NO842221L - Fremgangsmaate til fremstilling av trisubstituerte oksazolidinoner - Google Patents

Abstract

Trisubstituerte oksazolidinoner med formelen". hvor Rbetyr en aryl- eller heteroarylrest, Rog Rbetyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl eller tilsammen.laverealkylen og alk står for laverealkylen, hvis valenser utgår fra naboplaserte eller mot hverandre stående karbonatomer i 1,3-stilling, med det forbehold at i forbindelser med (-)-trans-anordning av hydrogenatomene i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen er Rforskjellig fra usubstituert fenyl, når R2 og Rstår for hydrogen og alk betyr 1,3-propylen, blir foreslått som antidepressive legemiddelvirkestoffer. De blir fremstilt idet man f.eks. intramolekylært cykliserer en forbindelse med formelen. hvor betyr en nukleofug avspaltbar gruppe, eller et salt derav.

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye trisubstituerte oksazolidiner med formelen

hvor betyr en aryl- eller heteroarylrest, og

betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl eller tilsammen laverealkylen og alk står for laverealkylen, hvis valenser utgår fra naboplaserte eller mot hverandre stående karbonatomer i 1,3-stilling, med det forbehold at i forbindelser med (-)-trans-anordning av hydrogenatomene i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen er R^forskjellig fra usubstituert fenyl når R£og R^står for hydrogen og alk betyr 1,3-propylen, dvs. under utelukkelse av (-)-trans-l-fenyl-3-okso-perhydro-3H-oksazolo[3,4-a]-pyridin, og deres salter.

Arylrester er eksempelvis 6-leddede monocykliske eller bicykliske arylrester, som inneholder minst en 6-ring,

som fenyl eller naftyl, f.eks. 1- eller 2-naftyl. Heteroarylrester er eksempelvis monocykliske 5-leddede heteroarylrester som inneholder som heteroatom(er) nitrogen, oksygen, svovel, oksygen samt nitrogen eller svovel eller nitrogen eller 6-leddede heteroarylrester, som inneholder som heteroatom (er) 1 eller 2 nitrogenatomer, som furyl, f.eks. 2-furyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl, pyrrolyl, f.eks. 1-pyrrolyl, tiazolyl, f.eks. 2-tiazolyl, oksazolyl, f.eks. 2-oksazolyl, pyridyl, f.eks. 3- eller 4-pyridyl, pyrimidinyl, f.eks. 2- eller 4-pyrimidinyl eller pyrazinyl, f.eks. 2-pyrazinyl.

Som substituenter til aryl- hhv. heteroarylrester R^ kommer eksempelvis på tale laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyan og/eller trifluormetyl, hvorved en eller flere enn en, f.eks. en, to eller tre kan være like eller forskjellige av disse tilstedeværende substituenter.

Som "lavere" organiske rester og forbindelser skal ovenfor og etterfølgende eksempelvis forståes slike som inneholder til og med 7, fortrinnsvis til og med 4, karbonatomer (C-atomer).

Laverealkyl er eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundærbutyl eller tertiærbutyl, videre på hvilken som helst måte bundet pentyl, heksyl eller heptyl. I forbindelser I, hvor og står for laverealkylrester, handler det fortrinnsvis om like eller forskjellige, dog spesielt like, primære laverealkylrester, som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl eller heptyl.

Laverealkylen er eksempelvis etylen eller 1,3-propylen,

i tilfelle av når R2og R^tilsammen angir laverealkylenrester, hvis frie valenser utgår fra f.eks. naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-, 1,4- eller 1,5-stilling, videre 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,4-(2,2-dimetyl)-butylen eller 1,5-(3,3-dimetyl)-pentylen og i tilfelle av laverealkylenrester alk vider 1,2-(2-metyl)-propylen, 1,3-(3-metyl)-butylen eller 1,3-(2,2-dimetyl)-propylen.

Laverealkoksy er eksempelvis metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, isobutyloksy, sekundærbutyloksy eller tertiærbutyloksy, men kan også være en pentyloksy-, heksyloksy- eller heptyloksygruppe.

Halogen er eksempelvis halogen med atomnummer til og med 35, som klor, videre fluor eller brom.

Forbindelsene med formel I inneholder minst 2 asymmetriske C-atomer (ringatomene 4 og 5 i oksazolidinringen). De kan derfor opptre som cis/trans-isomerer med hensyn til den motstående orientering av hydrogenatomene i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen, hvorved trans-isomeren har treo-konfigurasjon, cis-isomeren har erytro-konfigurasjonen. De nye forbindelser kan derfor opptre i form av to til hverandre stående diastereomere enantiomerpar. Dersom ytterligere variablene R2og R., er forskjellig eller inneholder de av R^, R2, R^og/eller alk fremstilte delstruk-tuerer minst et ytterligere asymmetrisentrum, er endog ytterligere stereoisomere former mulig. Disse til-

svarer samtlige formelen I og er derfor likeledes en gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Foretrukket er dog alltid treo-diastereomerene, dvs. slike for-

bindelser I, i hvilke hydrogenatomene i 4- og 5-stillingen i oksazolidinringen står mot hverandre i trans-stilling,

og eventuelt derav avledede diastereomerer hhv. diastereomerblandinger med minst et ytterligere asymmetrisentrum.

Salter av forbindelser med formel I er eksempelvis syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I, hvor R^

betyr en basisk heteroarylrest, dvs. en heteroarylrest som inneholder minst et nitrogenatom, av spesielt mineral-syrer eller sterkt uorganiske syrer, som halogenhydrogen-syre, sulfonsyre, sulfaminsyrer eller eventuelt hydroksy-lerte alifatiske mono- eller dikarboksylsyrer, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, metansulfonater, p-toluen-sulfonater, N-cykloheksylsulfaminater, fumarater, maleinater, maleater eller tartrater.

i

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter har fordelaktige farmakologiske egenskaper. Således bevirker de eksempelvis på mus ved svømmetest ifølge Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 22_9 , 327-336 (1977) i dosisområdet fra ca. 25 mg/kg p.o. en tydelig økning av motiliteten samt på rotter bør ved hullbrett-prøve ifølge Noble og Delini-Stula, Psychopharmacology 4_9 , 17-22 (1976) i dosisområdet fra ca. 25 til ca. 50 mg/kg p.o. en tydelig økning av utforskningshastigheten. Neurobiochemisch utmerker de seg i forsøksanordningen ifølge Waldmeier, de Herdt og Maitre, Chir. Chem. 20, 81 (1974) i dosisområdet fra ca. 100 mg/kg i.p. ved en klar dopamin- samt nord-adrenalin-opptakshemming i rottens hjerne, hvorved dopaminopptakshemmingen overveier. Forbindelsene med formel I er videre lite toksisk. LD^Q-verdien hos mus ligger i mange tilfelle klart over 1000 mg/kg p.o.

i

De nye forbindelser og deres farmasøytisk godtagbare salter er derfor egnet som antidepressiva, spesielt med ikke amfetamin-lignende, lett stimulerende virkningskomponenter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R, betyr en 6-leddet monocyklisk arylrest med eventulet laverealkyl, laverealkoksy halogen, cyan og/eller trifluormetyl som substituenter eller bicyklisk arylrest som minst inneholder eh6-leddet

)ring eller en monocyklisk 5-leddet heteroarylrest som inneholder som heteroatom(er) nitrogen, oksygen, svovel, oksygen samt nitrogen hhv. svovel samt nitrogen hhv. 6-leddet heteroarylrest som inneholder som heteroatom(er)

1 eller 2 nitrogenatomer,R2og R^betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl eller tilsammen laverealkylen og alk betyr laverealkylen, hvis valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling, fremforalt slike i hvilke hydrogenatomene i 4- og 5-stilling ;i oksazolidinringen er anordnet i

i trans-stilling til hverandre, med det forbehold, at i forbindelser med (-)-trans-anordning av hydrogenatomene i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen er R^forskjellig fra usubstituert fenyl, nårR2og R^står for hydrogen og alk betyr 1,3-propylen, dvs. under utelukkelse av (-)-trans-l-fenyl-3-okso-perhydro-3H-oksazol[3,4-a]pyridin, og deres salter.

Oppfinnelsen vedrører fremforalt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor betyr en usubstituert eller med laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som klor, og/eller trifluormetyl substituert fenylrest, naftylrest, som 1-eller 2-naftyl-, furyl-, som 2-furyl-, tienyl-, som 2-tienyl-, pyrrolyl- som 1-pyrrolyl, tiazolyl-, som 2-tiazolyl-, oksazolyl- som 2-oksazolyl-, pyridyl- som 3-

eller 4-pyridyl-, pyrimidinyl- som 2- eller 4-pyrimidinyl-, eller pyrazinyl-, som 2-pyrazinylrest, og hvor enten R2

og R^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, eller betyr tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3- stilling, 1,4- eller 1,5-stilling, som etylen, 1,3-propylen, 1,5-pentylen, 1,4-butylen, 1,5-(3,3-dimetyl)-pentylen, og alk betyr laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis valenser utgår fra naboplaserte C-atomer, som etylen eller 1,2-(2-metyl)-propylen, eller R2 og R^ betyr uavhengig fra hverandre laverealkyl med

til og med 4 C-atomer, som metyl, eller betyr tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling, 1,4- stilling eller 1,5-stilling, som etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen eller 1,5-(3,3-dimetyl)-pentylen, og alk betyr laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis valenser utgår fra mot hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling,

som 1,3-propylen, 1,3-(3-metyl)-butylen eller 1,3-(2,2-dimetyl)-propylen, og deres salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R^betyr usubstituert fenyl eller fenyl substituert med laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som klor, og/eller trifluormetyl eller usubstituert furyl, f.eks. 2- furyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl, eller pyridyl, f.eks. 3- eller 4-pyridyl, R2og R- betyr hver, fortrinnsvis de samme, laverealkylrester med til og med 4 C-atomer, f.eks. metyl, eller betyr tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,4-stilling eller 1,5-stilling, som etylen, 1,4-butylen eller 1,5-pentylen, og alk står for etylen eller 1,3-propylen, fremfor alt slike i hvilke de to hydrogenatomer i 4-

og 5-stilling i oksazolidinringen står i trans-stilling til hverandre, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor R^betyr fenyl substituert, fortrinnsvis i 3- og/eller 4-stilling, med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, R2og R^betyr

samme laverealkylrester med til og med 4 C-atomer, som metyl, og alk står for etylen, fremforalt slike, i hvilke de to hydrogenatomer i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen står i trans-stilling til hverandre, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører nemlig fremstillingen av de i eksemplene av de nevnte forbindelser med formel I og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ifølge i og for seg kjente metoder, eksempelvis idet man

a) i en forbindelse med formel

hvor X betyr en i karbonylgruppen overførbar rest, eller et salt derav, overfører X i karbonylgruppen, eller b) cykliserer intramolekylært en forbindelse med formelen

hvor X^betyr nukleofug avspaltbar gruppe, eller et salt derav, eller

c) i en forbindelse med formelen

-halvokr I][-alCk(R1 2b) e(tRy3r )- een llgerur ppale kmIeId :C=C fo(R rme) - len som -aelkr -"Cbu(nRd2e)t R3m)-ed,

nitrogenatomet i oksazolidinringen over C(R~)(R.J- hhv. =C{ Rj)-gruppene, hvorved alk IIbetyr en laverealkylenrest

III

og alk betyr en laverealkanyliden- hhv. laverealkenyl-ylidenrest, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte

eller til hverandre stående karbonatomer i 1,3-stilling, metter dobbeltbindingen (er) i oksazolidinringen og eventuelt i resten alk<1>og dersom ønsket oppspalter en ved fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i komponentene hhv. isolerer av en slik blanding det eller de ønsked(e) isomer(er), omdanne en ved fremgangsmåten oppnåelig forbindelse ± en annen forbindelse med formel I og/eller en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse i et salt eller overfører et ved fremgangsmåten oppnådd salt i den frie forbindelse eller i et annet salt.

Overførbare rester X i karbonylgruppen er eksempelvis funksjonelt omdannede karbonylgrupper med formelen - CiX^) ^3)" hvori X2og X^uavhengig av hverandre betyr forestret eller med en enverdig alkohol eller merkaptan foretret hydroksy eller betyr tilsammen med et toverdig alkohol eller merkaptan ketalisert okso- hhv. tiookso eller tilsammen eventuelt substituert imino. Forestret hydroksy er derved eksempelvis halogen, med en enverdig alkohol hhv. merkaptan foretret hydroksy, eksempelvis laverealkoksy hhv. laverealkyltio eller eventuelt substituert fenoksy hhv. fenyltio substituert med f.eks. nitro og/eller halogen, og med en toverdig alkohol, hhv. merkaptan ketalisert okso, eksempelvis laverealkylendioksy hhv. laverealkylenditio, eller eventuelt substituert 1,2-r'enylenditio hhv. 1,2-fenylendioksy. Av X^ og X^tilsammen fremstilt, eventuelt substituert imino er eksempelvis imino, laverealkylimino eller anilo eventuelt substituert med nitro og/eller halogen.

Nukleofuge avgangsgrupper X^er eksempelvis reaksjons-dyktige forestrede hydroksygrupper, foretrede hydroksygrupper, aktiverte aminogrupper eller ammoniogrupper. Reaksjonsdyktig forestret hydroksy er eksempelvis forestret med en mineralsyre og betyr spesielt et halogenatom, som klor. Foretret hydroksy er eksempelvis laverealkoksy,

f.eks. metoksy, etoksy, isopropyloksy eller tertiærbutyloksy,

eller eventuelt, spesielt av elektrontiltrekkende substituenter, som nitro og/eller halogen, substituert fenoksy, som fenoksy, p-nitro- eller 2,4-dinitrofenoksy eller 3,5-diklorfenoksy. Aktivert"amino er eksempelvis sekundært amino som del av et heteroaromatisk system, som 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl hhv. 1-(3,5-dimetyl)-pyrrazolyl. Ammonio er eksempelvis trilaverealkyl-, f.eks. trimetylammonio, eller tertiært ammonio som del av et heteroaromatisk system,

som pyridinio.

I II

I umettede rester alk betyr alk eksempelvis vinylen

eller 1,3-prop-2-enylen og alk<111>eksempelvis etanylyliden eller l-prop-l-enyl-3-yliden.

Som salter av mellomprodukter II, III og IV kommer eksempelvis i betraktning deres syreaddisjonssalter, f.eks. hydrohalogenider, som salter av mellomprodukter III,

videre deres metallsalter, i hvilke protonet til hydroksygruppen er erstattet av et metallkation, som tilsvarende natrium- eller kaliumsaltet.

Gjennomføringen av reaksjonene i henhold til fremgangsmåten samt fremstillingen av nye utgangsstoffer hhv. mellomprodukter skjer analogt reaksjonene og fremstillings-måtene av kjente utgangsstoffer, hhv. mellomprodukter. Herved anvendes, også når nedenfor ikke uttrykkelig er omtalt, de vanlige hjelpemidler, som katalysatorer, kondensasjons- samt solvolysemidler og/eller oppløsnings-hhv. fortynningsmidler, og reaksjonsbetingelser, som temperaturbetingelser og trykkbetingelser, samt eventuelt beskyttelsesgass.

