NO126370B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO126370B NO126370B NO00170340A NO17034067A NO126370B NO 126370 B NO126370 B NO 126370B NO 00170340 A NO00170340 A NO 00170340A NO 17034067 A NO17034067 A NO 17034067A NO 126370 B NO126370 B NO 126370B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- pyrryl
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 21
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 17
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 10
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 10
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 claims description 3
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 claims description 2
- 238000005672 Willgerodt-Kindler rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002633 imido ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 71
- -1 p-l-pyrryl-phenyl- Chemical group 0.000 description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 45
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 36
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 25
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 23
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- REEGEVWKFIVCQX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyrrol-1-ylphenyl)butanoic acid Chemical compound N1(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)CC REEGEVWKFIVCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 18
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 16
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical class COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KCZGWRZYJZGMQW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyrrol-1-ylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1N1C=CC=C1 KCZGWRZYJZGMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbuta-1,3-diene Chemical compound CC(=C)C(C)=C SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WAPLXGPARWRGJO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(N)C=C1 WAPLXGPARWRGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- UCMFZAZGBPYDAD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-pyrrol-1-ylphenyl)acetic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1N1C=CC=C1)CC(=O)O UCMFZAZGBPYDAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWCOHXICZCDKPF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyrrol-1-ylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1C=CC=C1 BWCOHXICZCDKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLSIIPKSANRIGS-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrol-1-ylbenzoic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1C=CC=C1 NLSIIPKSANRIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NNTMDTSGHWLWKT-UHFFFAOYSA-N (5-acetyloxyoxolan-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCC(OC(C)=O)O1 NNTMDTSGHWLWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000008063 acylals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanoacetic acid Natural products OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- KGGLRUUIPVNGRB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-amino-3-bromophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(N)C(Br)=C1 KGGLRUUIPVNGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- YPRRXCOKSULRJW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-pyrrol-1-ylphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1N1C=CC=C1 YPRRXCOKSULRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- LCCOABBGIIETER-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-3-methyloxolane Chemical compound COC1CC(C)C(OC)O1 LCCOABBGIIETER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANAQSKGWPSBAPF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-pyrrol-1-ylphenyl)propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1C=CC=C1 ANAQSKGWPSBAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGUKTYAEODCQMW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-bromophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1Br LGUKTYAEODCQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUPNPKCVKSNDIU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyrrol-1-ylphenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(CC#N)=CC=C1N1C=CC=C1 TUPNPKCVKSNDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJGQDQXAACROGX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyrrol-1-ylphenyl)butanamide Chemical compound N1(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)N)CC SJGQDQXAACROGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMTMQKHGPLEWKW-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(C)(C1=CC=C(C=C1)N1C=CC=C1)O)=O Chemical compound C(C)OC(C(C)(C1=CC=C(C=C1)N1C=CC=C1)O)=O SMTMQKHGPLEWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- KLABMFIJWMBVMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-pyrrol-1-ylphenyl)acetate Chemical compound C(C)OC(CC1=CC=C(C=C1)N1C=CC=C1)=O KLABMFIJWMBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUPIMBFHABUTTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-(4-pyrrol-1-ylphenyl)propanoate Chemical compound C(C)OC(C(C#N)(C1=CC=C(C=C1)N1C=CC=C1)C)=O FUPIMBFHABUTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)ethanone Chemical class CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXDGPUOOPJCGOL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pyrrol-1-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1C=CC=C1 DXDGPUOOPJCGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMICWPLYQLEPQQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-carboxypropyl)phenyl]pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C(CC)C1=CC=C(C=C1)N1C(=CC=C1)C(=O)O JMICWPLYQLEPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZYGYLSHLHOMAO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-2-methyloxolane Chemical compound COC1CCC(C)(OC)O1 GZYGYLSHLHOMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKRDXDRZJYSWJL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-4-pyrrol-1-ylphenyl)acetic acid Chemical compound BrC=1C=C(C=CC1N1C=CC=C1)CC(=O)O JKRDXDRZJYSWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGBKBLCIMQPSCO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetamido-3-bromophenyl)acetic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1Br GGBKBLCIMQPSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFVLZQLMKNSJDY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetamidophenyl)-2-oxoacetic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)C(O)=O)C=C1 UFVLZQLMKNSJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNPFHSPLVUBKAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1Cl RNPFHSPLVUBKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNTIQRYMOADNDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-2-oxoacetic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)C(O)=O)C=C1 ZNTIQRYMOADNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOMVICAMAQURRN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C=C1 WOMVICAMAQURRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXNJGLAVKOXITN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)acetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CC#N)C=C1 PXNJGLAVKOXITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJRRQXYWFQKJIP-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuran Chemical compound CC=1C=COC=1 KJRRQXYWFQKJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEHNRUNQZGRQHU-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanal Chemical compound CC(=O)CCC=O KEHNRUNQZGRQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNXPCFWROFHBQI-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(C)C1=CC=C(C=C1)N1C=CC=C1)=O Chemical compound C(C)OC(C(C)C1=CC=C(C=C1)N1C=CC=C1)=O GNXPCFWROFHBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOCPUPMOHUTCL-UHFFFAOYSA-N N1(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)=O Chemical class N1(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)=O UJOCPUPMOHUTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRYCZWONUJYWML-UHFFFAOYSA-N OC(C(=O)O)(C)C1=CC=C(C=C1)N1C=CC=C1 Chemical compound OC(C(=O)O)(C)C1=CC=C(C=C1)N1C=CC=C1 QRYCZWONUJYWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- KSTSKZBJCVLLKS-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.C1=CC=CC=C1 KSTSKZBJCVLLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- CFNDVXUTYPXOPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-aminophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 CFNDVXUTYPXOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOELSWUYONNGSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-pyrrol-1-ylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N1C=CC=C1 FOELSWUYONNGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTDBPWPSHBVVMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.CCOC(C)=O QTDBPWPSHBVVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 2
- OFGGZGXWRWYORO-UHFFFAOYSA-N methanol;tetrachloromethane Chemical compound OC.ClC(Cl)(Cl)Cl OFGGZGXWRWYORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAHHESPRHNGMCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=CC=C(N)C=C1 NAHHESPRHNGMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBAYAOOQJWDHLM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-pyrrol-1-ylphenyl)butanoate Chemical compound COC(C(CC)C1=CC=C(C=C1)N1C=CC=C1)=O DBAYAOOQJWDHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- WECHHDJTILFYQT-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 WECHHDJTILFYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- IVQFYPYBOJPSGG-UHFFFAOYSA-N (1-acetyloxy-4-oxobutyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC(OC(C)=O)CCC=O IVQFYPYBOJPSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical class C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZPWZDTGSHCRX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-2-chlorophenyl)-2-chloroethanone Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)CCl)C(Cl)=C1 XXZPWZDTGSHCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMVJBACZFHISI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N)C(Br)=C1 ASMVJBACZFHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKOEPZVUTWCIO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(1h-pyrrol-3-yl)ethanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)CC=1C=CNC=1 IAKOEPZVUTWCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNCSCBPQSPQFAW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutanedial Chemical compound O=CC(C)C(C)C=O BNCSCBPQSPQFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYOHYLFTHUHLC-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(3,4-dimethylphenoxy)oxolane Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1OC1OC(OC=2C=C(C)C(C)=CC=2)CC1 CTYOHYLFTHUHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFVASXBRVLAXGV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorooxolane Chemical compound ClC1CCC(Cl)O1 CFVASXBRVLAXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIYIFXQFKNWHKE-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-3-methyl-2,5-dihydrofuran Chemical compound COC1OC(OC)C(C)=C1 XIYIFXQFKNWHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTYEUNQFXTDNF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-pyrrol-1-ylphenyl)butanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1N1C=CC=C1)C(C(=O)O)CC BOTYEUNQFXTDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKGOXFOTBQTLW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-chlorophenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 APKGOXFOTBQTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZNSOUNSPXGGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)pentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C1=CC=C(N)C=C1 BAZNSOUNSPXGGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQIDATFHAZAIME-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(=C)C(O)=O)C=C1 OQIDATFHAZAIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVABDEFBDPWHJL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LVABDEFBDPWHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMDJCJNCYZFPG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KTMDJCJNCYZFPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBWORVIATVYFQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyrrol-1-ylphenyl)butanenitrile Chemical compound N1(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C#N)CC VBWORVIATVYFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGPBVJWCIDNDPN-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C=O DGPBVJWCIDNDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTDCXVYVAKQZFA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,4-dimethylpyrrol-1-yl)phenyl]acetic acid Chemical compound CC1=CN(C=C1C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)O PTDCXVYVAKQZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVWHXAYBOYLSRL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-chloroethoxy)oxolane Chemical compound ClCCOC1CCC(Cl)O1 LVWHXAYBOYLSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=CC=C1 VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- LMFZOLSUZRSCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-(4-pyrrol-1-ylphenyl)butanenitrile Chemical compound C(C)C(C#N)(CC)C1=CC=C(C=C1)N1C=CC=C1 LMFZOLSUZRSCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGBNVUCFHRXFI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-pyrrol-1-ylphenyl)propanedioic acid Chemical compound CC(C(=O)O)(C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)N1C=CC=C1 XNGBNVUCFHRXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPPGEDHWKAEDR-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedial Chemical compound O=CC(C)CC=O BQPPGEDHWKAEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNSFEAWWGGSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-4-methylheptanedinitrile Chemical compound N#CCCC(C)(C(=O)C)CCC#N XWNSFEAWWGGSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKOFYQBBUSZDKJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxohexanal Chemical compound CCC(=O)CCC=O KKOFYQBBUSZDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLDTUTXSKNRGY-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybuta-1,3-dienoxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=CC=COC1=CC=CC=C1 QSLDTUTXSKNRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N Actarit Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQMOGOKAYDMOR-UHFFFAOYSA-N CC(=C)C=C.CC(=C)C=C Chemical compound CC(=C)C=C.CC(=C)C=C KJQMOGOKAYDMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005665 Clauson-Kaas synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006217 Nerdel homologation reaction Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004153 Potassium bromate Substances 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBRCQTOOSIDDOJ-GGWOSOGESA-N [(1e,3e)-4-acetyloxybuta-1,3-dienyl] acetate Chemical compound CC(=O)O\C=C\C=C\OC(C)=O XBRCQTOOSIDDOJ-GGWOSOGESA-N 0.000 description 1
- RMTWWXFAFONXIP-UHFFFAOYSA-M [Br-].N1(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)[Mg+] Chemical compound [Br-].N1(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)[Mg+] RMTWWXFAFONXIP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950003218 actarit Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVGLBXWFOSHCCP-UHFFFAOYSA-N chloroform;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)(Cl)Cl MVGLBXWFOSHCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOMAKVRRCRCMPH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-chloro-4-pyrrol-1-ylphenyl)propanedioate Chemical compound C(C)OC(C(C(=O)OCC)C1=CC(=C(C=C1)N1C=CC=C1)Cl)=O OOMAKVRRCRCMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIVOVHXWYYCDSX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(4-pyrrol-1-ylphenyl)propanedioate Chemical compound C(C)OC(C(C(=O)OCC)C1=CC=C(C=C1)N1C=CC=C1)=O FIVOVHXWYYCDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIFCAAQFEWMBPN-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-ethyl-2-(4-pyrrol-1-ylphenyl)propanedioate Chemical compound C(C)OC(C(C(=O)OCC)(C1=CC=C(C=C1)N1C=CC=C1)CC)=O CIFCAAQFEWMBPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical class COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- GTTXNJLYBJNIAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-bromo-4-pyrrol-1-ylphenyl)acetate Chemical compound C(C)OC(CC1=CC(=C(C=C1)N1C=CC=C1)Br)=O GTTXNJLYBJNIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNMOHZQUVIZMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chloro-4-pyrrol-1-ylphenyl)acetate Chemical compound C(C)OC(CC1=CC(=C(C=C1)N1C=CC=C1)Cl)=O DJNMOHZQUVIZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXUCBZMQKBXZIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-aminophenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C1=CC=C(N)C=C1 OXUCBZMQKBXZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GTVRLHPVICIJFQ-UHFFFAOYSA-N hexane;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.CCCCCC GTVRLHPVICIJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDUYCUJCQMCCJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dimethoxyoxolane-2-carboxylate Chemical compound COC1CCC(OC)(C(=O)OC)O1 YUDUYCUJCQMCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYTIAWGDEWSUGP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-chloro-4-pyrrol-1-ylphenyl)propanoate Chemical compound COC(C(C)C1=CC(=C(C=C1)N1C=CC=C1)Cl)=O WYTIAWGDEWSUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSQLPIGKVBUMBF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C=C1 JSQLPIGKVBUMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVKQVQTWTUJNAT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-pyrrol-1-ylphenyl)propanoate Chemical compound COC(C(C)C1=CC=C(C=C1)N1C=CC=C1)=O FVKQVQTWTUJNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCN SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010653 organometallic reaction Methods 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940094037 potassium bromate Drugs 0.000 description 1
- 235000019396 potassium bromate Nutrition 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UJTRRNALUYKHQE-UHFFFAOYSA-N sodium;diphenylmethylbenzene Chemical compound [Na+].C1=CC=CC=C1[C-](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UJTRRNALUYKHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling av hittil
ukjente, terapeutisk aktive p-l-pyrryl-fenyl-
eddiksyrer og deres estere.
Nærværende oppfinnelse vedrorer analogifremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, substituerte fenyleddiksyrer og deres estere og salter med verdifulle farmakologiske egenskaper.
Substituerte fenyleddiksyrer og deres estere tilsvarende den generelle formel I, hvor R betyr hydrogen eller en lavere alkyl-, alkanyl- eller alkinylgruppe.,
R2hydrogen, en lavere alkyl- eller alkoksygruppe eller et halogenatom og
R^, R^og R^uavhengig av hverandre hydrogen eller
lavere alkylgrupper,
såvel som salter av de under den generelle formel I fallende karboksylsyrer med uorganiske og organiske baser er hittil ikke blitt beskrevet.
Som det nå ble funnet innehar disse nye stoffer verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt analgetisk, antipyretisk og ant i flog i st i sk virkning med meget gunstig terapeutisk in-deks. Disse egenskaper karakteriserer dem som aktivstoffer for lindring og opphevelse av smerter av forskjellig opprinnelse og for behandling av revmatiske og andre inflammatoriske syk-domsprosesser. Administrasjonen kan finne sted oralt, rektalt eller parenteralt.
I forbindelse med den generelle formel I og de tilhorende nedenfor nevnte utgangsstoffer betyr for eksempel: R^ hydrogen eller en lavere alkyl-, alkenyl- eller alkinylgruppe med 1-6 karbonatomer5
R2 hydrogen eller en lavere alkyl- eller alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, et klor-, fluor- eller bromatom;
R3 og R^ uavhengig av hverandre hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1-4 karbonatomer;
R^hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer.
For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I og av salter av de under denne generelle formel fallende karboksylsyrer med uorganiske og organiske baser omsetter man ifolge oppfinnelsen en forbindelse med den generelle formel II, hvor , R2 og R^har den under formel I angitte
betydning,
med en monomer eller polymer, mettet alifatisk y-diokso-forbindelse med hoyst 10 karbonatomer eller med et åpent eller cyklisk, reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av den samme, spesielt med et åpent eller cyklisk acetal henh. ketal, acylal, oc-halogeneter, enoleter eller enolester tilsvarende den generelle formel III,
hvor hoyst to R i hver enhet betyr lavere alkylgrupper og de ovrige hydrogenatomer,
X og x<1>uavhengig av hverandre rester med formlene Rg-0- og Rg-CO-0-,
hvor Rg står for en eventuelt halogensubstituert hydrokarbonrest med hoyst 10 karbonatomer, videre klor- eller bromatomer, eller X<1>sammen med Y' også oksoresten = 0,
Y og Y' uavhengig av hverandre rester med de foran definerte formler R^-O- eller R^-CO-O- eller begge sammen epoksyresten -O-, eller hver sammen med Z
henh. Z' en ytterligere binding tilsvarende de stip-lete linjer og
Z og Z<1>hydrogenatomer, såfremt de ikke har foran-nevnte betydning, og
n betyr 0 eller et lavere helt tall,
eller med en blanding av slike stoffer i varme i nær- eller fravær av et fortynnings- og/eller kondensasjonsmiddel og overforer, hvis bnsket, en erholdt fri karboksylsyre med den generelle formel I til et salt med en uorganisk eller organisk syre.
Som eksempler på ifolge oppfinnelsen anvendbare y-di-oksoforbindelser skal nevnes succinaldehyd, 2-metylsuccinalde-hyd, 2,3-dimetylsuccinaldehyd, levulinaldehyd, 4-okso-heksal-dehyd og 2,5-heksandion.
Av forbindelsene med den generelle formel III, som kan anvendes i stedet for monomere eller polymere , mettete alifatiske y-diokso-forbindelser med hoyst 10 karbonatomer, skal som eksempler på åpenkjedete derivater av det monomere succinaldehyd nevnes dets acetaler, som f.eks. succinaldehyd-mpno-dietylacetal, -bis-dimetylacetal, -bis-dietylacetal, acylaler som succinaldehyd-1,1-diacetat (4,4-diacetoksy-butyraldehyd), enol-etere som 1,4-difenoksy-butadien, enolestere som 1,4-diacetoksy-butadien. Forbindelser med den generelle formel III, hvor Y og Y' sammen danner epoksyresten, er formelle derivater av tetrahydrofuranet, som, alt etter betydningen av X og X 1, rea-gerer som acetalene eller acylalene av succinaldehyd og av andre ifolge definisjonen y-diokso-forbindelser henh. som åpenkjedete a-halogenetere. Slike forbindelser er f.eks. de eventuelt med lavere alkylgrupper substituerte 2,5-dialkoksytetra-hydrofuraner og beslektede forbindelser, som 2,5-bisallyloksy-, 2,5-bis-(2-kloretoksy)-, 2,5-difenoksy- og 2,5-bis-(3,4-xylyl-oksy)-tetrahydrofuran, 2-metyl-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran og 3-metyl-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran, videre 2,5-diacyl-oksy-tetrahydrofuraner, som 2,5-diacetoksy-tetrahydrofuran, såvel som 2,5-dihalogen-tetrahydrofuraner og endelig også forbindelser, som samtidig er å tilregne to typer, som 2-klor-5-(2-kloretoksy)-tetrahydrofuran og 2-allyloksy-5-klor-tetrahydrofuran. Forbindelser med den generelle formel III, hvor "n" er 1 eller hoyere enn 1, og spesielt blandinger av slike forbindelser med forskjellig "n", dannes f.eks. ved behandling av polymert succinaldehyd med mindre enn de til de tilstedeværende succinaldehyd-enheter ekvivalente mengder acetaliserende eller acylerende stoffer henh. stoffblandinger.
