NO842221L - Fremgangsmaate til fremstilling av trisubstituerte oksazolidinoner - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av trisubstituerte oksazolidinonerInfo
- Publication number
- NO842221L NO842221L NO842221A NO842221A NO842221L NO 842221 L NO842221 L NO 842221L NO 842221 A NO842221 A NO 842221A NO 842221 A NO842221 A NO 842221A NO 842221 L NO842221 L NO 842221L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- threo
- erythro
- methanol
- oxazolidin
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 103
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 148
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 124
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 155
- -1 1,3-propylene Chemical group 0.000 claims description 117
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 14
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 40
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 239000002585 base Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 33
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 28
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 22
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 9
- JREXAXGIGNNPNF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-nitrosopyrrolidine Chemical compound CC1(C)CCCN1N=O JREXAXGIGNNPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 7
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 5
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXNUKPMANLTOPW-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-[1-(cyclohexyliminomethyl)-5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C1CCCCC1N=CN1C(C)(C)CCC1C(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 KXNUKPMANLTOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- ZBPVYVKXJBKRBR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-nitrosopiperidine Chemical compound CC1(C)CCCCN1N=O ZBPVYVKXJBKRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGKRFDXHYBJWPO-UHFFFAOYSA-N C(C)[AlH]CC.[Na] Chemical compound C(C)[AlH]CC.[Na] CGKRFDXHYBJWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- BBCAOGYVEDCQEV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorobenzoyl)-6,6-dimethylpiperidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1(C)CCCC(C#N)N1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 BBCAOGYVEDCQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBYKCMNICZNDKO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutyl)cyclopentan-1-amine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCCCC1(N)CCCC1 JBYKCMNICZNDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FIEQFLLZBBTQHY-UHFFFAOYSA-N 6-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1CCCC21NCCCC2 FIEQFLLZBBTQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQOBWAUCXMXVAS-UHFFFAOYSA-N 6-nitroso-6-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O=NN1CCCCC11CCCC1 RQOBWAUCXMXVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000028270 inhibition of dopamine uptake Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical class S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- QMNTXYWPNPEOLS-UHFFFAOYSA-M (3-chlorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].ClC1=CC=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 QMNTXYWPNPEOLS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDFPQEHZYBXIFO-GFCCVEGCSA-N (R)-(4-fluoro-2-propylphenyl)-(1H-imidazol-2-yl)methanol Chemical compound CCCc1cc(F)ccc1[C@@H](O)c1ncc[nH]1 IDFPQEHZYBXIFO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCO1 QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGXSMYEELSIAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1COCN1 VYGXSMYEELSIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;toluene Chemical compound C1COCCO1.CC1=CC=CC=C1 WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIMUCJIMXKPVSG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethoxybutyl)cyclopentan-1-amine Chemical compound CCOCCCCC1(N)CCCC1 QIMUCJIMXKPVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AABRBNAXKRILNN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethoxybutane Chemical compound CCOCCCCBr AABRBNAXKRILNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNQUYPQNJYMSGP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(5-chloro-5-methylhex-1-enyl)benzene Chemical compound CC(C)(Cl)CCC=CC1=CC=CC(Cl)=C1 SNQUYPQNJYMSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENKRQCNXNTEOG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperidine;hydrobromide Chemical compound Br.CC1(C)CCCCN1 RENKRQCNXNTEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHODFIDDEBEGCS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1(C)CCCN1 PHODFIDDEBEGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKEXSRABJQRGDW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpyrrolidine-1-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)CCCN1C=O IKEXSRABJQRGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGBJGPRWGHIFLO-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN=CO1 VGBJGPRWGHIFLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTZMFHLIFAMMJI-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylpyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1(C)CCC(C#N)N1 YTZMFHLIFAMMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQGGIHMFCBVOED-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylpiperidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1(C)CCCC(C#N)N1 GQGGIHMFCBVOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHKBPBXHRDTIA-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chlorophenyl)-2-methylhex-5-en-1-ol Chemical compound OCC(C)CCC=CC1=CC=CC(Cl)=C1 BJHKBPBXHRDTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-VVJJHMBFSA-N L-erythro-isocitric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-VVJJHMBFSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002648 azanetriyl group Chemical group *N(*)* 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical class C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- QFMPHCGACBODIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC=O QFMPHCGACBODIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 102220328617 rs1555694660 Human genes 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Trisubstituerte oksazolidinoner med formelen". hvor Rbetyr en aryl- eller heteroarylrest, Rog Rbetyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl eller tilsammen.laverealkylen og alk står for laverealkylen, hvis valenser utgår fra naboplaserte eller mot hverandre stående karbonatomer i 1,3-stilling, med det forbehold at i forbindelser med (-)-trans-anordning av hydrogenatomene i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen er Rforskjellig fra usubstituert fenyl, når R2 og Rstår for hydrogen og alk betyr 1,3-propylen, blir foreslått som antidepressive legemiddelvirkestoffer. De blir fremstilt idet man f.eks. intramolekylært cykliserer en forbindelse med formelen. hvor betyr en nukleofug avspaltbar gruppe, eller et salt derav.
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye trisubstituerte oksazolidiner med formelen
hvor betyr en aryl- eller heteroarylrest, og
betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl eller tilsammen laverealkylen og alk står for laverealkylen, hvis valenser utgår fra naboplaserte eller mot hverandre stående karbonatomer i 1,3-stilling, med det forbehold at i forbindelser med (-)-trans-anordning av hydrogenatomene i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen er R^forskjellig fra usubstituert fenyl når R£og R^står for hydrogen og alk betyr 1,3-propylen, dvs. under utelukkelse av (-)-trans-l-fenyl-3-okso-perhydro-3H-oksazolo[3,4-a]-pyridin, og deres salter.
Arylrester er eksempelvis 6-leddede monocykliske eller bicykliske arylrester, som inneholder minst en 6-ring,
som fenyl eller naftyl, f.eks. 1- eller 2-naftyl. Heteroarylrester er eksempelvis monocykliske 5-leddede heteroarylrester som inneholder som heteroatom(er) nitrogen, oksygen, svovel, oksygen samt nitrogen eller svovel eller nitrogen eller 6-leddede heteroarylrester, som inneholder som heteroatom (er) 1 eller 2 nitrogenatomer, som furyl, f.eks. 2-furyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl, pyrrolyl, f.eks. 1-pyrrolyl, tiazolyl, f.eks. 2-tiazolyl, oksazolyl, f.eks. 2-oksazolyl, pyridyl, f.eks. 3- eller 4-pyridyl, pyrimidinyl, f.eks. 2- eller 4-pyrimidinyl eller pyrazinyl, f.eks. 2-pyrazinyl.
Som substituenter til aryl- hhv. heteroarylrester R^ kommer eksempelvis på tale laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyan og/eller trifluormetyl, hvorved en eller flere enn en, f.eks. en, to eller tre kan være like eller forskjellige av disse tilstedeværende substituenter.
Som "lavere" organiske rester og forbindelser skal ovenfor og etterfølgende eksempelvis forståes slike som inneholder til og med 7, fortrinnsvis til og med 4, karbonatomer (C-atomer).
Laverealkyl er eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundærbutyl eller tertiærbutyl, videre på hvilken som helst måte bundet pentyl, heksyl eller heptyl. I forbindelser I, hvor og står for laverealkylrester, handler det fortrinnsvis om like eller forskjellige, dog spesielt like, primære laverealkylrester, som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl eller heptyl.
Laverealkylen er eksempelvis etylen eller 1,3-propylen,
i tilfelle av når R2og R^tilsammen angir laverealkylenrester, hvis frie valenser utgår fra f.eks. naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-, 1,4- eller 1,5-stilling, videre 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,4-(2,2-dimetyl)-butylen eller 1,5-(3,3-dimetyl)-pentylen og i tilfelle av laverealkylenrester alk vider 1,2-(2-metyl)-propylen, 1,3-(3-metyl)-butylen eller 1,3-(2,2-dimetyl)-propylen.
Laverealkoksy er eksempelvis metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, isobutyloksy, sekundærbutyloksy eller tertiærbutyloksy, men kan også være en pentyloksy-, heksyloksy- eller heptyloksygruppe.
Halogen er eksempelvis halogen med atomnummer til og med 35, som klor, videre fluor eller brom.
Forbindelsene med formel I inneholder minst 2 asymmetriske C-atomer (ringatomene 4 og 5 i oksazolidinringen). De kan derfor opptre som cis/trans-isomerer med hensyn til den motstående orientering av hydrogenatomene i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen, hvorved trans-isomeren har treo-konfigurasjon, cis-isomeren har erytro-konfigurasjonen. De nye forbindelser kan derfor opptre i form av to til hverandre stående diastereomere enantiomerpar. Dersom ytterligere variablene R2og R., er forskjellig eller inneholder de av R^, R2, R^og/eller alk fremstilte delstruk-tuerer minst et ytterligere asymmetrisentrum, er endog ytterligere stereoisomere former mulig. Disse til-
svarer samtlige formelen I og er derfor likeledes en gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Foretrukket er dog alltid treo-diastereomerene, dvs. slike for-
bindelser I, i hvilke hydrogenatomene i 4- og 5-stillingen i oksazolidinringen står mot hverandre i trans-stilling,
og eventuelt derav avledede diastereomerer hhv. diastereomerblandinger med minst et ytterligere asymmetrisentrum.
Salter av forbindelser med formel I er eksempelvis syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I, hvor R^
betyr en basisk heteroarylrest, dvs. en heteroarylrest som inneholder minst et nitrogenatom, av spesielt mineral-syrer eller sterkt uorganiske syrer, som halogenhydrogen-syre, sulfonsyre, sulfaminsyrer eller eventuelt hydroksy-lerte alifatiske mono- eller dikarboksylsyrer, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, metansulfonater, p-toluen-sulfonater, N-cykloheksylsulfaminater, fumarater, maleinater, maleater eller tartrater.
i
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter har fordelaktige farmakologiske egenskaper. Således bevirker de eksempelvis på mus ved svømmetest ifølge Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 22_9 , 327-336 (1977) i dosisområdet fra ca. 25 mg/kg p.o. en tydelig økning av motiliteten samt på rotter bør ved hullbrett-prøve ifølge Noble og Delini-Stula, Psychopharmacology 4_9 , 17-22 (1976) i dosisområdet fra ca. 25 til ca. 50 mg/kg p.o. en tydelig økning av utforskningshastigheten. Neurobiochemisch utmerker de seg i forsøksanordningen ifølge Waldmeier, de Herdt og Maitre, Chir. Chem. 20, 81 (1974) i dosisområdet fra ca. 100 mg/kg i.p. ved en klar dopamin- samt nord-adrenalin-opptakshemming i rottens hjerne, hvorved dopaminopptakshemmingen overveier. Forbindelsene med formel I er videre lite toksisk. LD^Q-verdien hos mus ligger i mange tilfelle klart over 1000 mg/kg p.o.
i
De nye forbindelser og deres farmasøytisk godtagbare salter er derfor egnet som antidepressiva, spesielt med ikke amfetamin-lignende, lett stimulerende virkningskomponenter.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R, betyr en 6-leddet monocyklisk arylrest med eventulet laverealkyl, laverealkoksy halogen, cyan og/eller trifluormetyl som substituenter eller bicyklisk arylrest som minst inneholder eh6-leddet
)ring eller en monocyklisk 5-leddet heteroarylrest som inneholder som heteroatom(er) nitrogen, oksygen, svovel, oksygen samt nitrogen hhv. svovel samt nitrogen hhv. 6-leddet heteroarylrest som inneholder som heteroatom(er)
1 eller 2 nitrogenatomer,R2og R^betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl eller tilsammen laverealkylen og alk betyr laverealkylen, hvis valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling, fremforalt slike i hvilke hydrogenatomene i 4- og 5-stilling ;i oksazolidinringen er anordnet i
i trans-stilling til hverandre, med det forbehold, at i forbindelser med (-)-trans-anordning av hydrogenatomene i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen er R^forskjellig fra usubstituert fenyl, nårR2og R^står for hydrogen og alk betyr 1,3-propylen, dvs. under utelukkelse av (-)-trans-l-fenyl-3-okso-perhydro-3H-oksazol[3,4-a]pyridin, og deres salter.
Oppfinnelsen vedrører fremforalt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor betyr en usubstituert eller med laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som klor, og/eller trifluormetyl substituert fenylrest, naftylrest, som 1-eller 2-naftyl-, furyl-, som 2-furyl-, tienyl-, som 2-tienyl-, pyrrolyl- som 1-pyrrolyl, tiazolyl-, som 2-tiazolyl-, oksazolyl- som 2-oksazolyl-, pyridyl- som 3-
eller 4-pyridyl-, pyrimidinyl- som 2- eller 4-pyrimidinyl-, eller pyrazinyl-, som 2-pyrazinylrest, og hvor enten R2
og R^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, eller betyr tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3- stilling, 1,4- eller 1,5-stilling, som etylen, 1,3-propylen, 1,5-pentylen, 1,4-butylen, 1,5-(3,3-dimetyl)-pentylen, og alk betyr laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis valenser utgår fra naboplaserte C-atomer, som etylen eller 1,2-(2-metyl)-propylen, eller R2 og R^ betyr uavhengig fra hverandre laverealkyl med
til og med 4 C-atomer, som metyl, eller betyr tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling, 1,4- stilling eller 1,5-stilling, som etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen eller 1,5-(3,3-dimetyl)-pentylen, og alk betyr laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis valenser utgår fra mot hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling,
som 1,3-propylen, 1,3-(3-metyl)-butylen eller 1,3-(2,2-dimetyl)-propylen, og deres salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R^betyr usubstituert fenyl eller fenyl substituert med laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som klor, og/eller trifluormetyl eller usubstituert furyl, f.eks. 2- furyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl, eller pyridyl, f.eks. 3- eller 4-pyridyl, R2og R- betyr hver, fortrinnsvis de samme, laverealkylrester med til og med 4 C-atomer, f.eks. metyl, eller betyr tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,4-stilling eller 1,5-stilling, som etylen, 1,4-butylen eller 1,5-pentylen, og alk står for etylen eller 1,3-propylen, fremfor alt slike i hvilke de to hydrogenatomer i 4-
og 5-stilling i oksazolidinringen står i trans-stilling til hverandre, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor R^betyr fenyl substituert, fortrinnsvis i 3- og/eller 4-stilling, med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, R2og R^betyr
samme laverealkylrester med til og med 4 C-atomer, som metyl, og alk står for etylen, fremforalt slike, i hvilke de to hydrogenatomer i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen står i trans-stilling til hverandre, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører nemlig fremstillingen av de i eksemplene av de nevnte forbindelser med formel I og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ifølge i og for seg kjente metoder, eksempelvis idet man
a) i en forbindelse med formel
hvor X betyr en i karbonylgruppen overførbar rest, eller et salt derav, overfører X i karbonylgruppen, eller b) cykliserer intramolekylært en forbindelse med formelen
hvor X^betyr nukleofug avspaltbar gruppe, eller et salt derav, eller
c) i en forbindelse med formelen
-halvokr I][-alCk(R1 2b) e(tRy3r )- een llgerur ppale kmIeId :C=C fo(R rme) - len som -aelkr -"Cbu(nRd2e)t R3m)-ed,
nitrogenatomet i oksazolidinringen over C(R~)(R.J- hhv. =C{ Rj)-gruppene, hvorved alk IIbetyr en laverealkylenrest
III
og alk betyr en laverealkanyliden- hhv. laverealkenyl-ylidenrest, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte
eller til hverandre stående karbonatomer i 1,3-stilling, metter dobbeltbindingen (er) i oksazolidinringen og eventuelt i resten alk<1>og dersom ønsket oppspalter en ved fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i komponentene hhv. isolerer av en slik blanding det eller de ønsked(e) isomer(er), omdanne en ved fremgangsmåten oppnåelig forbindelse ± en annen forbindelse med formel I og/eller en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse i et salt eller overfører et ved fremgangsmåten oppnådd salt i den frie forbindelse eller i et annet salt.
