NO150041B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive lactamforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive lactamforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO150041B
NO150041B NO783420A NO783420A NO150041B NO 150041 B NO150041 B NO 150041B NO 783420 A NO783420 A NO 783420A NO 783420 A NO783420 A NO 783420A NO 150041 B NO150041 B NO 150041B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
ethyl
chlorophenyl
cyano
found
Prior art date
Application number
NO783420A
Other languages
English (en)
Other versions
NO783420L (no
NO150041C (no
Inventor
Masayuki Imanishi
Yutaka Masuoka
Ryoko Nakajima
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP12224977A external-priority patent/JPS5455562A/ja
Priority claimed from JP8753378A external-priority patent/JPS5515432A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO783420L publication Critical patent/NO783420L/no
Publication of NO150041B publication Critical patent/NO150041B/no
Publication of NO150041C publication Critical patent/NO150041C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifrem-
gangsmåte ved fremstilling av nye lactamforbindelser som er verdifulle som angstdempende midler.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogi-
fremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv lactamforbindelse av generell formel
hvor X 1 er et halogenatom, X 2er et halogenatom eller hydrogen-
atom, og n er 1 eller 2.
I den ovenfor angitte generelle formel (I) kan halo-
1 2
genatornet som er representert ved X og X , f.eks. være fluor,
klor, brom. Forbindelsene av generell formel (I) kan ha en sub-
stituent eller substituenter som kan være lik eller forskjellig,
ved en hvilken som helst stilling på fenylringen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser
en aktivitet på sentralnervesystemet og er funnet å utvise sterk angstdempende virkning i anti-konflikttester på rotter. Den minimale letale dose (MLD) for disse forbindelser er ikke mindre enn 500 mg/kg i mus, og den minimale effektive dose (MED) i rotter er ikke mer enn 2,5 mg/kg, slik at dette indikerer et meget bredt sikkerhetsområde. Sammenlignet med benzodiazepin-
preparater som nu er kommersielt tilgjengelige som angstdemp-
ende midler, er de nye forbindelser bare meget svakt hypnotiske og muskelavspennende. Derfor er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen av stor verdi som angstdempende midler. Forbind-
elsene kan "anvendes ved behandling av slike sykdommer som angst-
nevroser og forskjellige psykosomatiske sykdommer, slik som autonom ustabilitet, nevrotisk emesis, neurodermatitis, alopecia areata, angina pectoris nervosa, dyspnoeneurosis, etc.
Foreliggende forbindelser utviser ennvidere krampedem-pende aktivitet, og kan derfor anvendes ved behandling av epilepsi, traumatisk epilepsi, etc.Forbindelsene administreres til menneske eller annet pattedyr, oralt eller ved andre administrer-ingsmåter i slike doseringsformer som tabletter, granuler, kaps-ler, parenterale injeksjoner, stikkpiller osv. Selvom den nøyak-tige dose avhenger av sykdommens type, tilstand, etc, anvendes disse forbindelser normale i en daglig dose på 0,001 til 50 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis ca. 0,1 til 50 mg/kg når det gjelder dyr og i en daglig dose på 0,1 til 100 mg, fortrinnsvis 0,5 til 20 mg når det gjelder voksne mennesker.
DE off.skrift 21 36 571 beskriver forbindelser av formel:
hvori R er halogen eller trifluormethyl,
er alkyl, alkenyl, alkynyl eller fenyl,
R2 er hydrogen, alkyl eller fenyl, og
R.j er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cyclopentyl eller benzyl.
Disse kjente forbindelser avviker fra forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen på følgende punkter: (1) Disse kjente forbindelser har ingen methylengruppe mellom pyrrolidinonringen og fenylringen. (2) Disse kjente forbindelser har minst to substituenter på pyrrolidinonringen (R^og R2).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser en betydelig bedre farmasøytisk aktivitet enn disse kjente forbindelser. I de etterfølgende sammenligningsforsøk ble forbindelsene A og B fremstilt ifølge oppfinnelsen sammenlignet med forbindelse C kjent fra denne publikasjon. Forbindelse C ble valgt på grunn av at det fra forsøksdataene angitt på side 9 i DE off.skrift 21 36 571 fremgår at denne forbindelse utviser den sterkeste anxiolytiske aktivitet sammenlignet med de andre forbindelser angitt i publika-sjonen.
