NO177140B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituert pyridyl-dihydroksy-heptensyre og salter derav samt mellomprodukt til bruk i fremgangsmåten - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituert pyridyl-dihydroksy-heptensyre og salter derav samt mellomprodukt til bruk i fremgangsmåten Download PDF

Info

Publication number
NO177140B
NO177140B NO914696A NO914696A NO177140B NO 177140 B NO177140 B NO 177140B NO 914696 A NO914696 A NO 914696A NO 914696 A NO914696 A NO 914696A NO 177140 B NO177140 B NO 177140B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
salts
formula
alkyl
dihydroxy
acid
Prior art date
Application number
NO914696A
Other languages
English (en)
Other versions
NO914696L (no
NO177140C (no
NO914696D0 (no
Inventor
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Walter Hubsch
Thomas Philips
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Gunter Thomas
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4040026A external-priority patent/DE4040026A1/de
Priority claimed from IT002125A external-priority patent/ITMI912125A1/it
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO914696D0 publication Critical patent/NO914696D0/no
Publication of NO914696L publication Critical patent/NO914696L/no
Publication of NO177140B publication Critical patent/NO177140B/no
Publication of NO177140C publication Critical patent/NO177140C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Valve Device For Special Equipments (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av substituert pyridyldihydroksy-heptensyre og salter derav, samt et mellomprodukt til bruk i fremgangsmåten.
Det er kjent at laktonderivater som er isolert fra sopp-kulturer er inhibitorer av 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl coenzym A reduktase (HMG-CoA-reduktase) og [Mevinolin, EP 22 478; US-4 231 938].
I tillegg til dette er det kjent at pyridin-substituerte dihydroksyheptensyrer er inhibitorer av HMG-CoA-reduktase [EP 325 130;EP 307 342;EP 306 929].
Det er nu funnet at den substituerte pyridyl-dihydroksy-heptensyre med formelen
og dennes salter, eventuelt en isomer form, oppviser en overlegen inhibitorisk virkning på HMG-CoA-reduktasen og dermed overraskende bevirket en god senkning av kolesterolinnholdet i blodet.
Den substituerte pyridyl-dihydroksy-heptensyre som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av sine salter. Generelt skal her nevnes salter med organiske eller uorganiske baser.
Innenfor rammen av oppfinnelsen foretrekkes fysiologisk godtagbare salter. Fysiologiske godtagbare salter av den fremstilte substituerte pyridyl-dihydroksy-heptensyre kan være metall- eller ammoniumsalter. Fortrinnsvis skal nevnes natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter samt ammoniumsalter som avledes fra ammoinakk eller organiske aminer som metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, di- henholdsvis trietylamin, diidopropylamin, di- henholdsvis trietanolamin, disykloheksylamin, arginin, lysin eller etylendiamin. Spesielt foretrukket er natrium- og kalium-salter.
Den fremstilte substituerte pyridyl-dihydroksylheptensyre samt dennes salter har to asymmetriske karbonatomer, nemlig de to karbonatomer hvorpå hydroksygruppene er bundet, og kan derfor foreligge i forskjellige stereokjemiske former. Oppfinnelsen angår fremstilling av både de enkelte isomerer og deres blandinger. Således kan, forbindelsen, alt efter den relative posisjon for hydroksygruppene foreligge i erythro-konfigurasjon eller i threo-konfigurasjon: Erythro-form
Threo-form
Erythroformen er foretrukket.
Både av forbindelsene i threo- og i erythro-konfigurasjon eksisterer det i sin tur to enantiomerer, nemlig 3R,5S-isomeren henholdsvis 3S,5R-isomeren (erythro-form) samt 3R,5R-isomeren og 3S,5S-isomeren (threo-form). Foretrukket er av disse 3R,5S/3S,5S-racematene samt 3R,5S-enantiomeren.