Som medium for reaksjonen ifolge oppfinnelsen egner seg ved anvendelse av de frie y-diokso-forbindelser ethvert vilkårlig opplosningsmiddel, i hvilket disse er opploselige, f.eks. meta- noi, etanol eller eddiksyre, acetaler og acylaler av y-diokso-forbindelser såvel som cykliske, acetallignende derivater omsettes med fordel i eddiksyre som bpplosnings- og kondensasjonsmiddel eller i nærvær av katalytiske mengder av et surt kondensasjonsmiddel, som p-toluensulfonsyre, i nær- eller fravær av et inert organisk opplosnings- eller fortynningsmiddel, som f.eks. benzen, toluen, o-diklorbenzen eller acetonitril. Omsetningen av forbindelser med den generelle formel III, hvor X og/eller X' er halogenatomer, finner f.eks. sted i inerte organiske opplosningsmidler, som kloroform eller de foran nevnte. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis mellom værelsestemperatur og kokepunktet for det anvendte opplosnings-eller fortynningsmiddel, hvorved det laveste området kommer på tale spesielt for de sistnevnte halogenforbindelser.
Forskjellige forbindelser med den generelle formel II, som (p-aminofenyl)-eddiksyren og p-amino-hydratropasyren såvel som noen lavere alkylestere av de to syrer, 2-(p-aminofenyl)-smor-syren og 2-(p-aminofenyl)-valeriansyren, er kjente. Ytterligere forbindelser med den generelle formel II er fremstillbare analogt de kjente forbindelser eller etter andre i og for seg kj ente fremgangsmåter.
Etter en modifikasjon med den foran nevnte beslektede fremgangsmåte oppnår man forbindelsene med den generelle formel I og salter av de under denne formel fallende karboksylsyrer, idet man oppvarmer en blanding eller et salt fra en forbindelse med den generelle formel II og en syre med formel IV,
spesielt slimsyre eller sukkersyre, inntil avspaltning av omtrent den firedobbeltemolare mengde vann og den dobbeltmolare mengde karbondioksyd og, hvis onsket, overfores en erholdt under den generelle formel I fallénde, fri karboksylsyre til et salt med en uorganisk eller organisk base. Reaksjonen ifolge oppfinnelsen finner fortrinnsvis sted ved temperaturer mellom 100° og 300° i nær- eller fravær av inerte organiske
opplosningsmidler med gjennomsnittlig eller hoyt kokepunkt eller -område, som f.eks. xyloler, xylolblandinger eller di-etylenglykoldimetyletere. Eventuelt gjennomfores reaksjonen for den hele ansats eller en del av den samme i to trinn, idet man etter oppvarmningen isolerer en tilsvarende p-(2-karboksy-1-pyrryl)-forbindelse som hoved- eller biprodukt og deretter dekarboksylerer gjennom ytterligere oppvarmning. Slimsure eller sukkersure salter av forbindelser med den generelle formel II kan også overfores ved torr destillasjon henh. sublima-sjon til tilsvarende forbindelser med den generelle formel I, idet man nedsetter trykket eventuelt slik at en gunstig reaksjonstemperaturer resulterer.
En tredje modifikasjon for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I og av salter av de under denne generelle formel fallende karboksylsyrer består i at man oppvarmer en forbindelse med den generelle formel V,
hvor R^, R2, R3, R^ og R,, har de under formel I
angitte betydninger,
inntil avspaltning av den ekvimolare mengde karbondioksyd og
overforer, hvis onsket, en erholdt, under den generelle formel I fallende frie karboksylsyre til et salt med en uorganisk eller organisk base. Avspaltningen av den i 2-stilling i pyrrol-ringen bundne karboksylgruppe finner allerede sted ved relativt lave temperaturer, f.eks. mellom 170 - 230°C, fortrinnsvis omkring ca. 200? Den kan gjennomfores i fravær av opplosnings- eller fortynningsmidier, eventuelt kan man som slikt middel tilsette f.eks. hoyerekokende tertiære heterocykliske baser, som kollidin eller kinolin, og som katalysator f.eks. kobberoksyd eller kobberpulver.
Utgangsstoffer med den generelle formel V oppnår man f.eks. ved kondensasjon av forbindelser med den foran definerte generelle formel II med eventuelt tilsvarende definisjonen for R og R^i 3-, 4- eller 5-stilling substituerte, lavere 2,5-di-alkoksy-tetrahydro-2-furankarboksylsyre-alkylestere, analogt den forstnevnte fremstillingsfremgangsmåte for forbindelser med den generelle formel I, og deretter hydrolyse av de erholdte, eventuelt tilsvarende definisjonen for R^, R^, R^0<3 R 4 substituerte l-[p-(l-karboksylmetyl)-fenylJ- henh. l-[p-(l-alkoksykarbonylmetyl }-f enyl J-pyrrol- 2-karboksylsyrealkylestere. Allerede ved den andre nevnte fremgangsmåte ble det omtalt at ved omsetningen av forbindelser med den generelle f ormel II med slimsyre eller sukkersyre kan eventuelt som mellomprodukter (p-2-karboksyl-l-pyrryl)-forbindelser isoleres. Slike er likeledes utgangsstoffer med den generelle formel V, idet R^og R4alltid er hydrogenatomer. Det foran nevnte andre reaksjonstrinn av den andre nevnte fremstillingsfremgangsmåte stem-mer således overens med den foreliggende tredje fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I.
Ifolge en fjerde modifikasjon fremstiller man forbindelser med den generelle formel I, hvor R^er en lavere alkyl-, alkenyl-eller alkiny1gruppe, idet man omsetter en forbindelse med den under den generelle formel I fallende formel Ia,
hvor R2, R^, R^og R5har de under formel I
angitte betydninger,
i nærvær av i det vesentlige den dobbeltmolare henh. ekvimolare mengde av et alkalisk kondensasjonsmiddel, alt etter som R,. er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, med den i det vesentlige ekvimolare mengde av en reaksjonsdyktig ester av en hydroksyforbindelser med den generelle formel VI,
hvor R^' har den under formel I for R^angitte
betydning med unntagelse av hydrogen,
d.v.s. står for en lavere alkyl-, alkenyl- eller alkinylgruppe, frisetter fra det eventuelt dannede alkalisalt, hvis onsket, en under den generelle formel I fallende karboksylsyre og overforer denne, hvis onsket, igjen til et salt med en uorganisk eller organisk base. Under i det vesentlige dobbeltmolare henh.. ekvimolare mengder av alkaliske kondensasjonsmidler henh. ekvimolare mengder av reaksjonsdyktige estere er slike mengder å forstå, som under hensyntagen til til-gjengeligheten av utgangsstoffet med den generelle formel Ia såvel som skillbarheten av det onskede monoalkyleringsprodukt fra utgangsstoffet på den ene side og av eventuelt meddannet dialkyleringsprodukt på den andre siden gir et mest mulig gunstig utbytte av rent sluttprodukt. Praktisk dreier det seg om ca. 1,8 - 2,6-dobbelt henh. 0,9 - 1,3-dobbelt molare mengder av kondensasjonsmidler, henh. 0,6 - 1,5-dobbelt molar mengde av reaksjonsdyktige estere, beregnet på utgangsstoffet med den generelle formel Ia. Som alkaliske kondensasjonsmidler egner seg f.eks. alkalimetallamider og alkalimetaller, spesielt natriumamid eller natrium, i flytende ammoniakk som reaksjonsmedium ved reaksjonstemperaturer på ca. -80° til værelsestemperatur, fortrinnsvis ca. -50 o til-30 o. Utgangsstoffene med den generelle formel Ia er f.eks. oppnålige etter den forstnevnte såvel som de videre nedenfor nevnte fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I. Som reaksjonsdyktige estere av hydroksyforbindelser med den generelle formel VI, d.v.s. av lavere alkanoler, alkenoler og alkinoler, egner seg f.eks. halogenidene, som bromider, jodi-der og klorider, videre sulfonsyreestere, som metansulfon-syre- og p-toluensulfonsyreester, såvel som dimetylsulfat og dietylsulfat.
Ifolge en femte modifikasjon oppnår man forbindelser med den generelle formel I og salter av de under denne formel fallende frie syrer, idet man lar en forbindelse med den generelle for mel VII,
hvor A^betyr en lavere alkoksykarbonylgruppe (■CO-0-alkyl) eller cyanogruppen og
A2en lavere alkoksykarbonylgruppe (COO-alkyl),
en lavere alkoksalylgruppe (-CO-CO-0-alkyl), cyanogruppen eller acetylgruppen, og , R2, R3 og R^har de under formel I angitte
betydninger,
reagere med et alkalihydroksyd i organisk, organisk-vandig eller vandig medium eller, ifall hverken A^eller A2er en cyanogruppe, også med et alkalialkanolat i vannfritt medium, eller ifall A2ikke er acetylresten, lar også reagere med en vannholdig mineralsyre, frisetter syren fra det ved anvendelse av et alkalihydroksyd eventuelt forst erholdte alkalisalt av en dikarboksylsyre eller av en dikarboksylsyre-monoalkylester og oppvarmer inntil avspaltning av den ekvimolare mengde karbondioksyd og eventuelt karbonmonoksyd og, overforer, hvis onsket, en erholdt fri karboksylsyre til et salt med en uorganisk eller organisk base.
Omsetningene med alkalihydroksyder, spesielt natrium- eller kaliumhydroksyd, gjennomfores fortrinnsvis i varme. Som reaksj onsmedium tjener f.eks. en lavere alkanol, som metanol,
etanol, isopropanol eller n-butanol, videre et alkandiol eller en monoalkyleter av det samme, f.eks. etylenglykol, 2-metoksy-etanol eller 2-etoksyetanol, idet de nevnte oppi6sningsmidler eventuelt tilsettes vann i volumforholdet på ca. 10:1 til 1:2. Videre kan som reaksjonsmedium også vann eller f.eks. en blanding av vann med vannopploselige, eterlignende opplosningsmidler som dioksan eller tetrahydrofuran, anvendes.
Ved omsetninger av under den generelle formel VII fallende
malonsyredialkylestere, aceteddiksyrealkylestere eller alkok-syalkyleddiksyre-alkylestere med alkalialkanolater foreligger fortrinnsvis det samme lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol, n-butanol, som komponent av utgangsesteren og av alkanolatet også som reaksjonsmedium. Man kan også ved anvendelse av en relativt hdyerekokende, med den som esterkomponent foreliggende, lavere alkanol ikke identiske alkanol som reaksjonsmedium og avdestill.ering av en del derav samtidig med omsetningen ifolge definisjonen gjennomfore en omestring eller ta på kjopet en partiell omestring, ifall den som reaksjonsprodukt fremkommende ester med den generelle formel I ikke direkte skal anvendes som aktivstoff, men skal hydrolyseres til tilsvarende syre. Videre kan som reaksj onsmedium i stexdet for en lavere alkanol f.eks. også et inert organisk opplosningsmiddel, som f.eks. benzen eller toluen, anvendes.Omsetningen ifolge definisjonen gjennomfores ved værelsestemperatur eller oket temperatur, f.eks. ved koketemperatur for det anvendte reaksj onsmedium.
Mens ved omsetningen med alkalihydroksyder under energiske reaksjonsbetingelser, f.eks. i en kokende blanding av etylenglykol med lite vann, i foran nevnte fremgangsmåte direkte salter henh. estere av monokarboksylsyrer med den generelle formel I dannes, oppnår man under mildere betingelser, f.eks. i vann eller i lavere alkanoler, forst salter av dikarboksylsyrer, henh., når en under den generelle formel VII fallende dikarboksylsyredialkylester omsettes med bare den ekvimolare mengde av et alkalihydroksyd, salter av dikarboksylsyre-mono-alkylestere. Fra disse frisettes ifolge fremgangsmåten de tilsvarende dikarboksylsyrer henh. dikarboksylsyremonoalkylestere med den generelle formel Vila,
hvor m betyr O eller 1, og
R-^, R2,<R>3, R4og R^har den under formel I
angitte betydning,
og spaltes deretter til forbindelser med den generelle formel I. De som mellomprodukter foreliggende forbindelser med den generelle formel Vila er ikke bare fremstillbare ifolge den foran definerte fremgangsmåte fra forbindelser med den generelle formel VII, men også på andre måter. F.eks. lar dikarboksylsyrer med den generelle formel Vila seg fremstille ved hydrogenering av tilsvarende dibenzylestere såvel som ved mild, sur hydrolyse fra di-tert. butylestere, mens dikarboksylsyremonoalkylestere med den generelle formel Vila er oppnålige f. eks. ved hydrogenering av tilsvarende benzy]aLkylestere eller også ved hydrolyse av tilsvarende dialkylestere under milde betingelser, f.eks. ved hjelp av den ekvimolare mengde av et alkaliacetat i den lavere alkanol som tilsvarer gruppen R,..
Videre oppnår man alkalisalter av dikarboksylsyrer med den generelle formel Vila også analogt en videre nedenfor angitt fremgangsmåte for fremstilling av under den generelle formel I fallende karboksylsyrer henh. deres alkalisalter, idet man i stedet for eventuelt tilsvarende definisjonen for R^og substituerte, lavere (p-sulfinylimino-fenyl)-eddiksyre-alkylestere med den generelle formel XIII omsetter tilsvarende (p-sulfi-nylimino-fenyl)-malonsyre-dialkylester, -oksaleddiksyredialkyl-ester eller cyaneddiksyre-alkylester med butadien eller alkyl-substituerte butadiener med den generelle formel XIV og lar de til forbindelser med den generelle formel SV analoge anlei-ringsprodukter reagere med alkalihydroksyder, fortrinnsvis i organisk eller vandig-organisk medium i varme.
Den foran definerte fremgangsmåte omfatter derfor også en utfo-relsesform, ifolge hvilken man oppvarmer en fra en forbindelse med den generelle formel VII eller på annen måte fremstilt forbindelse med den generelle formel Vila, hvor m, R^, R2, R-j, R 4 og R5 har den der henh. under formel I angitte betydning, inntil avspaltning av den ekvimolare mengde karbondioksyd og, eventuelt, karbonmonoksyd i nær- eller fravær av en katalysator og av et opplosnings- eller fortynningsmiddel, og overforer, hvis onsket, en erholdt fri karboksylsyre til et salt med en uorganisk eller organisk base.
Utgangsstoffer med den generelle formel VII fremstilles f.eks. ved å gå ut fra lavere [p-(1-pyrryl)-fenylJ-eddiksyre-alkylestere, som eventuelt er substituert tilsvarende definisjonen for R3og R 4 og tilsvarer den generelle formel Ia, henh. ved å gå ut fra eventuelt tilsvarende substituerte [p-(1-pyrryl) -fenylJ-acetonitriler, som på sin side er oppnålige analog den forst nevnte fremstillingsfremgangsmåte fra tilsvarende (p-aminofenyl)-acetonitriler. Man kondenserer de nevnte alkylestere henh. nitriler med lavere dialkylkarbonater, lavere oksalsyre-dialkylestere eller eddiksyrealkylestere ved hjelp av alkalimetallalkanolater, idet man oppnår forbindelser med den generelle formel VII med et hydrogenatom som rest R^. Al-kalimetallforbindelsene av disse mellomprodukter omsettes med reaksjonsdyktige estere av hydroksyforbindelser med den generelle formel VI til forbindelser med den generelle formel VII med en fra hydrogen forskjellig rest R^. Rekkefolgen av de forskjellige operasjoner som endelig forer til forbindelser med den generelle formel VII lar seg variere på forskjellig måte, f.eks. kan man gå ut fra p-nitrofenyl-malonsyredialkylestere eller p-nitrofenyl-cyaneddiksyrealkyle stere, redusere disse forst til de tilsvarende p-aminofenyl-forbindelser og på sistnevnte utfore ringslutningen til de tilsvarende p-(1-pyrryl)-fenyl-forbindelser. Videre lar substituerte cyaneddiksyrealkylestere på forskjellige reaksjonstrinn på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning med klorhydrogen og en vannholdig, lavere alkanol, seg omdanne til de tilsvarende substituerte malonsyre-dialkylestere. Da (p-nitrofenyl)-cyaneddiksyrealkylestere ikke bare er fremstillbare fra tilsvarende (p-nitrofenyl)-eddiksyrealkylestere eller (p-nitrofenyl)-acetonitriler, d.v.s. ikke bare fra forbindelser, fra hvilke sluttstoffer med den generelle formel I med et hydrogenatom som R^ville være tilgjengelige på kort vei, men også ved kondensasjon av p-ni-tro-klorbenzen med cyaneddiksyrealkylestere, er den endelige omdannelse av forbindelser med den generelle formel VII til slike med den generelle formel I også da av praktisk betydning, når i de nevnte forbindelser R-^betyr hydrogen.