Som det klart fremgår fra etterfølgende tabell 1, utviser forbindelse A og B en betydelig lavere toksisitet sammenlignet med forbindelse C. Ennvidere fremgår det fra tabell 2 at hver av forbindelsene A og B er betydelig bedre enn forbindelse C når det gjelder anxiolytisk aktivitet.
Testforbindelse ■
Forbindelse A
Forbindelse B Forbindelse C
Forsøksdyr anvendt i testene;
JCLrICR hannmus, 4 uker gamle, anvendt i toksisitetstesten, og JCL:Wistar hannrotter, 7 uker gamle, anvendt i konflikttesten.
Testmetode;
Forbindelsene som skulle testes, ble gitt som saltvann-gummiarabicumsuspensjon til musene. Antall døde mus 7 dager etter administrering ble tellet.
Forbindelsene ble gitt som saltvann-gummiarabicumsuspensjon 30 minutter før "Vogel's konflikttest<+>" til rottene som var berøvet vann i 48 timer.
Antallet av vannslikk med elektrosjokk ble tellet og sammenlignet med anntallet av vannslikk for de saltvannsbehandlede kontrollrotter ifølge Mann-Whitney's U-test.
Resultater:
Resultatene er angitt i følgende tabeller.
Signifikant økning ble fastslått med Mann-Whitney<*>s U-test fi scft
: p< 0/05, : p<0,01 vs kontroll
<+>: Vogel, J.R., Beer, B. og Clody, D.E.: A simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents. Psychopharmacologia 21^: 1-7, 1971.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en. forbindelse av generell formel
hvor X i , X 2og n har de ovenfor angitte betydninger/og hvor R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer/underkastes cycliseringsreaksjon.
Reaksjonen kan illustreres som følger:
(hvori X 1 , X 2og n har de tidligere angitte betydninger, og R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl, etc.)
Reaksjonen innbefattet i trinn 1 omfatter å underkaste forbindelsen (III) en cycliseringsreaksjon. Denne cycliseringsreaksjon finner sted i nøytrale eller alkaliske miljøer. Når forbindelse (III) er et syreaddisjonssalt, tilsettes en base til en oppløsning av saltet av forbindelse (III) i et egnet oppløs-ningsmiddel for å gjøre reaksjonssystemet nøytralt eller alkalisk. Som eksempler på slike baser kan nevnes alkalimetallhydroxyder slik som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, jordalkalimetallhydrox- yder slik som bariumhydroxyd, og alkalimetallalkoxyder slik som natriummethoxyd, natriumethoxyd, kaliummethoxyd, kaliumethoxyd etc. Basen anvendes fortrinnsvis i en mengde på 1 til 1,2 ekvivalenter basert på saltet av forbindelsen (III) . Som eksempler på oppløs-ningsmidlet kan nevnes vann og alkoholer (f.eks. methanol. ethanol, propanol, etc). Selvom reaksjonen forløper tilfredsstillende ved romtemperatur, kan den utføres under avkjøling eller oppvarmning om ønsket.
Den således erholdte lactamforbindelse (I) kan isoleres
og renses ved kjente separasjonsprosedyrer slik som f.eks. konsen-trering, destillasjon, pH-justering, oppløsningsmiddelekstraksjon, krystallisasjon, omkrystallisasjon, faseoverføring og kromatografi.
Reaksjonen innbefattet i trinn 2 utføres ved å underkaste en forbindelse (II) en reduksjonsreaksjon.
Reduksjonsprosedyren kan normalt utføres katalytisk.
Den katalytiske reduksjonsprosedyre omfatter å føre hyd-rogengass inn i en oppløsningsmiddeloppløsning av forbindelse (II) og en katalysator som normalt anvendes for vanlige katalytiske reduksjonsformål. Som eksempler på slike katalysatorer kan nevnes palladium-på-carbon, palladium-på-bariumcarbonat, Raney's nikkel og platinaoxyd.