Utover dette kan forbindelsene foreligge i E-konfigurasjon eller Z-konfigurasjon på grunn av dobbeltbindingen. Foretrukket er de forbindelser som har E-konfigurasjon.
Spesielt foretrukket er (+)-enantiomerene av den substituerte pyridyl-di-hydroksy-heptensyre i erythro-E-konfigurasjon samt salter derav.
Den substituerte pyridyl-dihydroksy-heptensyre med formel I
samt dennes salter, eventuelt i en isomer form, fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man [A] når det gjelder det rasemiske produkt, hydrolyserer den tilsvarende racemiske ester med formel II
der
R<1> betyr Ci_4~alkyl eller benzyl, eller
[B] når det gjelder de stereolsomere enhetlige produkter,
først overfører den racemiske ester med formel II, ved hjelp av det (+)- eller (-) -enantiomere amin med formel III
der
r<2> er eventuelt med hydroksysubstituert C^_4~alkyl og R<3> er hydrogen, halogen, C^_4-alkyl eller Ci_4~alkoksy, til det tilsvarende diastereomere amid med formel IV,
der R2 og R3 er som angitt ovenfor, og som også er en gjenstand for oppfinnelsen, separerer blandingen av diastereomere amider ved kromatografi eller krystallisering i de enkelte diastereomerer, og derefter hydrolyserer de rene diastereomere amider til de enantiomer rene produkter.
Fremgangsmåten skal illustreres ved følgende skjema:
Hydrolysen av esteren (II) skjer generelt ved at man behandler esteren i inerte oppløsningsmidler med baser hvorved det generelt først oppstår salter som så i et andre trinn ved behandling med syre overføres til den frie syre
(I).
Som oppløsningsmiddel for hydrolysen av esteren egner seg vann eller de for en forsepning av ester vanlige organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol, eller etere som tetrahydrofuran eller dioksan, eller dimetylformamid eller dimetylsulfoksid.
Spesielt foretrukket er alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidler.
Som baser for hydrolysen av estrene egner seg de vanlige uorganiske baser. Hertil hører fortrinnsvis alkali- eller jordalkalimetallhydroksider som natrium-, kalium- eller bariumhydroksyd, eller alkalikarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat eller også natriumhydrogenkarbonat, eller videre alkalialkoholater som natriumetanolat. eller- metanol-at, kaliummetanolat, -etanolat eller -tertbutanolat. Spesielt foretrukket er natrium- eller kaliumhydroksyd.
Hydrolysen av estrene skjer generelt i et temperaturområde fra -ICC til +100°C, fortrinnsvis fra +20°C til +8CTC.
Generelt gjennomføres hydrolysen av esteren ved normalt trykk. Det er imidlertid også mulig å arbeide ved undertrykk eller ved overtrykk, for eksempel fra 0,5 til 5 bar.
Ved gjennomføring av hydrolysen blir basen generelt anvendt i en mengde på 1 til 3 mol, fortrinnsvis fra 1 til 5 mol, beregnet på 1 mol ester. Spesielt foretrukket er det å anvende molare mengder av reaktantene.
Ved gjennomføring av hydrolysen oppstår i et første trinn saltene av oppfinnelsens syre, som så kan isoleres. Oppfinnelsens syre oppnås ved behandling av saltene med vanlige uorganiske syrer. Hertil hører fortrinnsvis mineralsyrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovel- eller fosforsyre. Det har ved fremstilling av karboksylsyre herved vist seg fordelaktig å surgjøre reaksjonsblandingen fra hydrolysen i et andre trinn uten isolering av saltene. Syren kan så isoleres på vanlig måte.
Omsetningen av esteren II med de enantiomert rene aminer III til de diastereomere amider IV skjer generelt i inerte oppløsningsmidler. Som oppløsningsmidler egner seg for dette de for amidering vanlige organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis etere som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller klorerte hydrokarboner som etylen-klorid eller kloroform, eller dimetylformamid. Spesielt foretrukket er dog det tilsvarende amin III i overskudd, eventuelt med tetrahydrofuran eller dioksan som oppløsnings-middel.