Overføringen av X i karbonylgruppen i henhold til fremgangsmåtevariant a) skjer eksempelvis ved hydrolyse, fortrinnsvis under nøytrale eller mild-sure betingelser, f.eks. i nærvær av et egnet surt middel, som en mineralsyre, f.eks. klor- eller bromhydrogensyre, eller i nærvær av en organisk sulfon- eller karbonsyre, som en alkansyre eller eventuelt subsituret benzensulfonsyre eller en laverealkansulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller eddiksyre, eller idet man anvender mellomproduktet II som salt, f.eks. som hydroklorid eller hydrobromid. Dersom nødvendig., arbeider man i nærvær av ytterligere hjelpemidler, eksempelvis buffersystemer, utgående fra tioketaler II av tungmetallsalter eller oksyderende midler, hhv. utgående fra N-usubstituerte iminer II av salpetersyrling. Egnede tungmetallsalter er herved eksempelvis sølv-, kvikksølv-eller kobbersalter, egnede oksydasjonsmidler er eksempelvis oksyderende tungmetallforbindelser, som kobber-II-, jern-III-, jern-VI-, krom-VI-, mangan-IV- og mangan-VII-forbindelser, spesielt oksyder eller klorider, halogener, som klor eller jod, hhv. halogenoksygensyrer, f.eks. jod-syre, eller deres salter. Ved gjennomføringen av hydrolyse kan intermediært dannes ustabile mellomtrinn. Således kan tioketaler II eksempelvis danne med halogener lett hydrolyserbare sulfoniumhalogenider og N-usubstituerte iminer II reagerer med salpetersyrling til lett hydrolyserbare mellomprodukter. I det minste under de omtalte skånsomme betingelser blir innvirkningen av reagensene begrenset til gruppen X. Stereotaksien til ringatomene 4 og 5 i oksazolidinringen samt eventuelt ytterligere asymmetrisentra blir derfor ikke påvirket.

I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåtevariant a) utgår man eksempelvis fra et syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet, til et N-usubstituert imin II (X = iminometylen) og hydrolyserer dette under oppvarming til ca. 40-110°C, f.eks. ved kokepunktstemperatur, i pH-området fra ca. 3,5 til ca. 9, eksempelvis i nærvær av en fosfatbuffer (pH ca. 6,5).

I en annen foretrukket utførelsesform behandler man et N-usubstituert imin II (X = iminometylen) i nærvær av saltsyre under oppvarming, f.eks. ved kokepunktemperatur,

med et alkalimetallnitrit.

Mellomproduktene II kan eksempelvis fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formelen

på vanlig måte med en forbindelse med formelen X^-C(X2)

(X^)-Y^(VI), hvor X^, X2og X^ tilsammen danner nitrilo-gruppen og Y, betyr hydroksy eller halogen eller X^og Y, betyr uavhengig av hverandre foretret hydroksy, f.eks. laverealkoksy.eller eventuelt substituert fenoksy,

og X2og X^betyr med en enverdig alkohol eller merkaptan foretret hydroksy eller med en toverdig alkohol eller merkaptan ketalisert okso eller X^og Y^betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, som halogen, og X2og X^fremstiller tilsammen tiokso, eller X^ og Y^betyr tilsammen okso og X2og X^ betyr med en enverdig merkaptan foretret hydroksy eller tilsammen med et toverdig merkaptan ketalisert okso eller X^og Y^betyr tilsammen okso eller tiokso og X2og X^danner sammen eventuelt substituert imino.

Således kan man eksempelvis N-cyanere en forbindelse V

ved omsetning med brom- eller klorcyan i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. av natriumhydrogenkarbonat,

og cyklisere det dannede N-cyan-mellomprodukt, f.eks. med laverealkanolisk saltsyre, til det tilsvarende imin (II, X2 + X3= Imino). Omsetningen forløper under vidtgående opprettholdelse av konfigurasjonen: Av treo-forbindelsen V dannes den tilsvarende trans-forbindelse II og omvendt. Men man kan også overføre utgangsmaterialet V med cyansyre hhv. et alkalimetallcyanat under sure

betingelser i N-karbamylderivatet og cyklisere dette med tionylklorid eller fosgen til iminet (II, + X^= imino), hvorved konfigurasjonsspeilvending skjer, dvs. av treo-forbindelsen V dannes den tilsvarende cis-forbindelse II. Analogt kan man omsette en forbindelse V også med et organisk isotiocyanat, f.eks. et laverealkyl- eller eventuelt substituert fenylisotiocyanat, hvorved under opprettholdelse av konfigurasjonen dannes likeledes overveiende ved tilsvarende N-substituerte imin (II, X^+ X^= substituert imino).

Mellomprodukt V blir fortrinnsvis fremstilt idet man N-nitroserer en forbindelse med formelen

med natriumnitrit og saltsyre hhv. ved omsetning med maursyreetylester og deretter med dimetylsulfat og cykloheksylamin overfører i N-formamidinderivat og omsetter primærproduktet i tetrahydrofuran ved høyst -60°C i nærvær av litium-N,N-diisopropylamid med et aldehyd med formelen R^-CH=0 (VIII). I henhold til en annen metode cykliserer man en forbindelse med formelen hvori Y^q betyr f.eks. brom, ved behandling med ammoniakk eller benzylamin hhv. omsetter man en syre med formelen hvor Y^er hydrogen eller fortrinnsvis benzyl, eller fortrinnsvis dens klorid, i nærvær av aluminiumtriklorid med en forbindelse R^-H (XI), reduserer hver gang karbonylgruppen i primærproduktet med formelen ved hjelp av natriumborhydrid eller natrium-dietyl-aluminiumdihydrid til karbinolgruppen og avhydrerer eventuelt benzyl Y,-. På analog måte kan man omsette en syre med formelen eller fortrinnsvis dens klorid med forbindelsen XI og redusere den eksocykliske karbonylgruppe til karbinol-gruppe og den endocykliske karbonylgruppe til metylengruppe i primærproduktet med formelen med litiumaluminiumhydrid. Men man kan også omsette en karboksylsyre med formelen hvor alk<111>betyr en av alk avledet laverealkenylyliden-rest, hvis frie valenser utgår fra mot hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling, f.eks. Prop-2-en-l-yl-3-yliden, eller fortrinnsvis dens klorid i nærvær av aluminiumtriklorid, med forbindelsen XI og reduserer samtidig i reaksjonsproduktet med formelen

ved hydrering i nærvær av Adam-platinoksyd karbonylgruppen til karbinolgruppen og dobbeltbindingen i ringen til enkeltbinding.

Den beskrevne og ytterligere fremstillingfremgangsmåter for mellomprodukter V forløper overveiende stereoselektivt. Således oppnåes overveiende erytro-diastereomerene med fremgangsmåtevarianten utgående fra utgangsstoffer VII samt ved hydrering av utgangsstoffer XVI. Dersom ønsket kan man epimerisere forbindelser V på vanlig måte, dvs. overføre erythro-diastereomeren i treo-diastereomeren, f.eks. ved behandling med tionylklorid og deretter med vann eller bedre epimerisere ved acetylering med acetanhydrid i N,N-dimetylformamid, omsetning med tionylklorid og behandling med natronlut, og dersom ønsket oppspalte den dannede diastereomere i antipodene, eksempelvis ved dannelse av diastereomere salter, f.eks. ved hjelp av kamfersulfonsyre, oppdeling av de diastereomere salter og frigjøring av de enantiomere baser av disse.

Den intramolekylære cyklisering av forbindelser III

ifølge fremgangsmåtevariant b) skjer spontant eller i nærvær av et egnet kondenseringsmiddel, om nødvendig under kjøling eller oppvarming, fordelaktig i et inert oppløsningsmiddel. Egnede kondensasjonsmidler er eksempelvis basiske kondensasjonsmidler, som alkoholater, hydroksyder eller karbonater av alkali- eller jordalkalimetaller, fe.ks. natriummetanolat, kaliumtertiærbutanolat, kaliumhydroksyd eller kaliumkarbonat, eller tertiære organiske nitrogenbarer, som trilaverealkylaminer, f.eks. trimetyl- eller trietylamin, eller heteroaromatiske nitrogenbaser, f.eks. pyridin, videre halogenider av oksygensyrer til svovel eller fosfor, f.eks. tionylklorid, fosfortribromid eller fosforoksyklorid. Således skjer cykliseringen av forbindelser III, hvor X^er halogen, generelt spontant, mens utgående fra forbindelse III, hvor X^er foretret hydroksy, virker basiske kondensasjonsmidler, eksempelvis alkalimetallalkoholater, som natriumlaverealkanolat, reaksjonspåskyndende.

Når man utgår fra forbindelse III, hvor X^ er amino, virker halogenider eller oksygensyrer av svovel, f.eks. tionylklorid, i nærvær av tertiære organiske nitrogenbaser, f.eks. trietylamin eller pyridin, reaksjonspåskyndende .

For fremstilling av mellomproduktet III, utgår man fortrinnsvis fra forbindelser med formelen

og omsetter denne med et egnet difunksjonelt derivat av karbonsyren. Egnede difunksjonelle derivater av karbonsyren er eksempelvis slike, i hvilke minst en hydroksygruppe er overført i foretret eller i ^reaksjonsdyktig forestret hydroksy, dvs. forbindelser med formelen

X-^-C (X2) (X3)-Y^ (VI), hvor X2 og X3 tilsammen står for okso og X^og Y^betyr uavhengig av hverandre foretret eller reaksjonsdyktig, forestret hydroksy og har f.eks. en for slike grupper X^angitte betydninger. Egnede karbonsyre-derivater VI, er spesielt fosgen, halogenmaursyrelavere-alkylester eller dilaverealkyl- hhv. eventuelt substituerte difenylkarbonater.

Reaksjonskomponentene VI blir herved fordelaktig utvalgt slik at mellomproduktene III kan fremstilles in situ og videreomsettes uten isolering.

Dannelsen og cykliseringen av mellomproduktet III kan gjennomføres stereoselektivt. Således skjer dannelsen av mellomproduktet III generelt under opprettholdelse av konfigurasjon, mens den etterfølgende cyklisering kan skje slik at sluttprodukter dannes med samme eller omvendt konfigurasjon. Således får man ved omsetning av forbindelse III med halogenmaursyrelaverealkylestere (VI} X1= laverealkoksy, X2+ X3= okso, Y-j^= halogen, f.eks. klor eller brom) under dannelse av de tilsvarende mellomprodukter III overveiende sluttprodukter av samme konfigurasjon. Også ved omsetning av forbindelser V med fosgen (VI; X]_ = Y]_ = klor'X2+ X3= okso t;L1 slutt-produkt I under intermediær dannelse av mellomprodukter III forløper under opprettholdelse av samme konfigurasjon.

Ved en særskilt foretrukket utførelsesform av denne fremgangsmåte omsetter man eksempelvis et utgangsstoff V av den ønskede konfigurasjon med'fosgen i toluen eller et lignende inert oppløsningsmiddel ved ca. 10 til ca. 35°C, f.eks. ca. 30°C. Derved dannes av hver av enantiomere erytro-former V hhv. deres racemat det aktuelle cis-oksazolidinon I av samme absolutte konfigurasjon, hhv. dets racemat hhv. av hver av de enantiomere treo-former V eller deres racemat det tilsvarende trans-oksazolidinon I hhv. dets racemat.

Metningen av dobbeltbindingen (ei) i oksazolidinringen og eventuelt i resten alk<1>ifølge fremgangsmåtevariant c) skjer fortrinnsvis ved katalytisk hydrering, dvs. behandling med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator. Egnede hydreringskatalysatorer er derved eksempelvis palladium-, platina- og nikkelkatalysatorer, som platinaoksyd, f.eks. adams-platinaoksyd, palladium, f.eks. palladium-kull, eller Raney-nikkel. Dersom nødvendig arbeider man under oppvarming og/eller forhøyet trykk.

Mellomprodukt IV kan eksempelvis fremstilles idet man omsetter en tilsvarende forbindelse med formelen

med en forbindelse med formelen X^-C(X2)(X^)-Y1 (VI),

hvor X^, X2, X^og har de for fremgangsmåtevariant b) angitte betydninger, fortrinnsvis under sterke basiske betingelser, f.eks. i nærvær av natriumhydrid, natrium-amid eller litium-N,N-diisopropylamid.

Til den omtalte oppsapaltning har en ved oppfinnelsen dannet isomerblanding hhv. for isolering av den ønskede komponent av en slik er spesielt følgende å bemerke: Diastereomerblandinger, f.eks. blandinger av cis- og trans- isomerer, kan oppspaltes på grunn av deres forskjellige fysikalske egenskaper ifølge de vanlige, kjemiske og fysikalsk-kjemiske separeringsmåter, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, destillasjon, kromatografi og andre fase-fordelingsmåter.

Enantiomerblandinger, som spaltbare blandinger av de to og eventuelt ytterligere enantiomerer av samme, motstående orientering av hydrogenatomene i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen, kan oppspaltes etter vanlige racemat-spaltningsfremgangsmåter, f.eks. ved krystallisasjon av et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved kromatografi på

en optisk aktiv, stasjonær eller mobil fase, eller ved intermediær dannelse av en diastereomer hjelpeforbindelse, f.eks. et diastereomert syreaddisjonssalt, av en optisk aktiv karboksylsyre eller sulfonsyre, f.eks. D- eller L-form av vinsyre, di-o-toluenvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kinasyre eller en kamfersulfonsyre, ved adskillelse av diastereomerene og frigjøring av den enantiomere forbindelse I. Fortrinnsvis isolerer man alltid den mest virksomme enantiomer.

Som omdannelsesreaksjoner av forbindelser som oppnås ifølge oppfinnelsen, i andre forbindelser med formel I er spesielt å nevne innførings-, omdannelses- og avspaltningsreaksjoner på resten .

Eksempelvis kan man innføre halogen i resten R^ ved behandling med klor hhv. brom eller N-bromsuccinimid, eller redusere nitro til amino og/eller erstatte amino med halogen, cyan, laverealkoksy eller trifluormetyl.

Den gjensidige overføringen av frie forbindelser og deres salter i hverandre skjer eksempelvis idet man omsetter en fri forbindelse med en syre, hhv. et salt med en base eller et salt av en annen syre. Salter av de nye forbindelser kan også tjene for rensning av disse samt, som omtalt, for spaltning av enantiomerer, idet man overfører en ved fremgangsmåten oppnådd forbindelse i et salt, renser dette hhv. oppspalter i diastereomerene og frigjør deretter saltet igjen i den frie forbindelse og dersom ønsket over-fører i et annet salt.

Således kan dannede frie forbindelser på i og for seg kjent måte overføres i syreaddisjonssaltet, f.eks. ved omsetning av den frie forbindelse i en oppløsning i et egnet opp-løsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding med en av de ovenfor nevnte syrer eller med en løsning derav, eller med en egnet kationutbytter.