Overførbare rester X i karbonylgruppen er eksempelvis funksjonelt omdannede karbonylgrupper med formelen - CiX^) ^3)" hvori X2og X^uavhengig av hverandre betyr forestret eller med en enverdig alkohol eller merkaptan foretret hydroksy eller betyr tilsammen med et toverdig alkohol eller merkaptan ketalisert okso- hhv. tiookso eller tilsammen eventuelt substituert imino. Forestret hydroksy er derved eksempelvis halogen, med en enverdig alkohol hhv. merkaptan foretret hydroksy, eksempelvis laverealkoksy hhv. laverealkyltio eller eventuelt substituert fenoksy hhv. fenyltio substituert med f.eks. nitro og/eller halogen, og med en toverdig alkohol, hhv. merkaptan ketalisert okso, eksempelvis laverealkylendioksy hhv. laverealkylenditio, eller eventuelt substituert 1,2-r'enylenditio hhv. 1,2-fenylendioksy. Av X^ og X^tilsammen fremstilt, eventuelt substituert imino er eksempelvis imino, laverealkylimino eller anilo eventuelt substituert med nitro og/eller halogen.
Nukleofuge avgangsgrupper X^er eksempelvis reaksjons-dyktige forestrede hydroksygrupper, foretrede hydroksygrupper, aktiverte aminogrupper eller ammoniogrupper. Reaksjonsdyktig forestret hydroksy er eksempelvis forestret med en mineralsyre og betyr spesielt et halogenatom, som klor. Foretret hydroksy er eksempelvis laverealkoksy,
f.eks. metoksy, etoksy, isopropyloksy eller tertiærbutyloksy,
eller eventuelt, spesielt av elektrontiltrekkende substituenter, som nitro og/eller halogen, substituert fenoksy, som fenoksy, p-nitro- eller 2,4-dinitrofenoksy eller 3,5-diklorfenoksy. Aktivert"amino er eksempelvis sekundært amino som del av et heteroaromatisk system, som 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl hhv. 1-(3,5-dimetyl)-pyrrazolyl. Ammonio er eksempelvis trilaverealkyl-, f.eks. trimetylammonio, eller tertiært ammonio som del av et heteroaromatisk system,
som pyridinio.
I II
I umettede rester alk betyr alk eksempelvis vinylen
eller 1,3-prop-2-enylen og alk<111>eksempelvis etanylyliden eller l-prop-l-enyl-3-yliden.
Som salter av mellomprodukter II, III og IV kommer eksempelvis i betraktning deres syreaddisjonssalter, f.eks. hydrohalogenider, som salter av mellomprodukter III,
videre deres metallsalter, i hvilke protonet til hydroksygruppen er erstattet av et metallkation, som tilsvarende natrium- eller kaliumsaltet.
Gjennomføringen av reaksjonene i henhold til fremgangsmåten samt fremstillingen av nye utgangsstoffer hhv. mellomprodukter skjer analogt reaksjonene og fremstillings-måtene av kjente utgangsstoffer, hhv. mellomprodukter. Herved anvendes, også når nedenfor ikke uttrykkelig er omtalt, de vanlige hjelpemidler, som katalysatorer, kondensasjons- samt solvolysemidler og/eller oppløsnings-hhv. fortynningsmidler, og reaksjonsbetingelser, som temperaturbetingelser og trykkbetingelser, samt eventuelt beskyttelsesgass.
Overføringen av X i karbonylgruppen i henhold til fremgangsmåtevariant a) skjer eksempelvis ved hydrolyse, fortrinnsvis under nøytrale eller mild-sure betingelser, f.eks. i nærvær av et egnet surt middel, som en mineralsyre, f.eks. klor- eller bromhydrogensyre, eller i nærvær av en organisk sulfon- eller karbonsyre, som en alkansyre eller eventuelt subsituret benzensulfonsyre eller en laverealkansulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller eddiksyre, eller idet man anvender mellomproduktet II som salt, f.eks. som hydroklorid eller hydrobromid. Dersom nødvendig., arbeider man i nærvær av ytterligere hjelpemidler, eksempelvis buffersystemer, utgående fra tioketaler II av tungmetallsalter eller oksyderende midler, hhv. utgående fra N-usubstituerte iminer II av salpetersyrling. Egnede tungmetallsalter er herved eksempelvis sølv-, kvikksølv-eller kobbersalter, egnede oksydasjonsmidler er eksempelvis oksyderende tungmetallforbindelser, som kobber-II-, jern-III-, jern-VI-, krom-VI-, mangan-IV- og mangan-VII-forbindelser, spesielt oksyder eller klorider, halogener, som klor eller jod, hhv. halogenoksygensyrer, f.eks. jod-syre, eller deres salter. Ved gjennomføringen av hydrolyse kan intermediært dannes ustabile mellomtrinn. Således kan tioketaler II eksempelvis danne med halogener lett hydrolyserbare sulfoniumhalogenider og N-usubstituerte iminer II reagerer med salpetersyrling til lett hydrolyserbare mellomprodukter. I det minste under de omtalte skånsomme betingelser blir innvirkningen av reagensene begrenset til gruppen X. Stereotaksien til ringatomene 4 og 5 i oksazolidinringen samt eventuelt ytterligere asymmetrisentra blir derfor ikke påvirket.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåtevariant a) utgår man eksempelvis fra et syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet, til et N-usubstituert imin II (X = iminometylen) og hydrolyserer dette under oppvarming til ca. 40-110°C, f.eks. ved kokepunktstemperatur, i pH-området fra ca. 3,5 til ca. 9, eksempelvis i nærvær av en fosfatbuffer (pH ca. 6,5).
I en annen foretrukket utførelsesform behandler man et N-usubstituert imin II (X = iminometylen) i nærvær av saltsyre under oppvarming, f.eks. ved kokepunktemperatur,
med et alkalimetallnitrit.
Mellomproduktene II kan eksempelvis fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formelen
på vanlig måte med en forbindelse med formelen X^-C(X2)
(X^)-Y^(VI), hvor X^, X2og X^ tilsammen danner nitrilo-gruppen og Y, betyr hydroksy eller halogen eller X^og Y, betyr uavhengig av hverandre foretret hydroksy, f.eks. laverealkoksy.eller eventuelt substituert fenoksy,
og X2og X^betyr med en enverdig alkohol eller merkaptan foretret hydroksy eller med en toverdig alkohol eller merkaptan ketalisert okso eller X^og Y^betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, som halogen, og X2og X^fremstiller tilsammen tiokso, eller X^ og Y^betyr tilsammen okso og X2og X^ betyr med en enverdig merkaptan foretret hydroksy eller tilsammen med et toverdig merkaptan ketalisert okso eller X^og Y^betyr tilsammen okso eller tiokso og X2og X^danner sammen eventuelt substituert imino.
Således kan man eksempelvis N-cyanere en forbindelse V
ved omsetning med brom- eller klorcyan i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. av natriumhydrogenkarbonat,
og cyklisere det dannede N-cyan-mellomprodukt, f.eks. med laverealkanolisk saltsyre, til det tilsvarende imin (II, X2 + X3= Imino). Omsetningen forløper under vidtgående opprettholdelse av konfigurasjonen: Av treo-forbindelsen V dannes den tilsvarende trans-forbindelse II og omvendt. Men man kan også overføre utgangsmaterialet V med cyansyre hhv. et alkalimetallcyanat under sure
betingelser i N-karbamylderivatet og cyklisere dette med tionylklorid eller fosgen til iminet (II, + X^= imino), hvorved konfigurasjonsspeilvending skjer, dvs. av treo-forbindelsen V dannes den tilsvarende cis-forbindelse II. Analogt kan man omsette en forbindelse V også med et organisk isotiocyanat, f.eks. et laverealkyl- eller eventuelt substituert fenylisotiocyanat, hvorved under opprettholdelse av konfigurasjonen dannes likeledes overveiende ved tilsvarende N-substituerte imin (II, X^+ X^= substituert imino).
Mellomprodukt V blir fortrinnsvis fremstilt idet man N-nitroserer en forbindelse med formelen
med natriumnitrit og saltsyre hhv. ved omsetning med maursyreetylester og deretter med dimetylsulfat og cykloheksylamin overfører i N-formamidinderivat og omsetter primærproduktet i tetrahydrofuran ved høyst -60°C i nærvær av litium-N,N-diisopropylamid med et aldehyd med formelen R^-CH=0 (VIII). I henhold til en annen metode cykliserer man en forbindelse med formelen hvori Y^q betyr f.eks. brom, ved behandling med ammoniakk eller benzylamin hhv. omsetter man en syre med formelen hvor Y^er hydrogen eller fortrinnsvis benzyl, eller fortrinnsvis dens klorid, i nærvær av aluminiumtriklorid med en forbindelse R^-H (XI), reduserer hver gang karbonylgruppen i primærproduktet med formelen ved hjelp av natriumborhydrid eller natrium-dietyl-aluminiumdihydrid til karbinolgruppen og avhydrerer eventuelt benzyl Y,-. På analog måte kan man omsette en syre med formelen eller fortrinnsvis dens klorid med forbindelsen XI og redusere den eksocykliske karbonylgruppe til karbinol-gruppe og den endocykliske karbonylgruppe til metylengruppe i primærproduktet med formelen med litiumaluminiumhydrid. Men man kan også omsette en karboksylsyre med formelen hvor alk<111>betyr en av alk avledet laverealkenylyliden-rest, hvis frie valenser utgår fra mot hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling, f.eks. Prop-2-en-l-yl-3-yliden, eller fortrinnsvis dens klorid i nærvær av aluminiumtriklorid, med forbindelsen XI og reduserer samtidig i reaksjonsproduktet med formelen
ved hydrering i nærvær av Adam-platinoksyd karbonylgruppen til karbinolgruppen og dobbeltbindingen i ringen til enkeltbinding.
Den beskrevne og ytterligere fremstillingfremgangsmåter for mellomprodukter V forløper overveiende stereoselektivt. Således oppnåes overveiende erytro-diastereomerene med fremgangsmåtevarianten utgående fra utgangsstoffer VII samt ved hydrering av utgangsstoffer XVI. Dersom ønsket kan man epimerisere forbindelser V på vanlig måte, dvs. overføre erythro-diastereomeren i treo-diastereomeren, f.eks. ved behandling med tionylklorid og deretter med vann eller bedre epimerisere ved acetylering med acetanhydrid i N,N-dimetylformamid, omsetning med tionylklorid og behandling med natronlut, og dersom ønsket oppspalte den dannede diastereomere i antipodene, eksempelvis ved dannelse av diastereomere salter, f.eks. ved hjelp av kamfersulfonsyre, oppdeling av de diastereomere salter og frigjøring av de enantiomere baser av disse.
Den intramolekylære cyklisering av forbindelser III
ifølge fremgangsmåtevariant b) skjer spontant eller i nærvær av et egnet kondenseringsmiddel, om nødvendig under kjøling eller oppvarming, fordelaktig i et inert oppløsningsmiddel. Egnede kondensasjonsmidler er eksempelvis basiske kondensasjonsmidler, som alkoholater, hydroksyder eller karbonater av alkali- eller jordalkalimetaller, fe.ks. natriummetanolat, kaliumtertiærbutanolat, kaliumhydroksyd eller kaliumkarbonat, eller tertiære organiske nitrogenbarer, som trilaverealkylaminer, f.eks. trimetyl- eller trietylamin, eller heteroaromatiske nitrogenbaser, f.eks. pyridin, videre halogenider av oksygensyrer til svovel eller fosfor, f.eks. tionylklorid, fosfortribromid eller fosforoksyklorid. Således skjer cykliseringen av forbindelser III, hvor X^er halogen, generelt spontant, mens utgående fra forbindelse III, hvor X^er foretret hydroksy, virker basiske kondensasjonsmidler, eksempelvis alkalimetallalkoholater, som natriumlaverealkanolat, reaksjonspåskyndende.
Når man utgår fra forbindelse III, hvor X^ er amino, virker halogenider eller oksygensyrer av svovel, f.eks. tionylklorid, i nærvær av tertiære organiske nitrogenbaser, f.eks. trietylamin eller pyridin, reaksjonspåskyndende .
For fremstilling av mellomproduktet III, utgår man fortrinnsvis fra forbindelser med formelen
og omsetter denne med et egnet difunksjonelt derivat av karbonsyren. Egnede difunksjonelle derivater av karbonsyren er eksempelvis slike, i hvilke minst en hydroksygruppe er overført i foretret eller i ^reaksjonsdyktig forestret hydroksy, dvs. forbindelser med formelen
X-^-C (X2) (X3)-Y^ (VI), hvor X2 og X3 tilsammen står for okso og X^og Y^betyr uavhengig av hverandre foretret eller reaksjonsdyktig, forestret hydroksy og har f.eks. en for slike grupper X^angitte betydninger. Egnede karbonsyre-derivater VI, er spesielt fosgen, halogenmaursyrelavere-alkylester eller dilaverealkyl- hhv. eventuelt substituerte difenylkarbonater.
Reaksjonskomponentene VI blir herved fordelaktig utvalgt slik at mellomproduktene III kan fremstilles in situ og videreomsettes uten isolering.
Dannelsen og cykliseringen av mellomproduktet III kan gjennomføres stereoselektivt. Således skjer dannelsen av mellomproduktet III generelt under opprettholdelse av konfigurasjon, mens den etterfølgende cyklisering kan skje slik at sluttprodukter dannes med samme eller omvendt konfigurasjon. Således får man ved omsetning av forbindelse III med halogenmaursyrelaverealkylestere (VI} X1= laverealkoksy, X2+ X3= okso, Y-j^= halogen, f.eks. klor eller brom) under dannelse av de tilsvarende mellomprodukter III overveiende sluttprodukter av samme konfigurasjon. Også ved omsetning av forbindelser V med fosgen (VI; X]_ = Y]_ = klor'X2+ X3= okso t;L1 slutt-produkt I under intermediær dannelse av mellomprodukter III forløper under opprettholdelse av samme konfigurasjon.
Ved en særskilt foretrukket utførelsesform av denne fremgangsmåte omsetter man eksempelvis et utgangsstoff V av den ønskede konfigurasjon med'fosgen i toluen eller et lignende inert oppløsningsmiddel ved ca. 10 til ca. 35°C, f.eks. ca. 30°C. Derved dannes av hver av enantiomere erytro-former V hhv. deres racemat det aktuelle cis-oksazolidinon I av samme absolutte konfigurasjon, hhv. dets racemat hhv. av hver av de enantiomere treo-former V eller deres racemat det tilsvarende trans-oksazolidinon I hhv. dets racemat.
Metningen av dobbeltbindingen (ei) i oksazolidinringen og eventuelt i resten alk<1>ifølge fremgangsmåtevariant c) skjer fortrinnsvis ved katalytisk hydrering, dvs. behandling med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator. Egnede hydreringskatalysatorer er derved eksempelvis palladium-, platina- og nikkelkatalysatorer, som platinaoksyd, f.eks. adams-platinaoksyd, palladium, f.eks. palladium-kull, eller Raney-nikkel. Dersom nødvendig arbeider man under oppvarming og/eller forhøyet trykk.
Mellomprodukt IV kan eksempelvis fremstilles idet man omsetter en tilsvarende forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen X^-C(X2)(X^)-Y1 (VI),
hvor X^, X2, X^og har de for fremgangsmåtevariant b) angitte betydninger, fortrinnsvis under sterke basiske betingelser, f.eks. i nærvær av natriumhydrid, natrium-amid eller litium-N,N-diisopropylamid.
Til den omtalte oppsapaltning har en ved oppfinnelsen dannet isomerblanding hhv. for isolering av den ønskede komponent av en slik er spesielt følgende å bemerke: Diastereomerblandinger, f.eks. blandinger av cis- og trans-
isomerer, kan oppspaltes på grunn av deres forskjellige fysikalske egenskaper ifølge de vanlige, kjemiske og fysikalsk-kjemiske separeringsmåter, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, destillasjon, kromatografi og andre fase-fordelingsmåter.