Omsetningen gjennomføres generelt innen et temperaturområde fra 0 til 100°C, spesielt fra 20 til 80°C.
Omsetningen skjer generelt ved normalt trykk, det er imidlertid også mulig å arbeide ved under- eller overtrykk.
Ved omsetningen har det vist seg fordelaktig enten å anvende aminet direkte som oppløsningsmiddel i meget stort overskudd, eller å anvende det i et 1 til 10 ganger overskudd under anvendelse av et ytterligere oppløsningsmiddel.
Hydrolysen av de diastereomere amider IV skjer i henhold til vanlige metoder, for eksempel ved behandling av amidene med baser eller syrer i inerte oppløsningsmidler.
Som inerte oppløsningsmidler egner seg for dette formål vann og/eller organiske oppløsningsmidler. Som organiske opp-løsningsmidler foretrekkes alkoholer som etanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dietyletere, dioksan eller tetrahydrofuran. Spesielt foretrukket er vann samt vann-alkoholblandinger.
Som syrer egner seg for hydrolyse av amidene de vanlige uorganiske eller organiske syrer. Fortrinnsvis anvendes her saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre samt metan- eller toluensulfonsyre.
For hydrolyse av amidene egner seg som baser de vanlige uorganiske baser som natrium- eller kaliumhydroksyd eller natrium- eller kaliummetanolat eller- etanolat eller natrium-eller kaliumkarbonat.
Fortrinnsvis blir hydrolysen av amidene når det gjelder fenetylamid gjennomført i etanolisk saltsyre og når det gjelder fenylglycinolamider gjennomført med natronlut, eventuelt i nærvær av alkohol.
Hydrolysen av de diastereomere amider IV skjer generelt i et temperaturområde fra 0 til 150° C, fortrinnsvis fra 20 til 100°C.
Hydrolysen av amidene skjer vanligvis ved vanlig trykk, kan imidlertid også skje ved under- eller overtrykk.
Utover dette er det også mulig å fremstille de enantiomer rene salter med formel I idet man separerer de tilsvarende racemater i henhold til vanlige metoder innen kromatografien. De som utgangsstoffer anvendte aminer III er kjente eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder. Foretrukket er ifølge oppfinnelsen aminer med formel III der R<3> er hydrogen og R<2> er metyl eller hydroksymetyl.
De diastereomere amider (IV) er nye og utgjør som nevnt også en gjenstand for oppfinnelsen. De er verdifulle mellom-produkter for fremstilling av den enantiomer-rene, substituerte pyridyl-dihydroksy-heptensyre og dennes salter.
Den ifølge oppfinnelsen fremstilte substituerte pyridyl-dihydroksy-heptensyre, dennes salter samt de isomere former har verdifulle og i forhold til den kjente teknikk overlegne, farmakologiske egenskaper, spesielt er de høyvirksomme inhibitorer av 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl coenzym Å (HGM-CoA) reduktase og som følge derav, inhibitorer av kolesterol biosyntesen. De kan derfor anvendes for behandling av hyperlipoproteinemi eller arteriosklerose. De ifølge oppfinnelsen fremstilte aktive bestanddeler bevirker i tillegg til dette en reduksjon av kolesterolinnholdet i blod.