Katalysatoren anvendes i en mengde på fra 0,1 til 1,5 ganger vekten av forbindelse (II), fortrinnsvis 0,5 til 1,0 ganger vekten av forbindelse (II). Som eksempler på oppløsningsmiddel kan nevnes alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, propanol, butanol, etc; alkylestere av eddiksyre, f.eks. ethylacetat, propylacetat, butylacetat, etc; ethere, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, etc og eddiksyre.
Selvom denne reaksjon forløper selv ved atmosfæretrykk, utføres den fortrinnsvis ved et forhøyet trykk på ikke over 150 kg/cm^. Reaksjonstemperaturen kan variere fra 0 til 100°C, og fortrinnsvis fra 30 til 80°C. Reaksjonstiden er normalt innen området fra 2 til 5 timer, selvom den avhenger av katalysatortypen og trykk som anvendes.
Når reduksjonen utføres under sure betingelser, erholdes forbindelse (III) som dets syreaddisjonssalt.
Som syrer anvendbare for dannelse av syreaddisjonssal-ter kan nevnes uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, selvom saltsyre og hydrobromsyre er sær-lig fordelaktige. Reduksjonsprosedyren kan normalt være en katalytisk reduksjon.
Syreaddisjonssaltene av forbinelse (III) kan underkastes som sådanne trinn 1 uten isolering fra reaksjonsblandingen.
Når reduksjonen utføres under nøytrale eller alkaliske betingelser, cycliseres den således dannede forbindelse (III) umiddelbart under dannelse av forbindelsen (I).
Forbindelsen (II) kan f.eks. fremstilles ved oppvarmning av en forbindelse av generell formel:
(hvori X 1 , X 2og n er som tidligere angitt) i et oppløsningsmiddel slik som dimethylsulfoxyd og i nærvær av natriumklorid og en liten mengde vann ved forhøyet temperatur slik som ca. 180°C.
Forbindelsen (IV) kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel: (hvori X 1 og X 2 har de ovenfor angitte betydninger) med en forbindelse av generell formel:
(hvori R og n har de ovenfor angitte betydninger) i et oppløsnings-middel slik som benzen eller toluen og i nærvær av natriumethoxyd ved en temperatur varierende fra romtemperatur til 100°C.
De efterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
Eksempel 1
(a) Til en blanding av 223 g ethyl 2-cyano-p-klorcinnanat
og 1,2 liter ethanol ble tilsatt 10,4 g natriumborhydrid i små porsjoner under konstant omrøring og isavkjøling, fulg av omrøring ved romtemperatur 2 timer. Efter at reaksjonen var over, ble oppløsningsmidlet destillert fra under redusert trykk, og residuet ble oppløst i ethylacetat, vasket med vann, 2 %'s saltsyre og vann, ble dehydr.atisert over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved destillasjon under dannelse av ethyl 3-(4-klorfenyl)-2-cyanopropionat. Utbytte 186,5 g, k.p. 140 - 145°C/0,4 Torr (53,33 Pa) .
Elementæranalyse for C-^H-^ClNO,,
Beregnet: C 62.63, H 5.09, N 5.89
Funnet: C 62.68, H 4.91, N 5.78 (b) Til natriumethoxyd (fremstillet fra 5,1 g natrium-metall) ble tilsatt 47,5 g ethyl 3-(4-klorfenyl)-2-cyanopropionat oppløst i 500 ml toluen, og den resulterende blanding ble oppvarmet, og biproduktet ethanol ble destillert fra. Residuet ble oppvarmet under tilsetning av toluen, og 50 ml av oppløsningsmidlet ble destillert fra ved toluenets kokepunkt. Oppløsningen ble avkjølt til 50°C, og under omrøring ble 33,5 g ethylbromacetat tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til isvann, det organiske lag ble fraskilt, det vandige lag ble ekstrahert to ganger med etmylacetat, og ekstraktene ble kombinert med det organiske lag. Det organiske lag ble vasket med vann, 2 % natriumhydroxyd, vann, 2 % saltsyre og vann, ble dehydratisert og konsentrert under redusert trykk.