Dannede syreaddisjonssalter kan på i og for seg kjent måte omdannes i de frie forbindelser, f.eks. ved behandling med en base, som et alkalimetallhydroksyd, et metallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, eller ammoniakk, eller med en egnet anionutbytter.

Dannede syreaddisjonssalter kan på i og for seg kjent måte overføres i andre syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling av et salt av en organisk syre med et egnet metall-

salt, som et natrium-, barium- eller sølvsalt, ved behandling med en syre i et egnet oppløsningsmiddel i hvilket et dannende uorganisk salt er uoppløselig og dermed utskilles fra reaksjonsblandingen.

De nye forbindelser, inbefattet deres salter, kan også fåes i form av hydratene eller omfatte det for krystallisasjon anvendte oppløsningsmiddel.

Ifølge det nære slektskap mellom de nye forbindelser i

fri form og i form av deres salter skal i det ovenfor og nedenfor nevnte med frie forbindelser eller deres salter hensiktsmessig eventuelt også forståes de tilsvarende salter hhv. de frie forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører også slike utførelsesformer av fremgangsmåten, ved hvilken man utgår fra et på et hvilket som helst trinn som mellomprodukt oppnådd forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn eller danner et utgangssstoff under reaksjonsbetingelsene eller anvender i form av et derivat derav, eventuelt et salt.

Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen blir fortrinnsvis anvendt slike utgangsstoffer som fører til de ovenfor som spesielt verdifulle omtalte forbindelser.

Nye utgangsstoffer samt fremgangsmåter til deres fremstilling danner likeledes en gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

De som mellomprodukter nevnte forbindelser med formel V

og deres farmasøytisk anvendbare salter oppviser lignende farmakologiske egenskaper som forbindelsene med formel I

og kan derfor likeledes finne anvendelse som antidepressiva, da også med avvikende profil, nærmere en farmakologisk profil som beror på en dopaminfrigjørelse. Således stimu-lerer de eksempelvis i doseområdet fra ca. 3 til 30 mg/kg p.o. den lokomotoriske aktivitet av mus, målt ved hjelp av "Electronic Motility Meter". Likeledes hemmer de i doseområdet fra ca. 50 til 100 mg/kg p.o. noradrenalin-opptaket i rottens hjerne ved forsøksanordningen av Maxtre, Stahelin og Bein, Pharmacol. 20, 2169-2186 (1971).

Oppfinnelsen vedrører derfor likeledes en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen

i hvor betyr en aryl- eller heteroarylrest, R2og R^betyr uavhengig av hverandre laverealkyl eller tilsammen laverealkylen og alk står for laverealkylen, hvis valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående karbonatomer i 1,3-stilling, og deres salter, samt deres anvendelse som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I.

Herved har aryl- hhv. heteroarylrester R^, laverealkyl-

hhv. laverealkylenrester R2og R^samt laverealkylenrester alk eksempelvis de ovenfor under formelen I angitte betydninger.

Likeledes er salter av forbindelser med formel V fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter, eksempelvis med de for salter av forbindelser med formel I nevnte syrer.

Forbindelsene med formel V oppviser likeledes minst 2 asymmetriske C-atomer og kan derfor foreligge i minst 4 til hverandre stereoisomere former, i (+)-treo-, (-)-treo-, (+)-erytro- og (-)-erytro-form. Er ytterligere variablene R2og R^ulik eller oppviser de av R-^, R2, R^og/eller alk fremstilte delstrukturer minst et ytterligere asymmetrisentrum , så er ytterligere stereoisomere former mulig. Disse tilsvarer samtlige formelen V og er derfor samtlige gjenstand for oppfinnelsen. Foretrukket er dog alltid treo-diastereomeren og derav avledede diastereomerblandinger med minst et ytterligere asymmetrisentrum,

såvel i form av enantiomerblandinger som også i form av individuelle enantiomerer.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstillingen av forbindelser med formel V, hvor R^betyr en 6-leddet monocyklisk arylrest med eventuelt laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyan og/eller trifluormetyl som substituenter, eller en bicyklisk arylrest som minst inneholder en 6-leddet ring eller en monocyklisk '5-leddet heteroarylrest som inneholder som heteroatom(er) nitrogen, oksygen, svovel, oksygen samt nitrogen eller svovel samt nitrogen eller en 6- leddet heteroarylrest som inneholder som heteroatom(er)

1 eller 2 nitrogenatomer, R2og R^fremstiller uavhengig av hverandre laverealkyl eller tilsammen laverealkylen og alk betyr laverealkylen, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling fremforalt i form av deres treo-diåstereomerer, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører fremforalt fremstillingen av forbindelser med formelen V, hvori R, betyr en usubstituert eller med laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som klor, og/eller trifluormetyl substituert fenyl-, naftyl-rest, som 1-

eller 2-naftyl-, furyl- som 2-furyl-, tienyl-, som 2-tienyl-, pyrrolyl, som 1-pyrrolyl, tiazolyl-, som 2-tiazolyl-, oksazolyl-, som 2-oksazolyl-, pyridyl-, som 3- eller 4-pyridyl-, pyrimidinyl-, som 2- eller 4-pyrimidinyl- eller pyrazinyl-, som 2-pyrazinylrest,R2og R^betyr uavhengig av hverandre laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, eller tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-, 1,4- eller 1,5-stilling, som etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen hhv. 1,5-(3,3-dimetyl)-pentylen, og alk betyr laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling som etylen, 1,3-propylen, 1,2-(2-metyl)-propylen, 1,3-(3-metyl)-butylen eller 1,3-(2,2-dimetyl)-propylen, fremforalt i form av treo-diastereomerer og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelser med formelen V, hvor R^betyr usubstituert fenyl eller fenyl t substituert med laverealkyl med til og med 4~C-atomer, som metyl, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som klor, og/eller trifluormetyl eller usubstituert fenyl, f.eks. 2-furyl, tienyl f.eks. 2-tienyl eller pyridyl, f.eks. 3- eller 4-pyrid]R2og R^ betyr hver like laverealkylrester med til og med 4 •C-atomer, f.eks. metyl, eller betyr tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,4-eller 1,5-stilling, som 1,4-butylen eller 1,5-pentylen,

og alk står for etylen, fremforalt i form av treo-diastereomerene, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører nemlig fremstillingen av de i eksemplene nevnte forbindelser med formel V og deres salter.

Forbindelsene med formel V kan fremstilles ifølge i og for seg kjente metoder, eksempelvis idet man

d) av en forbindelse med formelen

hvor en av restene Y^ og Y^betyr en avspaltbar rest og den

andre hydrogen, eller et salt derav, avspalter den avspaltbare rest under innføring av et hydrogenatom, eller

e) cykliserer en forbindelse med formelen

eller et salt derav, hvor Yg er hydroksy og en av resteneYg og Y-^q betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy eller Yg og Yg står tilsammen for epoksy, hvorved den gjenværende rest Yg hhv. Y^0betyr eventuelt i intermediær beskyttet form foreliggende amino og/eller amino substituert med en avspaltbar rest, eller f) i en forbindelse med formelen i. hvilken hydrogenatomet kan være intermediært beskyttet,

eller et salt derav, reduserer karbonylgruppen til karbinolgruppen, dersom nødvendig avspalter beskyttelsesgruppen og dersom ønsket epimeriserer den oppnåelige forbindelse ifølge en av fremgangsmåtevariantene d) til f), oppspalter en ved fremgangsmåten oppnåelig isomerblanding i komponentene henholdsvis fraskiller av en slik blanding det eller de ønsket isomer(er) omdanner en ved fremgangsmåten oppnåelig forbindelse i en annen forbindelse med formel V og/eller overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig fri forbindelse i et salt hhv. overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig salt i den frie forbindelse eller i et annet salt.

Avspaltbare rester Yc b hhv. Y_ / er eksempelvis acylgrupper, silylgrupper eller eventuelt substituerte a-aralkylgrupper, rester Y_ er likeledes a-karbanion-stabiliserende grupper. Som acylgrupper kommer i betraktning eksempelvis av organiske karboksylsyrer avledede acylgrupper, som laverealkanoyl eller eventuelt substituert aroyl hhv. heteroaroyl, eksempelvis med formelenR^-C(=0)-. Som silylgrupper kommer eksempelvis i betraktning trilaverealkylsilylgrupper, som trimetyl-silyl, og som eventuelt substituerte a-aralkylgrupper kommer eksempelvis i betraktning a-fenyl-, a,a,-difenyl-eller a,a,a-trifenyllaverealkylgrupper, som eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, f.eks. benzyl, videre di- eller trifenylmetyl. a-karbanionstabiliserende grupper Y^er eksempelvis nitroso-eller N-substituerte iminometylgrupper samt sterisk hindrede, av karboksyl- eller tiokarboksylsyrer avledede acylgrupper. Som substituenter til N-substituert iminometyl kommer eksempelvis i betraktning alifatiske og cykloalifatiske rester, som laverealkyl, f.eks. butyl eller tertiærbutyl, eller cykloalkyl med 5 til 8 ringledd, f.eks. cyklopentyl eller cykloheksyl. Acylgrupper av den angitte art er eksempelvis 2,4,6-triisopropyl- hhv. 2,4,6-tritertiærbutyl-benzoylgrupper og tertiærbutyltiokarbonylgrupper. Avspaltbare rester som substituenter til den eventuelt med a-aralkyl beskyttet aminogrupper av forbindelser med formel XIX er eksempelvis a-halogenerte laverealkanoyl-grupper, som trifluoracetyl.

Som beskyttelsesgrupper til amino i forbindelser med

formel XIX samt som beskyttelsesgrupper for nitrogenatomet av forbindelser XX kommer i betraktning de vanlige nitrogen-beskyttelsesgrupper, eksempelvis de som Yg hhv. Y^nevnte, fortrinnsvis a-aralkyl, som benzyl.

Salter av mellomprodukter XVII, XIX hhv. XX er eksempelvis deres syreaddisjonssalter, som hydrohalogenider.

Gjennomføringen av reaksjonene samt fremstillingen av nye utgangsstoffer hhv. mellomprodukter ifølge fremgangsmåten skjer analogt til reaksjonene og dannelsesmåten av kjente utgangsstoffer hhv. mellomprodukter av lignende struktur. Herved blir alltid anvendt vanlige hjelpemidler, som katalysatorer, kondensasjons- samt solvolysemidler og/eller oppløsningsmidler, og reaksjonsbetingelser, som temperatur-og trykkbetingelser, samt eventuelt beskyttelsesgass, også når dette nedenfor ikke uttrykkelig er omtalt.

Avspaltninger av rester Yg og Y^ifølge fremgangsmåtevarianten d) skjer eksempelvis ved solvolyse eller reduksjon. Således kan man avspalte hydrolytisk acylgrupper, foruten de nevnte trisubstituerte benzoylgrupper Y^, som avspaltes reduktivt, og silylgrupper samt N-substituerte iminometyl-og tertiærbutyltiokarbonylgrupper Y^. Acylgrupper Yg av spaltes videre alkoholytisk og nitrosogrupper avspaltes videre acidolyttisk. a-aralkylgrupper samt de nevnte trisubstituerte benzoylgrupper Y^, blir spesielt reduktivt avspaltet.

Hydrolysen, alkoholysen hhv. acidolysen skjer ved behandling med vann, en alkohol eller en syre, dersom nødvendig i nærvær av et solvolysemiddel og/eller et oppløsnings- eller fortynningsmiddel. Solvolysemidler for hydrolysen og alkoholysen samt for acidolysen er egnede syrer som eksempelvis mineralsyre, f.eks. klor- hhv. bromhydrogensyre eller svovelsyre, sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre, eventuelt halogenerte laverealkansyrer, f.eks. eddiksyre eller ■ trifluoreddiksyre, eller lignende. Solvolysemidler for hydrolysen og alkoholysen er likeledes basiske midler,

som hydroksyder av alkali- eller jordalkalimetaller, f.eks. natronlut eller kaliumlut, for alkoholysen av acyl Yg er videre alkoholater, f.eks. natriummetanolat. Oppløsnings-eller fortynningsmidler er for hydrolysen eksempelvis med vann blandbare oppløsningsmidler, for alkoholysen spesielt alkoholer i overskudd. I en foretrukket utførelsesform av denne solvolysefremgangsmåte spalter man eksempelvis en forbindelse XVIII, hvori Yg er hydrogen og Y^er nitroso,

ved behandling med klorhydrogen i benzen eller en blanding av toluen og dioksan eller med bromhydrogen i eddiksyre.

I en annen foretrukket utførelsesform hydrolyserer man en forbindelse XVIII, hvor Yg er hydrogen og Y^er N-substituert iminometyl, i nærvær av et alkalimetallhydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd, under oppvarming, f.eks. til ca. 50-80°C