Den farmakologiske virkning av de tilsvarende stoffer ble bestemt i de følgende prøver. A) Enzymaktivitets bestemmelsen ble modifisert i henhold til G.C. Ness et al., "Archives of Biochemistry and Bio-physics" 197, 493-499 (1979). Ricohannrotter med kroppsvekt 300 til 400 g ble behandlet i 11 dager med altromin-pulverfor hvortil det var satt 4 g kolestyramin pr. kg for. Efter dekapitering ble leveren fjernet og lagt på is. Leveren ble hakket opp og homogenisert i en Potter-Elvejem homogenisator, 3 ganger, i 3 volumer 0,1 m Saccharose, 0,05 m KC1, 0,04 m KxEyfosfat (blanding av K2HPO4 og KH2P04 med pH 7,2), 0,03 m etylendiamintetra-eddiksyre, 0,002 m dithiothreit (SPE)-buffer (Saccharose-fosfat-etylendiamineddiksyrebuffer) pH 7,2. Derefter ble det hele sentrifugert i 15 minutter og sedimentet kastet. Supernatanten ble sedimentert i 75 minutter ved 100.000 g. Den oppnådde Pellet ble tatt opp i et 1/4 volum SPE-buffer, homogenisert en gang til og derefter sentrifugert på ny i 60 minutter. Denne Pellet ble tatt opp med 5 ganger sitt eget voulm av SPE-buffer, homogenisert og frosset inn ved -78°C og lagret (enzymoppløsning).
For utprøving ble prøveforbindelsen (henholdsvis Mevinolin som referanseforbindelse) oppløst i dimetylformamid under tilsetning av 5 volum-# 1 n NaOH og derefter anvendt i en mengde av IOjjI i forskjellige konsentrasjoner i enzym-prøven. Prøven ble startet efter 20 minutters forin-kubering av forbindelsen med enzymet ved 37°C. Prøvesatsen utgjorde 0,380 ml og inneholdt 4pMol glucose-6-f osf at, 1,1 mg kvegserumalbumin, 2,1 pMol di thiothreit, 0,35 pMol NADP (P-nikotinamid-adenin-dinucleotid-fosfat) 1 enhet glucose-6-fosfatdehydrogenase, 35 pMol KxYx-fosfat pH 7,2, 20 pl enzympreparat og 56 nMol 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl coenzym A (glutaryl-3-<14>C) 100 000 dpm.
Man inkuberte i 60 minutter ved 37 °C og stanset reaksjonen ved tilsetning av 300 pl 0,25 m HC1. Efter en efter-inkubering på 60 minutter ved 37°C ble det hele sentrifugert og 600 pl av resten ble bragt på en 0,7 cm x 4 cm søyle fylt med 5-klorid ionebuffer med en kornstørrelse på 100 til 200 mesh. Man vasket efter med 2 ml destillert vann og gjennomløpet + vaskeløpet ble tilsatt 3 ml av en scintillasjonsvaeske og tellet i en scintillasjonsteller. IC5Q-verdiene ble bestemt efter oppføring av den prosent-uale hemming mot konsentrasjonen av forbindelsen i prøven ved interpolasjon. For bestemmelse av den relative inhibitoriske potens ble IC-50 verdien for referanse substansen med vinolin satt til 100 og sammenlignet med den simultan bestemte IC^g-verdi av prøveforbindelsen.
B) Den serumkolesterolsenkende virkning av oppfinnelsens forbindelser på blodkolesterolverdien hos hunder ble funnet efter flere ukers foringsforsøk. For dette formål ble stoffer som skulle undersøkes gitt over flere uker en gang daglig i en kapsel til sunne beaglehunder sammen med foret, pr. oralt. Til foret ble det i hele forsøks-perioden, det vil si før, under og efter applikasjonsperioden for stoffer som skulle undersøkes, satt kolestyramin i en mengde av 4 g pr. 100 g for 9 som galle-syresekvesteringsmiddel.
To ganger ukentlig ble det fra hundene tappet veneblod og serumkolesterol bestemt ved hjelp av et kommersielt prøve-sett. Serumkolesterolverdien under applikasjonsperioden ble sammenlignet med serumkolesterolverdiene før applikasjonsperioden (kontroller).
De ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser finner andelse i farmasøytiske preparater som ved siden av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede hjelpestoffer og bærere inneholder en eller flere forbindelser med den generelle formel I, eller består av en eller flere aktive bestanddeler med formel I samt fremgangsmåter for
De virksomme bestanddeler med formel I foreligger i disse preparater i en konsentrasjon fra 0,1 til 99,5 vekt-^,fortrinnsvis 0,5 til 95 vekt-#, av den totale blanding.