Residuet ble renset ved destillasjon under dannelse av ethyl 4-(4-klorfenyl)-3-cyano-3-ethoxycarbonylbutyrat.
Utbytte 48,9 g; k.p. 180 - 185°C/0,3 Torr (39,99 Pa).
Elementæranalyse for C,^H,oClN0.
16 Io 4
Beregnet: C 59.35, H 5.60, N 4.33
Funnet: C 59.52, H 5.56, N 4.41 (c) I 5o ml dimethylsulfoxyd ble op<p>løst 48,9 g ethyl 4-(4-klorfenyl)-3-cyano-3-ethoxycarbonylbutyrat og, efter tilsetning av 8,8 g natriumklorid og 2,8 ml vann, ble oppløsningen kokt under tilbakeløpskjøling ved 180°C.
Reaksjonsblandingen ble tilsatt til isvann og ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket med vann, 2 % vandig natriumhydroxyd, vann, 2 % saltsyre og vann, dehydratisert og konsentrert. Residuet ble renset ved destillasjon under dannelse av ethyl-4-(4-klorfenyl)-3-cyanobutyrat. Utbytte 27,1 g, k.p. 160 - 163°C/0,2 Torr (26,66 Pa).
Elementæranalyse for C^H-^ClITC^
Beregnet: C 62.03, H 5.61, N 5.57
Funnet: C 61.96, H 5,73, N 5.36
(d) I 100 ml ethanol ble oppløst 5 g ethyl-4-(4-klorfenyl)-3-cyanobutyrat,og med 10 ml Raney nikkel som katalysator ble reduksjonen utført i hydrogengasstrøm 2 timer. Katalysatoren ble
fjernet ved dekantering, og oppløsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk.Residuet ble oppløst i ethylacetat, vasket med vann, 2 % vandig natriumhydroxyd, vann, 2 % saltsyre og vann, og ble dehydratisert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra ether-n-hexan under dannelse av produktet 4-(4-klorbenzyl)-2-pyrrolidinon. Utbytte 2,6 g, sm.p. 95-98°C.
Elementæranalyse for C^H^CINO
Beregnet: C 63.01, H 5.77, N 6.68
Funnet: C 62.80, H 5.73, N 6.47
Eksempel 2
(a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (a)ble 200 g ethyl-2-cyano-o-klorcinnamat redusert med 10,6 g natriumborhydrid i methanol under dannelse av methyl 3-(2-klorfenyl)-2-cyanopropi-onat. Utbytte 158,6 g; k.p. 130 - 135°C/0,3 Torr (39,99 Pa).
Elementæranalyse for C-^H^qC1N02
Beregnet: C 59.07, H 4.51, N 6.26
Funnet: C 58.91, H 4,80, N 6,28 (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b) ble 100 g methyl 3-(2-klorfenyl)-2-cyanopropionat omsatt med methylbromacetat under dannelse av methyl-4-(2-klorfenyl)-3-cyano-3-methoxycarbonylbutyrat. Utbytte 103 g; k.p. 165-170°C/0,3 Torr (39,99 Pa),
Elementæranalyse for C^H^CIIK^
Beregnet: C 56.86, H 4.77, N 4.74
Funnet: C 56.92, H 4.51, N 4.63 (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (c) ble 50 g methyl-4-(2-klorfenyl)-3-cyano-3-methoxycarbonylbutyrat decarboxylert i dimethylsulfoxyd under dannelse av methyl 4-(2-klorfenyl)-3-cyanobutyrat. Utbytte 38 g; k.p. 147 - 149°C/0.3 Torr (39,99 Pa).
Elementæranalyse for C-^H^CltK^
Beregnet: C 60.63, H 5.09, N 5.39
Funnet: C 60.78, H 5.30, N 5.71
(d) På samme måte som beskrevet i eksempel l(d) ble 10 g
methyl-4-(2-klorfenyl)-3-cyanobutyrat katalytisk redusert ved hjelp av Raney nikkel under dannelse av 4-(2-klorbenzyl)-2-pyrrolidinon. Utbytte 4,6 g; sm.p. 87 - 89°C.