i en vandig laverealkanol, f.eks. i metanol/vann eller etanol/vann. * ;Den reduktive avspaltningen av a-aralkylgrupper og av;nitroso Y^skjer eksempelvis ved katalytisk hydrering, den reduktive avspaltning av acyl Yg skjer eksempelvis ved omsetning med et dilettmetallhydrid. For katalytisk hydrerinc behandler man eksempelvis mellomproduktet XVIII i nærvær av ;en platina-, palladium- eller nikkelkatalysator, f.eks. platinaoksyd, palladium på kull eller Raney Nikkel, med den støkiometrisk nødvendige hydrogenmengde, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, dersom nødvendig under trykk og/eller oppvarming. I en foretrukket utførelsesform hydrerer man eksempelvis et mellomprodukt XVIII, hvor Yg er hydrogen og Y^ er 1) nitroso hhv 2) benzyl, 1) i nærvær av Raney nikkel eller 2) ved ca. 40-60°C, fortrinnsvis i metanolisk oppløsning ved normalt eller høyst ubetydelig forhøyet trykk, i nærvær av palladium-kull. Den reduktive avspaltning av acyl Yg, skjer eksempelvis ved behandling med natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid. ;Mellomprodukter XVIII, hvor Yg betyr hydroksy og Y^ betyr en a-aralkylrest, fremstilles eksempelvis idet man omsetter en forbindelse med formelen ; hvor Y^q betyr f.eks. brom eller klor, enten med benzylamin, N-trifluoracetylerer reaksjonsproduktet (XXI, Y^Q= benzylamino), omsetter med N-bromsuccinimid til en forbindelse med formelen ; hvor Yg er hydroksy, Yg er brom og Y^Qer N-benzyltrifluoracetylamino, og cykliserer dette, eller epoksyderer forbindelsen XXI med hydrogenperoksyd og cykliserer reaksjonsproduktet (XIX, YQ+ Yg = epoksy, Y1Q= brom eller klor) ;med benzylamin.;Utgangsstoffene XXI kan eksempelvis fåes ved vanlig omsetning av en forbindelse med formelen ; med et aldehyd med formelen Mellomprodukter XVIII, hvor Y fi betyr hydroksy og Y^betyr en a-karbanionstabiliserende gruppe, fåes eksempelvis idet man substituerer en forbindelse med formelen på vanlig måte med en tilsvarende rest Y^, f.eks. N-nitroserer eller N-formamiderer, og metalliserer i nærvær av en metallbase reaksjonsproduktet med formelen ; hvor Y^er f.eks. nitroso eller N-substituert iminometyl eller sterisk hindret acyl, og kondenserer deretter med et aldehyd med formelen R^-CH=0 (VIII). Metallbaser er eksempelvis hydrokarbonforbindelser, amider eller alkoholater av alkalimetaller, som litium eller kalium, f.eks. metyl-litium, butyllitium, sekundær-butyllitium, tertiærbutyllitium,, fenyllitium, litium-N,N-diisopropylamid eller kaliumtertiærbutanolat. Således kan man N-nitrosere mellomproduktet VII eksempelvis ved omsetning med et alkylnitrit eller med salpetersyrling hhv. et alkalimetall- ;nitrit under sure betingelser og bringe til omsetning reaksjonsproduktet XXVIII, eksempelvis i nærvær av litium-N,N-diisopropylamid, fortrinnsvis i tetrahydrofuran ved høyst -60°C, eller i nærvær av kaliumtertiærbutanolat ved ca. -20°C til ca. 0°C, likeledes fortrinnsvis i tetrahydrofuran, med aldehydet VIII. Herved danner det seg fortrinnsvis erytro-diastereomeren V. Men mellomproduktet VII kan også omsettes, f.eks. ved omsetning med en maursyreester, som et laverealkylformiat, reaksjonsproduktet N-formyleres med et metyleringsmiddel, f.eks. med dimetylsulfat til den tilsvarende immoniumforbindelse med formelen ; hvor A ø er et anion, f.eks. metosulfat-ion, denne overføres med et primært amin, f.eks. med cykloheksylamin, og etter-følgende basebehandling i den tilsvarende N-formamidforbindelse XXVIII (Y_, er f.eks. -CH^N-c-CgH^) og denne a-metalliseres, eksempelvis i nærvær av tertiærbutyllitium, fortrinnsvis ved høyst -20°C, og omsettes deretter med aldehydet VIII. Herved får man den tilsvarende N-formamidforbindelse XVIII, som dersom ønsket, kan hydrolyseres f.eks. ved behandling med vandig metanol, til den tilsvarende N-formylforbindelse XVIII. Mellomproduktet XVIII, hvorYg er acyl og Y^er hydrogen, fåes eksempelvis idet man omsetter en forbindelse med formel oppnåelig eksempelvis ved N-klorering av den tilsvarende mettede forbindelse f.eks. med kloramin T, og etterfølgende klorhydrogenav-spaltning, med cyanhydrogensyre, N-acylerer reaksjonsproduktet med formelen ; f.eks. ved omsetning med kloridet av en syre R^-COOH (XXXIII), og omsetter deretter på vanlig måte, eksempelvis ;i nærvær av litium-N,N-diisopropylamid, fortrinnsvis i tetrahydrofuran ved høyst -60°C, med et aldehyd ;Rj^-CH^O (VIII) .;Cykliseringen av forbindelser XIX ifølge fremgangsmåtevariant e) skjer dersom nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkali- eller jordalkalimetall-hydroksyd, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, i nærvær eller fravær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel fortrinnsvis i temperaturområdet fra ca. 20 til ca. 80°C. Således cykliserer man forbindelser XIX, hvor Yg betyr hydroksy, Yg betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy og Y^q betyr eventuelt amino i intermediær beskyttet form og/ eller amino substituert med en avspaltbar rest, f.eks. trifluoracetylamino eller N-benzyltrifluoracetylamino, fordelaktig i et med vann blandbart organisk oppløsnings-middel, f.eks. i dioksan, ved behandling med vandig natrium-eller kaliumlut, fortrinnsvis under oppvarming, f.eks. ved ca. 40 til ca. 80°C. Cykliseringen av forbindelser XIX, hvor Yg og Yg tilsammen står for epoksy og Y^Qer amino eventuelt i intermediær beskyttet form, f.eks. amino eller benzylamino, eller Yg er hydroksy, Yg er amino, eventuelt i intermediær beskyttet form, f. eks. amino eller- benzylamino, og Y^Qer reaksjonsdyktig, forestret hydroksy-*skjer generelt spontant, f.eks. ved hensetting ved værelsetemperatur.

Mellomprodukter XIX, hvor YQ er hydroksy, YQer brom og Yn er N-benzyltrifluoracetylamino får man eksempelvis idet man først bringer en forbindelse med formelen

hvor Y^0er brom, med benzylamin, N-trifluoracetylerer reaksjonsproduktet (XXI, Y^Q= benzylamino) i nærvær av kaliumkarbonat med trifluoracetanhydrid og omsetter deretter med N-bromsuccinimid i nærvær av svovelsyre, fortrinnsvis i dioksan.

Mellomprodukter XIX, hvor Yg og Yg tilsammen står for epoksy og Y^q betyr amino eventuelt i intermediær beskyttet form eller substituert med en avspaltbar rest, f.eks. amino eller benzylamino, hhv. Yg betyr hydroksy, Yg betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy og Y^Qbetyr amino eventuelt i intermediært beskyttet form eller substituert med en avspaltbar rest, f.eks. amino eller benzylamino, kan fåes utgående fra forbindelser XXI (Y10= reaksjonsdyktig forestret hydroksy) ved epoksydering, f.eks. ved hjelp av hydrogenperoksyd, og etterfølgende omsetning med ammoniakk eller et egnet derivat som avgir ved omsetningen, som angitt en beskyttet, hhv. substituert aminogruppe, og eventuelt ringåpning med en syre Yg-H derav.

Fremstillingen av de for denne omsetning nødvendige utgangsstoffer XXI (Y-j_0= brom) er beskrevet under fremgangsmåtevarianten d).

Reduksjonen av karbonylgruppen i forbindelser XX ifølge fremgangsmåtevariant f) skjer eksempelvis ved behandling med et lettmetall- eller dilettmetallhydrxd eller ved katalyttisk hydrering.

Egnede lettmetall- hhv. dilettmetallhydrider er eksempelvis borhydrider, som boran/tetrahydrofurankomplekset, alkali-metallborhydrider, som natriumborhydrid, og alkalimetall-aluminiumhydrider, som litiumaluminiumhydrid eller natriumdietylaluminiumdihydrid. Ved egnet valg av reduk-sjonsmidlet kan reduksjonen styres slik at tilsammen med reduksjonen av karbonylgruppen kan også beskyttelsesgruppen avspaltes. Således kan man gjennomredusere et mellomprodukt XX, hvor nitrogenatomet er acylert, direkte til den tilsvarende forbindelse V. Videre fåes ved anvendelse av natriumborhydrid som reduksjonsmiddel overveiende det ene diastereomer, ved anvendelse av natriumdietylaluminium-hydrid får man overveiende det andre diastereomer.

Den katalytiske hydering av karbonylgruppen skjer eksempelvis ved innvirkning av hydrogen i nærvær av en egnet edelmetallkatalysator, f.eks. Adam-platinoksyd, fortrinnsvis i" temperaturområdet fra ca. 40 til ca. 60°C, hvorved samtidig også en a-aralkylgruppe kan avspaltes reduktivt.

Mellomproduktene XX fåes eksempelvis idet man halogenerer en forbindelse med formelen

hvor Y1Qbetyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, i a-stilling til karbonylgruppen, f.eks. ved behandling med brom, og cykliserer reaksjonsproduktet med formelen med ammoniakk eller et egnet derivat som avgir ved omsetningen, f.eks. som angitt, en beskyttet hhv. substituert aminogruppe. Utgangsstoffer XXIV får man f.eks. ved omsetning av en laverealkylester av en syre hvor Y.^er dilaverealkoksy- eller laverealkylendioksy-metylen, f.eks. dietoksy- eller etylendioksymetylen, med et mol hver av en metallorganisk forbindelse med formelen R2~M (XXVI) og R3~M (XXVII), hvor M betyr en rest med formelen -Li, -Na eller Mg-halogen, og overføring av den dannede hydroksygruppe i reaksjonsdyktig, forestret hydroksy og ketalspaltning, f.eks. ved hjelp av klor- eller bromhydrogensyre. Mellomproduktene XX kan videre fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formelen R^-H (XI) i nærvær av en Lewid-syre, f.eks. aluminiumtriklorid, med en syre med formelen

hvor Y^er hydrogen eller a-aralkyl, f.eks. benzyl, eller et reaktivt syrederivat, f.eks. kloridet, av det samme.

Epimeriseringen av fremgangsmåten oppnåelig forbindelse med formelen V skjer i prinsippet ved nukleofil substitusjon og gjeninnføring av hydroksygruppen, hvorved ett skritt påløper under konfigurasjonsomvending, det andre under opprettholdelse av konfigurasjonen. Således kan man kondensere en forbindelse V med erytro-konfigurasjon ved omsetning med et alkalimetallcyanat og saltsyre til den tilsvarende N-karbamylforbindelse med erytro-konfigurasjon, cyklisere denne med tionylklorid til den tilsvarende trans-forbindelse med formelen

hvor X er iminometylen, med treo-konfigurasjon og hydrolyserer denne ved behandling med et alkalimetallhydroksyd, f.eks. med kaliumhydroksyd, i en vandig alkanol, f.eks. 50%-ig metanol, til den tilsvarende treo-forbindelse V og omvendt. En variant av denne fremgangsmåte består deri at man acylerer forbindelsen V først ved behandling med et karboksylsyreanhydrid, f.eks. laverealkansyreanhydrid med formelen R'-C(=0)-Y12(XXVIII) hvor R' betyr en hydrogenkarbonrest og Y^2betyr klor eller en gruppe -0-C(=0)-R', fortrinnsvis med acetanhydrid, omsetter reaksjonsproduktet med tionylklorid til det tilsvarende oksazolidiniumklorid med formelen II, hvor X betyr en gruppe med formelen C - R'Cl , og deretter hydrc-lyserer, f.eks. med natronlut. Også her skjer epimerisering under konfigurasjonsomvendelse på det eksocykliske C-atom.

Den fakultative oppspaltning av en ved fremgangsmåten oppnåelig isomerblanding hhv. fraskillingen av denønskede isomer av en slik og oppspaltningen i enantiomerene skjer på analog måte som angitt for forbindelser med formel I, men fortrinnsvis ved dannelse av diastereomere mellomfor bindelser, som på sin side igjen har ulike fysikalske egenskaper, oppspaltning av disse og igjen frigjøring av forbindelsen V, i de enkelte enantiomerer. For dannelse av diastereomere mellomforbindelser er spesielt egnet optisk aktive syrer som danner salter, estere eller amider med forbindelser V, som D- eller L-vinsyrer, di-o-toluylenvinsyre, eplesyrer, mandelsyre, kamfersulfonsyre eller kinasyre.

Som fakultative omdannelsesreaksjoner av ved fremgangsmåten oppnåelige forbindelser i andre forbindelser med formel V og gjensidige omdannelser av ved fremgangsmåten oppnåelig baser og salter i hverandre kommer spesielt i betraktning de for forbindelser med formel I og deres salter angitte reaksjonsmåter.

Forbindelsene med formlene I og V hhv. farmasøytisk, anvendbare salter derav, anvendes fortrinnsvis som virksomme stoffer i farmasøytiske preparater. Ved disse dreier det seg om slike for enteral som oral eller rektal, og parenteral administrering på varmblodige vesen, hvilke preparater inneholder de farmakologiske virksomme stoffer alene eller sammen med et farmasøytisk, anvendbart bære-materiale. Doseringen av de virksomme stoffer avhenger av arten av det varmblodige vesen, alderen og den idividu-elle tilstand, samt av applikasjonsmåte.

Vanligvis er å beregne for et ca. 75 kg tungt varmblodig vesen ved oral applikasjon en omtrentlig daglig dosis på ca. 10-100 mg, fordelaktig fordelt i flere like deldoser.

De nye farmasøytiske preparater inneholder f.eks. fra ca. 10% til ca. 80%, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 60% av det virksomme stoff. Ved oppfinnelsen oppnåelig farma-søytiske preparater for enteral hhv. parenteral administrering er f.eks. slike i doseenhetsformet som drageer,

tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller.

Disse blir fremstilt på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell blandings-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Således kan man oppnå farmasøytiske preparater for oral anvenelse, idet man kombinerer virkestoffet med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding og forarbeider blandingen, hhv. granulatet, dersom ønsket eller nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, til tabletter eller dragérkjerner.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, saccarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsium-fosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemiddel,

som stivelsesklister under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller,

dersom ønsket, sprengmidler, som de ovenfor nevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrfornettet polyvinylpyrrolidon, Agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke viskosi-tetsregulerende midler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium-

eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragé-kjerner blir forsynt med egnede, eventuelt magesaftresi-stente overtrekk, hvorved man anvender blant annet konsen-trerte sukkeroppløsninger, hvilke eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddel-blandinger eller, for fremstilling av mavesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcellulose-ftalat. Tablettene eller dragéovertrekkene kan være tilsatt farvestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifikasjon eller for karakterisering av ulike virkestoffdoser.

Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatiner, som myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel, som glycerin eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde virkestoffer i form av et granu-lat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemiddel, som stivelser, og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er virkestoffet oppløst eller suspendert, fortrinnsvis i egnede væsker, som fettholdige oljer, paraffinolje eller flytende polyetylenglykoler, hvorved likeledes kan være tilsatt stabilisatorer.

Som rektal anvendbare farmasøytiske preparater kommer i betraktning f.eks. suppositorier, hvilke består av en kombinasjon av virkestoffet med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegru-nmasse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider,paraffinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av virkestoffet med en grunnmasse, som grunnmassestoffer kommer f.eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller paraffinhydrokar-boner .

For parenteral administrering egner seg i første rekke vandige oppløsninger av et virkestoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av virkestoffet, som tilsvarende oljeholdige injeksjons-suspensjoner, hvorved man anvender egnede lipofile opp-løsnin-smidler eller bæremidler, som fettholdige oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjons-suspensjoner, som inneholder viskositetsforhøyende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbit og/eller dextran og eventuelt også stabilisatorer.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører likeledes anvendelsen av forbindelsene med formel I og V samt saltene av slike forbindelser med saltdannende egenskaper, fortrinnsvis for behandling av depressjoner.