Enantiomerblandinger, som spaltbare blandinger av de to og eventuelt ytterligere enantiomerer av samme, motstående orientering av hydrogenatomene i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen, kan oppspaltes etter vanlige racemat-spaltningsfremgangsmåter, f.eks. ved krystallisasjon av et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved kromatografi på
en optisk aktiv, stasjonær eller mobil fase, eller ved intermediær dannelse av en diastereomer hjelpeforbindelse, f.eks. et diastereomert syreaddisjonssalt, av en optisk aktiv karboksylsyre eller sulfonsyre, f.eks. D- eller L-form av vinsyre, di-o-toluenvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kinasyre eller en kamfersulfonsyre, ved adskillelse av diastereomerene og frigjøring av den enantiomere forbindelse I. Fortrinnsvis isolerer man alltid den mest virksomme enantiomer.
Som omdannelsesreaksjoner av forbindelser som oppnås ifølge oppfinnelsen, i andre forbindelser med formel I er spesielt å nevne innførings-, omdannelses- og avspaltningsreaksjoner på resten .
Eksempelvis kan man innføre halogen i resten R^ ved behandling med klor hhv. brom eller N-bromsuccinimid, eller redusere nitro til amino og/eller erstatte amino med halogen, cyan, laverealkoksy eller trifluormetyl.
Den gjensidige overføringen av frie forbindelser og deres salter i hverandre skjer eksempelvis idet man omsetter en fri forbindelse med en syre, hhv. et salt med en base eller et salt av en annen syre. Salter av de nye forbindelser kan også tjene for rensning av disse samt, som omtalt, for spaltning av enantiomerer, idet man overfører en ved fremgangsmåten oppnådd forbindelse i et salt, renser dette hhv. oppspalter i diastereomerene og frigjør deretter saltet igjen i den frie forbindelse og dersom ønsket over-fører i et annet salt.
Således kan dannede frie forbindelser på i og for seg kjent måte overføres i syreaddisjonssaltet, f.eks. ved omsetning av den frie forbindelse i en oppløsning i et egnet opp-løsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding med en av de ovenfor nevnte syrer eller med en løsning derav, eller med en egnet kationutbytter.
Dannede syreaddisjonssalter kan på i og for seg kjent måte omdannes i de frie forbindelser, f.eks. ved behandling med en base, som et alkalimetallhydroksyd, et metallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, eller ammoniakk, eller med en egnet anionutbytter.
Dannede syreaddisjonssalter kan på i og for seg kjent måte overføres i andre syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling av et salt av en organisk syre med et egnet metall-
salt, som et natrium-, barium- eller sølvsalt, ved behandling med en syre i et egnet oppløsningsmiddel i hvilket et dannende uorganisk salt er uoppløselig og dermed utskilles fra reaksjonsblandingen.
De nye forbindelser, inbefattet deres salter, kan også fåes i form av hydratene eller omfatte det for krystallisasjon anvendte oppløsningsmiddel.
Ifølge det nære slektskap mellom de nye forbindelser i
fri form og i form av deres salter skal i det ovenfor og nedenfor nevnte med frie forbindelser eller deres salter hensiktsmessig eventuelt også forståes de tilsvarende salter hhv. de frie forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører også slike utførelsesformer av fremgangsmåten, ved hvilken man utgår fra et på et hvilket som helst trinn som mellomprodukt oppnådd forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn eller danner et utgangssstoff under reaksjonsbetingelsene eller anvender i form av et derivat derav, eventuelt et salt.
Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen blir fortrinnsvis anvendt slike utgangsstoffer som fører til de ovenfor som spesielt verdifulle omtalte forbindelser.
Nye utgangsstoffer samt fremgangsmåter til deres fremstilling danner likeledes en gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
De som mellomprodukter nevnte forbindelser med formel V
og deres farmasøytisk anvendbare salter oppviser lignende farmakologiske egenskaper som forbindelsene med formel I
og kan derfor likeledes finne anvendelse som antidepressiva, da også med avvikende profil, nærmere en farmakologisk profil som beror på en dopaminfrigjørelse. Således stimu-lerer de eksempelvis i doseområdet fra ca. 3 til 30 mg/kg p.o. den lokomotoriske aktivitet av mus, målt ved hjelp av "Electronic Motility Meter". Likeledes hemmer de i doseområdet fra ca. 50 til 100 mg/kg p.o. noradrenalin-opptaket i rottens hjerne ved forsøksanordningen av Maxtre, Stahelin og Bein, Pharmacol. 20, 2169-2186 (1971).
Oppfinnelsen vedrører derfor likeledes en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen
i hvor betyr en aryl- eller heteroarylrest, R2og R^betyr uavhengig av hverandre laverealkyl eller tilsammen laverealkylen og alk står for laverealkylen, hvis valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående karbonatomer i 1,3-stilling, og deres salter, samt deres anvendelse som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I.
Herved har aryl- hhv. heteroarylrester R^, laverealkyl-
hhv. laverealkylenrester R2og R^samt laverealkylenrester alk eksempelvis de ovenfor under formelen I angitte betydninger.
Likeledes er salter av forbindelser med formel V fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter, eksempelvis med de for salter av forbindelser med formel I nevnte syrer.
Forbindelsene med formel V oppviser likeledes minst 2 asymmetriske C-atomer og kan derfor foreligge i minst 4 til hverandre stereoisomere former, i (+)-treo-, (-)-treo-, (+)-erytro- og (-)-erytro-form. Er ytterligere variablene R2og R^ulik eller oppviser de av R-^, R2, R^og/eller alk fremstilte delstrukturer minst et ytterligere asymmetrisentrum , så er ytterligere stereoisomere former mulig. Disse tilsvarer samtlige formelen V og er derfor samtlige gjenstand for oppfinnelsen. Foretrukket er dog alltid treo-diastereomeren og derav avledede diastereomerblandinger med minst et ytterligere asymmetrisentrum,
såvel i form av enantiomerblandinger som også i form av individuelle enantiomerer.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstillingen av forbindelser med formel V, hvor R^betyr en 6-leddet monocyklisk arylrest med eventuelt laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyan og/eller trifluormetyl som substituenter, eller en bicyklisk arylrest som minst inneholder en 6-leddet ring eller en monocyklisk '5-leddet heteroarylrest som inneholder som heteroatom(er) nitrogen, oksygen, svovel, oksygen samt nitrogen eller svovel samt nitrogen eller en 6- leddet heteroarylrest som inneholder som heteroatom(er)
1 eller 2 nitrogenatomer, R2og R^fremstiller uavhengig av hverandre laverealkyl eller tilsammen laverealkylen og alk betyr laverealkylen, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling fremforalt i form av deres treo-diåstereomerer, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører fremforalt fremstillingen av forbindelser med formelen V, hvori R, betyr en usubstituert eller med laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som klor, og/eller trifluormetyl substituert fenyl-, naftyl-rest, som 1-
eller 2-naftyl-, furyl- som 2-furyl-, tienyl-, som 2-tienyl-, pyrrolyl, som 1-pyrrolyl, tiazolyl-, som 2-tiazolyl-, oksazolyl-, som 2-oksazolyl-, pyridyl-, som 3- eller 4-pyridyl-, pyrimidinyl-, som 2- eller 4-pyrimidinyl- eller pyrazinyl-, som 2-pyrazinylrest,R2og R^betyr uavhengig av hverandre laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, eller tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-, 1,4- eller 1,5-stilling, som etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen hhv. 1,5-(3,3-dimetyl)-pentylen, og alk betyr laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling som etylen, 1,3-propylen, 1,2-(2-metyl)-propylen, 1,3-(3-metyl)-butylen eller 1,3-(2,2-dimetyl)-propylen, fremforalt i form av treo-diastereomerer og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelser med formelen V, hvor R^betyr usubstituert fenyl eller fenyl t substituert med laverealkyl med til og med 4~C-atomer, som metyl, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som klor, og/eller trifluormetyl eller usubstituert fenyl, f.eks. 2-furyl, tienyl f.eks. 2-tienyl eller pyridyl, f.eks. 3- eller 4-pyrid]R2og R^ betyr hver like laverealkylrester med til og med 4 •C-atomer, f.eks. metyl, eller betyr tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,4-eller 1,5-stilling, som 1,4-butylen eller 1,5-pentylen,
og alk står for etylen, fremforalt i form av treo-diastereomerene, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører nemlig fremstillingen av de i eksemplene nevnte forbindelser med formel V og deres salter.
Forbindelsene med formel V kan fremstilles ifølge i og for seg kjente metoder, eksempelvis idet man
d) av en forbindelse med formelen
hvor en av restene Y^ og Y^betyr en avspaltbar rest og den
andre hydrogen, eller et salt derav, avspalter den avspaltbare rest under innføring av et hydrogenatom, eller
e) cykliserer en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvor Yg er hydroksy og en av resteneYg og Y-^q betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy eller Yg og Yg står tilsammen for epoksy, hvorved den gjenværende rest Yg hhv. Y^0betyr eventuelt i intermediær beskyttet form foreliggende amino og/eller amino substituert med en avspaltbar rest, eller f) i en forbindelse med formelen i. hvilken hydrogenatomet kan være intermediært beskyttet,
eller et salt derav, reduserer karbonylgruppen til karbinolgruppen, dersom nødvendig avspalter beskyttelsesgruppen og dersom ønsket epimeriserer den oppnåelige forbindelse ifølge en av fremgangsmåtevariantene d) til f), oppspalter en ved fremgangsmåten oppnåelig isomerblanding i komponentene henholdsvis fraskiller av en slik blanding det eller de ønsket isomer(er) omdanner en ved fremgangsmåten oppnåelig forbindelse i en annen forbindelse med formel V og/eller overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig fri forbindelse i et salt hhv. overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig salt i den frie forbindelse eller i et annet salt.
Avspaltbare rester Yc b hhv. Y_ / er eksempelvis acylgrupper, silylgrupper eller eventuelt substituerte a-aralkylgrupper, rester Y_ er likeledes a-karbanion-stabiliserende grupper. Som acylgrupper kommer i betraktning eksempelvis av organiske karboksylsyrer avledede acylgrupper, som laverealkanoyl eller eventuelt substituert aroyl hhv. heteroaroyl, eksempelvis med formelenR^-C(=0)-. Som silylgrupper kommer eksempelvis i betraktning trilaverealkylsilylgrupper, som trimetyl-silyl, og som eventuelt substituerte a-aralkylgrupper kommer eksempelvis i betraktning a-fenyl-, a,a,-difenyl-eller a,a,a-trifenyllaverealkylgrupper, som eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, f.eks. benzyl, videre di- eller trifenylmetyl. a-karbanionstabiliserende grupper Y^er eksempelvis nitroso-eller N-substituerte iminometylgrupper samt sterisk hindrede, av karboksyl- eller tiokarboksylsyrer avledede acylgrupper. Som substituenter til N-substituert iminometyl kommer eksempelvis i betraktning alifatiske og cykloalifatiske rester, som laverealkyl, f.eks. butyl eller tertiærbutyl, eller cykloalkyl med 5 til 8 ringledd, f.eks. cyklopentyl eller cykloheksyl. Acylgrupper av den angitte art er eksempelvis 2,4,6-triisopropyl- hhv. 2,4,6-tritertiærbutyl-benzoylgrupper og tertiærbutyltiokarbonylgrupper. Avspaltbare rester som substituenter til den eventuelt med a-aralkyl beskyttet aminogrupper av forbindelser med formel XIX er eksempelvis a-halogenerte laverealkanoyl-grupper, som trifluoracetyl.
Som beskyttelsesgrupper til amino i forbindelser med
formel XIX samt som beskyttelsesgrupper for nitrogenatomet av forbindelser XX kommer i betraktning de vanlige nitrogen-beskyttelsesgrupper, eksempelvis de som Yg hhv. Y^nevnte, fortrinnsvis a-aralkyl, som benzyl.
Salter av mellomprodukter XVII, XIX hhv. XX er eksempelvis deres syreaddisjonssalter, som hydrohalogenider.
Gjennomføringen av reaksjonene samt fremstillingen av nye utgangsstoffer hhv. mellomprodukter ifølge fremgangsmåten skjer analogt til reaksjonene og dannelsesmåten av kjente utgangsstoffer hhv. mellomprodukter av lignende struktur. Herved blir alltid anvendt vanlige hjelpemidler, som katalysatorer, kondensasjons- samt solvolysemidler og/eller oppløsningsmidler, og reaksjonsbetingelser, som temperatur-og trykkbetingelser, samt eventuelt beskyttelsesgass, også når dette nedenfor ikke uttrykkelig er omtalt.
Avspaltninger av rester Yg og Y^ifølge fremgangsmåtevarianten d) skjer eksempelvis ved solvolyse eller reduksjon. Således kan man avspalte hydrolytisk acylgrupper, foruten de nevnte trisubstituerte benzoylgrupper Y^, som avspaltes reduktivt, og silylgrupper samt N-substituerte iminometyl-og tertiærbutyltiokarbonylgrupper Y^. Acylgrupper Yg av spaltes videre alkoholytisk og nitrosogrupper avspaltes videre acidolyttisk. a-aralkylgrupper samt de nevnte trisubstituerte benzoylgrupper Y^, blir spesielt reduktivt avspaltet.
Hydrolysen, alkoholysen hhv. acidolysen skjer ved behandling med vann, en alkohol eller en syre, dersom nødvendig i nærvær av et solvolysemiddel og/eller et oppløsnings- eller fortynningsmiddel. Solvolysemidler for hydrolysen og alkoholysen samt for acidolysen er egnede syrer som eksempelvis mineralsyre, f.eks. klor- hhv. bromhydrogensyre eller svovelsyre, sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre, eventuelt halogenerte laverealkansyrer, f.eks. eddiksyre eller ■ trifluoreddiksyre, eller lignende. Solvolysemidler for hydrolysen og alkoholysen er likeledes basiske midler,
som hydroksyder av alkali- eller jordalkalimetaller, f.eks. natronlut eller kaliumlut, for alkoholysen av acyl Yg er videre alkoholater, f.eks. natriummetanolat. Oppløsnings-eller fortynningsmidler er for hydrolysen eksempelvis med vann blandbare oppløsningsmidler, for alkoholysen spesielt alkoholer i overskudd. I en foretrukket utførelsesform av denne solvolysefremgangsmåte spalter man eksempelvis en forbindelse XVIII, hvori Yg er hydrogen og Y^er nitroso,
ved behandling med klorhydrogen i benzen eller en blanding av toluen og dioksan eller med bromhydrogen i eddiksyre.