Endelig kan man fremstille utgangsstof f er med den generelle formel VII også in situ, d.v.s. umiddelbart for deres ifolge fremgangsmåten, direkte spaltning ved hjelp av alkalihydroksyder til alkalisalter av karboksylsyrer med den generelle formel I, i samme arbeidsprosess, fra de tildels allerede nevnte, til forbindelser med den generelle formel XV analoge addisjonspro-dukter av eventuelt tilsvarende definisjonen for R-^ og R2substituerte (p-sulfinylimino-fenyl)-malonsyre-dialkylestere,
-oksaleddiksyre-dialkyiestere, -cyaneddiksyre-alkylestere og -aceteddiksyre-alkylestere med butadien eller alkylsubstituer-te butadiener med den generelle formel XIV, da ringinnsnevrin-gen under dannelse av 1-pyrrylgruppen allerede inntrer under reaksjonsbetingelser, som ikke strekker til for spaltningen ifolge fremgangsmåten til alkalisalter av monokarboksylsyrer, henh. forloper raskere under energiske reaksjDnsbetingelser enn den nevnte spaltning. Etter en sjette modifikasjon fremstiller man forbindelser med den generelle formel ia, idet man omsetter en forbindelse med den generelle formel VIII,
hvor R2, R3og R^har de under formel I angitte
betydninger,
i nærvær av et solvsalt, solvoksyd, kobber eller platin som katalysator med vann, med en lavere alkanol eller en annen hydroksyforbindelse, hydrolyserer en derved erholdt, lavere alkylester, hvis onsket, med en annen hydroksyforbindelse og overforer, hvis onsket, en erholdt karboksylsyre til et salt med en uorganisk eller organiske base. F.eks. forer man en opplosning av diazoketonet med den generelle formel VIII langsomt til en vandig opplosning av solvnitrat og natriumtiosulfat eller til en suspensjon av solvoksyd i en vandig opplosning av natriumtiosulfat, idet temperaturen i den
vandige opplosning henh. suspensjon utgjor ca. 60 - 70°. Ifolge en fordelaktig fremgangsmåtemodifikasjon blander man en opplosning av diazoketonet i en lavere alkanol ved dets koketemperatur porsjonsvis med friskt tilberedt solvoksyd, inntil ingen nitrogenutvikling mer er å fastslå og hydrolyserer, hvis onsket, den dannede lavere alkylester f.eks. ved hjelp av alkanolisk kali- eller natronlut i varme. Utgangsstoffer med den generelle formel VIII er fremstillbare ved omsetning av tilsvarende definisjonen for R2, R3og R^substituert p-(1-pyrryl)-benzoylklorid med diazometan på i og for seg kjent måte. De nodvendige syreklorider er på sin side oppnålige ved kondensasjon av eventuelt tilsvarende definisjonen for R2substituert p-amino-benzosyre med en forbindelse med den foran angitte generelle formel III, analog den forstnevnte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, og deretter behandling av den erholdte, eventuelt substituerte p-(1-pyrryl)-benzosyre med tionylklorid i nærvær av et syrebindende middel, som f.eks. pyridin eller med oksalylklorid.
Etter en syvende modifikasjon oppnår man forbindelser med den generelle formel I, hvor R^er en lavere alkylgruppe, idet man på en forbindelse med den generelle formel IX,
hvor R6og R7betyr hydrogen eller lavere alkylgrupper med tilsammen hoyst 4 karbonatomer, og R2, R3, R4og R(. har de under formel I angitte
betydninger,
lar innvirke katalytisk aktivert hydrogen eller nascerende hydrogen inntil opptagelsen av i det vesentlige den ekvimolare mengde og, hvis onsket, overforer en erholdt karboksylsyre til et salt med en uorganisk eller organisk base. F.eks- hydroge-
nerer man en forbindelse med den generelle formel IX i nærvær av en edelmetallkatalysator, som platin på kull, i iseddik eller etanol ved normaltrykk eller moderat oket trykk eller man reduserer en slik forbindelse ved hjelp av natrium og en lavere alkanol eller ved hjelp av natriumamalgam og vann.
Utgangsstoffer med den generelle formel IX lar seg f.eks. fremstille ved omsetning av metallorganiske p-(1-pyrryl)-fenyl-forbindelser, som f.eks. fra eventuelt tilsvarende definisjonen for R2, Ro og R^substituert p-(1-pyrryl)-fenyllitium eller p-(1-pyrryl)-fenylmagnesiumbromid med pyrodruesyre eller andre, lavere 2-oksoalkansyrer, til eventuelt substituerte 2-[p-(l-pyrryl)-fenylJ-2-hydroksy-alkansyrer, hvis onsket, omdannelse av de samme til lavere alkylestere og i all fall endelig vannavspaltning, f.eks. ved oppvarmning med mineralsyre. De foran nevnte 2-'[p- (1-pyrryl)-fenyl j-2-hydroksy-alkansyrer og deres lavere alkylestere tilsvarer nedenfor angitte generelle formel IXa. De substituerte 2-hydroksy-alkansyrer med denne generelle formel lar seg også fremstille gjennom en ytterligere metallorganisk reaksjon, bestående i omsetningen av eventuelt tilsvarende definisjonen for R2, R3og R^substituerte p-(l-pyrryl)-fenyl-glyoksylsyrer med lavere alkylmagnesiumhalo-genider. Substituerte 2-hydroksy-alkansyrer med den generelle formel IXa med hydrogenatomer som R^og R^oppnås f.eks. også ved anleiring av cyanhydrogen på substituerte acetofenoner med den nedenfor angitte generelle formel XI, hydrolyse av de erholdte cyanhydriner ved hjelp av konsentrerte mineralsyrer i kulde til tilsvarende substituerte 2-hydroksy-alkanamider og ytterligere hydrolyse av de sistnevnte ved hjelp av alkalilu-ter i varme.
En annen tilgang til utgangsstoffer med den generelle, formel
IX med hydrogenatomer som R^ og R^består i reduksjonen av p-nitrol-atropasyre til p-amino-atropasyre og kondensasj on av den sistnevnte med en forbindelse med den generelle formel III analogt den forst nevnte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I. Utgangsstoffer med den generelle formel IX med lavere alkylgrupper som R7og Rg lar seg f.eks. fremstille ved kondensasjon av p-nitrofenylacetoni-tril med lavere dialkylketoner i nærvær av natriumalkoholater , hydrolyse av de erholdte nitriler, reduksjon av nitrogruppen og igjen kondensasjon med forbindelser med den generelle formel III.
Ifolge en ytterligere modifikasjon av den foran nevnte fremgangsmåte reduserer man i stedet for en forbindelse med formel IX en slik med den generelle formel IXa,
hvor 1*2, R^, R^,R^,Rg og R^har de under formel I
henh. formel IX angitte betydninger,
og overforer, hvis onsket, en erholdt karboksylsyre til et salt med en uorganisk eller organisk base. Reduksjonen av forbindelser med den generelle formel IXa finner f.eks. sted ved hjelp av tinn-(II)-klorid i en blanding av saltsyre og eddiksyre, eller ved hjelp av jod og fosfor i iseddik. Reduksjonene gjennomfores fortrinnsvis ved oket temperatur, f.eks. ved ko-ketemperaturen for de nevnte reaksjonsmedier.
Utgangsstoffene med den generelle formel IXa ble allerede foran omtalt som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med den generelle formel IX. Den foreliggende modifikasjon av den åttende fremstillingsfremgangsmåte for forbindelsene med den generelle formel I er således en entrinns variant av en to- ' trinns reaksjonsrekkefolge, ifolge hvilken forst forbindelser med den generelle formel IXa ved vannavspaltning omdannes til forbindelser med den generelle formel IX og de sistnevnte hydrolyseres eller reduseres til forbindelser med den generelle formel I.
Mens etter de forangående fremgangsmåter såvel karboksylsyrer som deres lavere alkylestere er fremstillbare, oppnår man etter en åttende fremgangsmåte de under den generelle formel I fallende karboksylsyrer og deres salter med uorgansie og organiske baser, idet man hydrolyserer et funksjonelt derivat av
en karboksylsyre med den generelle formel, frisetter eventuelt syren fra det erholdte salt og/eller overforer en erholdt syre til et salt. Som utgangsstoffer velger man f.eks. de eventuelt under den generelle formel I fallende lavere alkylestere eller slike funksjonelle derivater av frie karboksylsyrer med den
generelle formel I, som er lett tilgjengelige analogt de forskjellige foran nevnte fremstillingsfremgangsmåter for den frie karboksylsyre og dens alkylestere under anvendelse av andre utgangsstoffer og/eller modifikasjon av de nevnte fremgangsmåter. I spesiell grad holder dette stikk for nitriler, videre også for amider såvel som for estere med andre hydroksyforbindelser som lavere alkanoler.
Ifolge denne modifikasjon hydrolyserer man fortrinnsvis en forbindelse med den generelle formel X,
hvor A.j betyr cyanogruppen, en eventuelt substituert karbamoylgruppe eller en karboksylsyreester- eller imidoestergruppe, og
R^, R2, R3og R^har de under formel I angitte
betydninger,
i alkalisk eller surt medium og frisetter, hvis onsket, fra et erholdt salt den under den generelle formel I fallende karboksylsyre eller overforer en erholdt karboksylsyre til et salt med en uorganisk eller organisk base.
Som utgangsstoffer for hydrolysen anvendbare nitriler, estere, d.v.s. ved siden av lavere alkylestere f.eks. cykloalkyl- og fenylestere, såvel som N,N-disubstituerte amider, spesielt lavere N,N-dialkylamider, pyrrolidider, piperidider og morfoli-der, kan man f.eks. oppnå helt analogt den forst nevnte fremstillingsfremgangsmåte for forbindelser med den generelle formel I, idet man i stedet for de frie karboksylsyrer eller deres lavere alkylestere med den generelle formel I anvender de tilsvarende funksjonelle derivater. Analogt den fjerde fremstillingsfremgangsmåte oppnår man utgangsstoffer med den generelle formel X, hvor betyr en lavere alkyl-, alkenyl- eller alkinylgruppe. Spesielt i betraktning kommer anvendelsen av denne fremgangsmåte for fremstilling av nitriler, som avleder seg fra de under den generelle formel I fallende karboksylsyrer. Derved er, som ved fremstillingen av alkylestere, å anvende den til nitrilet ekvimolare mengde av alkalisk kondensasjonsmiddel. Som slike midler kommer f.eks. natriumamid, litiumhy-drid, natriumhydrid, butyllitium, fenyllitium, trifenylmetyl-natrium, natriummetylat, kaliummetylat, natriumisopropylat, natrium-tert.amylat, kalium- eller natriumhydroksyd på tale,
og som reaksjonsmedium f.eks. også inerte organiske opplosningsmidler, som dietyleter, benzen og toluen, eller, sammen med de foran nevnte alkalimetallalkoholater eller alkalimetallhydrok-syder som kondensasjonsmidler, også lavere alkanoler, som etanol eller metanol. Også analogt en modifikasjon av den nr. fem nevnte fremgangsmåte lar i stedet for frie karboksylsyrer og alkylestre nitriler med den generelle formel X seg fremstille, idet man som utgangsstoffer i stedet for frie dikarboksylsyrer eller dikarboksylsyremonoalkylestere med den generelle formel Vila dekarboksylerer tilsvarende nitrilsyrer. De nevnte forbindelser oppnås på sin side f.eks. ved partiell hydrolyse av tilsvarende cyanoeddiksyre-alkylestere ved hjelp av natronlut ved værelsestemperatur eller moderat forhoyet temperatur. Analogt den nr. fem nevnte fremgangsmåte oppnår man ved omsetning av 2-[p-(1-pyrryl)-fenylJ-acetylacetonitril, som kan være substituert tilsvarende definisjonen for R1, R2og R3, med vannfrie alkalialkoholatopplosninger, nitrilet av den tilsvarende karboksylsyre med den generelle formel I. Endelig oppnår man for hydrolyse egnede, under den generelle formel X fallende nitriler av karboksylsyrer med den generelle formel I ved
omsetning av tilsvarende definisjonen for R^, R^, R^og R^substituerte p-(1-pyrryl)-benzylhalogenider med alkalimetallcyani-der. I stedet for å hydrolysere nitriler med den generelle formel X direkte til karboksylsyrer med den generelle formel I,
kan man også overfore dem forst ved behandling med alkalisk hydrogenperoksydopplosning til de tilsvarende, likeledes under den generelle formel X fallende amider og hydrolyserer de sistnevnte, eventuelt i samme arbeidsprosess, til karboksylsyrene med den generelle formel I. De likeledes som utgangsstoffer med den generelle formel X anvendbare imidoestere henh. deres hy-droklorider dannes ved den på hverandre folgende innvirkning av klorhydrogen og en lavere alkanol på tilsvarende nitriler i vannfritt medium, spesielt i absolutt eter.
Ifolge en videre modifikasjon oppnår man karboksylsyrer, som faller under den snevre formel Ia, idet man oppvarmer en forbindelse med den generelle formel XI,
hvor R2, R^og R. har de under formel I angitte
betydninger,
etter metoder av Willgerodt henh. Willgerodt-Kindler med ammoniumpolysulfid henh. med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin og svovel og hydrolyserer det forst erholdte amid henh. eventuelt mono- eller disubstituert tioamid, frisetter, hvis onsket, den sistnevnte fra det erholdte salt av en under den generelle formel I fallende karboksylsyre og overforer, hvis onsket, til et salt med en uorganisk eller organisk base.Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel XI med ammoniumpolysulfid gjennomfores f.eks. i et medium, i hvilket en eller fortrinnsvis begge reaksjonskomponenter er
minst delvis opploselige, som f.eks. dioksan, i lukket kar ved temperaturer omkring 160 - 220°. Etter modifikasjonen av Kindler kan mån omsette en forbindelse med den generelle formel XI
f.eks. med vandig eller vannfri ammoniakk eller med et lavere mono- eller dialkylamin eller piperidin og med svovel, likeledes i lukket kar og eventuelt i nærvær av pyridin ved temperaturer omkring 140 - 180°. Ifolge den alminneligste utforel-sesform av Kindler-modifikasjonen anvender man som amin morfolin, "hvis kokepunkt på 138° gjor bruken av trykkar overflodig. F.eks. koker man forbindelsen med den generelle formel XI og svovel i overskytende morfolin noen tid, f.eks. i ca. 5 - 40 timer, under tilbakelop og "hydrolyserer det forst erholdte morfolid av en tiosyre tilsvarende den generelle formel XII,
hvor 1*2, R-j og R^har de under formel I angitte
betydninger,
f.eks. ved koking med alkanolisk eller alkanolisk-vandig kalilut eller natronlut.
De som utgangsstoffer nodvendige forbindelser med den generelle formel XI er f.eks. oppnålige ved kondensasjon av eventuelt tilsvarende definisjonen for R2substituert 4'-aminoacetofenon med en forbindelse med den foran angitte generelle formel III analogt den forst nevnte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I.
En tiende modifikasjon for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I består i at man omsetter en forbindelse med den generelle formel XIII,
hvor ' betyr en lavere alkylgruppe, og R^og R2har den under formel I angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel XIV,
hvor R^og R^har den under formel I angitte
betydning,
og behandler reaksjonsproduktet med den generelle formel XV,
hvor R5 * betyr en lavere alkylgruppe, og R1, R2, R3og R^har de under formel I angitte
betydninger,
med et alkalimetallhydroksyd, frisetter, hvis onsket, den sistnevnte fra det erholdte alkalisalt av en under den generelle formel I fallende karboksylsyre og overforer, hvis onsket, til et salt med en uorganisk eller organisk base. F.eks. oppvarmer man en forbindelse med den generelle formel XIII med minst den ekvimolare mengde av en forbindelse med den generelle formel XIV, som f.eks. butadien, isopren eller 2,3-dimetylbuta-dien, lengre tid i et organisk opplosningsmiddel, som f.eks. acetonitril eller cykloheksan, inntil anleringen er inntruf-fet. Det rå reaksjonsprodukt med den generelle formel XV kokes f.eks. med kaliumhydroksyd i en lavere alkanol, som etanol, under tilbakelop, hvorved ringinnsnevring og samtidig hydro-
lyse av estergruppen inntrer.
Utgangsstoffene med den generelle formel XIII er på sin side oppnålige ved omsetning av lavere alkylestere, som faller under den foran angitte formel II, med tionylklorid.
Ifolge en ellevte modifikasjon overforer man en under den generelle formel I fallende karboksylsyre til en lavere alkylester. F.eks. omsetter man en under den generelle formel I fallende karboksylsyre med et lavere diazoalkan, spesielt diazometan, eller i nærvær av et vannavspaltende middel, som f.eks. klorhydrogen, svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller dicykloheksyl-karbodiimid, med en lavere alkanol. Etter en variant av forestringen overforer man den under den generelle formel I fallende karboksylsyre forst til et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat og omsetter sistnevnte eventuelt i nærvær av et syrebindende middel,med en lavere alkanol. F.eks. oppnår man ved oppvarmning av karboksylsyren med tionylklorid i nærvær av et syrebindende middel, som f.eks. pyridin, eller med oksalylklorid det tilsvarende karboksylsyreklorid, som ved omsetning med en lavere alkanol gir den tilsvarende lavere alkylester. Ifolge en annen variant av forestringen overforer man karboksylsyren forst til et metallsalt, spesielt et alkalimetall-, solv- eller blysalt og omsetter dette med en reaksjonsdyktig ester av en lavere alkanol, f.eks. med et lavere alkylhaloge-nid, lavere p-toluensulfonsyrealkylester eller dimetylsulfat. Eventuelt gjennomfores omsetningen i et organisk opplosningsmiddel, som f.eks. benzen, toluen, eter, tetrahydrofuran eller, dioksan og fullstendiggjores ved oppvarmning.
Endelig fremstiller man etter en tolvte modifikasjon under
den generelle formel I fallende lavere alkylester, idet man underkaster et nitril med den generelle formel XVI,
hvor R-p R2, R3og R^har de under formel I
angitte betydninger,
en alkoholyse. Alkoholysen finner sted ved samtidig eller på-hverandre folgende innvirkning av en mineralsyre, en lavere alkanol og eventuelt vann. F.eks. lar man på et nitril med den generelle formel XVI klorhydrogen innvirke i kulde, omsetter det dannede imidklorid-hydroklorid med en lavere, vannfri alkanol til det tilsvarende imidoalkylester-hydroklorid og spalter sistnevnte med vann til tilsvarende, under den generelle formel I fallende lavere alkylester. De som utgangsstoffer nodvendige nitriler med den generelle formel XVI omfattes av den foran angitte generelle formel X og deres fremstilling redegjores nærmere i tilknytning til denne formel.