De etterfølgende eksempler illustrerer den ovenfor beskrevne oppfinnelse, de skal dog på ingen måte begrense dens omfang. Temperaturer er angitt i Celsius-grader, trykk i mbar. Ringsystemene som ligger til grunn for forbindelsene med formel I, blir på følgende måte betegnet og tallangitt:

Pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin Piperidino[1,6-c]oksazolid

Eksempel 1

erytro- og treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino [ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on

27,6 g (0,115 mol) erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 630 ml av en 20%-ig oppløsning av fosgen i toluen og tilsettes dråpevis under kjøling et is-vann-bad ved 20-25°C innertemperatur i løpet av 40 minutter med en oppløsning av 58 g (80 ml, 0,57 mol) trietylamin i 80 ml toluen. Den gulaktige reaksjonsblanding i hvilken det litt etter litt danner seg en suspensjon, omrøres deretter 3 dager ved værelsetemperatur. Under kjøling med et is-vann-bad tildryppes deretter 750 ml vann, den organiske fase fraskilles, vaskes to ganger med hver gang 150 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet ved hjelp av en vannstrålepumpe. Residuumet (brunaktig olje) oppløses i 50 ml toluen og filtreres over

et skikt silikagel. Man eluerer med toluen-eddiksyreetyl-

ester-baldning (10:1) og avdamper oppløsningsmidlet ved hjelp av en vannstrålepumpe. Man får rent erytro-l-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]-oksazolidin-3-on som blekgrul olje, som ved findeling med heksan kan krystalliseres ved 0°C. Etter omkrystallisering av heksan får man et krystallinsk produkt med smp. 84-86°C.

26,4 g (0,11 mol) treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 600 ml av en 20%-ig oppløsning av fosgen i toluen og tilsettes dråpevis under kjøling et isvann-bad ved 20-25°C. innertemperatur i løpet av 40 minutter med en oppløsning av 55 g (0,55 mol) trietylamin i 75 ml toluen. Reaksjonsblandingen, i hvilken det litt etter litt dannet seg en gulaktig suspensjon, omrøres deretter 3 dager ved værelsetemperatur. Under kjøling med et isvann-bad, tildryppes deretter 700 ml vann, den organiske fase fraskilles, vaskes 2 ganger med hver gang 150 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet ved hjelp av en vannstrålepumpe. Den gjenværende, lett rødlige olje oppløses i 50 ml eter og krystalliserer ved tilsetning av 50 ml heksan, først ved værelsetemperatur deretter ved 0°C. Etter filtrering og tørking av det avsugde gods ved 50°C i høyvakuum får man hvite krystaller av treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c] oksazolidin-3-on med smp. 83-84°C.

Det hver gang som utgangsmateriale tjenende erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol hhv. treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol kan fremstilles som følger: a) 35,4 ml (0,25 mol) diisopropylamin oppløses i 350 ml tetrahydrofuran og kjøles under nitrogen med et tørris-aceton-bad ved -78°C. Ved denne temperatur tilsettes 180 ml (0,29 mol) av en ca. 1,6 molar oppløsning av butyllitium i heksan. Etter fjernelse av kjølebadet lar man innertemperaturen stige litt etter litt til -10°C. Den således dannede oppløsning av litiumdiisopropylamin blir igjen kjølt til -78°C, tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter med 32 g (0,25 mol) l-nitroso-2,2-dimetylpyrrolidin og deretter omrøres ytterligere 10 minutter. Derpå tildrypper man i løpet av 15 minutter 35,2. g (0,25 mol) 3-klorbenzaldehyd og lar omrøre ytterligere 3 timer ved -75°C. Den orangefarvede oppløsning tilsettes deretter i løpet av 20 minutter dråpevis med en oppløsning av 40 ml (0,7 mol) iseddik i 80 ml tetrahydrofuran. Den nu lysegule reaksjonsblanding oppvarmes ved fjernelse av kjølebad til værelsetemperatur og helles deretter på en blanding av 1 liter mettet natriumklorid-oppløsning og 1 liter metylenklorid. Etter utrystning fraskilles den vandige undre fase og vaskes to ganger med hver gang 200 ml metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med 200 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet ved hjelp av en vannstrålepumpe. Det straks gjennomkrystalliserte residuum oppløses varmt i en blanding av 180 ml toluen og 270 ml heksan og stilles for krystallisasjon. Man avsuger, tørker ved 60°C i høyvakuum og får ren erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol i form av hvite krystaller med smp. 143-144°C. Det først ved vannstrålevakuum og deretter i høyvakuum inndampede filtrat gir et brunligt, oljeaktig residuum, hvori treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanolen er anriket. En analyseren prøve av det som olje oppnådde treo-diastereomerer kan fåes ved filtrering over et skikt silikagel med toluen-eddikester 20:1 blanding som elueringsmiddel. b) 32,1 g (0,12 mol) krystallinsk erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i en blanding av 180 ml toluen og 120 ml dioksan. Deretter innledes tørr klorhydrogen-gass i en time ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen etterrøres deretter 12 timer ved værelsetemperatur, hvorved oppløsningen litt etter litt farves dypgul. Det dannede nitrosylklorid utdrive: deretter ved gjennomledning av nitrogen i 2 timer av oppløsningen som igjen farves lysegul, og reaksjonsblandingen kjøles med et is-vannbad til 0°C. Det utkrystalliserte produkt avfiltreres, vaskes med eter og tørkes i høyvakuum ved 50°C. Man får krystallinsk erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 168-169°C. For frigjøring av basen oppløses 27,6 g (0,1 mol) hydroklorid i 280 ml vann og tilsettes dråpevis under kjøling i et isvann-bad med 26 ml halvkonsentrert natronlut. Den tykke, hvite suspensjon omrøres ennu 30 minutter, filtreres, filterresiduumet vaskes med vann og tørkes deretter i høyvakuum ved 60°C. Man får erytro-(3-klorfenyl) -(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanolen i form av hvite krystaller, smp. 12o-121°C. c) Oljen(28,1 g) som ble utvunnet som beskrevet under a), hvori treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanolen er anriket, blir oppløst i 120 ml toluen og gjennomboblet av en strøm av tørr klorhydrogen-gass i 1 time ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen etterrøres 12 timer ved værelsetemperatur og det dannede nitrosylklorid utdrives ved gjennomledning av nitrogen i 2 timer. Den gul-brune suspensjon blir deretter utrystet 2 ganger med hver gang 100 ml vann.

De forenede vandige faser vaskes 2 ganger med hver gang

50 ml metylenklorid og stiller sterkt alkalisk med konsentrert natronlut. Det utfelte produkt avfiltreres, vaskes med vann og tørkes i høyvakuum ved 60°C. Man får rå treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol. En en analyseren prøve av basen får man ved omkrystallisasjon av iso-propanol, smp. 98-99°C. Råproduktet oppløses i 70 ml metanol og tilsettes 20 ml av en ca. 4n oppløsning av klorhydrogen i dietyleter under kjøling med et is-vann-bad. Etter tilsetning av eter krystalliserer det hvite threo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, som avfiltreres., vaskes med eter og tørkes i høyvakuum ved 60°C, smp. 209-210°C.

Eksempel 2

Erytro- og treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino [ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 25 g (0,91 mol) erytro-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 65 ml trietylamin og 500 ml 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen erytro-1- ( 3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 125-126°C (av heksan) samt utgående fra 6,3 g (0,023 mol) treo-;(3 .4-diklorf enyl) - (5 , 5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 16.. 3 ml trietylamin og 120 ml 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen, treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 108-109° (av dietyleter/heksan).

Det hver gang som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-1-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol kan fremstilles f.eks. som følger: a) Analogt til den i eksempel la) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 4 3,7 g (0,25 mol) 3,4-diklorbenzaldehyd og 32,0 g (0,25 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin den krystalline erytro-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol med smp. 172-174°C samt en orange-brun olje, hvori den diastereomere threo-1-(3 , 4-diklorf enyl) - (5 , 5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-'2-yl) - metanol er anriket.<b>)Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 35,7 g (0,11 mol) erytro-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluendioksan-blanding krystallinsk erytro-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 275-276°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 118-119°C. c) Analogt den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra det i henhold til 2 a)

dannede oljeaktige residuum ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og etterfølgende krystallisasjon av metanol/dietyleter rent treo-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 247-249 C. De n av saltet fregjorte krystallinske base smelter ved 76-78°C.

Eksempel 3

Erytro- og treo-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino [ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 3,3 g (0,0137 mol) erytro-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 6,9 g trietylamin og 75 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen erytro-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av blek-gulaktige krystaller med smp. 118-119°C (av heksan) samt utgående fra 2,5 g (0,01 mol) treo-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 5,3 g trietylamin og 60 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen treo-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on i form av blekgulaktige krystaller med smp. 101-103°C

(av dietyleter/heksan).

Det hver gang som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol kan f.eks. fremstilles som følger: a) Analogt til den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 35,2 g (0,25 mol)

4-klorbenzaldehyd og 32,0 g (0,25 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin krystallinsk erytro-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol med smp. 161-162°C samt en brunaktig krystallgrøt, hvori det diastereomere treo-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrroli-

din-2-yl)-metanol er anriket. En analyseren prøve av de isomerfrie treo-diastereomerer kan fåes ved filtrering over et skikt silikagel med toluen/eddikester (20:1) som elueringsmiddel. Etter avdampning av oppløsningsmidlet utfeller produktet i form av hvite krystaller med smp. 113-115°C. b) Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 2 6,8 g (0,1 mol) erytro-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/ dioksan-blanding krystallinsk erytro-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol med smp. 227-228°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 124-125°C. c) Analogt til den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 30 g av den under 3 a)

dannede krystallgrøt, hvori treo-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanolen allerede er anriket ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og etterfølgende krystallisasjon av metanol/dietyleter treo-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydrokloridet med smp. 200-201°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 79-80°C.

Eksempel 4

Erytro- og treo-1-(3-metylfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino [ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 4,4 g (0,02 mol) erytro-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 10,1 g trietylamin og 110 ml av en 20%-ig fosgenoppløsning i toluen erytro-1-(3-metylfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av et amorft hvitt pulver med smp. 50-60°C samt utgående fra 2,9 g (0,013 mol) treo-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 6,7 g trietylamino og 75 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen treo-1-(3-metylfenyl)-5,5-dimetyl- pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 65-67°C (av heksan).

Det som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol kan f.eks. fremstilles som følger: a ) Analogt den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 15,0 g (0,125 mol) 3-toluylaldehyd og 16 g (0,125 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 136-137°C

samt en brunaktig olje, hvori den diastereomere treo-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket.

b) Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 14,9 g (0,06 mol) erytro-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-

metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/ dioksan-blanding krystallinsk erytro-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 200-202°C.

c) Analogt den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 14 g av den under 4 a)

oppnådde olje, i hvilken treo-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket, ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og etterfølgende krystallisasjon av isopropanol/dietyleter rent treo-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 230-232°C.

Eksempel 5

Erytro- og treo-l-fenyl-5,5-dimetyl-pyrrolidino-[1,5-cI oksazolidin- 3- on

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fré 5 g (0,024 mol) erytro-fenyl-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 17 ml trietylamin og 133 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen erytro-l-fenyl-5,5-dimetyl-pyrrolidino [1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 135-137°C (av heksan) samt utgående fra 1,3- g (0,0006 mol) treo-fenyl-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol,

4,4 ml trietylamin og 35 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen treo-l-fenyl-5,5-dimetyl-pyrrolidino-[1,5-c]-oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 70-71°C (av eter/heksan).

Det som .utgangsmateriale anvendte erytro- hhv. treo-fenyl-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol kan f.eks. fremstilles som følger: a) Analogt den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 13,3 g (0,125 mol) benz-aldehyd og 16,0 g (0,125 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin krystallinsk erytro-fenyl-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol med smp. 119-121°C samt en brunaktig olje, i hvilken den diastereomere treo-fenyl-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket. b) Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 15,6 g (0,066 mol)

erytro-fenyl-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/ dioksan-blanding krystallinsk erytro-fenyl-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 169-170°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 105-106°C.

c) Analogt den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 11 g av det ifølge 5 a)

oppnådde residuum ved behandling med klorhydrogengass i toluen og etterfølgende krystallisasjon av etanol/dietyleter rent treo-fenyl-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-

hydroklorid med smp. 222-225°C. Den av saltet frigjorte base fåes som gulaktig olje.

Eksempel 6

Erytro- og treo-1-(1-naftyl)-5,5-dimetylpyrrolidino[1,5-c] oksazolidin- 3- on

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 4 g (0,013 mol) erytro-(1-naftyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, 11,5 ml trietylamin og 75 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen etter to gangers krystallisasjon av eter-heksan erytro-1-(1-naftyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino-[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av blek-gulaktige krystaller med smp. 138-139°C, samt utgående fra 1,0 g (0,003 mol) treo-(1-naftyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 2,8 ml trietylamin og 18,5 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen treo-1-(1-naftyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av lysebrune krystaller med smp. 132-134°C (av dietyleter/heksan).

Den som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(l-naftyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol kan f.eks fremstilles som følger: a) analogt til den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 19,5 g (0,125 mol) 1-naftaldehyd og 16,0 g(0,125 mol) 2,2-dimetyl-l-nitrolo-pyrrolidinkrystallinsk erytro-(1-naftyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol med smp. 159-160°C, samt en brunaktig krystallgrøt, i hvilken den diastereomere treo-(1-naftyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket. b) analogt til den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 9 g (0,031 mol) erytro-(1-naftyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og omkrystallisering av råproduktet av en metanol/dietyleter-blanding erytro-(1-naftyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid i form av hvite krystaller med smp. 229-230°C. Den av saltet frigjorte base smelter ved 152-154°C.

c) Analogt den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 9,2 g av den ifølge 6 a)

oppnådde krystallgrøt, i hvilken treo-(1-naftyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanolen er anriket,

ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og etter-følgende 2 gangers krystallisering av metanol/dietyleter rent treo-(1-naftyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 250°C (spaltning).

Eksempel 7

Erytro- og treo-1-(3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 3,0 g (0,009 mol) erytro-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, 6,7 g trietylamin og 52 ml av en 20%-ig fosgenoppløsning i toluen erytro-1-(3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c] oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 71-72°C (av dietyleter/heksan) samt utgående fra 1,9 g

(0,006 mol) treo-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, 5,2 ml trietylamin og 34 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen treo-1-(3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av gulaktige krystaller med smp. 70-71°C (av dietyleter/heksan).

Den som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol kan f.eks. fremstilles som følgende: a) Analogt den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 10,4 g (0,06 mol) 3-trifluor-metylbenzaldehyd og 7,7 g (0,06 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin etter krystallisasjon av toluen erytro-(3-tri-fluormetylfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitrosopyrrolidin-2-yl)-metanol med smp. 172-174°, samt en brunaktig olje, i hvilken den diastereomere treo-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket.

"' Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 9,06 g (0,03 mol) erytro-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/dioksan-blanding og omkrystallisasjon råproduktet av metanol/dietyleter erytro-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid i form av hvite krystaller med smp. 205-206°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smpelter ved 104 - 105°C.

c) Analogt den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 7,9 g av det ifølge 7 a)

oppnådde oljeaktige residuum, i hvilket treo-(3-trifluor-metylf enyl )-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanolen er anriket, ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og etterfølgende krystallisasjon av metanol/dietyleter rent treo-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 224-227°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 65-67°C.