Elementæranalyse for C^H^CINO
Beregnet: C 63.01, H 5.77, N 6,68
Funnet: C 63.03, H 5.67, N 6.56
Eksempel 3
(a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (a) ble 33,6 g
ethyl 2-cyano-m-klorcinnamat redusert med natriumborhydrid i methanol under dannelse av methyl"3-(3-klorfenyl)-2-cyano-propionat. Utbytte 26,9 g; k.p. 138 - 140°C/0.3 Torr (39,99 Pa).
Elementæranalyse for C1;LH10C1N02
Beregnet: C 59.07, H 4.51, N 6.26
Funnet: C 59.31, H 4.48, N 6.05
(b) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b) ble 26,5 g methyl 3-(3-klorfenyl)-2-cyanopropionat omsatt med methylbromacetat under dannelse av methyl 4-(3-klorfenyl)-3-cyano-3-methoxycarbonylbutyrat. Utbytte 24,8 g; k.p. 168 - 171°C/
0.3 Torr (39,99 Pa).
Elementæranalyse for C H-^CINO^
Beregnet: C 56.86, H 4.77, N 4.74
Funnet: C 57.17, H 4.71, N 4.73
(c) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (c) ble 24 g
methyl 4- (3-klorfenyl)-3-cyano-3-methoxycarbonylbutyrat decarboxylert under dannelse av methyl 4-(3-klorfenyl)-3-cyano-butyrat. Utbytte 14 g; k.p. 147 - 149°C/0.3 Torr (39,99 Pa).
Elementæranalyse for C12H^2C^N02
Beregnet: C 60.63, H 5.09, N 5.89
Funnet: C 60.88, H 5.13, N 5.73
(d) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (d) ble 5 g
methyl 4-(3-klorfenyl)-3-cyanobutyrat redusert med
Raney nikkel som katalysator under dannelse av 4-(3-klorbenzyl)-2-pyrrolidinon. Utbytte 1,6 g; sm.p. 117 - 119°C.
Elementæranalyse for C^H^ClNO
Beregnet: C 63.01, H 5.77, N 6.68
Funnet: C 62.80, H 5.67, N 6.59
Eksempel 4
(a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (a) ble 68 g ethyl 2-cyano-m.p-diklorcinnamat redusert med natriumborhydrid i methanol under dannelse av methyl 2-cyano-(2,4-diklorfenyDpropionat. Utbytte 45 g; k.p. 145-150°C/0,2Torr (26,66 Pa).
Elementæranalyse for C^HgCl2N02
Beregnet: C 51.19, H 3.51, N 5.43
Funnet: C 51.26, H 3.42, N 5.33 (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b) ble 44,9 g methyl 2-cyano-(2,4-diklorfenyl)propionat omsatt med methylbromacetat under dannelse av methyl 3-cyano-4-(2,4-diklor-fenyl)-3-methoxycarbonylbutyrat. Utbytte 45,6 g; k.p. 185 - 19O°C/0.3 Torr (39,99 Pa).
Elementæranalyse for C]_4<H>]_3<C>l2N04
Beregnet: C 50.93, H 3.97, N 4.24
Funnet: C 51.11, H 3.92, N 4.28 (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (c) ble 34,6 g methyl 3-cyano-4-(2,4-diklorfenyl)-3-methoxycarbonyl-butyrat decarboxylert under dannelse av methyl 3-cyano-4-(2,4-diklorfenyl)butyrat. Utbytte 20,2 g; sm.p. 86 - 88°C.
Elementæranalyse for C]<_2H>nc<l>2N02
Beregnet: C 52.96, H 4.08, N 5.15
Funnet: C 52.97, H 3.96, N 5.09 (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (d) ble 5 g methyl-3-cyano-4-(2,4-diklorfenyl)butyrat redusert ved hjelp av Raney nikkel under dannelse av produktet 4-(2,4-diklor-benzyl)-2-pyrrolidinon. Utbytte 2,9 g; sm.p. 85 - 86°C.