Forbindelser med den generelle formel I, hvor R^er en lavere alkyl-, alkenyl- eller alkinylgruppe, oppnås ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen som rasemater med optisk aktive (+)-
og (-)-former, såfremt ikke ved hertil egnede fremgangsmåter optisk aktive utgangsstoffer anvendes. Rasematene lar seg opp-spalte på i og for seg kjent måte i de optisk aktive enantio-merer. F.eks. omsettes de under den generelle formel I fallende, rasemiske frie karboksylsyrer med optisk aktive organiske baser, som f.eks. ( + )- og (-)-a-fenyl-etylamin, [( + )- og (-)-oc-metyl-benzylamin], cinchonidin, cinchonin eller brucin i organiske opplosningsmidler eller i vann til par av diastereomere salter, av hvilke det tyngst opploselige, eventuelt etter kon-sentrering og/eller avkjoling, skilles fra. Som organiske opplosningsmidler velges slike, i hvilke det består mellom de to to enantiomere salter mest mulig store opplbselighetsforskjel-ler, slik at en mest mulig vidtgående adskillelse oppnås og eventuelt også kan mengden av den anvendte, optisk aktive
base senkes inntil en 1/2 molekvivalent. F.eks. gjennomfores saltdannelsen i en lavere alkanol, som etanol eller isopropanol, i aceton eller dioksan eller i "blandinger av disse eller ytterligere opplosningsmidler. De optisk aktive former kan i sine farmakologiske egenskaper vise betydelige forskjeller. F.eks. viser (+)-2-[p-(1-pyrryl)-fenylj-smorsyren sterkere analgetiske og antiflogistiske virkninger enn (-) ;-2-[p-(1-pyrryl)-fenylJ-smorsyren.
Som onskelige fremstillbare salter av de under den generelle formel I fallende karboksylsyrer skal f.eks. natrium-, kalium-, litium-, magnesium-, kalsium- og ammoniumsaltene, såvel som salter med etylamin, trietylamin, 2-amino-etanol, 2,2'-imino-dietanol, 2-dimetylamino-etanol, 2-dietylamino-etanol,N etylen-diamin, benzylamin,prokain, pyrrolidin, piperidin, morfolin, 1-etyl-piperidin eller 2-piperidino-etanol eller med basiske ioneutvekslere nevnes.
De nye forbindelser med den generelle formel I såvel som sal-tene av de under denne formel fallende frie syrer administre-res, som foran nevnt, peroralt, rektalt eller parenteralt. De daglige doser beveger seg mellom 50 og 3000 mg for voksne pa-sienter. Egnede doseenhetsformer, som dragéer, tabletter, suppositorier eller ampuller, inneholder som aktivstoff fortrinnsvis 10 - 500 mg av en forbindelse med den generelle formel I eller av et salt av en under denne formel fallende frie syre med en farmasoytisk aksept erbar uorganisk eller organisk base. Av forbindelser med den generelle formel I, hvor R, er forskjellig fra hydrogen og av tilsvarende salter kan såvel rasematet som også en optisk aktiv enantiomer anvendes som aktivstoff.
De etterfølgende eksempler redegjor nærmere for fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel I. Temperatu-rene er angitt i Celsiusgrader.
Eksempel 1
179 g (1 mol) 2-(p-aminofenyl)-smorsyre (Fourneau, Sandulesco, Bl. [4], 452) og 132 g (1 mol) 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran kokes i 200 ml iseddik i 30 minutter under tilbakelop. Deretter destilleres reaksjonsblandingen på et oljebad, i begynnelsen under 12 Torr og deretter under hoyvakuum. Den under 0,5 - 1 Torr mellom 180 - 200° overgående fraksjon består av rå 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyre og krystalliserer i lopet av destillasjonen, smp. 105 - 110°. Ved omkrystallisasjon fra benzen-cykloheksan (1:1, 660 ml) under avfargning med aktivkull, vasking av krystallene med den samme opplosningsmiddel-blanding (110 ml) og torking i 15 timer ved 50° under 0,5 Torr oppnår man den rene 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyre med smp. 112 - 113°, og umiddelbar positiv reaksjon med Ehrlich-rea-gens (o-dimetylaminobenzaldehyd).
På analog måte oppnår man ved omsetning av p-aminohydratropa-syre (rac, F. Nerdel, H. Pawlowski, Chem. Ber. 87, 217 - 220
(1954)) med den ekvimolare mengde 2,5-dimetoksytetrahydrofuran p-(1-pyrryl)-hydrotropasyren med smp. 166 - 168°.
Omsetter man analogt det forste avsnitt 2-(p-aminofenyl)-smorsyre med den ekvimolare mengde 2,5-dimetoksy-3-metyl-tetrahydrofuran, så oppnår man 2-[p-(3-metyl-1-pyrryl)-fenyl]-smorsyre med smp. 138 - 139°. 2,5-dimetoksy-3-metyl-tetrahydrofuranet med kp. 157 - 158°/760 Torr,N^<5>1,4169, fremstilles ved å gå ut fra 3-metyl-furan ved overforing til 2,5-dimetoksy-3-metyl-2,5-dihydrofuranet, k.p. 171 - 172°/760 Torr, ND1,4358, analogt den tilsvarende 2-metylforbindelse [ciauson-Kaas, Limborg, Dietrich, ActaChem. Scand. 6, 545 (1952)], og reduksjon analogt fremstillingen av 2,5-dimetoksy-2-metyl-tetrahydrofuran [ciauson-Kaas, Elming, Acta Chem. Scand. 6, 867 (1952)].
Ved omsetning av 2-(p-aminofenyl)-valeriansyre med den ekvimolare mengde 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran oppnår man likeledes analog 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-valeriansyren med smp. 108-109°.
Eksempel 2
30,2 g (0,20 mol) (p-aminofenyl)-eddiksyre [Radziszewski,
Ber. 2, 209; Bedson, J. Chem. Soc. 37, 92] og 26,4 g (0,20 mol) 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran kokes i 40 ml iseddik i 30minutter under tilbakelop. Etter avkjoling helles reaksj onsopplosningen i 160 ml vann. De utskilte krystallene filtreres fra, vaskes med vann og torkes i 15 timer ved 70°. Det dannede, brune pulver ekstraheres i et Soxhlet-apparat med benzen. Ved inndampning av ekstraktet oppnår man [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre med smp. 180 - 182° og positivEhrlich-reaksjon.
Eksempel 3
3,58 g (0,020 mol) 2-(p-aminofenyl)-smorsyre og 2,28 g (0,020 mol) acetonylaceton kokes i 7 ml eddiksyre i 30 minutter under tilbakelop. Den klare, rode reaksjonsblanding inndampes på vannbadet (100°) under 10 Torr til torrhet. Den faste rest (5,3 g) opploses i eter, eteropplosningen vaskes med 15 ml 3-n saltsyre og deretter flere ganger med vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den ved 143° smeltende, rodbrune krystalliserte rest sublimeres ved 140 - 150° under 0,1 Torr. Sublimatet omkrystalliseres fra benzen-cykloheksan, deretter fra metanol-vann og sublimeres så ennå en gang, hvorved man oppnår 2-[p-(2,5-dimetyl-l-pyrryl)-fenyl]-smorsyre med smp. 154 - 155°.
Eksempel 4
21,4 g (p-aminofenyl)-eddiksyre-etylester, 15,9 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran og 30 ml iseddik kokes i 1 1/2 time under tilbakelop. Opplosningsmidlet avdestilleres under vannstrålevakuum. Resten destilleres i hoyvakuum, hvorved [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylesteren går over ved 122 - 130°/0,02 Torr. Etter omkrystallisasjon fra metanol smelter den ved 55 - 56°.
På analog måte (dog bare 1/2 times tilbakelop) fremstilles
fra 24,8 g 2-[4-amino-3-klor-fenyl]-smorsyre (smp. 115 - 116°)
og 15,3 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran:2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenylJ-smorsyren med smp. 78 - 80° (fra metanol-vann)5
fra 20,0 g 2-[4-amino-3-klor-fenylj-propionsyre (smp. 112 - 113°) og 13,2 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran:2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyren med smp. 78 - 79° (fra karbontetraklorid-petroleter);
fra 33,0 g p-amino-fenyleddiksyre-metylester (kp. 130 - 135° 10 _ 3Torr) og 26,4 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran p-(1-pyrryl)-fenyl-eddiksyremetylesteren med smp. 43 - 44°, kp. 120 - 126° 0,1 Torr;
fra 17,9 g 2-(p-aminofenyl)-propionsyre-metylester (kp. 140 - 145°/0,006 Torr) og 13,2 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran 2-[p-(1-pyrryl)-fenylj-propionsyre-metylesteren med smp. 40 - 41°, kp. 123°/0,1 Torr.
Eksempel 5
3,58 g (0,02 mol) 2-(p-aminofenyl)-smorsyre og 2,10 g (0,01 mol) slimsyre opploses ved koking i 50 ml vann. Den klare opplosning inndampes til torrhet, og resten sublimeres under hoyvakuum (0,4 Torr) ved 170 - 230°. Det lysegule sublimat krystalliseres fra benzen, hvorved man oppnår 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyre med smp. 109 - 112°. Etter omkrystallisasjon fra eter ligger smeltepunktet ved 112-113°.
Eksempel 6
I 150 ml flytende ammoniakk tilsetter man under roring så meget av 1,45 g (0,063 mol) natrium at en tydelig blå opplosning dannes, tilforer dertil noen krystaller jern(III)nitrat og derpå det resterende natrium og rorer videre, inntil den blå farge forsvinner og en grå suspensjon av natriumamid dannes (sml. Organic Reactions 8, 122 (1954)). Til denne suspensjon tilforer man 5,03 g (0,025 mol) [p-(l-/yrryl)-fenyl]-eddiksyre (sml. eksempel 2). Man koker blandingen i 30 minutter under tilbakelop og roring, lar deretter i lopet av 2 minutter en opplosning av 2,73 g (0,025 mol) etylbromid i 5 ml eter tildryppe og koker reaksjonsblåndingen ytterligere i 30 minutter under tilbakelop og roring. 3,8 g (0,07 mol) ammoniumklorid tilfores og ammoni-akken avdampes under litt etter litt erstatning med 150 ml eter. Den neste ammoniakk-frie eteriske suspensjon ekstraheres med 25 ml 3-n saltsyre. Den vandige fase ekstraheres på sin side to ganger med eter. Eterfåsene forenes, torkes over magnesiumsulfat og inndampes til torrhet. Det tilbakeblivende råprodukt smelter ufullstendig ved 109 - 112°. Det omkrystalliseres forst fra ca. 20 ml benzen-cykloheksan (1:1) og deretter fra ca. 35 ml metanol-vann (3:2), hvorved man oppnår 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyre med smp. 112-113°.
Analogt oppnår man under anvendelse av0,025 mol n-propylbro-mid henh. isopropylbromid henh. allylbromid henh. propargylbromid
2-£p-(1-pyrryl)-fenyl]-valeriansyre, smp. 108 - 109°, henh. 2-metyl-2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyre, smp. 148 - 149°, henh. 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-4-pentensyre, smp. 10 2 - 105°, henh. 2-[p-(l-pyrryl)-fenyl]-4-pentinsyre, smp. 122 - 123°.
Eksempel 7
Analogt eksempel 6 omsettes 10,1 g (0,05 mol) [p-(1-pyrryl;-fenyl]-eddiksyre med 6,85 g (0,05 mol) 1-brombutan under anvendelse av en fra 2,9 g (0,125 mol) natrium og 250ml flytende ammoniakk tilberedt natriumamid-suspensjon.Råproduktet destilleres i hoyvakuum og den under 0,2 Torr ved 171 - 180° overgående fraksjon krystalljæres fra en blanding av 40 ml petroleter (kp. inntil 50°) og 20 ml cykloheksan, så fra blandingen av hver 15 ml petroleter og cykloheksan og til slutt fra 20 ml metylcykloheksan, hvorved ren 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-heksansyre oppnås som gullig-hvite krystaller med smp. 96 - 98°.
Eksempel 8
Analogt eksempel 6 omsettes 15,1 g (0,075 mol) [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre med 13,7 g (0,097 mol) jodmetan under anvendelse av en fra 4,32 g (0,188 mol) natrium og 300 ml flytende ammoniakk tilberedt natriumamid-suspensjon. Råproduktet gir etter totalt seks krystallisasjoner fra benzen, metanol-vann og metanol 2-[p-(1-pyrryl)-fenylj-propionsyren som hvite krystaller med smp. 168 - 169°.
Eksempel 9
7,4 g p-(1-pyrryl)-benzosyre oppvarmes med 3,3 ml tionylklorid og 4,8 g pyridin i 100 ml metylenklorid i 3 timer i en ni-trogenatomsfære under tilbakelop til koking. Deretter inndampes reaksjonsblandingen under vakuum, og resten tilsettes 100 ml tetrahydrof uran, hvorved en del forblir uoppJ.6st. Den erholdte suspensjon av rått syreklorid tildryppes under isavkjoling i lopet av 1 time til en blanding av 200 ml 0,6-n eterisk diazometanopplosning og 50 ml dioksan, og det hele rores deretter i 18 timer ved værelsestemperatur. Så dannes en opplosning, som gjennom filtrering gjennom Hyflo (diatomerjord) be-fries for en liten blakking og inndampes ved 30° under redusert trykk.
Det tilbakeblivende, rå 4<1->(1-pyrryl)-2-diazoacetofenon opploses i 180 ml absolutt metanol, oppløsningen oppvarmes under tilbakelop til koking og tilsettes porsjonsvis solvoksyd (fremstilt fra 2 g solvnitrat) og vaskes med metanol, inntil ingen gassutvikling mer er å fastslå, som varer i ca. 4 timer. Solv-bunnfallet filtreres fra, filtratet inndampes under vakuum,
og den delvis krystalline rest av rå [p-(l-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-metylester kokes med en opplosning av 4 g kaliumhydroksyd i 5 ml vann og 50 ml metanol i 3 timer under tilabelop. Etter avdestillering av opplosningsmidler under vakuum opploses resten i 30 ml metanol-vann (1:1) og nøytraliseres med iseddik. Man oppnår således den rå [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre med smp. 170 - 180°. Ved flere gangers omkrystallisasjon fra karbontetraklorid-etylacetat forhoyer smeltepunktet seg til 180 - 182°.
Den som utgangsstoff anvendte p-(1-pyrryl)-benzosyre oppnås som folger:a) p-(1-pyrryl)-benzosyre-etylesteren fremstilles analogt 4-(1-pyrryl)-acetofenon [sml. eksempel 12a)J fra 2,5 dimetoksy-tetrahydrofuran og 4-amino-benzosyre-etylester, smp. 75 - 76°
(fra metanol), kp. 140 - 145°/0,Ol Torr.
b) En opplosning av 32 g p-(1-pyrryl)-benzosyre-etylester og 12 g natriumhydroksyd i 600 ml etanol oppvarmes i 2 timer
under tilbakelop til koking, hvorved litt etter litt et kry-stallint bunnfaj. dannes. Deretter konsentreres reaksjonsblandingen under forminsket trykk til ca. 200 ml og det utfelte natriumsalt bringes i opplosning ved tilsetning av 200 ml vann. Under roring brjLnges denne opplosning med iseddik langsomt til pH 5, hvorved den onskede p-(1-pyrryl)-benzosyre utfelles som fin, tykk grot. Bunnfallet nutsjes fra, vaskes porsjonsvis med 100 ml vann og torkes i vakuumtorkeskap i 7 timer ved 70°. Den således erholdte p-(1-pyrryl)-benzosyre smelter ved 265-270° under spaltning.
Eksempel 10
En opplosning av 40 g [p-(l-pyrryl)-fenylj-eddiksyre-etylester (sml. eksempel 4) og 7,2 g natriumhydroksyd i en blanding av hver 200 ml vann og etanol kokes i 5 timer under tilbakelop. Etter inndampningen i vakuum opploses resten i ca.
400 ml vann og utrystes med 100 ml eter. Den vandige fase skilles fra, filtreres og bringes med ca. 6-n saltsyre til pH 3 - 4. De utfelte krystallene nutsjes fra, vaskes med vann og torkes ved 70° i 14 timer. Man oppnår således [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre med smp. 180 - 182°, sintrer fra 178°. Ved omkrystallisasjon fra karbontetraklorid-metanol oppnår man fargelose små plater med smp. 181 - 182°.
Eksempel 11
9,10 g (0,05 mol) [p-(1-pyrryl)-fenylj-acetonitril kokes i en opplosning av 14 g (0,25 mol) kaliumhydroksyd i 70 ml metanol og 10 ml vann i 30 timer under tilbakelop. Etter avkjolingen tilsettes reaksjonsopplosningen vann og innstilles sur med konsentrert saltsyre. Den utskilte karboksylsyre opptas i eter, og eteropplosningen torkes og inndampes. Resten omkrystalliseres flere ganger fra karbontetraklorid-etylacetat, hvorved man oppnår [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyren med smp. 180-182°.
På analog måte fremstilles fra 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propio-nitril 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyren med smp. 166-168°
(fra isopropanol-heksan).
[p-(1-pyrryl)-fenyl]-acetonitrilet fremstilles på folgende måte:
a) 17,8 g (0,135 mol) (p-aminofenyl)-acetonitril og 17,8
g (0,135 mol) 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran kokes i 47 ml eddiksyre i 2 timer under tilbakelop. Den morke reaksjonsblanding inndampes på vannbadet (100°) under 10Torr. Den delvis krystalliserte rest av 24,5 g ekstraheres i et Soxhlet-apparat i 3 timer kontinuerlig med eter. Den erholdte eteriske suspensjon konsentreres til 50 ml og avkjoles til -20°. Den utkrystalliserte substans filtreres fra, vaskes to ganger med eter og torkes, hvorved man oppnår [p-(1-pyrryl)-fenyl]-acetonitril som lysebrune krystaller med smp. 100 - 102°. Omkrystallisasjonen fra 260 ml isopropanol, under avfargning med aktivkull, gir hvit rensubstans med smp. 104-105°. Den viser positiv Ehrlich-reaksjon.