Eksempel 8

Erytro- og treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetylpiperidino[1,6-c] oksazolidin- 3- on -

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 5,8 g (0,023 mol) erytro-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetyl-piperidin-2-yl)-metanol, 11,6 g trietylamin og 125 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen erytro-1-(3-klorfenyl)- 5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 69-70°C (av eter/heksan) samt utgående fra 1,0 g (0,004 mol) treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol, 2,9 ml trietylamin og 25 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 69-71° (fra heksan).

Den som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol kan f.eks. fremstilles som følgende: a) Analogt til den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 14,1 g (0,1 mol) 3-klorbenzaldehyd og 14,2 g (0,1 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-piperidin - se under d) - krystallinsk erytro-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetyl-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol med smp. 125-127°C samt en orange-brun olje, i hvilken den diastereomere treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetyl-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol er anriket. En analyseren prøve av de isomerfrie treo-diastereomerer kan fåes ved filtrering over et skikt silikagel med toluen/eddiksyreetylester (20:1) som elueringsmiddel. Etter avdampning av oppløsningsmidlet utfeller produktet i form av blek-gule krystaller med smp. 108-110°C. b) Analogt den i eksempel 1 b beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 14,0 g (0,05 mol) erytro-(3-klorfenyl)-(6,6-dimety1-1-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/dioksan-blanding krystallinsk erytro-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetyl-piperidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 225-227°C.

Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 138-139°C.

c) Analogt den ovenfor under b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 3,6 g (0,012 mol) av den

rene treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetyl-l-nitroso-piperidin-2-yl) metanolen ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/ dioksan-blanding krystallinsk treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 240-241°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smel.ter ved 155-156°C. d) 19,4 g (0,1 mol) 2,2-dimetylpiperidin-hydrobromid oppløses i en blanding av 30 ml vann og 15 ml iseddik og tilsettes dråpevis med 41,4 ml (0,3 mol) av en 50%-ig vandig natriumnitrit-oppløsning ved værelsetemperatur i løpet avl time. Reaksjonsblandingen omrøres ytterligere 2 timer ved værelsetemperatur, deretter kjøles med isvann-bad til 0°C og tilsettes ved denne temperatur dråpevis 25 ml konsentrert natronlut. Deretter ekstraheres den gule oppløsning uttømmende gjentatte ganger med hver gang 100 ml dietyleter. De forenede organiske faser vaskes med 100 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes ved 30°C badtemperatur med vannstrålevakuum. Det gule, oljeaktige residuum destilleres deretter i vannstrålevakuum, hvorved 2,2-dimetyl-l-nitroso-piperidin destilleres som gul væske med Kp13= 101-102°C.

Eksempel 9

Erytro- og treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetylpiperidino-[ 1, 6- c] oksazolidin- 3- on

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 9,0 g (o,031 mol) erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetyl-piperidin-2-yl)-metanol, 15,8 g trietylamin og 170 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen erytro-1-(3,4-diklor-fenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 127-129°C (av eter-heksan) samt utgående fra 6,7 g (0,023 mol) treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol, 11,7 g trietylamin og 130 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluentreo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-onet

i form av blek-gulaktige krystaller med smp. 120-121°C

(av dietyleter/heksan).

Den som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol, kan f.eks. fremstilles som følger: a) Analogt den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 17,6 g (0,1 mol) 3,4-diklorbenzaldehyd og 14,2 g (0,1 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-piperidin krystallinsk erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetyl-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol med smp. 140-141°C samt en gul-brun krystallgrøt, i hvilken den diastereomere treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetyl-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol er anriket. En analyseren prøve av de isomerfrie treo-diastereomerer kan fåes ved filtrering over et skikt silikagel med en toluen/eddikesterblanding (10:1) som elueringsmiddel. Etter avdampning av oppløsningsmidlet fåes produktet i form av hvite krystaller med smp. 173-174°C. b) Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 5,5 g (0,017 mol) erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetyl-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/ dioksanblanding erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol-hydrokloridet med smp. 288°C (spaltning).

Den av saltet frigjorte base smelter ved 132-133°C.

c) Analogt den ovenfor under b) beskrevne omsetning får man utgående fra 3,0 g (0,009 mol) treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetyl-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/dioksan-blanding krystallinsk treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetyl-piperidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 257-258°. Den av saltet frigjorte base smelter ved 153-154°C.

Eksempel 10

Erytro- og treo-1-(2,6-diklorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino [ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 4 g (0,003 mol) erytro-(2,6-diklorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, 9 ml trietylamin og 70 ml av en 20%-ig fosgenoppløsning i toluen erytro-1-(2,6-diklorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 92-94°C (av dietyleter/heksan) samt utgående fra 2,0 g (0,006 mol) treo-(2,6-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, 4,5 ml trietylamin og 35 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen, 0,5 g (26,3% av det teoretiske), treo-1-(2,6-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino [1,5-c]oksazolidin-3-on i form av hvite krystaller av eter/heksan, med smp. 14 3-144°C (av dietyleter/heksan).

Den som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(2,6-diklorf enyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol hhv. dens hydroklorid kan f.eks. fremstilles som følger: a) Analogt den i eksempel la) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 21,9 g (0,125 mol) 2,6- diklorbenzaldehyd og 16 g (0,125 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin krystallinsk erytro-(2,6-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol, smp. 178-180°C, samt 18,5 g av en gulaktig krystallgrøt, i hvilken den diastereomere treo-(2,6-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket. b) Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 19,0 g (0,063 mol) erytro-(2,6-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen, krystallint erytro-(2,6-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, smp. 243-244°C. Den av saltet

frigjorte, krystallinske base smelter ved 112-114oc.

c) Analogt den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 18,5 g av den ifølge ovenfor a) oppnådde krystallgrøt, i hvilken diastereomeren er anriket, ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og

etterfølgende krystallisasjon av etanol/dietyleter rent treo-(2,6-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl) metanol-hydroklorid, smp. 224-225°C. Den av saltet frigjorte, krystallinske base smelter ved 137-138°C.

Eksempel 11

Erytro- og treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol

3,5 g rå(3-klorfenyl)-[1-(cykloheksyliminometyl)-5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl]-metanol oppløses i 50 ml metanol, tilsettes 50 ml 2n-natronlut og kokes 4 timer ved tilbakeløp. Man inndamper til tørrhet opptar i eter, vasker med mettet kokesaltoppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper på nytt til tørrhet. Man får en blanding av erytro- og treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, som kan oppdeles ved fraksjonert krystallisasjon av iso-propanol og kromatografi på silikagel i erytro-formen med smp. 120,5°C og i treo-formen med smp. 9 6°C.

Den som utgangsmateriale anvendte (3-klorfenyl)-[1-(cykloheksyl-iminometyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl]-metanol kan fremstilles som følgende: a) 9,9 g 2,2-dimetylpyrrolidin oppløses i 25 ml metanol, tilsettes 7,4 g maursyreetylester og oppvarmes

3 timer ved tilbakeløp. Man inndamper til halvdelen, tilsetter 100 ml toluen, fraskiller toluenfasen, vasker to ganger med vann og deretter med mettet kokesaltoppløsning og inndamper under forminsket trykk til tørrhet. Man får rått l-formyl-2,2-dimetyl-pyrrolidin, som kan anvendes uten

ytterligere rensning.

b) Det ifølge a) oppnådde råprodukt omrøres med 9.4 g dimetylsulfat og oppvarmes under nitrogen 3 timer ved

70°C. Man lar avkjøle, opptar i 100 ml eter, vasker to ganger med n-natriumhydrogenkarbonat og deretter med mettet koksaltoppløsning og inndamper til tørrhet. Man får rått l-metoksymetylen-2,2-dimetyl-pyrrolidinium-metosulfat, som omgående videreforarbeides. c) Det ifølge b) oppnådde produkt omrøres med 20 g cykloheksylamin og omrøres 15 timer ved værelsetemperatur.

Man opptar i metylenklorid, vasker med 10%-ig kaliumhydroksyd-oppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet. Man får 15 g l-cykloheksyl-iminometyl-2,2-dimetylpyrrolidin, som straks videreforarbeides.

d) Det ifølge c) oppnådde produkt oppløses i 50 ml tetrahydrofuran, kjøles til -78°C under argon, tilsettes

6.5 g tertiærbutyllitium, oppvarmes under en time til -25°C

og kjøles på nytt til -78°C. Deretter tildryppes under kraftig omrøring ved -78°C 10,5 g 3-klorbenzaldehyd. Man etterrører 15 minutter ved -70°C og lar deretter langsomt oppvarme til værelsetemperatur, tilsetter 10 ml metanol, nøytraliserer med fortynnet eddiksyre og inndamper under forminsket trykk til tørrhet. Man får rå (3-klorfenyl)-[1-(cykloheksyliminometyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl]-metanol, som kan anvendes uten-ytterligere rensning.

På analog måte kan man også fremstille forbindelsene med formel V i henhold til eksemplene 2-10.

Eksempel 12

Erytro- og treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol 5 g rå (3-klorfenyl)-(l-benzyl-5,5-dimetyl)-metanol oppløses i 50 ml metanol, tilsettes 0,8 g palladiumkull (5%-ig) og hydreres ved et overtrykk av 0,5 bar ved 50°C til fullstendig hydrogenopptak (ca. 40 minutter). Man avfiltrerer fra katalysatoren og inndamper til tørrhet. Man får en blanding av erytro- og treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, som kan oppspaltes ved fraksjonert krystallisasjon først av etej^heksan og deretter av isopropanol i erytro-formen med smp. 120°C og treo-formen med smp. 97°C.

Den som utgangsmateriale anvendte (3-klorfenyl)-(1-benzyl-5,5-dimetyl)-metanol kan f.eks. fremstilles som følger: a) 2,5 g natriumhydrid (50 ml av en 5%-ig suspensjon i mineralolje, avoljet med heksan) suspenderes i en blanding av 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml dimetylsulfoksyd under nitrogen og tilsettes under omrøring ved 5°C dråpevis med en oppløsning av 46,7 g 3-klorbenzyltrifenylfosfonium-bromid og 13,0 g 4-oksosmørsyreetylester i 150 ml tetrahydrofuran. Man lar etterrøre 30 timer ved værelsetemperatur, inndamper ved forminsket trykk til tørrhet, opptar i

1000 ml eter, ryster med 5 g aktivkull og 50 g vannfritt natriumsulfat, filtrer og inndamper til tørrhet. Man får rå 5-(3-klorfenyl)-pent-4-en-karboksylsyreetylester i form av gulaktige krystaller.

b) Det ifølge a) oppnådde råprodukt oppløses i 100 ml tetrahydrofuran og tildryppes til en oppløsning

av metylmagnesiumbromid (fremstilt av 5 g magnesiumspon og 30 g metylbromid) i 100 ml tetrahydrofuran. Man lar etterrøre 1 timer ved værelsetemperatur og 4 timer ved

60°C, inndamper til tørrhet, opptar i 500 ml toluen, ryster med aktivkull og vannfritt natriumsulfat, filtrerer-og inndamper under forminsket trykk til tørrhet. Man får rå 6-(3-klorfenyl)-2-metyl-heks-5-enol, som straks videreforarbeides.

c) Det ifølge b) oppnådde råprodukt oppløses i

150 ml toluen, kjøles til 5°C, tilsettes 100 ml 20%-ig saltsyre og 2,5 g tetrabutylammoniumklorid og omrøres kraftig 1 timer ved 5-10°C samt 2 timer ved værelsetemperatur. Den organiske fase fraskilles, utrystes med 5 g aktivkull og 10 g vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Man får 2-klor-6-(3-klorfenyl)-2-metyl-heks-5-en i en oppløsning av toluen.

d) Til den ifølge c) oppnådde produksjonsoppløs-ning i toluen tilsetter man 15 g benzylamin, lar omrøre

1 time ved værelsetemperatur, oppvarmer deretter langsomt til kokepunktstemperaturen, lar koke 2 timer ved tilbake-løp og inndamper deretter, tilslutt under forminsket trykk, til tørrhet. Man får en viskos olje, som opptas i 100 ml eter. Man innleder klorhydrogengass inntil det ikke lenger dannes noe bunnfall, avsuger og tørker i kontakt med luftatmosfæren. Man får N-[6-(3-klorfenyl)-2-metyl-heks-5-enyl)-benzylammoniumklorid som uten ytterligere rensning kan anvendes. e) Det ifølge d) oppnådde råprodukt oppløses i 100 ml metylenklorid, tilsettes 50 ml trifluoreddiksyre-anhydrid og 10 g natriumkarbonat og omrøres 2 timer ved værelsetemperatur. Man vasker to ganger med hver gang 25 ml av en 10%-ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet. Man får 20,5 g rått N-[6-(3-klorfenyl)-2-metyl-heks-5-enyl]-N-benzyl-trifluoracetamid. f) Det ifølge e) oppnådde råprodukt oppløses i 75 ml dioksan og tilsettes ved 10 til 15°C 10 ml svovelsyre

(tetthet = 1,83). Deretter tilsettes under omrøring ved 10°C en oppløsning av 8,2 g N-bromsuccinimid i 50 ml dioksan. Man lar etterrøre 30 minutter ved 10 til 15°C og 15 timer ved værelsetemperatur, vasker med vann og mettet kokesalt-oppløsning og tørker over natriumsulfat. Man får en opp-løsning av N-[5-brom-6-(3-klorfenyl)-6-hydroksy-2-metyl-

heksyl]-N-benzyltrifluoracetamid i dioksan.

g) Den ifølge f) oppnådde produktoppløsning tilsettes 80 ml n-natronlut og oppvarmes 1 timer under omrøring

til tilbakeløpstemperatur. Man inndamper kraftig, opptar i eter, vasker med vann og mettet koksaltoppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet. Man får rå

(3-klorfenyl)-(l-benzyl-5,5-dimetyl)-metanol, som uten ytterligere rensning kan anvendes.

På analog måte kan man også fremstille forbindelsene med formel V ifølge eksempelene 2-10.

Eksempel 13

Treo-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino-[1,5-c]oksazolidin- 3- on 6 g treo-1-(4-klorfenyl)-3-imino-5,5-dimetyl-pyrrolidino-1,5-c]-oksazolidin suspenderes i 150 ml vann og 50 ml fosfatbuffer (P = 6,5) og oppvarmes 22 timer under omrøring ved tilbakeløpstemperatur. Man lar avkjøle, gjør surt med fortynnet saltsyre til PR = 4 og utryster to ganger med hver gang 100 ml eddikester. Uttrekkene forenes,

vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natrium-sulf at og inndampes under forminsket trykk til tørrhet.