I en annen foretrukket utførelsesform hydrolyserer man en forbindelse XVIII, hvor Yg er hydrogen og Y^er N-substituert iminometyl, i nærvær av et alkalimetallhydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd, under oppvarming, f.eks. til ca. 50-80°C
i en vandig laverealkanol, f.eks. i metanol/vann eller etanol/vann. * ;Den reduktive avspaltningen av a-aralkylgrupper og av;nitroso Y^skjer eksempelvis ved katalytisk hydrering, den reduktive avspaltning av acyl Yg skjer eksempelvis ved omsetning med et dilettmetallhydrid. For katalytisk hydrerinc behandler man eksempelvis mellomproduktet XVIII i nærvær av ;en platina-, palladium- eller nikkelkatalysator, f.eks. platinaoksyd, palladium på kull eller Raney Nikkel, med den støkiometrisk nødvendige hydrogenmengde, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, dersom nødvendig under trykk og/eller oppvarming. I en foretrukket utførelsesform hydrerer man eksempelvis et mellomprodukt XVIII, hvor Yg er hydrogen og Y^ er 1) nitroso hhv 2) benzyl, 1) i nærvær av Raney nikkel eller 2) ved ca. 40-60°C, fortrinnsvis i metanolisk oppløsning ved normalt eller høyst ubetydelig forhøyet trykk, i nærvær av palladium-kull. Den reduktive avspaltning av acyl Yg, skjer eksempelvis ved behandling med natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid. ;Mellomprodukter XVIII, hvor Yg betyr hydroksy og Y^ betyr en a-aralkylrest, fremstilles eksempelvis idet man omsetter en forbindelse med formelen ; hvor Y^q betyr f.eks. brom eller klor, enten med benzylamin, N-trifluoracetylerer reaksjonsproduktet (XXI, Y^Q= benzylamino), omsetter med N-bromsuccinimid til en forbindelse med formelen ;
hvor Yg er hydroksy, Yg er brom og Y^Qer N-benzyltrifluoracetylamino, og cykliserer dette, eller epoksyderer forbindelsen XXI med hydrogenperoksyd og cykliserer reaksjonsproduktet (XIX, YQ+ Yg = epoksy, Y1Q= brom eller klor) ;med benzylamin.;Utgangsstoffene XXI kan eksempelvis fåes ved vanlig omsetning av en forbindelse med formelen ; med et aldehyd med formelen Mellomprodukter XVIII, hvor Y fi betyr hydroksy og Y^betyr en a-karbanionstabiliserende gruppe, fåes eksempelvis idet man substituerer en forbindelse med formelen på vanlig måte med en tilsvarende rest Y^, f.eks. N-nitroserer eller N-formamiderer, og metalliserer i nærvær av en metallbase reaksjonsproduktet med formelen ;
hvor Y^er f.eks. nitroso eller N-substituert iminometyl eller sterisk hindret acyl, og kondenserer deretter med et aldehyd med formelen R^-CH=0 (VIII). Metallbaser er eksempelvis hydrokarbonforbindelser, amider eller alkoholater av alkalimetaller, som litium eller kalium, f.eks. metyl-litium, butyllitium, sekundær-butyllitium, tertiærbutyllitium,, fenyllitium, litium-N,N-diisopropylamid eller kaliumtertiærbutanolat. Således kan man N-nitrosere mellomproduktet VII eksempelvis ved omsetning med et alkylnitrit eller med salpetersyrling hhv. et alkalimetall- ;nitrit under sure betingelser og bringe til omsetning reaksjonsproduktet XXVIII, eksempelvis i nærvær av litium-N,N-diisopropylamid, fortrinnsvis i tetrahydrofuran ved høyst -60°C, eller i nærvær av kaliumtertiærbutanolat ved ca. -20°C til ca. 0°C, likeledes fortrinnsvis i tetrahydrofuran, med aldehydet VIII. Herved danner det seg fortrinnsvis erytro-diastereomeren V. Men mellomproduktet VII kan også omsettes, f.eks. ved omsetning med en maursyreester, som et laverealkylformiat, reaksjonsproduktet N-formyleres med et metyleringsmiddel, f.eks. med dimetylsulfat til den tilsvarende immoniumforbindelse med formelen ; hvor A ø er et anion, f.eks. metosulfat-ion, denne overføres med et primært amin, f.eks. med cykloheksylamin, og etter-følgende basebehandling i den tilsvarende N-formamidforbindelse XXVIII (Y_, er f.eks. -CH^N-c-CgH^) og denne a-metalliseres, eksempelvis i nærvær av tertiærbutyllitium, fortrinnsvis ved høyst -20°C, og omsettes deretter med aldehydet VIII. Herved får man den tilsvarende N-formamidforbindelse XVIII, som dersom ønsket, kan hydrolyseres f.eks. ved behandling med vandig metanol, til den tilsvarende N-formylforbindelse XVIII. Mellomproduktet XVIII, hvorYg er acyl og Y^er hydrogen, fåes eksempelvis idet man omsetter en forbindelse med formel oppnåelig eksempelvis ved N-klorering av den tilsvarende mettede forbindelse f.eks. med kloramin T, og etterfølgende klorhydrogenav-spaltning, med cyanhydrogensyre, N-acylerer reaksjonsproduktet med formelen ;
f.eks. ved omsetning med kloridet av en syre R^-COOH (XXXIII), og omsetter deretter på vanlig måte, eksempelvis ;i nærvær av litium-N,N-diisopropylamid, fortrinnsvis i tetrahydrofuran ved høyst -60°C, med et aldehyd ;Rj^-CH^O (VIII) .;Cykliseringen av forbindelser XIX ifølge fremgangsmåtevariant e) skjer dersom nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkali- eller jordalkalimetall-hydroksyd, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, i nærvær eller fravær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel fortrinnsvis i temperaturområdet fra ca. 20 til ca. 80°C. Således cykliserer man forbindelser XIX, hvor Yg betyr hydroksy, Yg betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy og Y^q betyr eventuelt amino i intermediær beskyttet form og/ eller amino substituert med en avspaltbar rest, f.eks. trifluoracetylamino eller N-benzyltrifluoracetylamino, fordelaktig i et med vann blandbart organisk oppløsnings-middel, f.eks. i dioksan, ved behandling med vandig natrium-eller kaliumlut, fortrinnsvis under oppvarming, f.eks. ved ca. 40 til ca. 80°C. Cykliseringen av forbindelser XIX, hvor Yg og Yg tilsammen står for epoksy og Y^Qer amino eventuelt i intermediær beskyttet form, f.eks. amino eller benzylamino, eller Yg er hydroksy, Yg er amino, eventuelt i intermediær beskyttet form, f. eks. amino eller- benzylamino, og Y^Qer reaksjonsdyktig, forestret hydroksy-*skjer generelt spontant, f.eks. ved hensetting ved værelsetemperatur.
Mellomprodukter XIX, hvor YQ er hydroksy, YQer brom og Yn er N-benzyltrifluoracetylamino får man eksempelvis idet man først bringer en forbindelse med formelen
hvor Y^0er brom, med benzylamin, N-trifluoracetylerer reaksjonsproduktet (XXI, Y^Q= benzylamino) i nærvær av kaliumkarbonat med trifluoracetanhydrid og omsetter deretter med N-bromsuccinimid i nærvær av svovelsyre, fortrinnsvis i dioksan.
Mellomprodukter XIX, hvor Yg og Yg tilsammen står for epoksy og Y^q betyr amino eventuelt i intermediær beskyttet form eller substituert med en avspaltbar rest, f.eks. amino eller benzylamino, hhv. Yg betyr hydroksy, Yg betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy og Y^Qbetyr amino eventuelt i intermediært beskyttet form eller substituert med en avspaltbar rest, f.eks. amino eller benzylamino, kan fåes utgående fra forbindelser XXI (Y10= reaksjonsdyktig forestret hydroksy) ved epoksydering, f.eks. ved hjelp av hydrogenperoksyd, og etterfølgende omsetning med ammoniakk eller et egnet derivat som avgir ved omsetningen, som angitt en beskyttet, hhv. substituert aminogruppe, og eventuelt ringåpning med en syre Yg-H derav.
Fremstillingen av de for denne omsetning nødvendige utgangsstoffer XXI (Y-j_0= brom) er beskrevet under fremgangsmåtevarianten d).
Reduksjonen av karbonylgruppen i forbindelser XX ifølge fremgangsmåtevariant f) skjer eksempelvis ved behandling med et lettmetall- eller dilettmetallhydrxd eller ved katalyttisk hydrering.
Egnede lettmetall- hhv. dilettmetallhydrider er eksempelvis borhydrider, som boran/tetrahydrofurankomplekset, alkali-metallborhydrider, som natriumborhydrid, og alkalimetall-aluminiumhydrider, som litiumaluminiumhydrid eller natriumdietylaluminiumdihydrid. Ved egnet valg av reduk-sjonsmidlet kan reduksjonen styres slik at tilsammen med reduksjonen av karbonylgruppen kan også beskyttelsesgruppen avspaltes. Således kan man gjennomredusere et mellomprodukt XX, hvor nitrogenatomet er acylert, direkte til den tilsvarende forbindelse V. Videre fåes ved anvendelse av natriumborhydrid som reduksjonsmiddel overveiende det ene diastereomer, ved anvendelse av natriumdietylaluminium-hydrid får man overveiende det andre diastereomer.
Den katalytiske hydering av karbonylgruppen skjer eksempelvis ved innvirkning av hydrogen i nærvær av en egnet edelmetallkatalysator, f.eks. Adam-platinoksyd, fortrinnsvis i" temperaturområdet fra ca. 40 til ca. 60°C, hvorved samtidig også en a-aralkylgruppe kan avspaltes reduktivt.
Mellomproduktene XX fåes eksempelvis idet man halogenerer en forbindelse med formelen
hvor Y1Qbetyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, i a-stilling til karbonylgruppen, f.eks. ved behandling med brom, og cykliserer reaksjonsproduktet med formelen med ammoniakk eller et egnet derivat som avgir ved omsetningen, f.eks. som angitt, en beskyttet hhv. substituert aminogruppe. Utgangsstoffer XXIV får man f.eks. ved omsetning av en laverealkylester av en syre hvor Y.^er dilaverealkoksy- eller laverealkylendioksy-metylen, f.eks. dietoksy- eller etylendioksymetylen, med et mol hver av en metallorganisk forbindelse med formelen R2~M (XXVI) og R3~M (XXVII), hvor M betyr en rest med formelen -Li, -Na eller Mg-halogen, og overføring av den dannede hydroksygruppe i reaksjonsdyktig, forestret hydroksy og ketalspaltning, f.eks. ved hjelp av klor- eller bromhydrogensyre. Mellomproduktene XX kan videre fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formelen R^-H (XI) i nærvær av en Lewid-syre, f.eks. aluminiumtriklorid, med en syre med formelen
hvor Y^er hydrogen eller a-aralkyl, f.eks. benzyl, eller et reaktivt syrederivat, f.eks. kloridet, av det samme.
Epimeriseringen av fremgangsmåten oppnåelig forbindelse med formelen V skjer i prinsippet ved nukleofil substitusjon og gjeninnføring av hydroksygruppen, hvorved ett skritt påløper under konfigurasjonsomvending, det andre under opprettholdelse av konfigurasjonen. Således kan man kondensere en forbindelse V med erytro-konfigurasjon ved omsetning med et alkalimetallcyanat og saltsyre til den tilsvarende N-karbamylforbindelse med erytro-konfigurasjon, cyklisere denne med tionylklorid til den tilsvarende trans-forbindelse med formelen
hvor X er iminometylen, med treo-konfigurasjon og hydrolyserer denne ved behandling med et alkalimetallhydroksyd, f.eks. med kaliumhydroksyd, i en vandig alkanol, f.eks. 50%-ig metanol, til den tilsvarende treo-forbindelse V og omvendt. En variant av denne fremgangsmåte består deri at man acylerer forbindelsen V først ved behandling med et karboksylsyreanhydrid, f.eks. laverealkansyreanhydrid med formelen R'-C(=0)-Y12(XXVIII) hvor R' betyr en hydrogenkarbonrest og Y^2betyr klor eller en gruppe -0-C(=0)-R', fortrinnsvis med acetanhydrid, omsetter reaksjonsproduktet med tionylklorid til det tilsvarende oksazolidiniumklorid med formelen II, hvor X betyr en gruppe med formelen C - R'Cl , og deretter hydrc-lyserer, f.eks. med natronlut. Også her skjer epimerisering under konfigurasjonsomvendelse på det eksocykliske C-atom.
Den fakultative oppspaltning av en ved fremgangsmåten oppnåelig isomerblanding hhv. fraskillingen av denønskede isomer av en slik og oppspaltningen i enantiomerene skjer på analog måte som angitt for forbindelser med formel I, men fortrinnsvis ved dannelse av diastereomere mellomfor bindelser, som på sin side igjen har ulike fysikalske egenskaper, oppspaltning av disse og igjen frigjøring av forbindelsen V, i de enkelte enantiomerer. For dannelse av diastereomere mellomforbindelser er spesielt egnet optisk aktive syrer som danner salter, estere eller amider med forbindelser V, som D- eller L-vinsyrer, di-o-toluylenvinsyre, eplesyrer, mandelsyre, kamfersulfonsyre eller kinasyre.
Som fakultative omdannelsesreaksjoner av ved fremgangsmåten oppnåelige forbindelser i andre forbindelser med formel V og gjensidige omdannelser av ved fremgangsmåten oppnåelig baser og salter i hverandre kommer spesielt i betraktning de for forbindelser med formel I og deres salter angitte reaksjonsmåter.
Forbindelsene med formlene I og V hhv. farmasøytisk, anvendbare salter derav, anvendes fortrinnsvis som virksomme stoffer i farmasøytiske preparater. Ved disse dreier det seg om slike for enteral som oral eller rektal, og parenteral administrering på varmblodige vesen, hvilke preparater inneholder de farmakologiske virksomme stoffer alene eller sammen med et farmasøytisk, anvendbart bære-materiale. Doseringen av de virksomme stoffer avhenger av arten av det varmblodige vesen, alderen og den idividu-elle tilstand, samt av applikasjonsmåte.
Vanligvis er å beregne for et ca. 75 kg tungt varmblodig vesen ved oral applikasjon en omtrentlig daglig dosis på ca. 10-100 mg, fordelaktig fordelt i flere like deldoser.
De nye farmasøytiske preparater inneholder f.eks. fra ca. 10% til ca. 80%, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 60% av det virksomme stoff. Ved oppfinnelsen oppnåelig farma-søytiske preparater for enteral hhv. parenteral administrering er f.eks. slike i doseenhetsformet som drageer,
tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller.
Disse blir fremstilt på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell blandings-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Således kan man oppnå farmasøytiske preparater for oral anvenelse, idet man kombinerer virkestoffet med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding og forarbeider blandingen, hhv. granulatet, dersom ønsket eller nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, til tabletter eller dragérkjerner.
Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, saccarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsium-fosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemiddel,
som stivelsesklister under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller,
dersom ønsket, sprengmidler, som de ovenfor nevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrfornettet polyvinylpyrrolidon, Agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke viskosi-tetsregulerende midler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium-
eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragé-kjerner blir forsynt med egnede, eventuelt magesaftresi-stente overtrekk, hvorved man anvender blant annet konsen-trerte sukkeroppløsninger, hvilke eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddel-blandinger eller, for fremstilling av mavesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcellulose-ftalat. Tablettene eller dragéovertrekkene kan være tilsatt farvestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifikasjon eller for karakterisering av ulike virkestoffdoser.
Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatiner, som myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel, som glycerin eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde virkestoffer i form av et granu-lat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemiddel, som stivelser, og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er virkestoffet oppløst eller suspendert, fortrinnsvis i egnede væsker, som fettholdige oljer, paraffinolje eller flytende polyetylenglykoler, hvorved likeledes kan være tilsatt stabilisatorer.
Som rektal anvendbare farmasøytiske preparater kommer i betraktning f.eks. suppositorier, hvilke består av en kombinasjon av virkestoffet med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegru-nmasse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider,paraffinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av virkestoffet med en grunnmasse, som grunnmassestoffer kommer f.eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller paraffinhydrokar-boner .
For parenteral administrering egner seg i første rekke vandige oppløsninger av et virkestoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av virkestoffet, som tilsvarende oljeholdige injeksjons-suspensjoner, hvorved man anvender egnede lipofile opp-løsnin-smidler eller bæremidler, som fettholdige oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjons-suspensjoner, som inneholder viskositetsforhøyende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbit og/eller dextran og eventuelt også stabilisatorer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører likeledes anvendelsen av forbindelsene med formel I og V samt saltene av slike forbindelser med saltdannende egenskaper, fortrinnsvis for behandling av depressjoner.