Eksempel 12
3,7 g (0,02 mol) 4<1->(1-pyrryl)-acetofenon, 2fi g svovelpulver og 4 ml morfolin kokes i 15 timer under tilbakelop. Den morke reaksjonsblanding tilsettes derpå 20 ml etanol og 30 ml 2-n natronlut og kokes ytterligere i 8 timer under tilbakelop.
Den flyktige andel avdampes nå i vakuum, og resten opploses i 30 ml vann og behandles med aktivkull. Opplosningen bringes deretter med konsentrert saltsyre til pH 1 - 2. Det dannede bunnfall filtreres fra, vakses med vann, inntil dette nå bare viser pH 3 - 4, deretter torkes i vakuumtorkeskap ved ca. 100 Torr og 50°. Derved oppnår man 4,0 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre som krystaller med smp. 160- 170°. Den videre rensning skjer ved omfelling (natronlut/saltsyre) og-omkrystalli-sering (en gang fra etanol og så en gang fra karbontetraklorid-metanol). Man oppnår således [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre med smp. 180 - 182°.
På analog måte oppnås ved anvendelse av 0,02 mol av de under
a) nevnte, substituerte 4-pyrryl-acetofenoner: [3-brom-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre,
[3-metyl-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre, kp. 190°/0,0 Torr;
r<£2>1,5785, '[3-metoksy-4- (1-pyrryl)-f enyl]-eddiksyre, smp. 124 - 126°
(fra isopropanol), [2-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre.
På analog måte oppnår man ved anvendelse av 31-klor-41 -(1-pyrryD-acetofenon [3-klor-4- (1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyren med smp. 75 - 76° (fra isopropanol-heksan).
Utgangsstoffene fremstilles på folgende måte:
a) 13,5 g 4<1->aminoacetofenon og 13,2 g cis, trans 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran oppvarmes i 25 ml iseddik i 2,5 timer under tilbakelop. Fra den morke reaksjonsopplosning ut-skiller krystallene seg ved henstand natten over. Disse filtreres fra og vaskes med eter. Man oppnår 4'-(1-pyrryl)-acetofenon med smp. 118 - 122°. Etter krystallisasjon fra isopropanol ligger smeltepunktet ved 120 - 122°.
på analog måte oppnår man ved å gå ut fra 21,4 g 3'-brom-4'-amino-acetofenon: 3<1->brom-4'-(1-pyrryl)-acetofenonet, ved å
gå ut fra 14,9 g 3<1->metyl-4'-amino-acetofenon: 3'-metyl-4'-(1-pyrryl)-acetofenonet,
ved å gå ut fra 16,5 g 3<1->metoksy-4'-amino-acetofenon (se b) og og c)): 3<1->metoksy-4'-(1-pyrryl)-acetofenonet (kp. 220°/ 0,05 Torr, smp. 58 - 64°, og
ved å gå ut fra 16,9 g 2<1->klor-4'-amino-acetofenon (fremstil-bar fra 3<1->kloracetanilid og etylklorid analogt 2,2'-diklor-4'-amino-acetofenonet [Kunckell et. al., Ber. 40, 3394 - 3397
(1907)]:2<1->klor-4■-(1-pyrryl)-acetofenonet.
b) I en 250 ml rbrekolbe med rbrer, dråpetrakt og tilbake-lbpskjoler bringes 2,7 g magnesiumspon til reaksjon med 2,5 ml
absolutt etanol ved tilsetning av et spor jod i 0,25 ml karbon-
tetraklorid. Etter at reaksjonen er kommet i gang, fortynner man med 37,5 ml eter og tilsetter så en opplosning av 17,6 g malonsyredietylester, 10 ml absolutt etanol og 12,5 ml absolutt eter at reaksjonsblandingen uten ytre varmetilforsel forblir i god koking. Man koker deretter ennå i 3 timer under tilbakelop, inntil alt magnesium er opplost. Den avkjolte, klare opplosning tilsetter man under sterk roring en eterisk opplosning av 21,5 g rått 4-nitro-3-metoksy-benzoylklorid, som man på forhånd har fremstilt ved 2 timers oppvarmning av 19,7
g 4-nitro-3-metoksybenzosyre i 50 ml tionylklorid under tilbakelop og deretter avdestillering av tionylkloridet i vakuum. Reaksjonsproduktet skiller seg derved ut som seig masse. Man koker reaksjonsblandingen ennå i en 1/2 time under tilbakelop, avkjoler den med is og spalter den med ca. 100ml 2-n svovelsyre inntil alt er opplost. Eterfasen skilles fra, forenes med et eterekstrakt av den vandige fase, vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Den oljelignende rest opptas i en opplosning av 30 ml iseddik, 3,75 ml konsentrert svovelsyre og 20 ml vann og kokes i 5 timer under tilbakelop, inntil karbondioksydutviklingen er avsluttet. Deretter heller man opplosningen på is, innstiller alkalisk med 20 %'ig natronlut og ekstraherer flere ganger med eter. De forente eterekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og eteren avdestilleres. Man oppnår rått 4-nitro-3-metoksy-acetofenon, som etter omkrystallisasjon fra eter smelter ved 66 - 68°.
c) 7,35 g 4-nitro-3-metoksy-acetofenon opploses i 90 ml iseddik. Man oppvarmer i vannbadet til ca. 70° og tilsetter
på en gang en varm opplosning av, 30g tinn(II)klorid i 36 ml konsentrert saltsyre. Reduksjonen finner straks sted under oppkokingen av opplosningen. Man avkjoler reaksjonsblandingen til værelsestemperatur, heller den på is og innstiller den alkalisk med 40%'ig natronlut. Reaksjonsproduktet ekstraheres med eter, eterekstraktet vaskes med vann, torkes over natrium-sulf at og inndampes til torrhet. Ved krystallisasjon av resten fra eter-petroleter oppnår man 4-amino-3-metoksy-acetofenon som gule prismer med smp. 86-87 .
i Eksempel 13
21, 2 g 2- (p-sulf inylimino.— f enyl)-smdrsyre-etylester og 12 g 2,3-dimetyl-l,3-butadien kokes i 50 ml acetonitril i 17 timer under tilbakelop og deretter inndampes reaksjonsblandingen i
vakuum. Den morke rest kokes med en opplosning av 30 g kaliumhydroksyd i 250 ml etanol i 2 timer under tilbakelop og konsentreres etter tilsetning av 200 ml vann i vakuum til ca. 200 ml. Opplosningen behandles med kull, bringes med 2-n saltsyre til pH 1-2 og avkjoles. Det dannede krystalline bunnfall nut-'sjes fra, vaskes noytralt med vann og torkes i vakuumtorkeskap. Man oppnår rå 2-[p-(3,4-dimetyl-1-pyrryl)-fenyl]-smor-syre med smp. 115 - 130°. Ved omkrystallisasjon fra isopropanol-vann og deretter fra karbontetraklorid stiger smeltepunktet til 131 - 132°.
Erstatter man 2,3-dimetyl-l,3-butadienet med 11,5 g isopren (2-metyl-l,3-butadien), så oppnår man på analog måte 2-[p-(2-metyl-l-pyrryl)-fenyl]-smorsyren med smp. 138 - 139°.
På analog måte oppnår man fra 1,3-butadien: 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyren med smp. 112 - 113°.
Likeledes på analog måte oppnår man fra 20,2 g (p-sulfinylimi-nofenyD-eddiksyre-etylester, 14 g 2,3-.dimetyl-l, 3-butadien,
j 0,1 g hydrochinon og 50 ml acetonitril: [p-(3,4-dimetyl-l-pyrryl)-fenyl]-eddiksyren med smp. 174 - 183°. Etter omkrystallisasjon fra metanol smelter syren ved 183 - 185°.
i
På analog måte oppnår man under anvendelse av 1,3-butadien og 2-[p-sulfinylimino-fenyl)-smorsyre-etylester: 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyren med smp. 112 - 113° (fra isopropanol)5
under anvendelse av 1,3-butadien og (p-sulfinylimin-fenyl)-eddiksyre-etylester; [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyren med smp. 180 - 182° (fra isopropanol)5
under anvendelse av 1,3-butadien og 2-[3-klor-4-sulfinylimino-fenyl]-propionsyre-etylester: 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyren med smp. 78 - 79° (fra metanol-vann).
Fremstillingen av 2-(p-sulfinylimino-fenyl)-smorsyreetyleste-ren kan finne sted på nedenstående måte: a) Til en opplosning av 20,7 g 2-(4-aminofenyl)-smorsyre-etylester i 100 ml benzen tildryppes under roring og isavkjoling ved 10 - 20° en blanding av 7,5 ml tionylklorid i 10 ml benzen. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen i 15 minutter under roring og tilbakelop til koking. Den etter avdampningen av opplosningsmidlet under redusert trykk tilbakeblivende rest gir etter hoyvakuumdestillasjonen 2-(p-sulfinylimino-fenyl)-smorsyre-etylester som gul olje med kp. 125°/0,1 Torr.
Analogt fremstilles fra 17,9 g (p-aminofenyl)-eddiksyre-etylester: (p-sulfinylimino-fenyl)-eddiksyre-etylesteren med kp. 110°/0,1 Torr.
Eksempel 14
11,5 g (0,050 mol) -[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyre (sml. eksempel 1) kokes i en opplosning av 2 ml konsentrert svovelsyre i 65 ml metanol i 4 timer under tilbakelop. Deretter avkjoles reaksjonsblandingen til 0° og helles på isvann. Den i krystall-form utfelte, rå 2-[p-(1-pyrryl)-f enyl]-smorsyr,emetylester filtreres fra, vaskes med iskald natriumkarbonatopplosning og så med vann og torkes under vakuum ved værelsestemperatur. Etter omkrystallisasjon fra metanol smelter den ved 56 - 58°.
På analog måte oppnår man under anvendelse av den samme mengde etanol i stedet for metanol den rå 2-'[p- (1-pyrryl)-fenyl]-smor-syre-etylester, som renses ved destillasjon i hoyvakuum. Kp. 118 - 123°/0,1 Torr, n^<5>1,5502, smp. 29 - 31°.
Behandler man likeledes på analog måte 10,1 g (0,05 mol) [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre med 65 ml metanol og 2 ml konsentrert svovelsyre, så oppnår man [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-metylesteren med kp. 120 - 126 o /0,1Torr, n^ 251,5770, smp. 43 - 44 .
Med analog behandling av 10,1 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre med 65 ml etanol og 2 ml konsentrert svovelsyre gir [p-(l-pyr- ryi)-fenylj-eddiksyre-etylesteren med kp. 129 - 131°/ 0,2 Torr n^<5>1,5529, smp. 55 - 56°.
Likeledes på analog måte oppnår man under anvendelse av 10,8 g (0,05 mol) 2-'[p- (1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre, 65 ml metanol og 2 ml konsentrert svovelsyre: 2-fp-(1-pyrryl)-fenyl]-pro-pionsyre-metylesteren med kp. 123°/0,008 Torr, n^ 1,5680, smp. 40- 41°.
Eksempel 15
31,8 g [p-(l-pyrryl)-fenylj-eddiksyre (sml. eksempel 2) opploses i 200 ml vannfri metanol og kokes med 6 ml konsentrert svovelsyre i 4 timer under tilbakelop. Opplosningsmidlet avdestilleres i vakuum ved hoyst 40° badtemperatur. Resten opptas i ca. 200 ml metylenklorid og innstilles alkalisk under isavkjoling med 5-n natronlut. Den organiske fase skilles fra, vaskes med vann og torkes over torrlagt magnesiumsulfat. Den etter avdampningen av opplosningsmidlet tilbakeblivende olje destilleres i hoyvakuum. Fraksjonen 12 6 - 138°/o,3 Torr storkner i kulden. Ved omkrystallisasjon fra karbontetraklorid-ligroin oppnår man [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-metylesteren som fargelose krystaller med smp. 43 44°.
På analog måte omsettes 20,0 g [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre i 200 ml absolutt etanol under tilsetning av 3 ml
konsentrert svovelsyre til [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenylj-eddiksyre-etylesteren, smp. 36 - 37° (fra ligroin).
i
Eksempel 16
i 3 g tp-(l-pyrryl)-fenylj-acetonitril (sml. eksempel lia)) opp-I loses i 30 ml metylenklorid, tilsettes 30 ml 4,4-n saltsyre i metanol og står til henstand i 2 1/2 dag ved0-4°. Den morke I reaksjonsblanding inndampes under redusert trykk, resten opp-! loses i 100 ml metylenklorid, bringes under isavkjoling med i
i 2-n natronlut til pH 8 - 9 og rystes kraftig i 2 - 3 minutter.
Den organiske fase skilles f rafvaskes med vann, torkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Den tilbakeblivende, sorte rest destilleres i hoyvakuum og gir [p-(l- pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-metylester som gulaktig olje med kp. 148 - 150°/1,5 Torr, som etter kort tid begynner å krystalli-sere. Etter krystallisasjon fra karbontetraklorid-ligroin smelter esteren ved 43 - 44°.
Analogt oppnår man ved omsetning av p-(1-pyrryl)-fenyl-acetonitril med en 2,2-n opplosning av saltsyre i absolutt etanol [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylesteren med smp. 55 - 56°
(fra etanol).
Eksempel 17
6,9 g 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyre (sml. eksempel 1) opploses i 20ml benzen ved oppvarmning og tilsettes en opplosning av 2,7 g 2-dimetylamino-etanol i 2 ml benzen. Ved rivning utkrystalliserer saltet. Det nutsjes fra, vaskes med 5 ml kald eter og torkes. Etter omkrystallisasjonen fra 30 ml benzen og tdrking ved værelsestemperatur i hoyvakuum smelter 2-dimetyl-aminoetanol-saltet av 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyren ved 96 - 100°, etter sintring ved 91°.
Eksempel 18
1,9 g metyl-'[p-(l-pyrryl)-fenyl]-malonsyre-dietylester, 1,4
g kaliumhydroksyd, 5 ml vann og 15 ml n-butanol oppvarmes under roring i 3 timer til koking. Opplosningsmidlet avdampes ved ca. 12 Torr og inndampningsresten opploses i 30 ml vann. Den vandige opplosning utrystes med 15 ml eter og bringes etter filtrering med 2-n saltsyre på pH 1 - 2. Det fine, fargelose bunnfall nutsjes fra og vaskes med vann. Den således som fargelose krystaller erholdte 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre smelter ved 168 - 169°.
Analogt oppnås 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyren, smp. 112 - 113°.
På analog måte fremstilles:
ved alkylering av [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-malonsyredietylester med etyljodid og etterfølgende hydrolyse og dekarboksy
lering: 2-[3-klor-4-(l-pyrryl)-fenyl]-sm6rsyren med smp. 78 - 80° (fra metanol-vann)5
ved alkylering av '[p-(1-pyrryl)-fenyl]-malonsyredietylester med propargylbromid og etterfølgende hydrolyse og dekarboksylering: 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-4-pentinsyren med smp. 122 - 123° (fra ligroin-isopropanol).
De som utgangsstoffer nødvendige, disubstituerte malonsyredi-etylestere fremstilles på folgende måte: a) En blanding av 80 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester og 280 ml dietylkarbonat oppvarmes til 80°. Ved 75 -
80° tildryppes raskt en opplosning av 10,0 g natrium i 450 ml absolutt etanol under roring. Etanolen avdestilleres deretter fra reaksjonsblandingen. Ved litt etter litt oking av badtem-peraturen til 230° destilleres så lenge inntil damptemperaturen når 120°. Det tilsettes nå ennå 200 ml dietylkarbonat og avdestilleres inntil damptemperaturen når 123°. Kolbeinnhol-det avkjoles i is og nøytraliseres med en blanding av 30 ml iseddik og 800 ml isvann. Blandingen ekstraheres to ganger hver gang med 400 ml eter, eteropplbsningen vaskes med 5 %'ig kaliumbikarbonatopplosning, torkes over natriumsulfat og konsentreres, hvorpå tp- (1-pyrryl)-fenyl]'-malonsyre-dietyleste-ren utkrystalliserer. Den nutsjes fra og vaskes med 50 ml av
en blanding av petroleter-benzen (2:1) og torkes i vakuum.
Man oppnår den onskede ester som lysbeige krystaller med smp. 76 - 81°. Ved krystallisasjon fra metanol stiger smeltepunktet til 80 - 83°.
b) 2,0 g natrium opploses i 80 ml absolutt etanol. Opp-løsningen oppvarmes til 50° og tilsettes en ca. 50° varm opplosning av 24,0g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-malonsyre-dietylester i 60 ml absolutt etanol. Blandingen rores i en 1/2 time ved 40 - 50° og tildryppes så raskt 16,0 g metyljodid. Deretter kokes I reaksjonsblandingen i 4 timer under roring og tilbakelop og
i tilsettes deretter ennå en gang 16,0 g metyljodid. Etter ytter-litere koking under tilbakelop i 2 timer inndampes reaksjons-
blandingen under forminsket trykk, opptas i 300 ml eter og vaskes med hver 40 ml 10 %'ig natriumbisulfitopplosning og vann. Eteropplosningen torkes over natriumsulfat og inndampes, hvorved en gul olje blir tilbake. Denne kokes med 6,8 g kaliumhydroksyd, opplost i 100 ml vann, i 2 timer under tilbakelop, hvorved den monosubstituerte malonsyredietylester (utgangsstoff) hydrolyseres, mens det onskede reaksjonsprodukt forblir uforandret. Etter avkjølingen ekstraheres oppløsningen to ganger hver gang med 200 ml eter. Den eteriske opplosning vaskes noytral med vann og inndampes. Den tilbakeblivende olje krystalliserer spontant. Ved omkrystallisasjon fra benzen-petroleter oppnår man metyl-[p-(1-pyrryl)-fenylj-malonsyre-dietylester som fargelose krystaller med smp. 57 - 58°.