Det krystallinske residuum omkrystalliseres av eddikester/ heksan. Man får treo-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino [1,5-c]oksazolidin-3-onet, smp. 100 - 102°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles f.eks. ifølge en av de følgende metoder: a) 23,3 g treo-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 100 ml etanol og tilsettes dråpevis under omrøring med en oppløsning av 6,5 g klorcyan i 25 ml etanol. Man oppvarmer kort ved tilbake-løpstemperatur, avdestillerer oppløsningsmidlet og om krystalliserer residuumet to ganger fra isopropanol. Man får treo-1-(4-klorfenyl)-3-imino-5,5-dimetyl-pyrrolidino [1,5-c]-oksazolidin, som uten ytterligere rensning kan anvendes. b) 23,3 g erytro-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 150 ml n-saltsyre,

tilsettes 8,1 g kaliumcyanat og omrøres 12 timer ved værelsetemperatur. Man inndamper inntil begynnende krystallisasjon, avkjøler til 5°C, avsuger og lar tørke i kontakt med luften. Man får erytro-(4-klorfenyl)-(1-karbamyl-5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol. Dette oppløses i 200 ml tetrahydrofuran og tilsettes dråpevis under omrøring med 12,0 g tionylklorid. Man oppvarmer kort ved tilbake-løpstemperatur, inndamper under forminsket trykk til tørrhet og omkrystalliserer av etanol. Man får treo-1-(4-klorfenyl)-3-imino-5,5-dimetyl-pyrrolidino-[1,5-c]oksazolidin, som ifølge IR-spektrumet er identisk med produktet som er oppnådd ifølge a).

På analog måte kan man også fremstille forbindelsene med formlene I og V ifølge eksemplene 1, 2 og 4-10.

Eksempel 14

1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3- on, diastereomerblanding

1,5 g erytro-(4-klorfenyl)-(l-karbamyl-5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 25 ml pyridin, tilsettes 1 g

i tionylklorid og kokes 4 timer. Man inndamper under forminsket trykk til tørrhet, oppløser i eter, vasker to ganger med vann og deretter med mettet koksaltoppløsning, tørker over natriumsulfat, inndamper til tørrhet og omkrystalliserer flere ganger fra heksan/eter. Man får en blanding av

erytro- og treo-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c] oksazolidin-3-on med smp. 82-87°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:

3,0 g erytro-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol suspenderes i 25 ml n-saltsyre, tilsettes 1,5 g kaliumcyanat og omrøres 12 timer ved værelsetemperatur.

Man inndamper til begynnende krystallisasjon, avkjøler til

5°C, avsuger og omkrystalliserer fra etanol/vann. Man får erytro-(4-klorfenyl)-(1-karbamy1-5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, som uten videre rensning.kan anvendes.

På analog måte kan man også fremstille forbindelsene med formel I ifølge eksemplene 1, 2 og 4-10.

Eksempel 15

erytro- og treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]-oksazolidin-3-on

30,5 g erytro-(3-klorfenyl)-(l-etoksykarbonyl-5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 100 ml etanol og tilsettes 0,2 g natrium og oppvarmes 4 timer ved tilbakeløp.

Man inndamper til tørrhet og omkrystalliserer flere ganger

av heksan. Man får erytro-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino [1 , 5-c] oksazolidin-3-onet med smp. 83-84°C.

30.5 g erytro-(3-klorfenyl)-(l-etoksykarbonyl-5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 100 ml eter, tilsettes dråpevis med 11,5 g tionylklorid og oppvarmes 6 timer ved tilbakeløp. Man inndamper til tørrhet, opptar i eter,

vasker med vann samt med mettet koksalto<p>pløsning, tørker over natriumsulfat, inndamper på nytt til tørrhet og omkrystalliserer fra heksan. Man får treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet med smp. 81°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:

47.6 g erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 1000 ml benzen, tilsettes 20 g vannfritt kaliumkarbonat, kjøles til +5°C og tilsettes dråpevis under kraftig omrøring 21,8 g klormaursyreetylester. Man lar etteromrøre 1 time ved 5 til 10°C og 1 time ved værelsetemperatur, frafiltrerer og inndamper til tørrhet. Man får erytro-(3-klorfenyl)-(l-etoksykarbonyl-5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, som uten ytterliger rensning kan anvendes .

På analog måte kan man også fremstille forbindelsene med formel I ifølge eksemplene 2-10.

Eksempel 16

Blanding'av erytro- og treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetyl-piperidin- 2- yl)- metanol

26,3 g 1-(3-klorbenzoyl)-6,6-dimetyl-piperidin-2-karbo-nitril oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og tildryppes til en ved -78°C kjølt oppløsning av 12 g litium-N,N-diiso-propylamid i 150 ml tetrahydrofuran. Man lar etteromrøre 15 minutter ved -78°C, tilsetter 15 g 3-klorbenzaldehyd, oppløst i litt tetrahydrofuran, og lar litt etter litt oppvarme til værelsetemperatur. Man lar etterrøre 1 time, tilsetter 5 g natriumborhydrid i 50 ml metanol, lar ytterligere omrøre 6 timer, tilsetter 25 ml aceton, oppvarmer 2 timer ved tilbakeløp, inndamper til tørrhet og omkrystalliserer fra isopropanol. Man får en blanding av erytro-

og treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetyl-piperidin-2-yl)-metanol med smp. 126-131°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 1-(3-klorbenzoyl)-6,6-dimetylpiperidin-2-karbonitril kan fremstilles f.eks. ved omsetning av 6,6-dimetylpiperidin-2-karbonitril, oppnåelig på analog måte som beskrevet i eksempel 18a), med 3-klor-benzoylklorid/kaliumkarbonat i metylenklorid.

På analog måte kan man også fremstille forbindelsene med formel V ifølge eksemplene 1-7, 9 og 10.

Eksempel 17

Isomerisering av erytro- til treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin- 2- yl)- metanol

5 g erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 50 ml kloroform, kjøles til 0°C og tilsettes dråpevis med 10 ml tionylklorid. Man lar omrøre 1 time ved værelsetemperatur, heller på 200 g is, lar omrøre 30 min. ved værelsetemperatur og 2 timer ved tilbakeløpstemperatur, kjøler på nytt til 0°C, innstiller med natronlut til pH = 11 og utryster 4 ganger med hver gang 50 .ml kloroform. Uttrekkene forenes, vaskes med vann, tørkes over natrium-

sulfat og inndampes til tørrhet. Man opptar i eddikester, tilsetter 10 ml 5n-saltsyre, lar omrøre 15 minutter ved 0°C og avsuger. Man får treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydrokloridet med smp. 209-210°C.

Dette kan overføres i den frie base med smp. 68°C ved

rystning med 100 ml metylenklorid og 10 ml 2n-natronlut og fraskillelse samt inndampning av metylenkloridfasen.

På analog måte kan man også isomerisere treo-isomeren til erytro-isomeren samt erytro-(treo)-formene av forbindelsene med formel V ifølge eksemplene 2-10 til treo-(erytro)-isomerene.

Eksempel 18

Erytro-( 4- klorfenyl)-( 5, 5- dimetyl- pyrrolidin- 2- yl)- metanol

12,5 g 2-(4-klorbenzoyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidin, oppløst i 50 ml tetrahydrofuran, tilsettes dråpevis til en suspensjon av 1,6 g litiumaluminiumhydrid i 250 ml tetrahydrofuran. Man lar koke 2 timer ved tilbakeløp, avkjøler i isbadet, tildrypper forsiktig 5 ml vann, lar omrøre 30 minutter, inndamper under forminsket trykk til tørrhet, opptar i benzen, vasker 2 ganger med vann og deretter med mettet koksaltoppløsning, tørker over natriumsulfat, inndamper på nytt

under forminsket trykk og omkrystalliserer fra benzen/dioksan. Man får erytro-(4-klorfenyl-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanolen med smp. 123-124°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:

a) 20,8 g l-cykloheksyliminometyl-2,2-dimetylpyrrolidin (sammenlign eksempel 11 c) oppløses i 100 ml

tetrahydrofuran, kjøles til -78°C under argon, tilsettes 6,4 g tertiærbutyllitium og omrøres 30 minutter ved -75°C

til -70°C. Den oppnådde oppløsning overføres i en ved

-78°C kjølt dryppetrakt og tildryppes langsomt til en kraftig omrørt, ved -75°C kjølt oppløsning av 6,2 g klorcyan i 50 ml tetrahydrofuran. Man lar etteromrøre 30 minutter ved -78°C, oppvarmer litt etter litt til 20°C, tilsetter 50 ml vann og 10 ml metanol, lar omrøre 4 timer ved 20-30°C, inndamper til tørrhet, opptar i eter, tørker over natriumsulfat og inndamper på nytt. Man får 5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-karbonitrilet som uten ytterligere rensning kan anvendes.

b) Det ifølge a) oppnådde råprodukt samt 10 g 4-klorbenzen oppløses i 150 ml nitrobenzen, tilsettes

porsjonsvis 30 g aluminiumtriklorid og omrøres 2 timer ved 80°C. Man lar avkjøle, heller i en blanding av 500 g is og 500 ml 5n-saltsyre og lar kraftig omrøre 12 timer.

Det dannede bunnfall avsuges, tørkes i luft og omkrystalliseres fra eddikester. Man får rått 2-(4-klorbenzoyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidin, som anvendes uten ytterligere rensning.

Eksempel 19

Isomerisering av erytro- til treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl- pyrrolidin- 2- yl)- metanol

Til en oppløsning av 3,6 g (0,015 mol) erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol i 20 ml dimetylformamid tildryppes ved 0-5°C 1,53 g (0,015 mol) acetanhydrid. Opp-løsningen omrøres deretter 1 time ved værelsetemperatur, helles deretter på 100 ml vann og ekstraheres to ganger med hver gang 40 ml dietyleter. De forenede organiske faser vaskes med 30 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum til tørrhet. Man får erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-acetylpyrrolidin-2-yl)-metanol som farveløs ol je.

Denne oppløses i 15 ml metylenklorid og tildryppes ved 5-10°C i løpet av 5 minutter til en oppløsning av 2,6 g tionylklorid i 10 ml metylenklorid. Oppløsningen omrøres deretter ved værelsetemperatur over natten, inndampes deretter i vannstrålevakuum. Man får rått treo-1-(3-klorfenyl)-3-metyl-5,5-dimetylpyrrolidino[1,5-c]oksazoliniumklorid som tykk, snart krystalliserende olje. De hygroskopiske krystaller lar seg omkrystallisere av dietyleter, smp. 114-117°C.

2,1 g (0,007 mol) av det krystallinske oksazoliniumklorid oppvarmes i 10 ml etanol og 3,5 ml konsentrert natronlut i 1 timer ved tilbakeløp. Deretter helles blandingen på

60 ml is-vann og ekstraheres tre ganger med hver gang 20 ml

i etylenklorid. De forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes ved vannstrålevakuum til tørrhet. Det således oppnådde residuum opptas i 5 ml metanol og tilsettes 2 ml klorhydrogen-oppløsning(4n i dietyleter). Etter tilsetning av litt dietyleter avsuges de utfelte krystaller og tørkes. Man får treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 208-209°C.

Eksempel 20

Erytro-1-(3-cyanofenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolisino[1,5-c]-oksazolidin- 3- on

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 2,2 g (0,008 mol) erytro-(3-cyanofenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid suspendert i 50 ml toluen, 24 ml av en 12,5%-ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning og 13,1 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen ved opparbeidelse etter 1 time krystallinsk erytro-1-(3-cyanofenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c] oksazolidin-3-on, smp. 113-115°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:

a) Analogt den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 16,4 g (0,125 mol) 3-cyanobenzaldehyd og 16 g (0,125 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin,krystallint erytro-(3-cyanofenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol, smp. 133-134°. b) Analogt den i eksempel lb) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 12,0 g (0,046 mol) erytro-(3-cyanofenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/dioksan-blanding, krystallinsk erytro-(3-cyanofenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, smp. 203-205°C. Den av saltet frigjorte, krystallinske base smelter ved 111-113°C.

Eksempel 21

Erytro- og treo-1-(2,4-diklorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino-[ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 4,1 g (0,015 mol) erytro-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, oppløst i 50 ml toluen, 39 ml av en 25%-ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning og 24,5 ml av en 20%-ig fosgenoppløsning i toluen ved opparbeidelse etter 1 time krystallinsk erytro-1-(2,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino [1,5-c]oksazolidin-3-on, smp. 153-155°C samt utgående fra 3,9 g (0,012 mol) treo-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol i 50 ml toluen, 38,5 ml av en 12,5%-ig kaliumhydroksyd-oppløsning og 20,6 ml av en 20-%-ig fosgen-oppløsning i toluen ved opparbeidelse etter 1 time treo-1-(2,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino-[1,5-c]-oksazolidin-3-on i form av en blekgul harpiks.

Det som utgangsmateriale tjendende erytro- hhv. treo-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol kan f.eks. fremstilles som følger: a) Analogt den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 52,5 g (0,3 mol) 2,4-diklorbenzaldehyd og 38,4 g (0,3 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin, den krystallinske erytro-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol, smp. 156-158°C, samt 41,0 g av en gulaktig olje hvori den diastereomere treo-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket. b) Analogt den i eksempel lb) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 49,9 g (0,164 mol) erytro-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/ dioksan-blanding, krystallinsk erytro-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanolhydroklorid med smp. 249-251°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 113-115°C. c) Analogt den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 41,0 g av den under a)

oppnådde olje, hvori treo-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanolen allerede er anriket, ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og etter-følgende to ganger krystallisasjon av diklormetan/ dietyleter rent treo-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 221-222°C. Den av

saltet frigjorte base smelter ved 50-51°C.

Eksempel 22

Erytro- og treo-1-(4-pyridyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c] - oksazolidin-3-on

Den på analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 5,0 g (0,018 mol) erytro-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol-dihydroklorid suspendert i 70 ml toluen, 77 ml av?.en 12%-ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning og 28 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen ved opparbeidelse etter 1 time krystallinsk erytro-1-(4-pyridyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, smp. 96-98°, hvorved lar seg fremstille ved behandling med et overskudd av en klorhydrogenoppløsning (4n i dietyleter) et krystallinsk hydroklorid med smp. 175°C (spaltning),

samt utgående fra 2,7 g (0,013 mol) treo-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol i 50 ml toluen, 41 ml av en 12,5%^ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning og 22 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen ved opparbeidelse etter en time rent treo-1-(4-pyridyl)-5,5-dimetylpyrrolidino-[1,5-c]oksazolidin-3-on i form av hvite krystaller,

smp. 120-121°C. Ved behandling med et overskudd av en ca.

4n oppløsning av klorhydrogen i dietyleter lar seg fremstille et krystallinsk hydroklorid, smp. 205°C (spaltning).

Det som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol kan f.eks. fremstilles på følgende måte: a) Analogt til den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 10,7 g (0,1 mol) pyridin-4-aldehyd og 12,8 g (0,1 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin, 12,8 g krystallinsk erytro-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol, smp. 181-183°C, samt 10,5 g av en rødaktig olje, hvori den diastereomere treo-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket. b) Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 12,8 g (0,054 mol) erytro-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/dioksan-blanding krystallinsk erytro-(4-pyridyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-dihydroklorid, smp. 225-227°C.

Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 122-124°C.

c) Analogt den i eksempel 1 c beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 10,5 g av den under a)

oppnådde olje, hvori treo-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanolen er anriket, ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og etterfølgende 2 gangers krystallisasjon av metanol/eter rent treo-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, smp. 178-179°C. Den av saltet frigjorte base smelter ved 122-124°C.