Elementæranalyse for cnHllC"'"2NC)
Beregnet: C 54.12, H 4.54, N 5.74
Funnet: C 54.16, H 4.45, N 5.85
Eksempel 5
(a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b) ble 47,5 g
ethyl 3-(4-klorfenyl)-2-cyanopropionat omsatt med
ethyl 2-brompropionat under dannelse av ethyl 5-(4-klorfenyl-4-cyano-4-ethoxycarbonylvalerat. Utbytte 48,9 g; k.p. 180 - 185°C/ 0.3 Torr (39,99 Pa).
Elementæranalyse for C^^<qC>INO^
Beregnet: C 60.44, H 5.97, N 4.15
Funnet: C 60.21, H 5.98, N 3.92
(b) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (c) ble 32 g
ethyl 5-(4-klorfenyl)-4-cyano-4-ethoxycarbonylvalerat decarboxylert under dannelse av ethyl 5-(4-klorfenyl)-4-cyan-valerat. Utbytte 21 g; k.p. 165 - 170°C/0.3Torr (39,99 Pa).
Elementæranalyse for C^H-^CINO,,
Beregnet: C 63.27, H 6.07, N 5.27
Funnet: C 63.16, H 5.91, N 5.36
(c) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (d) ble 5 g
ethyl 5-(4-klorfenyl)-4-cyanovalerat redusert med Raney nikkel som katalysator under dannelse av 5-(4-klorbenzyl)-2-pi-peridinon. Utbytte 1,8 g; sm.p. 118 - 120°C.
i
1
Elementæranalyse for C^H-^ClNO
Beregnet: C 64.43, H 6.31, N 6.26
Funnet: C 64.73, H 6.26, N 6.03
Eksempel 6
(a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (a) ble 200 g
ethyl 2-cyano-p-fluorcinnamat redusert med 10,0 g natriumborhydrid i ethanol under dannelse av ethyl 3-(4-fluorfenyl)-2- cyanopropionat. Utbytte 149,3 g; k.p. 137-140°C/0,3 Torr (39,99 Pa).
Elementæranalyse for C^H-^FN^
Beregnet: C 65.14, H 5.47, N 6.33
Funnet: C 65.30, H 5.66, N 6.31
(b) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b) ble 100 g
ethyl 3-(4-fluorfenyl)-2-cyanopropionat omsatt med ethylbromacetat under dannelse av ethyl 4-(4-fluorfenyl)-3-cyano-3- ethoxycarbonylbutyrat. Utbytte 98 g; k.p. 165 - 170°C/0.3 Torr (39,99 Pa).
Elementæranalyse for C^HtoFNO.
16 lo 4
Beregnet: C 62.53, H 5.90, N 4.56
Funnet: C 62.49, H 5.91, N 4.50
(c) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (c) ble 50 g
ethyl 4-(4-fluorfenyl)-3-cyano-3-ethoxycarbonylbutyrat ddcarboxylert i dimethylsulfoxyd under dannelse av ethyl 4-(4-klorfenyl)-3-cyanobutyrat. Utbytte 37 g; k.p. 145 - 150°C/0.3 Torr (39,99 Pa).
Elementæranalyse for ci3H]_4FN02
Beregnet: C 66.37, H 6.00, N 5.96
Funnet: C 66.52, H 6,09, N 5.67
(d) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (d) ble 10 g
ethyl 4-(4-fluorfenyl)-3-cyanobutyrat katalytisk redusert ved hjelp av Raney nikkel under dannelse av 4-(4-fluorbenzyl) - 2-pyrrolidinon. Utbytte 5.0 g; sm.p. 88,5 - 90°C.
Elementæranalyse for C^H^FNO
Beregnet: C 68.37, H 6.26, N 7.25
Funnet: C 68.50, H 6.19, N 7.03

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv lactamforbindelse av generell formel
    hvor X 1 er et halogenatom, X 2 er et halogenatom eller hydrogen-atom, og n er 1 eller 2,karakterisert vedat en forbindelse av generell formel
    hvor X 1 , X 2og n har de ovenfor angitte betydninger, og hvor R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, underkastes cycliseringsreaksjon.