På analog måte fremstilles under anvendelse av to ganger hver gang 17,6 g etyljodid etyl-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-malonsyre-dietylesteren. Det oljelignende råprodukt renses ved destillasjon, kp. 215°/0,05 Torr, n£<3>1,5415.
Eksempel 19
I en suspensjon av 4 g svovelpulver i 60 ml konsentrert ammo-niakkopplosning innledes under roring hydrogendisulfid, inntil svovelet er gått i opplosning. Deretter tilsettes en opplosning av 6,0 g p-(1-pyrryl)-acetofenon i 24 ml dioksan, og reaksjonsblandingen oppvarmes i 12 timer i autoklav til 150 - 160°. Den til dels krystalj.ine reaksjonsmasse tilsettes derpå 100 ml 5-n natronlut og 30 ml isopropanol og kokes i 14 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen fortynnes med 200 ml vann, og de organiske oppi6sningsmidler avdampes ved forminsket trykk. Den tilbakeblivende, vandige opplosning rores med aktivkull, filtreres gjennom Hyflo (diatomerjord) og ansyres med 2-n saltsyre. Den som krystaller erholdte [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre oppløses i 2-n natriumkarbonatopplosning, utfelles igjen med 2-n saltsyre og omkrystalliseres fra isopropanol, hvorpå den smelter ved 180- 182°.
Eksempel 2o
12,1 g tp-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre, 27 g n-butanol, 120 ml benzen og 100 mg p-toluensulfonsyre kokes på vannavskiller i 14 timer under tilbakelop. Opplosningen vaskes med 50 ml 5%'ig
natriumbikarbonatopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den tilbakeblivende olje krystalliserer etter kort tid. Krystallene nutsjes fra og omkrystalliseres fra isopropanol-benzen. Man oppnår 7,0 g [p-(1-pyrry])-fenyl]-eddiksyre-n-butylester med smp. 40 - 41°.
Eksempel 21
6,0 g 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyre opploses i 10 ml 2-n
■ kalilut, opplosningen filtreres og inndampes under forminsket trykk. Den krystalline rest omkrystalliseres fra dioksaniso-propanol 10:1. Det erholdte kaliumsalt av 2-[p-(1-pyrryl)-fe*-nyl]-smorsyren smelter ved 255°, spaltning ved 230°.
Eksempel 22
5j7 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre suspenderes i 40ml isopropanol. Ved tilsetning av 8 ml trietylamin oppnår man en homogen opplosning. Denne tilsettes 20 ml eter og filtreres.
Etter tilsetning av så meget petroleter (kp. 40 - 60°), at den dannede blakking ennå opploser seg, utkrystalliserer salter
litt etter litt ved avkjbling. Etter torking ved 200 Torr i
12 timer smelter trietylammonium-saltet av [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyren ved 67 - 73 o.
i
j
Eksempel 23
19,8 g (0,15 mol) 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran, 27,8 g (0,15 mol) (4-amino-3-klorfenyl)-eddiksyre og 40 ml eddiksyre kokes i
i 10 minutter under tilbakelop. Deretter avkjoles reaksjonsblandingen til værelsestemperatur, tilfores 500 ml eter og
150 ml 2-n saltsyre, blandingen rystes og avdekanteres fra noe klebrig, svart substans. Den eteriske fase skilles fra, vaskes to ganger hver gang med 50 ml l-n saltsyre, torkes over magne-
I
siumsulfat og inndampes. Den oljeaktige æst destillerer i hdy-
I vakuum. [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyren går over under
o 25
0,1 Torr ved 164 , n_ 1,5976. Den krystalliserer ved henstand,<!>smp. 68 - 74, og smelter etter orrikrystallisasjon fra cyklo-
heksan-benzen (20:1), ved 75 - 76°. Positiv Ehrlich-reaksjon.
Utgangsstoffet fremstilles på folgende måte:
a) 46,3 g (0,240 mol) '[p- (acetamido)-f enyl]-eddiksyre [s . Gabriel, Chem. Ber. 15, 834 (1882)] suspenderes i en blanding av 100 ml aceton og 108 ml konsentrert saltsyre. Under kraftig roring lar man ved -5° tildryppe en opplosning av 10,7 g (0,100mol) natriumklorat i 13 ml vann i 1opet av 1 time. Reaksjonsblandingen bringes til 0° og rores i 15 minutter. Deretter tilfores 75 ml konsentrert saltsyre, opplosningen kokes i 2 timer under tilbakelop og inndampes deretter på et vannbad på 100° under 15 Torr til torrhet. Resten opploses, forsåvidt mulig, i 250 ml l-n saltsyre og det uopploste (ca. 2,9 g) skiller fra ved filtrering. Den saltsure opplosning bringes ved tilsetning av 3-n natronlut til pH 2,4. Bunnfallet filtreres fra, vaskes med vann og torkes ved 80°. Man oppnår (4-amino-3-klorfenyl)-eddiksyre som gråbrunt pulver med smp. 133 - 135°, som kan anvendes direkte videre. Ved omkrystallisasjon fra vann og tilslutt fra isopropanol-benzen oppnår man ren subslans med smp. 135 - 137°. Stillingen for kloratomet kan bestemmes spektroskopisk (NMR).
Eksempel 24
5,47 g (0,020 mol) l-[p-(1-karboksypropyl)-fenyl]-2-pyrrol-karboksylsyre oppvarmes i et bad på 200° i ca. 3 minutter, inntil karbondioksydutviklingen opphorer. Den dannede klare, rode væske storkner ved avkjoling. Omkrystallisasjonen fra en blanding av 8 ml benzen og 8 ml cykloheksan gir 2-[p-(1-pyrryl )-fenyl]-smorsyre med smp. 108 - 110°. Etter ytterligere omkrystallisasjon fra eter ligger smeltepunktet ved 112 - 113°.
Den som utgangsstoff nodvendige dikarboksylsyre fremstilles på folgende måte: a) 34,6 g (0,193 mol) 2-(p-amino-fenyl)-smorsyre og 38,0 g (0,200 mol) 2,5-dimetoksy-tetrahydro-2-furankarboksylsyre-metylester [n. Clauson-Kaas og F. Limborg, Acta Chem. Scand. 6,
551 (1952)] kokes i 100 ml eddiksyre i 16 timer under tilbakelop. Deretter inndampes reaksjonsblandingen i et vannbad på 100° under 10 Torr til torrhet. Resten oppvarmes i en opplosning av 24 g natriumhydroksyd i loo ml vann i 1 time til 100°. Etter avkjoling til værelsestemperatur tilforer man 100 ml vann, 250ml 3-n saltsyre og 1200 ml kloroform.Blandingen rystes kraftig og deretter skilles kloroformfasen fra og torkes med 50 g magnesiumsulfat. På et vannbad på 95° avdampes opplbsningsmjdLet, til slutt under 20Torr. Den brune, krystalline rest rives med 50 ml eter og den erholdte krystallsuspen-sjon filtreres. Krystallene vaskes to ganger hver gang med 25 ml eter og torkes. Man oppnår 1-[p-(1-karboksy-propyl)-fenyl]-2-pyrrolkarboksylsyre som fast hvitt pulver, som smelter under dekarboksylering ved 177 - 179° og viser positivEhrlich-reaksjon. Det er tilstrekkelig rent til etterfølgende dekarboksylering. Ved omkrystallisasjon av 10,0 g fra 70ml aceton oppnår man ren substans med smp. 184 - 185°.
Eksempel 25
7,1 g (0,030 mol) [3-klor-4-(l-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre (sml. eksempel 23) omsettes analogt eksempel 6 med 3,27 g (0,030mol) etylbromid, hvorved man oppnår 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenylj-smorsyre med smp. 78 - 80° (siste krystallisasjon fra cykloheksan) . Positiv Ehrlich-reaksjon.
Likeledes analogt eksempel 6 omsettes 6,0 g (0,025 mol) [3-
j. klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre med 4,53 g (0,032 mol) me-
I tyljodid. Man oppnår 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre med smp. 78 - 80°. Positiv Ehrlich-reaksjon.
Eksempel 26
24,3 g (0,10 mol) 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyre-metylester (sml. eksempel 14) kokes med 134 ml 1,5-n natronlut (0,20 mol) j og 134 ml etanol i 1 time under tilbakelop. Deretter inndampes reaksjonsopplosningen i vakuum, resten opplbses i vann, den vandige, alkaliske opplosning rystes med ca. lOO ml eter, filtreres deretter og bringes til pH 3 - 4 med ca. 6-n saltsyre.
De utfelte krystaller nutsjes fra, vaskes med vann og torkes i 15 timer ved 50° og ca. 0,5 Torr. Man oppnår således 2-{p-(l- pyrryl)-fenyl]-smorsyre med smp. 111 - 112°. Etter omkrystallisasjon fra benzen-cykloheksan (1:1) smelter substansen ved 112 - 113°.
Eksempel 27
4,20 g (0,02 mo]} 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-butyronitril kokes i en opplosning av 5,61 g (0,10 mol) kaliumhydroksyd i 34 ml metanol og 6 ml vann i 30 timer under tilbakelop. Reaksjonsopplosningen inndampes i vakuum, resten opploses i vann, den vandige alkaliske opplosning rystes med eter, filtreres og bringes til pH 3 - 4 med ca. 6-n saltsyre. De utfelte krystallene nutsjes fra, vaskes med vann og torkes i 15 timer ved 50° og ca. 0,5 Torr. Den erholdte 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smor-syre smelter ved 110 - 111°, etter omkrystallisasjon fra benzen-cykloheksan (1:1) ved 112 - 113°.
På helt analog måte hydrolyseres 4,56 g (0,02 mol) 2-[p-(l-pyrryl)-fenyl]-butyramid til 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyren.
Utgangsstoffene fremstilles på folgende måte:
a<*>) 18,2 g (0,10mol) [p-(1-pyrryl)-fenyl]-acetonitril omsettes med 10,9 g (0,10mol) etylbromid helt analogt eksempel 6, hvorved en blanding (ca. 20 g) av 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-butyronitril og 2-etyl-2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-butyronitril oppnås, fra hvilken man isolerer rensubstansen ved preparativ tynnskiktskromatografi. Det erholdte 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-fiaityronitril smelter ved 38' - 39°.
a ) 12,2 g (0,050 mol) 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyre-metylester (sml. eksempel 14) oppvarmes med 30 ml ammoniakk (målt ved -40°) i en autoklav i 6 timer til 180°. Reaksjonsblandingen inndampes, tilslutt ved 50° under 0,1 Torr, og resten krystalliserer fra 60 ml benzen. Det erholdte 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-butyramid med smp. 141 - 144° opploses for ytterligere rensning i 1000 ml eter, eteropplbsningen filtreres, vaskes med 20 ml l-n saltsyre og tre ganger hver gang med 50 ml vann og torkes over natriumsulfat. Deretter konsentreres eteropplbsningen til 50 ml, hvorved, rent 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-butyramid utkrystalliserer, smp. 145 - 146°.
Eksempel 28
0,9 g metyl-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-malonsyre oppvarmes i et oljebad i 20 minutter til 170 - 180°, hvorpå ingen gassutvikling mer er å iaktta. Ved avkjbling krystalliserer reaksjonsproduktet. Det opploses i 3 ml l-n natronlut. Opplosningen utrystes med 5 ml eter, og den vandige fase bringes til pH 2 - 3 med
<!>2-n saltsyre. Man oppnår 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre med smp. 161-168°. Ved omkrystallisasjon fra karbontetraklorid-kloroform stiger smeltepunktet til 168 - 169°.
Den som utgangsstoff nodvendige malonsyre fremstilles på fol-
i gende måte:
a) 1,9 g metyl-{p-(l-pyrryl)-fenyl]-malonsyre-dietylester (se eksempel 18b)) opploses i 30 ml etanol og tilsettes en opp-i losning av 0,9 g kal iumhy dr oksyd i lo ml vann. Når nodvendig', fremstilles ved tilsetning av mer etanol igjen en homogen opplosning og denne står til henstand i morke i 4 dager ved værelsestemperatur. Etter inndampningen under 12 Torr ved ca. 30° badtemperatur opploses resten i 10 ml vann, og opplosningen ekstraheres med 10 ml eter. Den vandige fase ansyres under isavkjoling med 2-n saltsyre til pH 2, og det dannede bunnfall av metyl-tp-(1-pyrryl)-fenyl]-malonsyre nutsjes fra, vaskes med 5 ml vann og torkes i vakuum. Den rå syre smelter ved 130 - 140° under gassutvikling.
Eksempel 29
' (-)— og (+)-2-[p-(l-pyrryl)-fenyl]-smorsyre.
4,95 g rasemisk 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyre opploses i 30
:ml aceton, og tilsettes en opplosning av 8 g cinchonidin i 25
• ml metanol. Man avdamper metanol-aceton-blandingen på vannbadet, tilsetter 50 ml aceton, avdamper ennå en gang og opptar resten i 50 ml varm aceton. Ved avkjoling skiller 11 g av en blanding seg ut, som overveiende består av cinchonidinsaltet 1 av (-)-2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]smorsyren og noe overskytende cinchonidinsaltet ennå en gang fra aceton. For isolering av den
frie syre suspenderer man 2 g av det omkrystalliserte cinchonidinsaltet med smp. 140° i 50 ml vann, tilforer 15 ml 2-n saltsyre, opptar den utskilte syre i eter, vasker den eteriske opp-
opplosning to ganger med vann, torker den over natriumsulfat og inndamper den. Resten omkrystalliseres fra karbontetraklorid, hvorved man oppnår (-)-2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyre smp. 130 - 132°, [a]" - 39,9°.
Moderlutene av begge krystallisasjonene av det ovenfor nevnte cinchonidinsalt forenes og inndampes i vakuum til torrhet. Resten suspenderes i 50 ml l-n saltsyre og rystes med 50 ml eter, inntil alt er gått i opplosning, Eterfasen skilles fra, vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten (2,65 g) opploses i 40 ml varm isopropanol og tilsettes en varm opplosning av 1,8 g (+)-a-fenyl-etylamin i 20 ml isopropanol. Ved avkjoling krystalliserer 3,2 g (+)-a-fenyl-etylaminsalt av (+)-2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyren i fargelose nåler, som etter to gangers omkrystallisasjdn fra etanol
o o ri 25 smelter ved 148 - 150 etter forutgående omdannelse LaJD+ 4,4 (c = 1, metanol). Man suspenderer 1,25 g av det således erholdte salt i 30 ml vann, tilsetter 10 ml 2-n saltsyre og ryster med eter inntil alt er gått i opplosning. Eterfasen skilles fra, vaskes to ganger med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes til torrhet. Resten omkrystalliseres fra 5 ml karbontetraklorid, hvorved man oppnår (+)-2-[p-(l-pyrryl)-fenyl]-smorsyre med smp. 130 - 132°, [a]^ + 39,9°
(c = 1, metanol).
Eksempel 30
3,3 g 2-hydroksy-2-[p-(l-pyrryl)-fenyl]-propionsyreetylester hydrogeneres i 100 ml absolutt etanol over 1 g kobberkromit-bariumoksyd-katalysator ("Girdler") i 5 timer ved 160 - 170°
og 100 ato hydrogentrykk. Etter frafiltrering av katalysatoren og avdestillering av opplosningsmidlet forblir 2,3 g av en ol-je tilbake, som ifolge tynnskiktskromatogram ved siden av ut-gangsmateriale inneholder ennå noen forurensninger. Ved kro-matografi på 70 g silisiumgel og eluering med benzen-petroleter 4 : 1 oppnår man ren 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre-etylester som koker ved 0,001 Torr og 160° luftbadtemperatur.
Eksempel 31
0,30g 2-[p-(1-pyrryl)-fenylJ-akrylsyre-etylester hydrogeneres i 30 ml absolutt alkohol over 50 mg palladium på kull (5 %) ved 20° og atmosfæretrykk. Etter 4-5 timer kommer hydrogen-opptagelsen til stillstand (80 % av det teoretiske). Katalysatoren filtreres fra og opplosningsmidlet avdampes. Det blir tilbake en olje (0,30 g), som kromatograferes på 20g silisiumgel og elueres med en blanding av benzen-petroleter 4:1. Man oppnår 0,10 g (30 %) 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre-etylester, som viser et med dens struktur overensstemmende NMR-spektrum.
Dén som utgangsstoff nodvendige 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-akrylsy-reetylester fremstilles som folger: a) 270g 4-aminoacetofenon, 240ml eddiksyreanhydrid og 20 ml pyridin blandes, idet temperaturen litt etter litt stiger til
70°. Reaksjonsblandingen kokes i 2 timer under roring ved tilbakelop, fortynnes derpå med 400 ml iseddik og helles ennå varm på 2 kg knust is. Når all is er smeltet, nutsjes krystallene fra og vaskes omhyggelig med ca. 1 1/2 liter isvann. Etter torking (18 timer) 80° (100 Torr) oppnår man 328 g (92 %) rått p-acetamido-acetofenon med smp. 168 - 171°, hvilket uten ytterligere rensning anvendelse for de neste trinn.
b) 266 g p-acetamido-acetofenon, 266 g selendioksyd og 1,9 liter pyridin oppvarmes under sterk roring til koking. Ved 110°
innetemperatur inntreffer en eksoterm reaksjon. Varmebadet fjer-nes forbigående. Når den sterke reaksjon er avsluttet, oppvarmes blandingen til koking ennå i 2 timer under kraftig roring ved tilbakelop. Etter avkjoling nutsjes det utfelte selen fra ved diatomérjord (Hyflo), og filtratet befris i reaksjonsfordamper mest vidtgående fra pyridin. Inndampningsresten opploses i ca. 1 1/2 liter vann ved 50 - 60°, opplosningen filtreres gjennom Hyflo og ansyres med 20 %'ig saltsyre på
pH 1. Den utfelte syre nutsjes fra, vaskes med tre 200 ml por-sjoner vann og torkes ved 80°/l00 Torr i 12 timer. Man oppnår
262 g p-acetamido-fenyl-glyoksylsyre (syntesen av denne forbindelse beskrives på en annen måte: Beilstein 14 I, 692 = Bl. [4] 9, 762) med smp. 201 - 204° under spaltning. c) 207 g p-acetamido-fenylglyoksylsyre og 1,5 liter 20 %' ig saltsyre kokes i 1 time under tilbakelop. Den dannede opplosning filtreres, om nddvendig, og konsentreres ved 12 Torr til ca. 800 ml. Etter avkjdling i is nutsjes rode krystaller fra og vaskes to ganger hver gang med 100 ml isvann.