Ved siden av de aktive bestanddeler med formel I kan de farmasøytiske preparater også inneholde andre farma-søytiske aktive bestanddeler.
De ovenfor anførte farmasøytiske preparater kan fremstilles på i og for seg vanlig måte i henhold til kjente medtoder, for eksempel med hjelpestoffene eller bærerne.
Generelt har det vist seg fordelaktig å administrere den aktive bestanddel med formel I i totale mengder på ca 0,1 til ca 100 jjg pr. kilo, fortrinnsvis i totale mengder på ca 1 til 50 jjg pr. kg kroppsvekt pr. 24 timer, eventuelt i fo rm av flere enkeltdoser, for å oppnå de ønskede resultater.
Det kan imidlertid også være fordelaktig å avvike fra de nevnte mengder, fortrinnsvis i avhengighet av subjekter som skal behandles og dettes kroppsvekt, den individuelle oppførsel overfor medikamenter, typen og alvoret av sykdommen samt typen preparat og applikering samt videre tidspunkt henholdsvis intervallet i løpet av hvilket administreringen skjer.
Utførelseseksempler
Eksempel 1
3R,5S-( + ) -nat rium-eryto-(E )-7-[4-(4-fluorfenyl)-2,6-di-i sopropyl - 5-metoksy-metyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat
og
Eksempel 2
3S,5R-(-)-natrium-erythro-(E ) -7- [4- ( 4-f luorfenyl )-2 ,6-di isopropyl-5-metoksy-metyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat.
Fremaan<g>småtevariant Å: racematseparering med R-(+)-fenyl-etylamin.
a) Fremstilling og separering av de diastereomere fenetyl-amider
4,7 g (lOmmol) metyl-erythro-(E)-4-(4-fluorfenyl)-2,6-di i sopr opyl -5 -me tok syrne ty lpyr id-3-yl] -3 , 5-dihydroksy-hept-6-enoat oppløst i 20 ml R-(+ )-fenetylamin og oppvarmes i 72 timer til 40°C. Reaksjonsoppløsningen helles i 150 ml vann og pH-verdien for denne oppløsning innstilles til 4 med 1 N saltsyre. Derefter ekstraheres flere ganger med eter. De rensede organiske ekstrakter vaskes med mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og dampes inn. Efter en forrensing over silicagel 63-200 \ i (elueringsmiddel eddik-ester rpetroleter 4:6 6:4) separeres det hele over en 15 ferdig søyle (elueringsmiddel eddikester:petroleter 1:1). "Utbytte: 2,1 g diastereomer Al (37,4 % av det teoretiske ), 1,5 g diastereomer Bl (26,6 $ > av det teoretiske ). b) Fremstilling av det enansiomer rene natriumsalt (eksempel 1/2).
2,1 g (3,7mmol) av diastereomeren Al oppløses i 70 ml 15 #-ig etanol og oppvarmes efter tilsetning av 13 ml ln saltsyre til tilbakeløp i 48 timer. Efter avkjøling filtreres supernatanten og resten omrøres flere ganger med etanol. De rensede etanoloppløsninger dampes inn og resten tas opp i 50 ml vann og 50 ml diklormetan. pH-verdien for oppløsningen innstilles til 3,5 med 1 n saltsyre og oppløsningen ekstraheres så flere ganger med diklormetan. De rensede organiske oppløsninger tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Resten tas opp i 50 ml tetrahydrofuran:vann 1:1 og pH-verdien i opp-løsningen innstilles til 7,5 med 1 n natronlut. Tetrahydrofuran dampes av i en rotasjonsfordamper og den tilbakebliv-ende vandige oppløsning lyofiliseres. Det urene lyofilisat renses over RP 18 (elueringsmiddel acetonitril:vann 30:70). Efter frysetørking av produktfraksjonen oppnår man 850 mg tilsvarende 48 1o av det teoretiske av det (+ )-ensaiomere natriumsalt (eksempel 1).