NO783420A 1977-10-11 1978-10-10 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive lactamforbindelser NO150041C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12224977A JPS5455562A (en) 1977-10-11 1977-10-11 Lactam compound
JP8753378A JPS5515432A (en) 1978-07-17 1978-07-17 Lactam compound

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO783420L NO783420L (no) 1979-04-17
NO150041B true NO150041B (no) 1984-04-30
NO150041C NO150041C (no) 1984-08-15

Family

ID=26428792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783420A NO150041C (no) 1977-10-11 1978-10-10 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive lactamforbindelser

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4198514A (no)
EP (1) EP0001601B1 (no)
AU (1) AU518986B2 (no)
CA (1) CA1102338A (no)
DE (1) DE2861210D1 (no)
DK (1) DK439878A (no)
IT (1) IT1099358B (no)
NO (1) NO150041C (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2549053B1 (fr) * 1983-07-12 1985-12-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyrrolidine actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation, les medicaments en contenant
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US4584313A (en) * 1984-05-07 1986-04-22 Warner-Lambert Company (Substituted-phenyl)-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and esters thereof, and use for reversing electroconvulsive shock-induced amnesia
FR2587339B1 (fr) * 1985-04-04 1988-08-05 Hoechst Lab Nouveaux medicaments constitues par des derives-2,3 ou -3,4 diphenyles des esters g-nitriles ou leurs produits de cyclisation et procedes pour les preparer
JPH066571B2 (ja) * 1985-05-09 1994-01-26 エーザイ株式会社 ２−ピロリドン誘導体
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln
US5776959A (en) * 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
GB9515411D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives
WO2012059797A1 (en) * 2010-11-04 2012-05-10 Lupin Limited Process for synthesis of (s) - pregabalin

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3301759A (en) * 1965-05-26 1967-01-31 Robins Co Inc A H Analeptic compositions and method
US3317390A (en) * 1965-07-27 1967-05-02 American Cyanamid Co Compositions having cns depressant activity
GB1350582A (en) * 1970-07-24 1974-04-18 Ucb Sa Cerivatives of 2-pyrrolidinone
US3814771A (en) * 1970-11-19 1974-06-04 T Shen 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones
JPS514041Y2 (no) * 1971-06-02 1976-02-04
JPS5821622B2 (ja) * 1973-02-28 1983-05-02 ウェルファイド株式会社 ピロリジンメタノ−ル ノ セイゾウホウ
LU75478A1 (no) * 1976-07-28 1978-02-08

Also Published As

Publication number Publication date
AU518986B2 (en) 1981-10-29
US4198514A (en) 1980-04-15
AU4024278A (en) 1980-04-03
EP0001601B1 (en) 1981-10-21
NO783420L (no) 1979-04-17
IT7828617A0 (it) 1978-10-10
CA1102338A (en) 1981-06-02
DE2861210D1 (en) 1981-12-24
DK439878A (da) 1979-04-12
NO150041C (no) 1984-08-15
IT1099358B (it) 1985-09-18
EP0001601A1 (en) 1979-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO153220B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater
NO851862L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler
NO154883B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
NO301929B1 (no) 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater
EP0612731B1 (de) Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
NO150041B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive lactamforbindelser
HU191161B (en) Process for production of derivatives of tieno /2,2-a/ piramidin and their salts
US4359474A (en) 1-Phenyl-pyrazole derivatives as glucagon inhibitors
NO126370B (no)
NO151893B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 3h-nafto(1,2-d)imidazolderivater
NO119801B (no)
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
IE57569B1 (en) Benzazepine and benzoxazepine derivatives
NO163814B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte 4-hydroksymetyl-pyrrolidinon-derivater.
NZ204369A (en) Piperazine derivatives,their production,and pharmaceutical compositions which contain them
US3299090A (en) Nitroimidazoles
EP0118564B1 (en) 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives
US4587245A (en) Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor
WO1988001270A1 (en) Pyridopyrimidinediones
EP1054869A1 (de) 3,4-dihydrochinolin-derivative als stickstoffmonoxid-synthase (nos) inhibitoren
FI76786B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner.
EP0232675B1 (de) 5-Aminoalkyl-Beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
NO154392B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive pyridazinylhydrazoner.
US3583997A (en) Benzothiopyrano(2,3-c)pyridines
HUT54125A (en) Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same