Filtrat og vaskevann konsentreres sammen til 400 ml og avkjoles. Man oppnår således en annen krystallfraksjon. De torkes sammen ved 80° og 100 Torr i 10 timer. p-aminofenylglyoksylsyren smelter over 300°. Den anvendes rå til tilsetning.
122 g p-aminofenylglyoksylsyre kokes med 1,5 liter metanol og 30 ml konsentrert svovelsyre i 5 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk til ca. 150 - 200 ml og helles så på 400 ml isvann. Den innstilles forsiktig alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraheres med 500 ml metylenklorid. Metylenkloridopplosningen vaskes med 50 ml vann og torkes over magnesiumsulfat. Etter avdampning av opplosningsmidlet forblir 120 g (44 %) orangefarget krystaller med smp. 100 - 104° tilbake, hvilke anvendes direkte for de neste trinn. Omkrystallisert fra isopropanol smelter det rene dimetylketal av p-aminofenylglyoksylsyremetyl ester [2,2-dimetoks y-2-(p-aminofenyl)-eddiksyremetylester] ved 104 - 106°.
d) 151 g p-aminofenylglyoksylsyre-metylester-dimetylketal,
88 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran og 1,5 liter iseddik kokes i 35 minutter under tilbakelop og inndampes så i vannstrålevakuum.
Resten destilleres i kuleror ved 0,1 Torr og 180 - 210° luftbadtemperatur. Man oppnår 99,5 g (60 %) av en olje, som krystalliserer litt etter litt. Det dreier seg derved om en blanding, som inneholder ca. 60 % p-(1-pyrryl)-fenylglyoksylsyre-metylester og ca. 40 % av dens dimetylketal.
e) 46,0 g av en blanding av p-(1-pyrryl)-fenylglyoksylsyre- metylester og dens dimetylketal kokes med 500 ml 50 %' ig etanol og 9,2 g natriumhydroksyd i 3 timer under tilbakelop. Etanolen avdampes så ved redusert trykk og erstattes med vann (300 -
400 ml). Den vandige opplosning, i hvilken ikke alt natriumsalt er opplost, tilsettes 400 ml kloroform og innstilles sur med 2-n svovelsyre (pH 1-2). Det hele bringes til koking under rysting. Etter adskilling av kloroformen, gjentas ekstraksjonen under oppvarmning to ganger med hver gang 300 ml. Kloroform-opplosningen torkes godt over magnesiumsulfat (ellers oppstår et ikke stabilt hydrat med smp. 79°) og inndampes i vannstrålevakuum.
Den krystalline rest torkes i 6 timer ved 60°/100 Torr. Man oppnår 36 g (84 %) rå p-(1-pyrryl)-fenylglyoksylsyre med smp. 122 - 123° under spaltning. Syren er lys- og luftdmfintlig, spesielt i uren tilstand og arbeides med fordel snarest mulig videre.
f) Fra 12,4 g magnesiumspon og 73,0 g metyljodid fremstilles i 300 ml absolutt eter Grignard-reagensen og kokes i 1 time under
tilbakelop. Den bringes derpå i en dråpetrakt og dryppes uten ytre kjbling i lbpet av 1/2 time til en hurtig rort, frisk fremstilt opplosning av 37,0 g p-(l-p-(1-pyrryl)-fenylglyoksylsyre i 800 ml absolutt eter. Den dannede suspensjon rores ennå i 1 time under tilbakelop, avkjoles og helles på en blanding av 500 g is og 200 ml 6-n svovelsyre. Reaksjonsproduktet ekstraheres tre ganger hver gang med 1 liter eter. De forente eterekstrakter vaskes i rekkefolge med 200 ml 10 %'ig natriumbisulfitopplosning og 200 ml vann, torkes og inndampes. Det blir tilbake 38,0 g (95 %) 2-hydroksy-2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propion-syre med smp. 184 - 187°.
g) 30,0 g 2-hydroksy-2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre, 800 ml absolutt etanol og 4,6 ml konsentrert svovelsyre kokes i 3 1/2
time under tilbakelop. Alkoholen avdestilleres ved 12 Torr og 30 - 35° vannbadtemperatur på reaksjonsfordamper og inndampningsresten opptas med 400 ml metylenklorid. Sistnevnte vaskes noytral med 10 ig kaliumbikarbonatopplosning og torkes over
magnesiumsulfat• Den etter avdestillering av metylenkloridet tilbakeblivende fiolette rest blandes med det samme volum silisiumgel og ekstraheres kontinuerlig i Soxhlet-apparatet med 500 ml petroleter (kp. 45 - 60°) i 4 timer. De i lopet av ekstraksjonen i opplosningen utfelte krystaller filtreres fra. Den således erholdte 2-hydroksy-2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre-etylester smelter ved 69 - 72° (16,5 g; 49 %). Ved omkrystallisasjon fra isopropanol-petroleter stiger smeltepunktet til 71 - 73°.
h) 1,0 g 2-hydroksy-2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyreetylester og 2 g kaliumbisulfat smeltes sammen i et kuleror. Etter 1-2
minutter destilles ved 220 - 240° og 0,1 Torr. Destillatet (0,3 g) kromatograferes på 20 g silisiumgel og elueres med benzen-petroleter. Etter inndampningen krystalliserer 75 mg 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-akrylsyre-etylester med smp. 52 - 55°.
EKSEMPEL 32
1,65 g metyl-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-cyaneddiksyre-etylester, 3,5 g kaliumhydroksyd og 50 ml vann kokes i 18 timer under tilbakelop og roring. Den dannede opplosning ekstraheres derpå med 20 ml eter og den vandige fase ansyres med konsentrert saltsyre på
pH 1 - 2. De utfelte krystaller nutsjes fra, vaskes med 10 ml vann og torkes i vakuumtorkeskap ved 70° og 100 Torr i 12 timer. Man oppnår 1,20 g 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre med smp. 164 - 167u. Ved omk rystallisasjon fra karbontetraklorid stiger smeltepunktet til 168 - 169°.
Den som utgangsstoff nodvendige metyl-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-cyaneddiksyre-etylester fremstilles som folger: a) 10,8 g [p-(1-pyrryl)-fenyl}-acetonitril (se eksempel lia) opploses i 60 ml toluen og 100 ml dietylkarbonat og oppvarmes til 60 - 70°. Ved denne temperatur innfores under roring porsjonsvis 3,2 g natriumhydrid-dispersjon 50 % i mineralolje.
Opplosningsmidlet avdestilleres derpå litt etter litt ved en badtemperatur på 130° stigende til 160°. Når ved denne temperatur intet destillat går over mer, tilsettes ennå en gang 100 ml dietylkarbonat og avdestilleres i lopet av 1 time. Når intet dietylkarbonat mer avdestilleres, avkjoles reaksjonsblandingen, tilsettes 200 ml eter og spaltes med en blanding av 6 ml iseddik og 20 ml isvann. Eteropplbsningen skilles fra, vaskes med 30 ml mettet natriumbikarbonat-opplbsning, torkes over magnesiumsulfat og inndampes.'Fra inndampningsresten avdestilleres ennå tilstedeværende dietylkarbonat i vannstrålevakuum ved 100 - 120°. Destilleringsresten destilleres i kulerdr ved 160 - 180° badtemperatur og 0,01 Torr. Man oppnår 15,1 g av et parafinoljeholdig destillat, hvilket krystalliseres fra isopropanol-petroleter. Man oppnår således 12,6 g [p-(l-pyrryl)-fenyl]-cyaneddiksyre-etylester med smp. 63 - 74°. Den analyserene forbindelse smelter ved 73 - 75° (fra isopropanol).
b) 5,1 g [ p- (1-pyrryl)-f enyl]-cyaneddiksyre-etylester opplos"es i 50 ml dimetylformamid og tilsettes under roring porsjonsvis
1,05 g natriumhydrid-dispersjon (50 % i mineralolje). Blandingen rores i 15 minutter ved 30 - 40°. Etter aykjolingen til 20° tilsettes 3 ml metyljodid og etter 30 minutter ytterligere 2 ml. Reaksjonsblandingen rores natten over ved værelsetemperatur, inndampes så ved 12 Torr. Inndampningsresten for-deles mellom 100 ml eter og 10 ml vann, eterskiktet skilles fra, vaskes med 10 ml 20 % x ig natriumbisulfit-opplosning og så med 10 ml mettet natriumbikarbonatoppldsning, torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det blir tilbake 5,7 g av en heterogen olje, som inneholder mineralolje fra NaH-dispersjonen. Dette råprodukt kan underkastes direkte den i begynnelsen av eksemplet beskrevne hydrolyse.
For fremstilling av en analyseren prove gjennomrystes den rå inndampningsrest med 10 - 15 ml cykloheksan. Den uopploste olje skilles fra i skilletrakt og underkastes kulerdr-destillasjon. Man oppnår således 2,3 g metyl-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-cyaneddiksyre-etylester, hvilken destillerer ved 0,03 Torr og 140 - 150°.
EKSEMPEL 33
For fremstilling av en opplosning av 0,01 mol succinaldehyd i 0,02 mol iseddik ryster man en emulsjon av 1,88 g (0,010 mol) 2,5-diacetoksy-tetrahydrofuran [sml. N. Clauson-Kaas, N. Elming og S. 0. Li, Acta Chem. Scand. 4, 1233 (1950)] og 0,180 g 0,1-n saltsyre (tilsvarende 0,01 mol vann) i 1,20 g iseddik, inntil
"man oppnår en klar opplosning (ca. 20 minutter). Umiddelbart derpå tilsetter man for noytralisasjon av saltsyren 4 mg kalium-acetat.
Til den erholdte opplosning av succinaldehyd i iseddik tilsetter man en opplosning av 1,79 g (0,010 mol) 2-(p-aminofenyl)-smorsyre i 5 ml iseddik og koker blandingen i 15 minutter under tilbakelop. Den morkerdde reaksjonsblanding helles i 20 ml vann og det dannede brune bunnfall filtreres fra, vaskes med vann og torkes ved 70°. Det erholdte brune pulver (2,0 g) ekstraheres i et Soxhlet-apparat med eter, den eteriske opplosning inndampes, og resten sublimeres ved 210° under 0,07 Torr, idet man oppnår 1,35 g fast, hvitt sublimat med smp. 102 - 108°. Omkrystallisasjonen fra 20 ml metanol-vann (2 : 1) gir 0,68 g (30 % av det teoretiske) 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyre med smp. 111 - 112°.
EKSEMPEL 34
En blanding av 3,02 g (0,020 mol) (p-aminofenyl)-eddiksyre og 3,76 g (0,020 mol) 2,5-diacetoksy-tetrahydrofuran og 3,5 ml iseddik kokes i 1/2 time under tilbakelop. Den morke reaksjonsblanding avkjoles til værelsetemperatur og tilsettes 15 ml vann. Det dannede brune bunnfall filtreres fra, vaskes med vann og
torkes ved 70°. Det erholdte brune pulver (3,8 g) ekstraheres i et Soxhlet-apparat med metylenklorid, metylenkloridoppldsningen konsentreres til 30 ml og avkjoles til -25°. Den utkrystalliserte substans filtreres fra, og vaskes to ganger hver gang med 3 ml kald metylenklorid og torkes, idet man oppnår 0,86 g (21 % av det teoretiske) [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre med smp. 179 - 181°. (Blandingssmeltepunkt med substansprove av påvist konstitusjon 179 - 181°).
EKSEMPEL 35
15 g (ca. 0,1 mol) rått 2,5-diklor-tetrahydrofuran (fremstilt ifolge H. Gross, Chem. Ber, 95, 83 (1962), imidlertid uten avsluttende fraksjonert destillasjon) tilsettes i en porsjon under roring ved værelsetemperatur til en opplosning av 23 g (p-aminofenyl)-eddiksyre i 60 ml pyridin. Blandingen blir nesten byeblikkelig mdrkerod og oppvarmer seg til ca. 60 - 80°. Den oppvarmes over fri flamme raskt til koking og står til henstand i 5 minutter ved værelsetemperatur. Derpå tilsetter man 450 ml 1,5-n saltsyre, oppvarmer på ny til koking og avkjoler igjen til værelsetemperatur. Det dannede morke bunnfall filtreres fra, vaskes med vann og torkes. Den tdrkede substans (8 g) ekstraheres i et Soxhlet-apparat med metylenklorid og metylenkloridoppldsningen konsentreres og avkjoles til -25°. Den utkrystalliserte substans filtreres fra, vaskes med kald metylenklorid og torkes. Man oppnår 4,2 g (21 % av det teoretiske) ren [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre med smp. 181 - 182°.
EKSEMPEL 36
En vandig opplosning av 0,01 mol succinaldehyd fremstilles, idet man rdrer en emulsjon av 1,88 g (0,010 mol) 2,5-diacetoksy-tetrahydrofuran i 10 ml 0,1-n saltsyre ved værelsetemperatur, inntil en homogen opplosning dannes (ca.. 20 minutter).
Denne succinaldehydoppldsning tilsettes i en porsjon ved værelsetemperatur til en opplosning av 1,79 g 2-(p-aminofenyl)-smorsyre og 1,05 g natriumhydroksyd (små plater) i 12 ml vann. Den morke, lett blakke blanding av pH 7,0 står til henstand i 100 minutter ved værelsetemperatur og kokes så i 1 time under tilbakelop. Ved avkjoling til værelsetemperatur og filtrering for fjerning av en liten mengde fast materiale oppnår man en klar rod opplosning. Denne tilsettes 3-n saltsyre inntil pH 1,0 (ca. 8 ml) for å utfelle den onskede karboksylsyre. Den sistnevnte filtreres fra, filtergodset vaskes med vann og torkes ved 70°. Det erholdte brunlig-rdde pulver (1,95 g) ekstraheres i et Soxhlet-apparat med eter, og eteropplbsningen filtreres og inndampes, idet 0,67 g (29 % av det teoretiske) 2-[p-(l-pyrryl)-fenyl]-smbrsyre med smp. 106 - 111° blir tilbake.
(Blandingssmeltepunkt med en substansprbve av påvist konstitusjon 109 - 111°).
EKS EMP EL 37
En opplosning av 15,0 g (4-amino-3-brom-fenyl)-eddiksyre-etylester, 7,7 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran og 0,38 g p-toluensulfonsyre i 150 ml acetonitril rores i et til 140° forvarmet oljebad i 5 minutter, herpå avkjoles straks i et isbad og konsentreres på rotasjonsfordamper. Den svarte oljelignende rest rores med 200 ml eter, idet en tjærelignende andel ikke opploser seg. Eteropplbsningen utrystes med 20 ml mettet kaliumbi-karbonat-oppldsning, torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende morkebrune olje destilleres i kulerdr ved 120 - 130° badtemperatur og 0,02 Torr. Man oppnår [3-brom-4-(1-pyrryl ).-f enyl]-eddiksyre-etylesteren som fargelos olje, hvilken krystalliserer etter noen tid. Utbyttet 14,3 g. Etter omkrystallisasjon fra etanol oppnår man esteren som fargeldse nåler med smp. 41 - 43°.
Den nodvendige (4-amino-3-brom-fenyl)-eddiksyreetylester oppnår man som folger:
a) 4-amino-3-brom-f enyleddiksyre.
Til en suspensjon av 57,0 g p-acetamido-fenyleddiksyre i en
blanding av 220 ml iseddik, 90 ml vann og 85 ml ,48 %'ig vandig bromhydrogensyre dryppes ved 5 - 10° under roring og avkjdling med is en opplosning av 21,0 g kaliumbromat i 200 ml vann i lopet av 1 time. Deretter rores opplosningen i 3 timer ved 15 - 25°. Ved inndampning ved redusert trykk til ca. 1/3 av det opprinnelige volum utkrystalliserer 54,5 g 4-acetamido-3-brom-fenyl-eddiksyre med smp. 152 - 155°. Moderluten konsentreres ennå en gang til ca. 1/3 av dens volum, hvorpå ytterligere 20,5 g syre med smp. 149 - 153° lar seg isolere.
De to forente fraksjoner av 4-acetamido-3-brom-fenyleddiksyre kokes i 120 ml 48 %'ig vandig bromhydrogensyre i 3 timer under tilbakelop og derpå inndampes opplosningen mest mulig fullsten-dig ved redusert trykk på rotasjonsfordamper. Resten opploses i
300 ml vann, og opplosningen bringes på pH 4 etter filtrering
<1>med konsentrert natronlut. Etter kort tid inntrer krystallisasjon. Krystallene nutsjes fra, vaskes med 10 ml isvann og torkes ved 100 Torr og 80° i 16 timer. Man oppnår 51,0 g beige 4-amino-3-brom-fenyleddiksyre med smp. 133 - 137°.
b) (4-amino-3-brom-fenyl)-eddiksyreetyl ester.
I en suspensjon av 51,0 g 4-amino-3-bromfenyl-eddiksyre i 1
liter absolutt etanol innledes i lopet av 4 timer under tilbakelop bg roring saltsyregass (ca. 5-10 blås pr. sekund). Syren går derved raskt i opplosning. Etter avkjbling inndampes opplosningen i rotasjonsfordamper, og den tilbakeblivende rest opploses i ca. 100 ml vann. Under isavkjoling innstilles opplosningen fenolfthaleinalkalisk med konsentrert natronlut og ekstraheres to ganger hver gang med 200 ml eter. Eterekstrak-tene vaskes med 10 ml isvann, forenes og torkes over magnesiumsulfat. Den etter fordampningen av eteren tilbakeblivende olje destilleres i kulerbr ved 120 - 130° badtemperatur og 0,01 Torr. Man oppnår 52,0 g (4-amino-3-brom-fenyl)-eddiksyre-etylester som fargelbs olje.
