino og hvori R^ er forskjellig fra hydrogen og eventuelt acylert hydroksymetyl, rlngslutter en forbindelse av formelen

hvori Yi står for en gruppe av formelen -CH=Rg* , -C(Yg)=R£, —CH(Yg)-Rg eller cyano, hvorved Rg1 står for okso eller imino og Yg står for en avspaltbar rest, eller et salt derav eller d) for fremstilling av en forbindelse av formel I', hvori R-J står for okso eller imino og Ri er forskjellig fra hydrogen, eller en tautomer og/eller et salt derav, omsetter en forbindelse av formelen

eller en tautomer og/eller et salt derav med en forbindelse av formelen

eller et salt derav, hvori er forskjellig fra hydrogen og X3 står for halogen eller lavere-alkoksy, eller e) for fremstilling av en forbindelse av formel I eller en tautomer og/eller et salt derav, hvori Rg står for en eventuelt foretret eller acylert hydroksygruppe eller en eventuelt acylert aminogruppe, i en forbindelse av formelen

eller et salt derav, hvori X4 står for en rest som kan overføres til Rg, overfører X4 til Rg, ellerf) i et salt av formelen

hvori A <®> står for anionet av en syre, Rf står for en rest R^ eller foretret eller beskyttet hydroksymetyl og Rg <1> står for en rest Rg, beskyttet hydroksy, beskyttet amino eller foretret eller beskyttet hydroksymetyl, reduserer de overskytende dobbeltbindingene til enkeltbindinger og, dersom Rf er forskjellig fra R^ og/eller Rg" er forskjellig fra Rg, overfører Rf til R1 og/eller Rg" til Rg eller g) for fremstilling av en forbindelse av formel I eller en tautomer og/eller et salt derav, hvori Rg stor for karboksy, amidert karboksy eller lavere-alkoksykarbonyl og den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomene som bærer substituentene R^ og Rg foreligger en enkeltbinding, ring- slutter en forbindelse av formelen

hvori Yg står for en avspaltbar rest, eller et salt derav og avspalter en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe og om ønsket overfører en ved fremgangsmåten eller på annen måte oppnådd forbindelse av formel I til en annen forbindelse av formel I, oppdeler en ifølge oppfinnelsen oppnådd isomerblanding i komponentene, oppspalter en ifølge oppfinnelsen oppnådd enantiomer- h.h.v. diastereomerblanding i enantiomerene h.h.v. diastereomerene og/eller overfører en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse av formel I til et salt eller et ved fremgangsmåten oppnådd salt til den frie forbindelsen av formel I eller til et-annet salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av formel I hvori Ri står for Ci~ C4 -alkoksykarbonyl eller karbamyl, Rg står for hydrogen eller hydroksy, R3 står for hydrogen, R4 står for C1-C4-alkyl , R5 står for C1-C4-alkyl , alk står for C1 -C4 -alkylen, som binder sammen de i formel I inntegnede ringsystemene med til og med 3 C-atomer, ringen A er usubstituert eller substituert, spesielt i 6-stilling, med Ci -C4~ alkoksy, Ci-C4 -alkyl, halogen med atomnummer til og med 35, cyano eller trifluormetyl, den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomene som bærer substituentene Ri og Rg foreligger en enkelt- eller en dobbeltbinding, m står for 1, X står for et oksygenatom eller en metylengruppe og n står for 0, eller en tautomer og/eller et salt derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av formel I hvori Ri står for Ci~ C4 -alkoksykarbonyl, Rg står for hydrogen, R3 står for hydrogen, R4 står for Ci~ C4 -alkyl, R5 står for Ci~ C4~ alkyl, alk står for etylen, ringen A kan være usubstituert eller enkeltsubstituert, spesielt i 6-stilling, med halogen med et atomnummer til og med 35, den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomene som bærer substituentene Ri og R2 foreligger en dobbeltbinding, m står for 1, X står for en metylengruppe og n står for 0, eller et salt derav.

4. Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av formel I hvori Ri står for Ci-C^alkoksykarbonyl, Rg står for hydrogen, R3 står for hydrogen, R4 står for Ci-C4-alkyl , R5 står for C]_—C4~alkyl, alk står for etylen, ringen A er usubstituert, den prikkede linjen skal uttrykke at det mellom karbonatomene som bærer substituentene Ri og Rg foreligger en dobbeltbinding, m står for 1, X står en metylengruppe og n står for 0, eller et salt derav.