De etterfølgende eksempler illustrerer den ovenfor beskrevne oppfinnelse, de skal dog på ingen måte begrense dens omfang. Temperaturer er angitt i Celsius-grader, trykk i mbar. Ringsystemene som ligger til grunn for forbindelsene med formel I, blir på følgende måte betegnet og tallangitt:
Pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin Piperidino[1,6-c]oksazolid
Eksempel 1
erytro- og treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino [ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on
27,6 g (0,115 mol) erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 630 ml av en 20%-ig oppløsning av fosgen i toluen og tilsettes dråpevis under kjøling et is-vann-bad ved 20-25°C innertemperatur i løpet av 40 minutter med en oppløsning av 58 g (80 ml, 0,57 mol) trietylamin i 80 ml toluen. Den gulaktige reaksjonsblanding i hvilken det litt etter litt danner seg en suspensjon, omrøres deretter 3 dager ved værelsetemperatur. Under kjøling med et is-vann-bad tildryppes deretter 750 ml vann, den organiske fase fraskilles, vaskes to ganger med hver gang 150 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet ved hjelp av en vannstrålepumpe. Residuumet (brunaktig olje) oppløses i 50 ml toluen og filtreres over
et skikt silikagel. Man eluerer med toluen-eddiksyreetyl-
ester-baldning (10:1) og avdamper oppløsningsmidlet ved hjelp av en vannstrålepumpe. Man får rent erytro-l-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]-oksazolidin-3-on som blekgrul olje, som ved findeling med heksan kan krystalliseres ved 0°C. Etter omkrystallisering av heksan får man et krystallinsk produkt med smp. 84-86°C.
26,4 g (0,11 mol) treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 600 ml av en 20%-ig oppløsning av fosgen i toluen og tilsettes dråpevis under kjøling et isvann-bad ved 20-25°C. innertemperatur i løpet av 40 minutter med en oppløsning av 55 g (0,55 mol) trietylamin i 75 ml toluen. Reaksjonsblandingen, i hvilken det litt etter litt dannet seg en gulaktig suspensjon, omrøres deretter 3 dager ved værelsetemperatur. Under kjøling med et isvann-bad, tildryppes deretter 700 ml vann, den organiske fase fraskilles, vaskes 2 ganger med hver gang 150 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet ved hjelp av en vannstrålepumpe. Den gjenværende, lett rødlige olje oppløses i 50 ml eter og krystalliserer ved tilsetning av 50 ml heksan, først ved værelsetemperatur deretter ved 0°C. Etter filtrering og tørking av det avsugde gods ved 50°C i høyvakuum får man hvite krystaller av treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c] oksazolidin-3-on med smp. 83-84°C.
Det hver gang som utgangsmateriale tjenende erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol hhv. treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol kan fremstilles som følger: a) 35,4 ml (0,25 mol) diisopropylamin oppløses i 350 ml tetrahydrofuran og kjøles under nitrogen med et tørris-aceton-bad ved -78°C. Ved denne temperatur tilsettes 180 ml (0,29 mol) av en ca. 1,6 molar oppløsning av butyllitium i heksan. Etter fjernelse av kjølebadet lar man innertemperaturen stige litt etter litt til -10°C. Den således dannede oppløsning av litiumdiisopropylamin blir igjen kjølt til -78°C, tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter med 32 g (0,25 mol) l-nitroso-2,2-dimetylpyrrolidin og deretter omrøres ytterligere 10 minutter. Derpå tildrypper man i løpet av 15 minutter 35,2. g (0,25 mol) 3-klorbenzaldehyd og lar omrøre ytterligere 3 timer ved -75°C. Den orangefarvede oppløsning tilsettes deretter i løpet av 20 minutter dråpevis med en oppløsning av 40 ml (0,7 mol) iseddik i 80 ml tetrahydrofuran. Den nu lysegule reaksjonsblanding oppvarmes ved fjernelse av kjølebad til værelsetemperatur og helles deretter på en blanding av 1 liter mettet natriumklorid-oppløsning og 1 liter metylenklorid. Etter utrystning fraskilles den vandige undre fase og vaskes to ganger med hver gang 200 ml metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med 200 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet ved hjelp av en vannstrålepumpe. Det straks gjennomkrystalliserte residuum oppløses varmt i en blanding av 180 ml toluen og 270 ml heksan og stilles for krystallisasjon. Man avsuger, tørker ved 60°C i høyvakuum og får ren erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol i form av hvite krystaller med smp. 143-144°C. Det først ved vannstrålevakuum og deretter i høyvakuum inndampede filtrat gir et brunligt, oljeaktig residuum, hvori treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanolen er anriket. En analyseren prøve av det som olje oppnådde treo-diastereomerer kan fåes ved filtrering over et skikt silikagel med toluen-eddikester 20:1 blanding som elueringsmiddel. b) 32,1 g (0,12 mol) krystallinsk erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i en blanding av 180 ml toluen og 120 ml dioksan. Deretter innledes tørr klorhydrogen-gass i en time ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen etterrøres deretter 12 timer ved værelsetemperatur, hvorved oppløsningen litt etter litt farves dypgul. Det dannede nitrosylklorid utdrive: deretter ved gjennomledning av nitrogen i 2 timer av oppløsningen som igjen farves lysegul, og reaksjonsblandingen kjøles med et is-vannbad til 0°C. Det utkrystalliserte produkt avfiltreres, vaskes med eter og tørkes i høyvakuum ved 50°C. Man får krystallinsk erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 168-169°C. For frigjøring av basen oppløses 27,6 g (0,1 mol) hydroklorid i 280 ml vann og tilsettes dråpevis under kjøling i et isvann-bad med 26 ml halvkonsentrert natronlut. Den tykke, hvite suspensjon omrøres ennu 30 minutter, filtreres, filterresiduumet vaskes med vann og tørkes deretter i høyvakuum ved 60°C. Man får erytro-(3-klorfenyl) -(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanolen i form av hvite krystaller, smp. 12o-121°C. c) Oljen(28,1 g) som ble utvunnet som beskrevet under a), hvori treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanolen er anriket, blir oppløst i 120 ml toluen og gjennomboblet av en strøm av tørr klorhydrogen-gass i 1 time ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen etterrøres 12 timer ved værelsetemperatur og det dannede nitrosylklorid utdrives ved gjennomledning av nitrogen i 2 timer. Den gul-brune suspensjon blir deretter utrystet 2 ganger med hver gang 100 ml vann.
De forenede vandige faser vaskes 2 ganger med hver gang
50 ml metylenklorid og stiller sterkt alkalisk med konsentrert natronlut. Det utfelte produkt avfiltreres, vaskes med vann og tørkes i høyvakuum ved 60°C. Man får rå treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol. En en analyseren prøve av basen får man ved omkrystallisasjon av iso-propanol, smp. 98-99°C. Råproduktet oppløses i 70 ml metanol og tilsettes 20 ml av en ca. 4n oppløsning av klorhydrogen i dietyleter under kjøling med et is-vann-bad. Etter tilsetning av eter krystalliserer det hvite threo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, som avfiltreres., vaskes med eter og tørkes i høyvakuum ved 60°C, smp. 209-210°C.
Eksempel 2
Erytro- og treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino [ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 25 g (0,91 mol) erytro-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 65 ml trietylamin og 500 ml 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen erytro-1- ( 3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 125-126°C (av heksan) samt utgående fra 6,3 g (0,023 mol) treo-;(3 .4-diklorf enyl) - (5 , 5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 16.. 3 ml trietylamin og 120 ml 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen, treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 108-109° (av dietyleter/heksan).
Det hver gang som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-1-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol kan fremstilles f.eks. som følger: a) Analogt til den i eksempel la) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 4 3,7 g (0,25 mol) 3,4-diklorbenzaldehyd og 32,0 g (0,25 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin den krystalline erytro-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol med smp. 172-174°C samt en orange-brun olje, hvori den diastereomere threo-1-(3 , 4-diklorf enyl) - (5 , 5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-'2-yl) - metanol er anriket.<b>)Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 35,7 g (0,11 mol) erytro-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluendioksan-blanding krystallinsk erytro-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 275-276°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 118-119°C. c) Analogt den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra det i henhold til 2 a)
dannede oljeaktige residuum ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og etterfølgende krystallisasjon av metanol/dietyleter rent treo-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 247-249 C. De n av saltet fregjorte krystallinske base smelter ved 76-78°C.
Eksempel 3
Erytro- og treo-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino [ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 3,3 g (0,0137 mol) erytro-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 6,9 g trietylamin og 75 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen erytro-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av blek-gulaktige krystaller med smp. 118-119°C (av heksan) samt utgående fra 2,5 g (0,01 mol) treo-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 5,3 g trietylamin og 60 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen treo-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on i form av blekgulaktige krystaller med smp. 101-103°C
(av dietyleter/heksan).
Det hver gang som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol kan f.eks. fremstilles som følger: a) Analogt til den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 35,2 g (0,25 mol)
4-klorbenzaldehyd og 32,0 g (0,25 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin krystallinsk erytro-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol med smp. 161-162°C samt en brunaktig krystallgrøt, hvori det diastereomere treo-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrroli-
din-2-yl)-metanol er anriket. En analyseren prøve av de isomerfrie treo-diastereomerer kan fåes ved filtrering over et skikt silikagel med toluen/eddikester (20:1) som elueringsmiddel. Etter avdampning av oppløsningsmidlet utfeller produktet i form av hvite krystaller med smp. 113-115°C. b) Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 2 6,8 g (0,1 mol) erytro-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/ dioksan-blanding krystallinsk erytro-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol med smp. 227-228°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 124-125°C. c) Analogt til den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 30 g av den under 3 a)
dannede krystallgrøt, hvori treo-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanolen allerede er anriket ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og etterfølgende krystallisasjon av metanol/dietyleter treo-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydrokloridet med smp. 200-201°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 79-80°C.
Eksempel 4
Erytro- og treo-1-(3-metylfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino [ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 4,4 g (0,02 mol) erytro-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 10,1 g trietylamin og 110 ml av en 20%-ig fosgenoppløsning i toluen erytro-1-(3-metylfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av et amorft hvitt pulver med smp. 50-60°C samt utgående fra 2,9 g (0,013 mol) treo-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 6,7 g trietylamino og 75 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen treo-1-(3-metylfenyl)-5,5-dimetyl- pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 65-67°C (av heksan).
Det som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol kan f.eks. fremstilles som følger: a ) Analogt den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 15,0 g (0,125 mol) 3-toluylaldehyd og 16 g (0,125 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 136-137°C
samt en brunaktig olje, hvori den diastereomere treo-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket.
b) Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 14,9 g (0,06 mol) erytro-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-
metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/ dioksan-blanding krystallinsk erytro-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 200-202°C.
c) Analogt den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 14 g av den under 4 a)
oppnådde olje, i hvilken treo-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket, ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og etterfølgende krystallisasjon av isopropanol/dietyleter rent treo-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 230-232°C.
Eksempel 5
Erytro- og treo-l-fenyl-5,5-dimetyl-pyrrolidino-[1,5-cI oksazolidin- 3- on
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fré 5 g (0,024 mol) erytro-fenyl-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 17 ml trietylamin og 133 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen erytro-l-fenyl-5,5-dimetyl-pyrrolidino [1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 135-137°C (av heksan) samt utgående fra 1,3- g (0,0006 mol) treo-fenyl-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol,
4,4 ml trietylamin og 35 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen treo-l-fenyl-5,5-dimetyl-pyrrolidino-[1,5-c]-oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 70-71°C (av eter/heksan).
Det som .utgangsmateriale anvendte erytro- hhv. treo-fenyl-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol kan f.eks. fremstilles som følger: a) Analogt den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 13,3 g (0,125 mol) benz-aldehyd og 16,0 g (0,125 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin krystallinsk erytro-fenyl-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol med smp. 119-121°C samt en brunaktig olje, i hvilken den diastereomere treo-fenyl-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket. b) Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 15,6 g (0,066 mol)
erytro-fenyl-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/ dioksan-blanding krystallinsk erytro-fenyl-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 169-170°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 105-106°C.
c) Analogt den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 11 g av det ifølge 5 a)
oppnådde residuum ved behandling med klorhydrogengass i toluen og etterfølgende krystallisasjon av etanol/dietyleter rent treo-fenyl-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-
hydroklorid med smp. 222-225°C. Den av saltet frigjorte base fåes som gulaktig olje.
Eksempel 6
Erytro- og treo-1-(1-naftyl)-5,5-dimetylpyrrolidino[1,5-c] oksazolidin- 3- on
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 4 g (0,013 mol) erytro-(1-naftyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, 11,5 ml trietylamin og 75 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen etter to gangers krystallisasjon av eter-heksan erytro-1-(1-naftyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino-[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av blek-gulaktige krystaller med smp. 138-139°C, samt utgående fra 1,0 g (0,003 mol) treo-(1-naftyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, 2,8 ml trietylamin og 18,5 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen treo-1-(1-naftyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av lysebrune krystaller med smp. 132-134°C (av dietyleter/heksan).
Den som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(l-naftyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol kan f.eks fremstilles som følger: a) analogt til den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 19,5 g (0,125 mol) 1-naftaldehyd og 16,0 g(0,125 mol) 2,2-dimetyl-l-nitrolo-pyrrolidinkrystallinsk erytro-(1-naftyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol med smp. 159-160°C, samt en brunaktig krystallgrøt, i hvilken den diastereomere treo-(1-naftyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket. b) analogt til den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 9 g (0,031 mol) erytro-(1-naftyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og omkrystallisering av råproduktet av en metanol/dietyleter-blanding erytro-(1-naftyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid i form av hvite krystaller med smp. 229-230°C. Den av saltet frigjorte base smelter ved 152-154°C.
c) Analogt den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 9,2 g av den ifølge 6 a)
oppnådde krystallgrøt, i hvilken treo-(1-naftyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanolen er anriket,
ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og etter-følgende 2 gangers krystallisering av metanol/dietyleter rent treo-(1-naftyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 250°C (spaltning).
Eksempel 7
Erytro- og treo-1-(3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 3,0 g (0,009 mol) erytro-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, 6,7 g trietylamin og 52 ml av en 20%-ig fosgenoppløsning i toluen erytro-1-(3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c] oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 71-72°C (av dietyleter/heksan) samt utgående fra 1,9 g
(0,006 mol) treo-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, 5,2 ml trietylamin og 34 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen treo-1-(3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av gulaktige krystaller med smp. 70-71°C (av dietyleter/heksan).
Den som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol kan f.eks. fremstilles som følgende: a) Analogt den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 10,4 g (0,06 mol) 3-trifluor-metylbenzaldehyd og 7,7 g (0,06 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin etter krystallisasjon av toluen erytro-(3-tri-fluormetylfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitrosopyrrolidin-2-yl)-metanol med smp. 172-174°, samt en brunaktig olje, i hvilken den diastereomere treo-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket.
"' Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 9,06 g (0,03 mol) erytro-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/dioksan-blanding og omkrystallisasjon råproduktet av metanol/dietyleter erytro-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid i form av hvite krystaller med smp. 205-206°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smpelter ved 104 - 105°C.
c) Analogt den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 7,9 g av det ifølge 7 a)
oppnådde oljeaktige residuum, i hvilket treo-(3-trifluor-metylf enyl )-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanolen er anriket, ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og etterfølgende krystallisasjon av metanol/dietyleter rent treo-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 224-227°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 65-67°C.
Eksempel 8
Erytro- og treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetylpiperidino[1,6-c] oksazolidin- 3- on -
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 5,8 g (0,023 mol) erytro-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetyl-piperidin-2-yl)-metanol, 11,6 g trietylamin og 125 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen erytro-1-(3-klorfenyl)- 5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 69-70°C (av eter/heksan) samt utgående fra 1,0 g (0,004 mol) treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol, 2,9 ml trietylamin og 25 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 69-71° (fra heksan).
Den som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol kan f.eks. fremstilles som følgende: a) Analogt til den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 14,1 g (0,1 mol) 3-klorbenzaldehyd og 14,2 g (0,1 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-piperidin - se under d) - krystallinsk erytro-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetyl-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol med smp. 125-127°C samt en orange-brun olje, i hvilken den diastereomere treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetyl-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol er anriket. En analyseren prøve av de isomerfrie treo-diastereomerer kan fåes ved filtrering over et
skikt silikagel med toluen/eddiksyreetylester (20:1) som elueringsmiddel. Etter avdampning av oppløsningsmidlet utfeller produktet i form av blek-gule krystaller med smp. 108-110°C. b) Analogt den i eksempel 1 b beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 14,0 g (0,05 mol) erytro-(3-klorfenyl)-(6,6-dimety1-1-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/dioksan-blanding krystallinsk erytro-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetyl-piperidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 225-227°C.
Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 138-139°C.
c) Analogt den ovenfor under b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 3,6 g (0,012 mol) av den
rene treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetyl-l-nitroso-piperidin-2-yl) metanolen ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/ dioksan-blanding krystallinsk treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 240-241°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smel.ter ved 155-156°C. d) 19,4 g (0,1 mol) 2,2-dimetylpiperidin-hydrobromid oppløses i en blanding av 30 ml vann og 15 ml iseddik og tilsettes dråpevis med 41,4 ml (0,3 mol) av en 50%-ig vandig natriumnitrit-oppløsning ved værelsetemperatur i løpet avl time. Reaksjonsblandingen omrøres ytterligere 2 timer ved værelsetemperatur, deretter kjøles med isvann-bad til 0°C og tilsettes ved denne temperatur dråpevis 25 ml konsentrert natronlut. Deretter ekstraheres den gule oppløsning uttømmende gjentatte ganger med hver gang 100 ml dietyleter. De forenede organiske faser vaskes med 100 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes ved 30°C badtemperatur med vannstrålevakuum. Det gule, oljeaktige residuum destilleres deretter i vannstrålevakuum, hvorved 2,2-dimetyl-l-nitroso-piperidin destilleres som gul væske med Kp13= 101-102°C.
Eksempel 9
Erytro- og treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetylpiperidino-[ 1, 6- c] oksazolidin- 3- on
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 9,0 g (o,031 mol) erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetyl-piperidin-2-yl)-metanol, 15,8 g trietylamin og 170 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen erytro-1-(3,4-diklor-fenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 127-129°C (av eter-heksan) samt utgående fra 6,7 g (0,023 mol) treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol, 11,7 g trietylamin og 130 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluentreo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-onet
i form av blek-gulaktige krystaller med smp. 120-121°C
(av dietyleter/heksan).
Den som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol, kan f.eks. fremstilles som følger: a) Analogt den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 17,6 g (0,1 mol) 3,4-diklorbenzaldehyd og 14,2 g (0,1 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-piperidin krystallinsk erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetyl-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol med smp. 140-141°C samt en gul-brun krystallgrøt, i hvilken den diastereomere treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetyl-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol er anriket. En analyseren prøve av de isomerfrie treo-diastereomerer kan fåes ved filtrering over et skikt silikagel med en toluen/eddikesterblanding (10:1) som elueringsmiddel. Etter avdampning av oppløsningsmidlet fåes produktet i form av hvite krystaller med smp. 173-174°C. b) Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 5,5 g (0,017 mol) erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetyl-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/ dioksanblanding erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol-hydrokloridet med smp. 288°C (spaltning).
Den av saltet frigjorte base smelter ved 132-133°C.
c) Analogt den ovenfor under b) beskrevne omsetning får man utgående fra 3,0 g (0,009 mol) treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetyl-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/dioksan-blanding krystallinsk treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetyl-piperidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 257-258°. Den av saltet frigjorte base smelter ved 153-154°C.
Eksempel 10
Erytro- og treo-1-(2,6-diklorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino [ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 4 g (0,003 mol) erytro-(2,6-diklorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, 9 ml trietylamin og 70 ml av en 20%-ig fosgenoppløsning i toluen erytro-1-(2,6-diklorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet i form av hvite krystaller med smp. 92-94°C (av dietyleter/heksan) samt utgående fra 2,0 g (0,006 mol) treo-(2,6-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, 4,5 ml trietylamin og 35 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen, 0,5 g (26,3% av det teoretiske), treo-1-(2,6-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino [1,5-c]oksazolidin-3-on i form av hvite krystaller av eter/heksan, med smp. 14 3-144°C (av dietyleter/heksan).
Den som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(2,6-diklorf enyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol hhv. dens hydroklorid kan f.eks. fremstilles som følger: a) Analogt den i eksempel la) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 21,9 g (0,125 mol) 2,6- diklorbenzaldehyd og 16 g (0,125 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin krystallinsk erytro-(2,6-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol, smp. 178-180°C, samt 18,5 g av en gulaktig krystallgrøt, i hvilken den diastereomere treo-(2,6-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket. b) Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 19,0 g (0,063 mol) erytro-(2,6-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen, krystallint erytro-(2,6-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, smp. 243-244°C. Den av saltet
frigjorte, krystallinske base smelter ved 112-114oc.
c) Analogt den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 18,5 g av den ifølge ovenfor a) oppnådde krystallgrøt, i hvilken diastereomeren er anriket, ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og
etterfølgende krystallisasjon av etanol/dietyleter rent treo-(2,6-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl) metanol-hydroklorid, smp. 224-225°C. Den av saltet frigjorte, krystallinske base smelter ved 137-138°C.
Eksempel 11
Erytro- og treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol
3,5 g rå(3-klorfenyl)-[1-(cykloheksyliminometyl)-5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl]-metanol oppløses i 50 ml metanol, tilsettes 50 ml 2n-natronlut og kokes 4 timer ved tilbakeløp. Man inndamper til tørrhet opptar i eter, vasker med mettet kokesaltoppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper på nytt til tørrhet. Man får en blanding av erytro- og treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, som kan oppdeles ved fraksjonert krystallisasjon av iso-propanol og kromatografi på silikagel i erytro-formen med smp. 120,5°C og i treo-formen med smp. 9 6°C.
Den som utgangsmateriale anvendte (3-klorfenyl)-[1-(cykloheksyl-iminometyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl]-metanol kan fremstilles som følgende: a) 9,9 g 2,2-dimetylpyrrolidin oppløses i 25 ml metanol, tilsettes 7,4 g maursyreetylester og oppvarmes
3 timer ved tilbakeløp. Man inndamper til halvdelen, tilsetter 100 ml toluen, fraskiller toluenfasen, vasker to ganger med vann og deretter med mettet kokesaltoppløsning og inndamper under forminsket trykk til tørrhet. Man får rått l-formyl-2,2-dimetyl-pyrrolidin, som kan anvendes uten
ytterligere rensning.
b) Det ifølge a) oppnådde råprodukt omrøres med 9.4 g dimetylsulfat og oppvarmes under nitrogen 3 timer ved
70°C. Man lar avkjøle, opptar i 100 ml eter, vasker to ganger med n-natriumhydrogenkarbonat og deretter med mettet koksaltoppløsning og inndamper til tørrhet. Man får rått l-metoksymetylen-2,2-dimetyl-pyrrolidinium-metosulfat, som omgående videreforarbeides. c) Det ifølge b) oppnådde produkt omrøres med 20 g cykloheksylamin og omrøres 15 timer ved værelsetemperatur.
Man opptar i metylenklorid, vasker med 10%-ig kaliumhydroksyd-oppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet. Man får 15 g l-cykloheksyl-iminometyl-2,2-dimetylpyrrolidin, som straks videreforarbeides.
d) Det ifølge c) oppnådde produkt oppløses i 50 ml tetrahydrofuran, kjøles til -78°C under argon, tilsettes
6.5 g tertiærbutyllitium, oppvarmes under en time til -25°C
og kjøles på nytt til -78°C. Deretter tildryppes under kraftig omrøring ved -78°C 10,5 g 3-klorbenzaldehyd. Man etterrører 15 minutter ved -70°C og lar deretter langsomt oppvarme til værelsetemperatur, tilsetter 10 ml metanol, nøytraliserer med fortynnet eddiksyre og inndamper under forminsket trykk til tørrhet. Man får rå (3-klorfenyl)-[1-(cykloheksyliminometyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl]-metanol, som kan anvendes uten-ytterligere rensning.
På analog måte kan man også fremstille forbindelsene med formel V i henhold til eksemplene 2-10.
Eksempel 12
Erytro- og treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol 5 g rå (3-klorfenyl)-(l-benzyl-5,5-dimetyl)-metanol oppløses i 50 ml metanol, tilsettes 0,8 g palladiumkull (5%-ig) og hydreres ved et overtrykk av 0,5 bar ved 50°C til fullstendig hydrogenopptak (ca. 40 minutter). Man avfiltrerer fra katalysatoren og inndamper til tørrhet. Man får en blanding av erytro- og treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, som kan oppspaltes ved fraksjonert krystallisasjon først av etej^heksan og deretter av isopropanol i erytro-formen med smp. 120°C og treo-formen med smp. 97°C.
Den som utgangsmateriale anvendte (3-klorfenyl)-(1-benzyl-5,5-dimetyl)-metanol kan f.eks. fremstilles som følger: a) 2,5 g natriumhydrid (50 ml av en 5%-ig suspensjon i mineralolje, avoljet med heksan) suspenderes i en blanding av 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml dimetylsulfoksyd under nitrogen og tilsettes under omrøring ved 5°C dråpevis med en oppløsning av 46,7 g 3-klorbenzyltrifenylfosfonium-bromid og 13,0 g 4-oksosmørsyreetylester i 150 ml tetrahydrofuran. Man lar etterrøre 30 timer ved værelsetemperatur, inndamper ved forminsket trykk til tørrhet, opptar i
1000 ml eter, ryster med 5 g aktivkull og 50 g vannfritt natriumsulfat, filtrer og inndamper til tørrhet. Man får rå 5-(3-klorfenyl)-pent-4-en-karboksylsyreetylester i form av gulaktige krystaller.
b) Det ifølge a) oppnådde råprodukt oppløses i 100 ml tetrahydrofuran og tildryppes til en oppløsning
av metylmagnesiumbromid (fremstilt av 5 g magnesiumspon og 30 g metylbromid) i 100 ml tetrahydrofuran. Man lar etterrøre 1 timer ved værelsetemperatur og 4 timer ved
60°C, inndamper til tørrhet, opptar i 500 ml toluen, ryster med aktivkull og vannfritt natriumsulfat, filtrerer-og inndamper under forminsket trykk til tørrhet. Man får rå 6-(3-klorfenyl)-2-metyl-heks-5-enol, som straks videreforarbeides.
c) Det ifølge b) oppnådde råprodukt oppløses i
150 ml toluen, kjøles til 5°C, tilsettes 100 ml 20%-ig saltsyre og 2,5 g tetrabutylammoniumklorid og omrøres kraftig 1 timer ved 5-10°C samt 2 timer ved værelsetemperatur. Den organiske fase fraskilles, utrystes med 5 g aktivkull og 10 g vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Man får 2-klor-6-(3-klorfenyl)-2-metyl-heks-5-en i en oppløsning av toluen.
d) Til den ifølge c) oppnådde produksjonsoppløs-ning i toluen tilsetter man 15 g benzylamin, lar omrøre
1 time ved værelsetemperatur, oppvarmer deretter langsomt til kokepunktstemperaturen, lar koke 2 timer ved tilbake-løp og inndamper deretter, tilslutt under forminsket trykk, til tørrhet. Man får en viskos olje, som opptas i 100 ml eter. Man innleder klorhydrogengass inntil det ikke lenger dannes noe bunnfall, avsuger og tørker i kontakt med luftatmosfæren. Man får N-[6-(3-klorfenyl)-2-metyl-heks-5-enyl)-benzylammoniumklorid som uten ytterligere rensning kan anvendes. e) Det ifølge d) oppnådde råprodukt oppløses i 100 ml metylenklorid, tilsettes 50 ml trifluoreddiksyre-anhydrid og 10 g natriumkarbonat og omrøres 2 timer ved værelsetemperatur. Man vasker to ganger med hver gang 25 ml av en 10%-ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet. Man får 20,5 g rått N-[6-(3-klorfenyl)-2-metyl-heks-5-enyl]-N-benzyl-trifluoracetamid. f) Det ifølge e) oppnådde råprodukt oppløses i 75 ml dioksan og tilsettes ved 10 til 15°C 10 ml svovelsyre
(tetthet = 1,83). Deretter tilsettes under omrøring ved 10°C en oppløsning av 8,2 g N-bromsuccinimid i 50 ml dioksan. Man lar etterrøre 30 minutter ved 10 til 15°C og 15 timer ved værelsetemperatur, vasker med vann og mettet kokesalt-oppløsning og tørker over natriumsulfat. Man får en opp-løsning av N-[5-brom-6-(3-klorfenyl)-6-hydroksy-2-metyl-
heksyl]-N-benzyltrifluoracetamid i dioksan.
g) Den ifølge f) oppnådde produktoppløsning tilsettes 80 ml n-natronlut og oppvarmes 1 timer under omrøring
til tilbakeløpstemperatur. Man inndamper kraftig, opptar i eter, vasker med vann og mettet koksaltoppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet. Man får rå
(3-klorfenyl)-(l-benzyl-5,5-dimetyl)-metanol, som uten ytterligere rensning kan anvendes.
På analog måte kan man også fremstille forbindelsene med formel V ifølge eksempelene 2-10.
Eksempel 13
Treo-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino-[1,5-c]oksazolidin- 3- on 6 g treo-1-(4-klorfenyl)-3-imino-5,5-dimetyl-pyrrolidino-1,5-c]-oksazolidin suspenderes i 150 ml vann og 50 ml fosfatbuffer (P = 6,5) og oppvarmes 22 timer under omrøring ved tilbakeløpstemperatur. Man lar avkjøle, gjør surt med fortynnet saltsyre til PR = 4 og utryster to ganger med hver gang 100 ml eddikester. Uttrekkene forenes,
vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natrium-sulf at og inndampes under forminsket trykk til tørrhet.
Det krystallinske residuum omkrystalliseres av eddikester/ heksan. Man får treo-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino [1,5-c]oksazolidin-3-onet, smp. 100 - 102°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles f.eks. ifølge en av de følgende metoder: a) 23,3 g treo-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 100 ml etanol og tilsettes dråpevis under omrøring med en oppløsning av 6,5 g klorcyan i 25 ml etanol. Man oppvarmer kort ved tilbake-løpstemperatur, avdestillerer oppløsningsmidlet og om krystalliserer residuumet to ganger fra isopropanol. Man får treo-1-(4-klorfenyl)-3-imino-5,5-dimetyl-pyrrolidino [1,5-c]-oksazolidin, som uten ytterligere rensning kan anvendes. b) 23,3 g erytro-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 150 ml n-saltsyre,
tilsettes 8,1 g kaliumcyanat og omrøres 12 timer ved værelsetemperatur. Man inndamper inntil begynnende krystallisasjon, avkjøler til 5°C, avsuger og lar tørke i kontakt med luften. Man får erytro-(4-klorfenyl)-(1-karbamyl-5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol. Dette oppløses i 200 ml tetrahydrofuran og tilsettes dråpevis under omrøring med 12,0 g tionylklorid. Man oppvarmer kort ved tilbake-løpstemperatur, inndamper under forminsket trykk til tørrhet og omkrystalliserer av etanol. Man får treo-1-(4-klorfenyl)-3-imino-5,5-dimetyl-pyrrolidino-[1,5-c]oksazolidin, som ifølge IR-spektrumet er identisk med produktet som er oppnådd ifølge a).
På analog måte kan man også fremstille forbindelsene med formlene I og V ifølge eksemplene 1, 2 og 4-10.
Eksempel 14
1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3- on, diastereomerblanding
1,5 g erytro-(4-klorfenyl)-(l-karbamyl-5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 25 ml pyridin, tilsettes 1 g
i tionylklorid og kokes 4 timer. Man inndamper under forminsket trykk til tørrhet, oppløser i eter, vasker to ganger med vann og deretter med mettet koksaltoppløsning, tørker over natriumsulfat, inndamper til tørrhet og omkrystalliserer flere ganger fra heksan/eter. Man får en blanding av
erytro- og treo-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c] oksazolidin-3-on med smp. 82-87°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
3,0 g erytro-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol suspenderes i 25 ml n-saltsyre, tilsettes 1,5 g kaliumcyanat og omrøres 12 timer ved værelsetemperatur.