^-H-NMR (DMSO-d6):S (ppm) = l,0(m,lH); 1,23 (d,6H); 1,28 (d,6H); 1,3 (m, 1H); 1,75 (dd.lH); 1,98 (dd,lE);3,07 (s,3H); 3,2-3,4(m,3H); 3,52 (m,1H),4,02(m,2H);5,28(dd, 1H );6,17 (d.lH);7,l-7,3(m,4H).
Spesifikk dreining (EtOH): [a]D<20>=24,1° (c=l,0).
Fra 1,5 g (2,6 mmol) av diastereomeren Bl oppnådde man som beskrevet ovenfor 800 mg eller 61,5 # av det teoretiske av det (-)-enantiomere natriumsalt (eksempel 2).
Spesifikk dreining (EtOH):[a]D<20>=-23,2°(c=l,0).
Fremgan<g>småtevariant B - racematseparering med S-(+)fenyl glycinol
a) Fremstilling av de diastereomere fenylglycinolamider
418 g (0,88 Mol) metyl-eryto-(E)-7-[4-fluorfenyl)-2,6-diisopropyl-5-metoksymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6~ enoat og 360 g.(2,6 Mol) S-( + )-fenylglycinol oppløses i 1 liter absolutt tetrahydrofuran og oppvarmes til 50°C i 96 timer. Efter avkjøling til romtemperatur tilsetter man 1 liter vann, oppløsningen innstilles til pH 4 med 5 n saltsyre og det hele ekstraheres med 3 x 400 ml eter. De rensede organiske faser vaskes med 400 ml mettet natriumkloridopp-løsning, tørkes over natriumsulfat og dampes inn i en rotasjonsfordamper. Resten, 500 g råprodukt, forsepareres i 2 porsjoner over en søyle (ca 1,8 g cilicagel hver gang)
(elueringsmiddel eddikester:petroleter 8:2). Man oppnår på denne måte 350 g forrenset råprodukt som så og si utelukkende består av de 2 diastereoisomere amider. Det forrensede råprodukt separeres i 7 porsjoner på 50 g over en cilicagel-søyle (Biichi-søyle, lengde 63 mm, diamter 7 cm, 20 jj cilicagel, over 100 ml prøvesløyfe).
Ubyttet var 195 g tilsvarende 38,2 % av det teoretiske, av diastereomeren A2. Diastereomeren B2 ble ikke isolert ren, men oppnådd ved spyling av søylen for en eventuell senere anvendelse som råprodukt. b) Fremstilling av det enansiomer rene natriumsalt (eksempel 1/2).
195 g (0,34 Mol) av det diastereomer rene amidet A2 ble oppløst ill etanol p.A. og det hele ble efter tilsetning av 1,2 1 n natronlut, oppvarmet til tilbakeløp over natten. Efter avkjøling til romtemperatur ble supernatanten dekantert av og den oljeaktige rest vasket med 3 x 50 ml etanol p.A. Oppløsningen ble renset og dampet inn. Resten ble tatt opp i 500 ml vann og 500 ml metylenklorid og pH-verdien ble innstilt til 3,5 med 1 n saltsyre. Derefter ble den organiske fase separert av og den vandige fase ekstrahert med 3 x 400 ml metylenklorid. De rensede organiske faser ble tørket ved Na2S04 og dampet inn. Resten ble oppløst i 100 ml tetrahydro-
furan og oppløsningen ble fortynnet med 500 ml vann. Derefter ble pH-verdien innstilt til 7,5 med 1 n natronlut, tetrahydrofuran ble trukket av i en rotasj onsf ordamper og den tilbakeblevne vandige oppløsning ble lyofilisert.