(Esteren farger seg mbrk ved henstand i noen dager og viderear-beides fordelaktig raskt).
EKSEMPEL 38
3,1 g [3-brom-4-(l-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester, 11 ml 2-n natronlut og 30 ml etanol kokes i 2 .timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen inndampes derpå ved redusert trykk, og resten opptas i 20 ml vann. Den vandige opplosning ekstraheres to ganger hver gang med 10 ml eter og ansyres så med 20 %' ig saltsyre. Den utfelte olje ekstraheres to ganger hver gang med 20 ml eter, eterfasen torkes over magnesiumsulfat og inndampes.
Inndampningsresten destilleres i kulerbr ved 0,1 Torr og 180 - 190° badtemperatur og gir 2,4 g krystallin [3-brom-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre med smp. 73 - 76°.
Analogt fremstilles:
fra 2-[3-klor-4-(l-pyrryl)-fenyl]-smbrsyre-etylester, (kp. 180°/ 0,01 Torr; n^<1>1,551) 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-smbrsyren med smp. 78 - 80° (fra isopropanol);
fra [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester; [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyren med smp. 75 - 76° (fra karbontetraklorid-heksan);
fra 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre-metylester (kp. 140°/0,001 Torr; n^<1>1,567): 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyren med smp. 78 - 79° (fra karbontetraklorid-petroleter)5
fra 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre-metylester (smp. 40 - 41°); 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyren med smp. 166 - 168°
(fra isopropanol-hektan).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte fenyleddiksyrer og deres estere tilsvarende den generelle formel ihvor betyr hydrogen eller en lavere alkyl-, alkenyl- eller alkinylgruppe, R2hydrogen, en lavere alkyl- eller alkoksygruppe eller et halogenatom og R3'R4og R5uav"hengig av hverandre hydrogen eller lavere aikylgrupper, såvel som av salter av de under den generelle formel I fallende karboksylsyrer med uorganiske og organiske baser,karakterisert vedat man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel II,hvor R^, R2og R^har den under formel I angitte betydning, med en monomer eller polymer, mettet alifatisk y-dioxo-forbindelse med hoyst 10 karbonatomer eller et åpent eller cyklisk, reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av den samme, eller b) oppvarmer en blanding eller et salt av en forbindelse med den generelle formel II og av en syre med formel IV,spesielt slimsyre eller sukkersyre, inntil avspaltning av omtrent den firedobbelte molare mengde vann og deri dobbelt molare mengde karbondioksyd, eller c) oppvarmer en forbindelse med den generelle formel V,hvor R1#- R2/ R3/R4og R5har den under formel I angitte betydning, inntil avspaltning av den ekvimolare mengde karbondioksyd, eller d) omsetter en forbindelse med den under den generelle formel I fallende formel Ia, hvor R2, R^, R4 ogR^har den under formel I angitte betydning, i nærvær av omtrent den dobbeltmolare henh. ekvimolare mengde av et alkalisk kondensasjonsmiddel, alt etter som R^er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, med omtrent den ekvimolare mengde av en reaksjonsdyktig ester av en hydroksyforbindelse med den generelle formel VI, hvor R^ har den under formel 1 for R^angitte betydning med unntagelse av hydrogen, frigjor, hvis onsket, fra det eventuelt dannede alkalisalt en under den generelle formel I fallende karboksylsyre, eller e) lar en forbindelse med den generelle formel VII, hvor betyr en lavere alkoksykarbonylgruppe (-CO-0-alkyl) eller cyanogruppen og A2en lavere alkoksykarbonylgruppe, en lavere alkoksalylgruppe (-CO-CO-0-alkyl), cyanogruppen eller acetylgruppen og R.^,<R>2, R3og R4har den under formel I angitte betydning, reagere med et alkalihydroksyd i organisk, organisk-vandig eller vandig medium eller, hvis hverken A, eller A2er en cyanogruppe, også med et alkalialkanolat i vannfritt medium eller, hvis A2ikke er en acetylrest, også med en vannholdig mineralsyre, frigjor syren fra det ved anvendelsen av et alkalihydroksyd eventuelt forst oppnådde alkalisalt av en dikarboksylsyre eller en dikarboksylsyre-monoalkylester, oppvarmer inntil avspaltning av den .ekvimolare mengde karbondioksyd og eventuelt karbonmonoksyd, eller f) oppvarmer en forbindelse med den generelle formel Vilahvor m betyr 0 eller 1 og R^, Rg/ R^/ R4 og R5har den under formel I angitte betydning, inntil avspaltning av den ekvimolare mengde karbondioksyd og eventuelt karbonmonoksyd, eller g) omsetter en forbindelse med den generelle formel VIII, hvor R2, R^og R^har den under formel I angitte betydning, i nærvær av et solvsalt, av solvoksyd, kobber eller platina som katalysator med vann, med en lavere alkanol eller en annen hydroksyforbindelse og hydrolyserer en derved erholdt ester med en annen hydroksyforbindelse enn en lavere alkanol, eller h) på en forbindelse med den generelle formel IX,hvor Rg og R^betyr hydrogen eller lavere alkylgrupper med tilsammen hoyst 4 karbonatomer, og<R>2,<R>3,<R>4og R^,har den under formel I angitte betydning, lar innvirke katalytisk aktivert hydrogen eller nascerende hydrogen inntil opptagelsen av i det vesentlige den ekvimolare mengde, eller i) katalytisk hydrogenerer en forbindelse med den generelle formel IXa,hvor<R>2,<R>3, R<4>,<R>5,<R>g og R? har den under formel I henh. formel IX angitte betydning, eller k) hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel Xhvor A3betyr cyanogruppen, en eventuelt substituert karbamoylgruppe eller imidoestergruppe, og R^, R2, R3 og R4har den under formel I angitte betydning, i alkalisk eller surt medium, eller 1) oppvarmer en forbindelse med den generelle formel XI,hvor R2<R, og R4har den under formel I angitte betydning, etter metoder av Willgerodt henh. Willgerodt-Kindler med ammo-niumpolysulf id henh. med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin og svovel og hydrolyserer det forst erholdte amid henh. mono- eller disubstituert tioamid, eller m) omsetter en forbindelse med den generelle formel XIII, hvor R^' betyr en lavere alkylgruppe, og R1og R2 har den under formel I angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel XIV, hvor R^ og R^har den under formel I angitte betydning, og behandler reaksjonsproduktet med den generelle formel XV,hvor Rjj 1 betyr en lavere alkylgruppe, og R^, R2, R3 og R4har den under formel I angitte betydning, med et alkalimetallhydroksyd, eller n) underkaster et nitril med den generelle formel XVI,hvor R^, R2, R3 og R4har den.under formel I angitte betydning, en alkoholyse, og overforer, hvis onsket, en ifolge a) til n) oppnådd fri karboksylsyre med formelen I til et salt med en uorganisk eller organisk base eller til en lavere alkylester og, hvis onsket, omdanner et oppnådd salt av en syre med formel I til den fri syre eller en alkylester og, hvis onsket, overforer en oppnådd alkylester av en syre med formel I til den fri sy-re eller til det tilsvarende salt.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1576866A CH500973A (de) | 1966-10-31 | 1966-10-31 | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Phenylessigsäuren |
CH71367A CH480333A (de) | 1966-10-31 | 1967-01-18 | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Phenylessigsäuren |
CH1117867 | 1967-08-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO126370B true NO126370B (no) | 1973-01-29 |
Family
ID=27172341
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO00170340A NO126370B (no) | 1966-10-31 | 1967-10-30 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US3579535A (no) |
AT (7) | AT277225B (no) |
BE (1) | BE705869A (no) |
BG (11) | BG15569A3 (no) |
CH (3) | CH500973A (no) |
CS (12) | CS150560B2 (no) |
CY (1) | CY714A (no) |
DE (1) | DE1695044C3 (no) |
DK (1) | DK138074B (no) |
ES (11) | ES356962A1 (no) |
FI (1) | FI51099C (no) |
FR (2) | FR7237M (no) |
GB (1) | GB1200204A (no) |
GR (1) | GR37511B (no) |
IL (1) | IL28853A (no) |
MY (1) | MY7400002A (no) |
NL (1) | NL6714728A (no) |
NO (1) | NO126370B (no) |
SE (1) | SE324773B (no) |
YU (3) | YU32985B (no) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL169735C (nl) * | 1968-03-27 | 1982-08-16 | Ciba Geigy | Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van anti-inflammatoir werkzame farmaceutische preparaten; alsmede werkwijze ter bereiding van anti-inflammatoir werkzame, op plaats 4 met een via stikstof gebonden, stikstof bevattende heterocyclische rest gesubstitueerde alfa-fenylpropionzuurderivaten. |
NL170852C (nl) * | 1968-03-27 | 1983-01-03 | Ciba Geigy Ag | Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten en werkwijze ter bereiding van anti-inflammatoir werkzaam p-isoindolinylfenylazijnzuur en van derivaten hiervan. |
US3868391A (en) * | 1968-03-27 | 1975-02-25 | Ciba Geigy Corp | {60 -(cyclic tert, aminophenyl)-aliphatic acids |
FR2137211B1 (no) * | 1971-05-17 | 1974-08-02 | Bouchara Emile | |
US3978080A (en) * | 1973-02-28 | 1976-08-31 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Phenoxy-alkanoic acids |
US3988446A (en) * | 1974-11-07 | 1976-10-26 | Abbott Laboratories | Glycerides with anti-inflammatory properties |
US4156734A (en) * | 1976-02-13 | 1979-05-29 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid |
US4065572A (en) * | 1976-02-13 | 1977-12-27 | Merck & Co., Inc. | Amino acids and esters thereof useful as antihypertensive agents |
FR2371924A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1978-06-23 | Lipha | Acides aryl-aliphatiques substitues |
US4546197A (en) * | 1982-03-24 | 1985-10-08 | R. P. Scherer Corporation | Pharmaceutical composition and process for the manufacture thereof |
IT1203656B (it) * | 1983-06-10 | 1989-02-15 | Medosan Ind Biochimi | Attivita' antiaggregante piastrinica,antiinfiammatoria e broncolitica di esteri aroilpirrol e pirrilfenil acetici delle 7 (w-ossialchil) teofilline |
US5241062A (en) * | 1993-01-19 | 1993-08-31 | Sun Company, Inc. (R&M) | Synthetic route to meso-tetra hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl porphyrins and derivatives |
CN101275060B (zh) * | 2007-03-30 | 2012-06-20 | 清华大学 | 导电胶带及其制造方法 |
CN113056330B (zh) * | 2018-12-21 | 2024-05-14 | Lg化学株式会社 | 通过表面改性使废弃的有机锌催化剂再生的方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3151121A (en) * | 1962-08-10 | 1964-09-29 | Ortho Pharma Corp | Dinitropyrroles |
US3462451A (en) * | 1966-04-25 | 1969-08-19 | Upjohn Co | 2,3-bis(alkoxyphenyl)pyrroles |
-
1966
- 1966-10-31 CH CH1576866A patent/CH500973A/de not_active IP Right Cessation
-
1967
- 1967-01-18 CH CH71367A patent/CH480333A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-08-06 ES ES356962A patent/ES356962A1/es not_active Expired
- 1967-08-07 CH CH1117867A patent/CH542843A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-10-26 FI FI672888A patent/FI51099C/fi active
- 1967-10-30 BG BG012660A patent/BG15569A3/bg unknown
- 1967-10-30 GR GR670137511A patent/GR37511B/el unknown
- 1967-10-30 AT AT07821/68A patent/AT277225B/de not_active IP Right Cessation
- 1967-10-30 CS CS5627A patent/CS150560B2/cs unknown
- 1967-10-30 AT AT782568A patent/AT277229B/de not_active IP Right Cessation
- 1967-10-30 US US679224A patent/US3579535A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-10-30 NO NO00170340A patent/NO126370B/no unknown
- 1967-10-30 CS CS5622A patent/CS150555B2/cs unknown
- 1967-10-30 AT AT782368A patent/AT277227B/de not_active IP Right Cessation
- 1967-10-30 ES ES346582A patent/ES346582A1/es not_active Expired
- 1967-10-30 IL IL28853A patent/IL28853A/xx unknown
- 1967-10-30 CS CS5616A patent/CS150549B2/cs unknown
- 1967-10-30 AT AT07826/68A patent/AT277230B/de not_active IP Right Cessation
- 1967-10-30 ES ES346583A patent/ES346583A1/es not_active Expired
- 1967-10-30 BE BE705869D patent/BE705869A/xx unknown
- 1967-10-30 BG BG012659A patent/BG15218A3/bg unknown
- 1967-10-30 CS CS5624A patent/CS150557B2/cs unknown
- 1967-10-30 CS CS5626A patent/CS150559B2/cs unknown
- 1967-10-30 ES ES346584A patent/ES346584A1/es not_active Expired
- 1967-10-30 CS CS5618A patent/CS150551B2/cs unknown
- 1967-10-30 CS CS520*[A patent/CS150562B2/cs unknown
- 1967-10-30 DE DE1695044A patent/DE1695044C3/de not_active Expired
- 1967-10-30 ES ES346585A patent/ES346585A1/es not_active Expired
- 1967-10-30 GB GB49151/67A patent/GB1200204A/en not_active Expired
- 1967-10-30 AT AT782468A patent/AT277228B/de not_active IP Right Cessation
- 1967-10-30 BG BG012662A patent/BG15570A3/bg unknown
- 1967-10-30 AT AT07827/68A patent/AT277231B/de not_active IP Right Cessation
- 1967-10-30 DK DK538967AA patent/DK138074B/da unknown
- 1967-10-30 AT AT07820/68A patent/AT277224B/de not_active IP Right Cessation
- 1967-10-30 BG BG008811A patent/BG15874A3/bg unknown
- 1967-10-30 CS CS5628A patent/CS150561B2/cs unknown
- 1967-10-30 CS CS7673A patent/CS150548B2/cs unknown
- 1967-10-30 SE SE14823/67A patent/SE324773B/xx unknown
- 1967-10-30 BG BG012655A patent/BG15877A3/bg unknown
- 1967-10-30 CS CS5619A patent/CS150552B2/cs unknown
- 1967-10-30 CS CS5625A patent/CS150558B2/cs unknown
- 1967-10-30 NL NL6714728A patent/NL6714728A/xx unknown
- 1967-10-30 CS CS5621A patent/CS150554B2/cs unknown
- 1967-11-02 YU YU2135/67A patent/YU32985B/xx unknown
-
1968
- 1968-01-29 FR FR137765A patent/FR7237M/fr not_active Expired
- 1968-01-29 FR FR137764A patent/FR7236M/fr not_active Expired
- 1968-08-06 ES ES356964A patent/ES356964A1/es not_active Expired
- 1968-08-06 ES ES356965A patent/ES356965A1/es not_active Expired
- 1968-08-06 ES ES356966A patent/ES356966A1/es not_active Expired
- 1968-08-06 ES ES356967A patent/ES356967A1/es not_active Expired
- 1968-08-06 ES ES356961A patent/ES356961A1/es not_active Expired
- 1968-08-06 ES ES356959A patent/ES356959A1/es not_active Expired
-
1969
- 1969-07-15 BG BG012658A patent/BG16337A3/bg unknown
- 1969-07-15 BG BG012661A patent/BG16181A3/bg unknown
- 1969-07-15 BG BG012650A patent/BG16186A3/bg unknown
- 1969-07-15 BG BG012657A patent/BG16336A3/bg unknown
- 1969-07-15 BG BG012651A patent/BG16182A3/bg unknown
- 1969-07-15 BG BG012656A patent/BG16326A3/bg unknown
-
1970
- 1970-04-29 US US43650*A patent/US3665010A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-04-29 US US43637*A patent/US3673212A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-04-29 US US43649*A patent/US3689656A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-04-29 US US43648*A patent/US3665011A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-05-31 YU YU1443/73A patent/YU34673B/xx unknown
- 1973-05-31 YU YU1441/73A patent/YU33955B/xx unknown
- 1973-11-22 CY CY71473A patent/CY714A/xx unknown
-
1974
- 1974-12-30 MY MY2/74A patent/MY7400002A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4070368A (en) | Process for preparing alkyl, aroyl substitute pyrrole-2-acetates | |
NO126370B (no) | ||
IE52118B1 (en) | Imidazole derivatives,preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them | |
NO760993L (no) | ||
DE2814556A1 (de) | Substituierte phenylessigsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung | |
EP0006524A1 (de) | Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2628475A1 (de) | Halogensubstituierte 5-aroylpyrrol- 2-essigsaeure-derivate | |
NO136492B (no) | ||
NO142865B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler | |
Cornforth | Oxazoles and oxazolones | |
Wawzonek et al. | The Formation of 4-chlorodibutylamine from N-chlorodibutylamine1 | |
CH641798A5 (fr) | Derives de dibenzothiepinne et leur procede de synthese. | |
NO151893B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 3h-nafto(1,2-d)imidazolderivater | |
Boekelheide et al. | Syntheses of 14, 15, 16, 17-Tetrahydroerythrinane1, 2 | |
US3083208A (en) | 1-acyl and 1-carbalkoxy-3-pyrrolidinols | |
NO150041B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive lactamforbindelser | |
GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
DK151957B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 2-oxo-1-benzimidazolinalkansyrer eller estere eller amider deraf eller salte deraf med baser | |
DE68909757T2 (de) | Indanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und erhaltene Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
US3651084A (en) | Substituted phenylalkanoic acids | |
Hubacher | Anilinephthalein | |
US3542778A (en) | 5-methylene-2-pyrrolidones and their use in a process for making beta,beta disubstituted pyrrolidines | |
Lloyd et al. | Synthesis of Oxindole-3-propionic Acid by Ring Rearrangement | |
NO144852B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av polymer-dispersjoner som basis for lateksmaling med hoey vaatfesteevne, og lateksmaling som inneholder en slik dispersjon | |
NO121502B (no) |