Man inndamper til begynnende krystallisasjon, avkjøler til
5°C, avsuger og omkrystalliserer fra etanol/vann. Man får erytro-(4-klorfenyl)-(1-karbamy1-5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, som uten videre rensning.kan anvendes.
På analog måte kan man også fremstille forbindelsene med formel I ifølge eksemplene 1, 2 og 4-10.
Eksempel 15
erytro- og treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]-oksazolidin-3-on
30,5 g erytro-(3-klorfenyl)-(l-etoksykarbonyl-5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 100 ml etanol og tilsettes 0,2 g natrium og oppvarmes 4 timer ved tilbakeløp.
Man inndamper til tørrhet og omkrystalliserer flere ganger
av heksan. Man får erytro-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino [1 , 5-c] oksazolidin-3-onet med smp. 83-84°C.
30.5 g erytro-(3-klorfenyl)-(l-etoksykarbonyl-5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 100 ml eter, tilsettes dråpevis med 11,5 g tionylklorid og oppvarmes 6 timer ved tilbakeløp. Man inndamper til tørrhet, opptar i eter,
vasker med vann samt med mettet koksalto<p>pløsning, tørker over natriumsulfat, inndamper på nytt til tørrhet og omkrystalliserer fra heksan. Man får treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onet med smp. 81°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
47.6 g erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 1000 ml benzen, tilsettes 20 g vannfritt kaliumkarbonat, kjøles til +5°C og tilsettes dråpevis under kraftig omrøring 21,8 g klormaursyreetylester. Man lar etteromrøre 1 time ved 5 til 10°C og 1 time ved værelsetemperatur, frafiltrerer og inndamper til tørrhet. Man får erytro-(3-klorfenyl)-(l-etoksykarbonyl-5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, som uten ytterliger rensning kan anvendes .
På analog måte kan man også fremstille forbindelsene med formel I ifølge eksemplene 2-10.
Eksempel 16
Blanding'av erytro- og treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetyl-piperidin- 2- yl)- metanol
26,3 g 1-(3-klorbenzoyl)-6,6-dimetyl-piperidin-2-karbo-nitril oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og tildryppes til en ved -78°C kjølt oppløsning av 12 g litium-N,N-diiso-propylamid i 150 ml tetrahydrofuran. Man lar etteromrøre 15 minutter ved -78°C, tilsetter 15 g 3-klorbenzaldehyd, oppløst i litt tetrahydrofuran, og lar litt etter litt oppvarme til værelsetemperatur. Man lar etterrøre 1 time, tilsetter 5 g natriumborhydrid i 50 ml metanol, lar ytterligere omrøre 6 timer, tilsetter 25 ml aceton, oppvarmer 2 timer ved tilbakeløp, inndamper til tørrhet og omkrystalliserer fra isopropanol. Man får en blanding av erytro-
og treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetyl-piperidin-2-yl)-metanol med smp. 126-131°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 1-(3-klorbenzoyl)-6,6-dimetylpiperidin-2-karbonitril kan fremstilles f.eks. ved omsetning av 6,6-dimetylpiperidin-2-karbonitril, oppnåelig på analog måte som beskrevet i eksempel 18a), med 3-klor-benzoylklorid/kaliumkarbonat i metylenklorid.
På analog måte kan man også fremstille forbindelsene med formel V ifølge eksemplene 1-7, 9 og 10.
Eksempel 17
Isomerisering av erytro- til treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin- 2- yl)- metanol
5 g erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol oppløses i 50 ml kloroform, kjøles til 0°C og tilsettes dråpevis med 10 ml tionylklorid. Man lar omrøre 1 time ved værelsetemperatur, heller på 200 g is, lar omrøre 30 min. ved værelsetemperatur og 2 timer ved tilbakeløpstemperatur, kjøler på nytt til 0°C, innstiller med natronlut til pH = 11 og utryster 4 ganger med hver gang 50 .ml kloroform. Uttrekkene forenes, vaskes med vann, tørkes over natrium-
sulfat og inndampes til tørrhet. Man opptar i eddikester, tilsetter 10 ml 5n-saltsyre, lar omrøre 15 minutter ved 0°C og avsuger. Man får treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydrokloridet med smp. 209-210°C.
Dette kan overføres i den frie base med smp. 68°C ved
rystning med 100 ml metylenklorid og 10 ml 2n-natronlut og fraskillelse samt inndampning av metylenkloridfasen.
På analog måte kan man også isomerisere treo-isomeren til erytro-isomeren samt erytro-(treo)-formene av forbindelsene med formel V ifølge eksemplene 2-10 til treo-(erytro)-isomerene.
Eksempel 18
Erytro-( 4- klorfenyl)-( 5, 5- dimetyl- pyrrolidin- 2- yl)- metanol
12,5 g 2-(4-klorbenzoyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidin, oppløst i 50 ml tetrahydrofuran, tilsettes dråpevis til en suspensjon av 1,6 g litiumaluminiumhydrid i 250 ml tetrahydrofuran. Man lar koke 2 timer ved tilbakeløp, avkjøler i isbadet, tildrypper forsiktig 5 ml vann, lar omrøre 30 minutter, inndamper under forminsket trykk til tørrhet, opptar i benzen, vasker 2 ganger med vann og deretter med mettet koksaltoppløsning, tørker over natriumsulfat, inndamper på nytt
under forminsket trykk og omkrystalliserer fra benzen/dioksan. Man får erytro-(4-klorfenyl-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanolen med smp. 123-124°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
a) 20,8 g l-cykloheksyliminometyl-2,2-dimetylpyrrolidin (sammenlign eksempel 11 c) oppløses i 100 ml
tetrahydrofuran, kjøles til -78°C under argon, tilsettes 6,4 g tertiærbutyllitium og omrøres 30 minutter ved -75°C
til -70°C. Den oppnådde oppløsning overføres i en ved
-78°C kjølt dryppetrakt og tildryppes langsomt til en kraftig omrørt, ved -75°C kjølt oppløsning av 6,2 g klorcyan i 50 ml tetrahydrofuran. Man lar etteromrøre 30 minutter ved -78°C, oppvarmer litt etter litt til 20°C, tilsetter 50 ml vann og 10 ml metanol, lar omrøre 4 timer ved 20-30°C, inndamper til tørrhet, opptar i eter, tørker over natriumsulfat og inndamper på nytt. Man får 5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-karbonitrilet som uten ytterligere rensning kan anvendes.
b) Det ifølge a) oppnådde råprodukt samt 10 g 4-klorbenzen oppløses i 150 ml nitrobenzen, tilsettes
porsjonsvis 30 g aluminiumtriklorid og omrøres 2 timer ved 80°C. Man lar avkjøle, heller i en blanding av 500 g is og 500 ml 5n-saltsyre og lar kraftig omrøre 12 timer.
Det dannede bunnfall avsuges, tørkes i luft og omkrystalliseres fra eddikester. Man får rått 2-(4-klorbenzoyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidin, som anvendes uten ytterligere rensning.
Eksempel 19
Isomerisering av erytro- til treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl- pyrrolidin- 2- yl)- metanol
Til en oppløsning av 3,6 g (0,015 mol) erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol i 20 ml dimetylformamid tildryppes ved 0-5°C 1,53 g (0,015 mol) acetanhydrid. Opp-løsningen omrøres deretter 1 time ved værelsetemperatur, helles deretter på 100 ml vann og ekstraheres to ganger med hver gang 40 ml dietyleter. De forenede organiske faser vaskes med 30 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum til tørrhet. Man får erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-acetylpyrrolidin-2-yl)-metanol som farveløs ol je.
Denne oppløses i 15 ml metylenklorid og tildryppes ved 5-10°C i løpet av 5 minutter til en oppløsning av 2,6 g tionylklorid i 10 ml metylenklorid. Oppløsningen omrøres deretter ved værelsetemperatur over natten, inndampes deretter i vannstrålevakuum. Man får rått treo-1-(3-klorfenyl)-3-metyl-5,5-dimetylpyrrolidino[1,5-c]oksazoliniumklorid som tykk, snart krystalliserende olje. De hygroskopiske krystaller lar seg omkrystallisere av dietyleter, smp. 114-117°C.
2,1 g (0,007 mol) av det krystallinske oksazoliniumklorid oppvarmes i 10 ml etanol og 3,5 ml konsentrert natronlut i 1 timer ved tilbakeløp. Deretter helles blandingen på
60 ml is-vann og ekstraheres tre ganger med hver gang 20 ml
i etylenklorid. De forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes ved vannstrålevakuum til tørrhet. Det således oppnådde residuum opptas i 5 ml metanol og tilsettes 2 ml klorhydrogen-oppløsning(4n i dietyleter). Etter tilsetning av litt dietyleter avsuges de utfelte krystaller og tørkes. Man får treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 208-209°C.
Eksempel 20
Erytro-1-(3-cyanofenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolisino[1,5-c]-oksazolidin- 3- on
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 2,2 g (0,008 mol) erytro-(3-cyanofenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid suspendert i 50 ml toluen, 24 ml av en 12,5%-ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning og 13,1 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen ved opparbeidelse etter 1 time krystallinsk erytro-1-(3-cyanofenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c] oksazolidin-3-on, smp. 113-115°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
a) Analogt den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 16,4 g (0,125 mol) 3-cyanobenzaldehyd og 16 g (0,125 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin,krystallint erytro-(3-cyanofenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol, smp. 133-134°. b) Analogt den i eksempel lb) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 12,0 g (0,046 mol) erytro-(3-cyanofenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/dioksan-blanding, krystallinsk erytro-(3-cyanofenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, smp. 203-205°C. Den av saltet frigjorte, krystallinske base smelter ved 111-113°C.
Eksempel 21
Erytro- og treo-1-(2,4-diklorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino-[ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 4,1 g (0,015 mol) erytro-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, oppløst i 50 ml toluen, 39 ml av en 25%-ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning og 24,5 ml av en 20%-ig fosgenoppløsning i toluen ved opparbeidelse etter 1 time krystallinsk erytro-1-(2,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino [1,5-c]oksazolidin-3-on, smp. 153-155°C samt utgående fra 3,9 g (0,012 mol) treo-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol i 50 ml toluen, 38,5 ml av en 12,5%-ig kaliumhydroksyd-oppløsning og 20,6 ml av en 20-%-ig fosgen-oppløsning i toluen ved opparbeidelse etter 1 time treo-1-(2,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino-[1,5-c]-oksazolidin-3-on i form av en blekgul harpiks.
Det som utgangsmateriale tjendende erytro- hhv. treo-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol kan f.eks. fremstilles som følger: a) Analogt den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 52,5 g (0,3 mol) 2,4-diklorbenzaldehyd og 38,4 g (0,3 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin, den krystallinske erytro-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol, smp. 156-158°C, samt 41,0 g av en gulaktig olje hvori den diastereomere treo-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket. b) Analogt den i eksempel lb) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 49,9 g (0,164 mol) erytro-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/ dioksan-blanding, krystallinsk erytro-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanolhydroklorid med smp. 249-251°C. Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 113-115°C. c) Analogt den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 41,0 g av den under a)
oppnådde olje, hvori treo-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanolen allerede er anriket, ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og etter-følgende to ganger krystallisasjon av diklormetan/ dietyleter rent treo-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid med smp. 221-222°C. Den av
saltet frigjorte base smelter ved 50-51°C.
Eksempel 22
Erytro- og treo-1-(4-pyridyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c] - oksazolidin-3-on
Den på analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 5,0 g (0,018 mol) erytro-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol-dihydroklorid suspendert i 70 ml toluen, 77 ml av?.en 12%-ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning og 28 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen ved opparbeidelse etter 1 time krystallinsk erytro-1-(4-pyridyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, smp. 96-98°, hvorved lar seg fremstille ved behandling med et overskudd av en klorhydrogenoppløsning (4n i dietyleter) et krystallinsk hydroklorid med smp. 175°C (spaltning),
samt utgående fra 2,7 g (0,013 mol) treo-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol i 50 ml toluen, 41 ml av en 12,5%^ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning og 22 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen ved opparbeidelse etter en time rent treo-1-(4-pyridyl)-5,5-dimetylpyrrolidino-[1,5-c]oksazolidin-3-on i form av hvite krystaller,
smp. 120-121°C. Ved behandling med et overskudd av en ca.
4n oppløsning av klorhydrogen i dietyleter lar seg fremstille et krystallinsk hydroklorid, smp. 205°C (spaltning).
Det som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol kan f.eks. fremstilles på følgende måte: a) Analogt til den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 10,7 g (0,1 mol) pyridin-4-aldehyd og 12,8 g (0,1 mol) 2,2-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin, 12,8 g krystallinsk erytro-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol, smp. 181-183°C, samt 10,5 g av en rødaktig olje, hvori den diastereomere treo-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol er anriket. b) Analogt den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 12,8 g (0,054 mol) erytro-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/dioksan-blanding krystallinsk erytro-(4-pyridyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol-dihydroklorid, smp. 225-227°C.
Den av saltet frigjorte krystallinske base smelter ved 122-124°C.
c) Analogt den i eksempel 1 c beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 10,5 g av den under a)
oppnådde olje, hvori treo-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-l-nitroso-pyrrolidin-2-yl)-metanolen er anriket, ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen og etterfølgende 2 gangers krystallisasjon av metanol/eter rent treo-(4-pyridyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, smp. 178-179°C. Den av saltet frigjorte base smelter ved 122-124°C.
Eksempel 23
Erytro- og treo-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino [1,5-c]oksazolidin-3-on
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 3,2 g (0,015 mol) erytro-(4-klorfenyl)-(pyrrolidin-2-yl)-metanol, 7,6 g trietylamin og 85 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen krystallinsk erytro-1-(4-klorfenyl)-pyrrolidino[1,5-c]-oksazolidin-3-on, smp. 114-115°C, samt utgående fra 2,7 g (0,011 mol) treo-(4-klorfenyl )-(pyrrolidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, suspendert i 50 ml toluen, 35 ml av en 12,5%-ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning og 19 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen ved opparbeidelse etter 1 time, treo-1-(4-klorfenyl)-pyrrolidino [1 , 5-c] oksazolidin-3-on , smp. 82-84°C.
Eksempel 24
Erytro- 1- fenyl- pyrrolidino[ 1, 5- c] oksazolidin- 3- on
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 3,5 g (0,02 mol) erytro-f enyl-(pyrrolidin-2-.yl)-metanol, 10,1 g trietylamin og 110 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen krystallinsk erytro-1-fenyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, smp. 67-69°C, samt utgående fra 5,0 g (0,028 mol) treo-fenyl-(pyrrolidin-2-yl)-metanol, 14,1 g trietylamin og 154 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen, krystallinsk treo-l-fenyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on,
smp. 66-67°C.
Eksempel 25
Erytro- og treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-tetrametylen-piperidino [ 1, 6- c] oksazolidin- 3- on
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man utgående fra 1,9 g (0,006 mol) erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetra-metylenpiperidin-2-yl)-metanol i 70 ml toluen, 15,6 ml av en 12,5%-ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning og '9,8 ml
av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen ved opparbeidelse eller 1 time, krystallinsk erytro-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-tetrametylen-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, smp. 152-153°C, samt utgående fra 1,4 g (0,0045 mol) treo-(3,4-diklorfenyl )-(6,6-tetrametylen-piperidin-2-yl)-metanol oppløst i 60 ml toluen, 11,8 ml av en 12,5%-ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning og 7,4 ml av en 20%-ig fosgen-oppløsning i toluen, etter opparbeidelse etter 1 time, krystallinsk treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-tetrametylen-piperidino [1,6-c]oksazolidin-3-on, smp. 101-103 C.