5 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-[2-(2,2-dimetylkroman-3-yl)-etyl]-l,2,5, 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester eller et salt derav.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen

hvori Ri står for karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, amidert karboksy eller eventuelt acylert hydroksymetyl, R3 står for hydrogen eller lavere-alkyl, R4 er lavere-alkyl, R5 er lavere-alkyl, alk er lavere-alkylen eller lavere-alkyliden, ringen A er usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert med hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkanoyloksy, cyano, halogen, lavere-alkyl og/eller trifluormetyl, ra står for 0 eller 1 og hvori enten X er oksygenatom eller en metylengruppe og n står for 0 eller X står for en direkte binding og n står for 1, eller et salt derav, karakterisert ved at manh) Omsetter forbindelser av formlene

med hverandre, hvori en av restene Z± og Zg står for reaktivt forestret hydroksy, den andre for amino og Z3 står for hydrogen eller Z^ er amino og Zg og Z3 danner sammen en ytterligere binding, eller eventuelt salter av disse forbindelsene, elleri) i en forbindelse av formelen

hvori Xfc er en rest som kan overføres til R-^ , eller et salt derav, overfører X^, til R^ og, i ethvert av tilfellene, avspalter en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe og, om ønsket, overfører en ved fremgangsmåten eller på annen måte oppnådd forbindelse av formel IVc til en annen forbindelse av formel IVc, oppdeler en ved fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i komponentene, oppspalter en ved fremgangsmåten oppnådd enantiomer- h.h.v. diastereomerblanding i enantiomerene h.h.v. diastereomerene, og/eller overfører en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse av formel IVc til et salt eller omvandler et ved fremgangsmåten oppnådd salt til den frie forbindelsen av formel IVc eller til et annet salt.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av formel IVc hvori Ri står for Ci -C4 -alkoksykarbonyl, karbamyl, N,N-lavere-alkylenkarbamyl, N,N-(aza)lavere-alkylenkarbamyl, N,N-(oksa)lavere-alkylenkarbamyl eller N,N-(tia)lavere-alkylen-karbamyl, R3 står for hydrogen, R4 står for Ci -C4~ alkyl, R5 står for Ci-C4~ alkyl, alk står for Ci -C4 -alkylen som forbinder rlngsystemet med den i formel IVc inntegnede NH-gruppen med inntil 3 C-atomer, ringen A er usubstituert eller, spesielt 1 6-stilling, substituert med Ci~ C4 -alkoksy, Ci-C4 -alkyl, halogen med atomnummer til og med 35, cyano eller trif luormetyl, m står for 0 eller 1, X står for et oksygenatom eller en metylengruppe og n står for 0, eller et salt derav.

8. Fremgangsmåte Ifølge krav 6, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av formel IVc hvori Ri står for Ci-C4 -alkoksykarbonyl eller karbamyl, R3 står for hydrogen, R4 står for Ci-C4 -alkyl, R5 står for Ci-C4 -alkyl, alk står for Ci -C4 -alkylen, som forbinder rlngsystemet med den i formel IVc inntegnede NH-gruppen med inntil 3 C-atomer, ringen A er usubstituert eller, spesielt i 6-stilling, enkeltsubstltuert med halogen med et atomnummer til og med 35, m står for 1, X står for en metylengruppen og n står for 0, eller et salt derav.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av formel IVc, hvori Ri står for Ci -C4 -alkoksykarbonyl eller karbamyl, R3 er hydrogen, R4 står for C1 -C4 -alkyl, R5 står for Ci-C4 -alkyl, alk står for etylen, ringen A er usubstituert, m står for 1, X står for en metylengruppe og n står for 0, eller et salt derav.

10. Fremgangsmåte Ifølge krav 6, karakterisert ved at det fremstilles N-[2-(2,2-dimetylkroman-3-yl)-etyl]-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amln, N- ( 2-am inokarbonyl etyl )-N-[2-(2 ,2-dimetylkroman-3-yl )etyl]-amln eller N-[2-(2,2-dimetyl-6-fluor-kroman-3-yl)etyl]-N-(2-metoksykarbonyl-etyl)-amin eller salter derav.