Eksempel 23

Erytro- og treo-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino [1,5-c]oksazolidin-3-on

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 3,2 g (0,015 mol) erytro-(4-klorfenyl)-(pyrrolidin-2-yl)-metanol, 7,6 g trietylamin og 85 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen krystallinsk erytro-1-(4-klorfenyl)-pyrrolidino[1,5-c]-oksazolidin-3-on, smp. 114-115°C, samt utgående fra 2,7 g (0,011 mol) treo-(4-klorfenyl )-(pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, suspendert i 50 ml toluen, 35 ml av en 12,5%-ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning og 19 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen ved opparbeidelse etter 1 time, treo-1-(4-klorfenyl)-pyrrolidino [1 , 5-c] oksazolidin-3-on , smp. 82-84°C.

Eksempel 24

Erytro- 1- fenyl- pyrrolidino[ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 3,5 g (0,02 mol) erytro-f enyl-(pyrrolidin-2-.yl)-metanol, 10,1 g trietylamin og 110 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen krystallinsk erytro-1-fenyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, smp. 67-69°C, samt utgående fra 5,0 g (0,028 mol) treo-fenyl-(pyrrolidin-2-yl)-metanol, 14,1 g trietylamin og 154 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen, krystallinsk treo-l-fenyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on,

smp. 66-67°C.

Eksempel 25

Erytro- og treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-tetrametylen-piperidino [ 1, 6- c] oksazolidin- 3- on

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 1,9 g (0,006 mol) erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetra-metylenpiperidin-2-yl)-metanol i 70 ml toluen, 15,6 ml av en 12,5%-ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning og '9,8 ml

av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen ved opparbeidelse eller 1 time, krystallinsk erytro-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-tetrametylen-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, smp. 152-153°C, samt utgående fra 1,4 g (0,0045 mol) treo-(3,4-diklorfenyl )-(6,6-tetrametylen-piperidin-2-yl)-metanol oppløst i 60 ml toluen, 11,8 ml av en 12,5%-ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning og 7,4 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen, etter opparbeidelse etter 1 time, krystallinsk treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-tetrametylen-piperidino [1,6-c]oksazolidin-3-on, smp. 101-103 C.

Det som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylen-piperidin-2-yl)-metanol

. kan f.eks. fremstilles på følgende måte:

a) Av 72,4 g (0,4 mol) l-brom-4-etoksybutan,

33,7 g (0,4 mol) cyklopentanon og 10 g magnesium i 150 ml dietyleter får man 1-(4-etoksybutyl)-cyklopentanol, kokepunkt Q = 7 3-75°C.

b) Av 32,8 g (0,176 mol) 1-(4-etoksybutyl)-cyklopentanol, 12 g kaliumcyanid i 23 ml iseddik og 44 g konsentrert

svovelsyre i 23 ml iseddik får man etter alkalisk opparbeidelse 1-(4-etoksybutyl)-cyklopenylamin, kp.16=130-132°C.

°) Av 16 g (0,086 mol) 1-(4-etoksybutyl)-cyklopentyl-amin og 90 ml 48%-ig vandig bromhydrogen får man l-(4-brombutyi)-cyklopentylamin-hydrobromid, smp. 205-206°C.

d) Av 24,2 g (0,08 mol) 1-(4-brombutyl)-cyklopentylamin-hydrobromid i 300 ml vann og 80 ml n-natronlut får man

6-azaspiro[4,5]decan, kp.lnoo= 67-69°C. Det tilsvarende hydrobromid smelter ved 161-163 C.

e) Analogt den i eksempel 8 d) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 15,6 g (0,071 mol) 6-azaspiro[4,5]decan, oppløst i 30 ml vann og 15 ml iseddik ved behandling med 29,4 ml av en 50%-ig vandig natriumnitrit-oppløsning 6-nitroso-6-azaspiro[4,5]decan som gul væske, kp. nn, = 174-177 C. f) Analogt den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 10,9 g (0,065 mol) 6-nitroso-6-aza-spiro[4,5]decan og 11,4 g (0,065 mol) 3,4-diklorbenzaldehyd krystallinsk erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylen-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol, smp. 148-149°C, samt en gulaktig krystallgrøt, hvori den diastereomere treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylen-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol er anriket. En analyseren prøve av de isomerfrie treo-diastereomerer kan fåes ved filtrering over et skikt silikagel med en toluen/eddiksyreetylester blanding (10:1) som elueringsmiddel. Etter avdampning av oppløsningsmidlet utfeller produktet i form hvite krystaller med smp.151-152°C. g) Analogt til den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man av 10,3 g (0,03 mol) erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetra-metylen-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/dioksanblanding krystallinsk 'erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylen-piperidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, sm<p.>281-282°C. Den av saltet frigjorte base smelter ved 116-118°C. h) Analogt den ovenfor under g) beskrevne omsetning får man utgående fra 3,3 g (0,009 mol) treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylen-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen, 3,2 g krystallinsk treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylen-piperidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, smp. 261-262°C. Den av'saltet frigjorte base smelter ved 172-173°C.

Eksempel 26

På analog måte som beskrevet i eksemplene 1-25 kan videre fremstilles følgende forbindelser:

i

treo-(3-cyanofenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(3-cyanofenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on,

erytro- samt treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dietyl-piperidino-[1,6-c]oksazolidin-3-on,

erytro- samt treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-di-n-pentyl-piperidino-[1, 6-c]oksazolidin-3-on,

erytro- samt treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-tetrametylen-piperidino-[1,6-c]oksazolidin-3-on og

erytro- samt treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-pentametylen-piperidino-[1,6-c]oksazolidin-3-on.

Eksempel 27

Tabletter som inneholder 25 mg virksomt stoff, f.eks. treo-

i (3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, kan fremstilles som følger:

Bestanddeler (for 1000 tabletter)

Fremstilling:

Samtlige faste ingredienser blir først drevet gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvparten av stivelsen. Den andre halvpart av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjon tilsettes en kokende opp-løsning av polyetylenglykol i lOOml vann og blandingen, dersom nødvendig ved tilsetning av vann, granuleres. Granulatet tørkes over natt ved 34°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave

tabletter med ca. 6 mm diameter.

Eksempel 28

Tabletter inneholdende 10 mg virksomt stoff, f.eks. treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetylpiperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on kan fremstilles på følgende måte:

Bestanddeler (for 1000 tabletter)

Fremstilling

Samtlige faste ingredienser blir først drevet gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvparten av stivelsen. Den andre halvdel av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjon tilsettes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann og blandingen, dersom nødvendig under tilsetning av vann, granuleres. Granulatet tørkes over natt ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter med ca. 6 mm diameter.

Eksempel 2 9

Tabletter inneholdende 75 mg virksomt stoff, f.eks. treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, kan fremstilles på følgende måte:

Bestanddeler (for 1000 tabletter)

Fremstilling

Samtlige faste ingredienser blir først drevet gjennom en

, sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvdelen av stivelsen. Den andre halvdel av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjon tilsettes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann og blandingen,;dersom nødvendig under tilsetning av vann, granuleres. Granulatet tørkes over natten ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider

konkave tabletter med ca. 6 mm diameter.

Eksempel 30 På analog måte som beskrevet i eksemplene 27-29 kan også fremstilles farmasøytiske preparater som inneholder en annen forbindelse med formel I hhv. en forbindelse med formel V eller et salt derav, hver gang i henhold til eksemplene 1-26 eller treo-l-fenyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on hhv. et salt derav.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av trisubstituerte oksazolidinoner med formelen

hvor R^ betyr en aryl- eller heteroarylrest, R2 og R^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl eller tilsammen laverealkylen og alk står for laverealkylen, hvis valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående karbonatomer i 1,3-stilling, med det forbehold at i forbindelser med (-)-trans-anordning av hydrogenatomene i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen er R^ forskjellig fra usubstituert fenyl, når R2 og R^ står for hydrogen og alk betyr 1,3-propylen, og deres salter, karakterisert ved at mana) i en forbindelse med formelen

hvor X betyr en i karbonylgruppen overførbar rest, eller i et salt derav, overfører X i karbonylgruppen, ellerb) cykliserer intramolekylært en forbindelse med formelen

hvor X^ betyr en nukleofug avgangsgruppe, eller et salt derav, eller c) i en forbindelse med formelen

hvor alk <1> betyr en gruppe med formelen -alk-C(R2 )(R^ )-, -alki:C-C(R2) (R3)- eller -alkIi:E=C (R2) - som er bundet til nitrogenatomet i oksazolidinringen over C(R~ )(R.,)- hhv. II =C(R~) gruppen, hvorved alk betyr en laverealkenylenrest III og alk betyr en laverealkanyliden- hhv. laverealkenyl-ylidenrest, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående karbonatomer i 1,3-stilling, metter dobbeltbindingen(e) i oksazolidinringen og eventuelt resten av alk" <1> " og dersom ønsket oppspalter en ved fremgangsmåten oppnåelig isomerblanding i komponentene hhv. isolerer av en slik blanding det eller de ønsked(e) isomer(ene), omdanner en ved fremgangsmåten oppnådd forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig fri forbindelse i et salt eller et ved fremgangsmåten oppnåelig salt i den frie forbindelse eller i et annet salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I, hvor betyr en usubstituert eller med laverealkyl med til og med 4 C-atomer, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl substituert fenyl-, naftyl-, furyl-, tienyl-. pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-eller pyrazinylrest, og hvori enten R2 og R^ uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller laverealkyl med til og med 4 C-atomer eller tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-, 1,4-, eller 1,5-stilling, og alk betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer, hvis valenser utgår fra naboplaserte C-atomer, eller R2 og R^ betyr uavhengig av hverandre laverealkyl med til og med 4 C-atomer eller tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-, 1,4-eller 1,5-stilling og alk betyr laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis valenser utgår fra til hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling, eller et salt derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formelen I, hvor R^ betyr usubstituert fenyl eller fenyl substituert med laverealkyl, med til og med 4 C-atomer, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, halogén med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl, eller usubstituert furyl, tienyl eller pyridyl, R2 og R^ betyr hver laverealkylrester med til og med 4 C-atomer eller tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer, i 1,4-eller 1,5-stilling og alk står for etylen eller 1,3-propylen, eller et salt derav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I, hvor betyr fenyl substituert med halogen med atomnummer til og med 35, R2 og R^ fremstiller samme laverealkylrester med til og med 4 C-atomer og alk står for etylen, eller et salt derav.

5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-4, karakterisert ved at man fremstiller treo-diastereomeren, hvor hydrogenatomene i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen er mot hverandre trans-stående, eller et salt derav.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller erytro-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin- 3-on, treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[l,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3-metylfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c] oksazolidin-3-on, treo-1-(3-metylfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-l-fenyl-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onf treo-l-fenyl-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(1-naftyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(1-naftyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[ 1,5-c]-oksazolidin-3-on, treo-1-(3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino[1,5-c] oksazolidin-3-on, erytro-1- (3-klorfenyl) -5, 5-dimetyl-piperidino [1 ,-6-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]-oksazolidin-3-on, treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(2,6-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]-oksazolidin-3-on, treo-1-(2,6-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3-cyanofenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(3-cyanofenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(2,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c] oksazolidin-3-on, treo-1-(2,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(4-pyridyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(4-pyridyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3-klorfenyl)-5,5-dietyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dietyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3-klorfenyl)-5,5-di-n-pentyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-di-n-pentyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3-klorfenyl) -5,5-tetrametylen-piperidino[1,6-c] oksazolidin-3-on, treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-tetrametylenpiperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3-klorfenyl)-5,5-pentametylen-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-pentametylen-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, erytro-l-fenyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-tetrametylen-piperidino-[1,6-c]oksazolidin-3-on eller treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-tetrametylen-piperidino[1,6-c]-oksazolidin-3-on eller et salt derav.

7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-6, karakterisert ved at man fremstiller (+)-treo-enantiomeren av en forbindelse med formel I med treo-konfigurasjon eller et salt derav.

8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-6, karakterisert ved at man fremstiller (-)-treo-enantiomerer av en forbindelse med formel I med treo-konfigurasjon.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel

hvor betyr en aryl- eller heteroarylrest, R2 og R^ betyr uavhengig av hverandre laverealkyl eller tilsammen laverealkylen, og alk står for laverealkylen, hvis valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående karbonatomer i 1,3-stilling, og deres salter, karakterisert ved at mana) av en forbindelse med formelen

hvor en av restene Yg og Y^ betyr en avspaltbar rest og den andre hydrogen, eller et salt derav, avspalter den avspaltbare rest under innføring av et hydrogenatom, ellerb) cykliserer en forbindelse med formelen

hvor Yg er hydroksy og en av restene Yg og Y^Q betyr reaksjonsdyktig,foresteret hydroksy, eller Yg og Yg står tilsammen for epoksy, hvorved den gjenværende rest Yg hhv. Y^ q betyr amino eventuelt i intermediær beskyttet form-og/eller amino substituert med en avspaltbar rest, eller et salt derav, eller c) i en forbindelse med formelen

i hvilken nitrogenatomet kan være intermediært beskyttet, eller et salt derav, reduserer karbonylgruppen til karbinolgruppen, dersom nødvendig avspalter beskyttelsesgruppen og dersom ønsket epimeriserer den ifølge en av fremgangsmåtene a) til c) oppnåelig forbindelse,- oppspalter en ved fremgangsmåten oppnåelig isomerblanding i komponentene hhv. fraskiller av en slik blanding det eller de ønsked(e) isomer(ene), omdanner en ved fremgangsmåten oppnåelig forbindelse i en annen forbindelse med formel V, og/eller overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig fri forbindelse i et salt hhv. et ved fremgangsmåten oppnåelig salt i den frie forbindelse eller i et annet salt.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel V, hvor betyr en usubstituert eller med laverealkyl med til og med 4 C-atomer, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl substituert fenyl-, naftyl-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl, tiazolyl-, oksazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl- eller pyrazinylrest, R2 og R^ betyr uavhengig av hverandre laverealkyl med til og med 4 C-atomer eller tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-, 1,4- eller 1,5-stilling, og alk betyr laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valens utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling, eller et salt derav.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel V, hvor R^ betyr usubstituert fenyl eller fenylsubstituert med laverealkyl med til og med 4 C-atomer, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl eller usubstituert furyl, tienyl eller pyridyl, R2 og R^ betyr hver sammen laverealkylrester med til og med 4 C-atomer eller tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,4- eller 1,5-stilling, og alk står for etylen, eller et salt derav.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 9., karakterisert ved at man fremstiller erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-fenyl-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-fenyl-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(1-naftyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(1-naftyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol, treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol, erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol, treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol, erytro-(3-cyanofenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(3-cyanofenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(4-pyridyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(4-pyridyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylenpiperidin-2-yl)-metanol eller treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylenpiperidin-2-yl)-metanol eller et salt derav.