Det som utgangsmateriale tjenende erytro- hhv. treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylen-piperidin-2-yl)-metanol
. kan f.eks. fremstilles på følgende måte:
a) Av 72,4 g (0,4 mol) l-brom-4-etoksybutan,
33,7 g (0,4 mol) cyklopentanon og 10 g magnesium i 150 ml dietyleter får man 1-(4-etoksybutyl)-cyklopentanol, kokepunkt Q = 7 3-75°C.
b) Av 32,8 g (0,176 mol) 1-(4-etoksybutyl)-cyklopentanol, 12 g kaliumcyanid i 23 ml iseddik og 44 g konsentrert
svovelsyre i 23 ml iseddik får man etter alkalisk opparbeidelse 1-(4-etoksybutyl)-cyklopenylamin, kp.16=130-132°C.
°) Av 16 g (0,086 mol) 1-(4-etoksybutyl)-cyklopentyl-amin og 90 ml 48%-ig vandig bromhydrogen får man l-(4-brombutyi)-cyklopentylamin-hydrobromid, smp. 205-206°C.
d) Av 24,2 g (0,08 mol) 1-(4-brombutyl)-cyklopentylamin-hydrobromid i 300 ml vann og 80 ml n-natronlut får man
6-azaspiro[4,5]decan, kp.lnoo= 67-69°C. Det tilsvarende hydrobromid smelter ved 161-163 C.
e) Analogt den i eksempel 8 d) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 15,6 g (0,071 mol) 6-azaspiro[4,5]decan, oppløst i 30 ml vann og 15 ml iseddik ved behandling med 29,4 ml av en 50%-ig vandig natriumnitrit-oppløsning 6-nitroso-6-azaspiro[4,5]decan som gul væske, kp. nn, = 174-177 C. f) Analogt den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåte får man utgående fra 10,9 g (0,065 mol) 6-nitroso-6-aza-spiro[4,5]decan og 11,4 g (0,065 mol) 3,4-diklorbenzaldehyd krystallinsk erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylen-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol, smp. 148-149°C, samt en gulaktig krystallgrøt, hvori den diastereomere treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylen-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol er anriket. En analyseren prøve av de isomerfrie treo-diastereomerer kan fåes ved filtrering over et skikt silikagel med en toluen/eddiksyreetylester blanding (10:1) som elueringsmiddel. Etter avdampning av oppløsningsmidlet utfeller produktet i form hvite krystaller med smp.151-152°C. g) Analogt til den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåte får man av 10,3 g (0,03 mol) erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetra-metylen-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i en toluen/dioksanblanding krystallinsk 'erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylen-piperidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, sm<p.>281-282°C. Den av saltet frigjorte base smelter ved 116-118°C. h) Analogt den ovenfor under g) beskrevne omsetning får man utgående fra 3,3 g (0,009 mol) treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylen-l-nitroso-piperidin-2-yl)-metanol ved behandling med klorhydrogen-gass i toluen, 3,2 g krystallinsk treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylen-piperidin-2-yl)-metanol-hydroklorid, smp. 261-262°C. Den av'saltet frigjorte base smelter ved 172-173°C.
Eksempel 26
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1-25 kan videre fremstilles følgende forbindelser:
i
treo-(3-cyanofenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(3-cyanofenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on,
erytro- samt treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dietyl-piperidino-[1,6-c]oksazolidin-3-on,
erytro- samt treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-di-n-pentyl-piperidino-[1, 6-c]oksazolidin-3-on,
erytro- samt treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-tetrametylen-piperidino-[1,6-c]oksazolidin-3-on og
erytro- samt treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-pentametylen-piperidino-[1,6-c]oksazolidin-3-on.
Eksempel 27
Tabletter som inneholder 25 mg virksomt stoff, f.eks. treo-
i (3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, kan fremstilles som følger:
Bestanddeler (for 1000 tabletter)
Fremstilling:
Samtlige faste ingredienser blir først drevet gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvparten av stivelsen. Den andre halvpart av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjon tilsettes en kokende opp-løsning av polyetylenglykol i lOOml vann og blandingen, dersom nødvendig ved tilsetning av vann, granuleres. Granulatet tørkes over natt ved 34°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave
tabletter med ca. 6 mm diameter.
Eksempel 28
Tabletter inneholdende 10 mg virksomt stoff, f.eks. treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetylpiperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on kan fremstilles på følgende måte:
Bestanddeler (for 1000 tabletter)
Fremstilling
Samtlige faste ingredienser blir først drevet gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvparten av stivelsen. Den andre halvdel av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjon tilsettes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann og blandingen, dersom nødvendig under tilsetning av vann, granuleres. Granulatet tørkes over natt ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter med ca. 6 mm diameter.
Eksempel 2 9
Tabletter inneholdende 75 mg virksomt stoff, f.eks. treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, kan fremstilles på følgende måte:
Bestanddeler (for 1000 tabletter)
Fremstilling
Samtlige faste ingredienser blir først drevet gjennom en
, sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvdelen av stivelsen. Den andre halvdel av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjon tilsettes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann og blandingen,;dersom nødvendig under tilsetning av vann, granuleres. Granulatet tørkes over natten ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider
konkave tabletter med ca. 6 mm diameter.
Eksempel 30 På analog måte som beskrevet i eksemplene 27-29 kan også fremstilles farmasøytiske preparater som inneholder en annen forbindelse med formel I hhv. en forbindelse med formel V eller et salt derav, hver gang i henhold til eksemplene 1-26 eller treo-l-fenyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on hhv. et salt derav.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av trisubstituerte oksazolidinoner med formelen
hvor R^ betyr en aryl- eller heteroarylrest, R2 og R^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl eller tilsammen laverealkylen og alk står for laverealkylen, hvis valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående karbonatomer i 1,3-stilling, med det forbehold at i forbindelser med (-)-trans-anordning av hydrogenatomene i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen er R^ forskjellig fra usubstituert fenyl, når R2 og R^ står for hydrogen og alk betyr 1,3-propylen, og deres salter, karakterisert ved at mana) i en forbindelse med formelen
hvor X betyr en i karbonylgruppen overførbar rest, eller i et salt derav, overfører X i karbonylgruppen, ellerb) cykliserer intramolekylært en forbindelse med formelen
hvor X^ betyr en nukleofug avgangsgruppe, eller et salt derav, eller
c) i en forbindelse med formelen
hvor alk <1> betyr en gruppe med formelen -alk-C(R2 )(R^ )-,
-alki:C-C(R2) (R3)- eller -alkIi:E=C (R2) - som er bundet til nitrogenatomet i oksazolidinringen over C(R~ )(R.,)- hhv.
II
=C(R~) gruppen, hvorved alk betyr en laverealkenylenrest
III
og alk betyr en laverealkanyliden- hhv. laverealkenyl-ylidenrest, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående karbonatomer i 1,3-stilling, metter dobbeltbindingen(e) i oksazolidinringen og eventuelt resten av alk" <1> " og dersom ønsket oppspalter en ved fremgangsmåten oppnåelig isomerblanding i komponentene hhv. isolerer av en slik blanding det eller de ønsked(e) isomer(ene), omdanner en ved fremgangsmåten oppnådd forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig fri forbindelse i et salt eller et ved fremgangsmåten oppnåelig salt i den frie forbindelse eller i et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I,
hvor betyr en usubstituert eller med laverealkyl med til og med 4 C-atomer, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl substituert fenyl-, naftyl-, furyl-, tienyl-. pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-eller pyrazinylrest, og hvori enten R2 og R^ uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller laverealkyl med til og med 4 C-atomer eller tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-, 1,4-, eller 1,5-stilling, og alk betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer, hvis valenser utgår fra naboplaserte C-atomer, eller R2 og R^ betyr uavhengig av hverandre laverealkyl med til og med 4 C-atomer eller tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-, 1,4-eller 1,5-stilling og alk betyr laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis valenser utgår fra til hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling, eller et salt derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formelen I, hvor R^ betyr usubstituert fenyl eller fenyl substituert med laverealkyl, med til og med 4 C-atomer, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, halogén med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl, eller usubstituert furyl, tienyl eller pyridyl, R2 og R^ betyr hver laverealkylrester med til og med 4 C-atomer eller tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer, i 1,4-eller 1,5-stilling og alk står for etylen eller 1,3-propylen, eller et salt derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I,
hvor betyr fenyl substituert med halogen med atomnummer til og med 35, R2 og R^ fremstiller samme laverealkylrester med til og med 4 C-atomer og alk står for etylen, eller et salt derav.
5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-4, karakterisert ved at man fremstiller treo-diastereomeren,
hvor hydrogenatomene i 4- og 5-stilling i oksazolidinringen er mot hverandre trans-stående, eller et salt derav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller erytro-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin- 3-on, treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(4-klorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[l,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3-metylfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c] oksazolidin-3-on, treo-1-(3-metylfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-l-fenyl-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-onf treo-l-fenyl-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(1-naftyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(1-naftyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on,
erytro-1-(3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[ 1,5-c]-oksazolidin-3-on, treo-1-(3-trifluormetylfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino[1,5-c] oksazolidin-3-on, erytro-1- (3-klorfenyl) -5, 5-dimetyl-piperidino [1 ,-6-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]-oksazolidin-3-on, treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(2,6-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]-oksazolidin-3-on, treo-1-(2,6-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3-cyanofenyl)-5,5-dimetylpyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(3-cyanofenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(2,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c] oksazolidin-3-on, treo-1-(2,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(4-pyridyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(4-pyridyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on,
erytro-1-(3-klorfenyl)-5,5-dietyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-dietyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3-klorfenyl)-5,5-di-n-pentyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-di-n-pentyl-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on,
erytro-1-(3-klorfenyl) -5,5-tetrametylen-piperidino[1,6-c] oksazolidin-3-on, treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-tetrametylenpiperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3-klorfenyl)-5,5-pentametylen-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, treo-1-(3-klorfenyl)-5,5-pentametylen-piperidino[1,6-c]oksazolidin-3-on, erytro-l-fenyl-pyrrolidino[1,5-c]oksazolidin-3-on, erytro-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-tetrametylen-piperidino-[1,6-c]oksazolidin-3-on eller treo-1-(3,4-diklorfenyl)-5,5-tetrametylen-piperidino[1,6-c]-oksazolidin-3-on
eller et salt derav.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-6, karakterisert ved at man fremstiller (+)-treo-enantiomeren av en forbindelse med formel I med treo-konfigurasjon eller et salt derav.
8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-6, karakterisert ved at man fremstiller (-)-treo-enantiomerer av en forbindelse med formel I med treo-konfigurasjon.
9. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel
hvor betyr en aryl- eller heteroarylrest, R2 og R^ betyr uavhengig av hverandre laverealkyl eller tilsammen laverealkylen, og alk står for laverealkylen, hvis valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående karbonatomer i 1,3-stilling, og deres salter, karakterisert ved at mana) av en forbindelse med formelen
hvor en av restene Yg og Y^ betyr en avspaltbar rest og den andre hydrogen, eller et salt derav, avspalter den avspaltbare rest under innføring av et hydrogenatom, ellerb) cykliserer en forbindelse med formelen
hvor Yg er hydroksy og en av restene Yg og Y^Q betyr reaksjonsdyktig,foresteret hydroksy, eller Yg og Yg står tilsammen for epoksy, hvorved den gjenværende rest Yg hhv.
Y^ q betyr amino eventuelt i intermediær beskyttet form-og/eller amino substituert med en avspaltbar rest, eller et salt derav, eller
c) i en forbindelse med formelen
i hvilken nitrogenatomet kan være intermediært beskyttet, eller et salt derav, reduserer karbonylgruppen til karbinolgruppen, dersom nødvendig avspalter beskyttelsesgruppen og dersom ønsket epimeriserer den ifølge en av fremgangsmåtene a) til c) oppnåelig forbindelse,- oppspalter en ved fremgangsmåten oppnåelig isomerblanding i komponentene hhv. fraskiller av en slik blanding det eller de ønsked(e) isomer(ene), omdanner en ved fremgangsmåten oppnåelig forbindelse i en annen forbindelse med formel V, og/eller overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig fri forbindelse i et salt hhv. et ved fremgangsmåten oppnåelig salt i den frie forbindelse eller i et annet salt.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel V, hvor betyr en usubstituert eller med laverealkyl med til og med 4 C-atomer, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl substituert fenyl-, naftyl-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl, tiazolyl-, oksazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl- eller pyrazinylrest, R2 og R^ betyr uavhengig av hverandre laverealkyl med til og med 4 C-atomer eller tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-, 1,4- eller 1,5-stilling, og alk betyr laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valens utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,3-stilling, eller et salt derav.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel V,
hvor R^ betyr usubstituert fenyl eller fenylsubstituert med laverealkyl med til og med 4 C-atomer, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl eller usubstituert furyl, tienyl eller pyridyl, R2 og R^ betyr hver sammen laverealkylrester med til og med 4 C-atomer eller tilsammen laverealkylen med til og med 7 C-atomer, hvis frie valenser utgår fra naboplaserte eller til hverandre stående C-atomer i 1,4- eller 1,5-stilling, og alk står for etylen, eller et salt derav.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 9., karakterisert ved at man fremstiller erytro-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(3-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(3,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(4-klorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(3-metylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-fenyl-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-fenyl-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(1-naftyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(1-naftyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(3-trifluormetylfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol, treo-(3-klorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol, erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol, treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-dimetylpiperidin-2-yl)-metanol, erytro-(3-cyanofenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(3-cyanofenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(2,4-diklorfenyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(4-pyridyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, treo-(4-pyridyl)-(5,5-dimetylpyrrolidin-2-yl)-metanol, erytro-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylenpiperidin-2-yl)-metanol eller treo-(3,4-diklorfenyl)-(6,6-tetrametylenpiperidin-2-yl)-metanol eller et salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH301283 | 1983-06-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO842221L true NO842221L (no) | 1984-12-03 |
Family
ID=4246645
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO842221A NO842221L (no) | 1983-06-02 | 1984-06-01 | Fremgangsmaate til fremstilling av trisubstituerte oksazolidinoner |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO842221L (no) |
-
1984
- 1984-06-01 NO NO842221A patent/NO842221L/no unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69208868T2 (de) | 5-heteroyl indol derivate | |
AU2002323787B2 (en) | Spiro compounds | |
DE69809758T2 (de) | Indol verbindungen als cox-2 inhibitoren | |
NO329617B1 (no) | Tiazolderivater med CB1-antagonistisk, agonistisk eller partiell agonistisk aktivitet | |
NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
JP2009518294A (ja) | 炎症性疾患および細菌性疾患の処置のための化合物 | |
US5409941A (en) | 5-heteroyl indole derivatives | |
NO176143B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[4(1-substituert 4-piperazinyl)butylÅ-4-tiazlidinoner | |
EP2970223B1 (en) | Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use | |
Taillier et al. | Synthesis of 3-oxooxa-and 3-oxoazacycloalk-4-enes by ring-closing metathesis. Application to the synthesis of an inhibitor of cathepsin K | |
NO881411L (no) | Substituerte pyrroler. | |
PL82184B1 (no) | ||
KR920001466B1 (ko) | 락탐 유도체 및 그의 제조방법 | |
NO126370B (no) | ||
CA2124306C (en) | Quinazolinone derivatives | |
NO885117L (no) | Substituerte hydroksylaminer. | |
GB2092139A (en) | Imidazoline derivatives | |
NO842221L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av trisubstituerte oksazolidinoner | |
Pawar et al. | Synthesis of 1, 5-disubstituted 4-haloimidazoles from α-aminonitriles | |
US7456210B2 (en) | Benzyloxy derivatives | |
EP0128120A2 (de) | Trisubstituierte Oxazolidinone | |
NO885711L (no) | Hydrerte 1-benzooksacykloalkylpyridinkarboksylsyreforbindelser. | |
NO166444B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azabicykloheptaner. | |
JP2004502694A (ja) | チエノピロリジノン | |
NO841987L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrazolderivater med terapeutisk aktivitet |