Man oppnår 142 g urent lyofilisat som for avsalting renses videre i 27 andeler av 5 g og 2 andeler av 3,5 g over en RP 18 søyle (lengde 40 cm, diameter 3 cm, kiselgel RP 18, 30 ji.
Elueringsmiddel acetonitril:vann 30:70) og avsaltes. Alle produktfraksjoner renses, acetonitril trekkes av på rotasj onsf ordamper og den vandige rest lyofiliseres. Utbyttet vae 102 g tilsvarer 62,5 % av det teoretiske av det (+)-enantiomere natriumsalt (eksempel 1).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituert pyridyl-dihydroksy-heptensyre ned formelen og salter derav, eventuelt i en isomer form, karakterisert ved at man [A] når det gjelder det racemiske produkt hydrolyserer den tilsvarende racemiske ester med formel II der R<*> betyr Ci_4-alkyl eller benzyl, eller [B] når det gjelder de stereoisomere enhetlige produkter, først overfører den racemiske ester med formel II, ved hjelp av det (+)- eller (-) -enantiomere amin med formel III der R<2> er eventuelt med hydroksysubstituert C1_4-alkyl og R<3> er hydrogen, halogen, C<1-4->alkyl eller C1_4-alkoksy, til det tilsvarende diastereomere amid md formel IV separerer blandingen av diastereomere amider ved kromatografi eller krystallisering i de enkelte diastereomerer, og derefter hydroliserer de rene diastereomere amider til de enansiomer rene produkter.
2-Mellomprodukt for fremstilling av diastereomere amider som beskrevet i krav 1, karakterisert ved formelen der R<2> betyr eventuelt med hydroksysubstituert Ci_4~alkyl og R<3> betyr hydrogen, C^_4-alkyl» halogen eller Ci_4-alkoksy.
NO914696A 1990-12-14 1991-11-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituert pyridyl-dihydroksy-heptensyre og salter derav samt mellomprodukt til bruk i fremgangsmåten NO177140C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4040026A DE4040026A1 (de) 1990-12-14 1990-12-14 Substituierte pyridyl-dihydroxy-heptensaeure und deren salze
IT002125A ITMI912125A1 (it) 1991-07-31 1991-07-31 Acidi piridil-diidrossi-eptenoici sostituiti e loro sali

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO914696D0 NO914696D0 (no) 1991-11-29
NO914696L NO914696L (no) 1992-06-15
NO177140B true NO177140B (no) 1995-04-18
NO177140C NO177140C (no) 1995-07-26

Family

ID=25899340

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO914696A NO177140C (no) 1990-12-14 1991-11-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituert pyridyl-dihydroksy-heptensyre og salter derav samt mellomprodukt til bruk i fremgangsmåten
NO1998025C NO1998025I1 (no) 1990-12-14 1998-10-22 Cerivastatin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1998025C NO1998025I1 (no) 1990-12-14 1998-10-22 Cerivastatin

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5177080A (no)
EP (1) EP0491226B1 (no)
JP (1) JP2786363B2 (no)
KR (1) KR100192625B1 (no)
CN (3) CN1034073C (no)
AT (1) ATE141261T1 (no)
AU (1) AU652977B2 (no)
CA (1) CA2057444C (no)
CZ (1) CZ282642B6 (no)
DE (1) DE59108081D1 (no)
DK (1) DK0491226T3 (no)
ES (1) ES2091852T3 (no)
FI (1) FI101069B (no)
GR (1) GR3020826T3 (no)
HK (1) HK1004552A1 (no)
HU (2) HU221293B1 (no)
IE (1) IE75691B1 (no)
IL (1) IL100327A (no)
LU (1) LU90230I2 (no)
MY (1) MY107492A (no)
NL (1) NL970033I1 (no)
NO (2) NO177140C (no)
NZ (1) NZ240946A (no)
PL (1) PL169757B1 (no)
PT (1) PT99776B (no)
SK (1) SK280115B6 (no)

Families Citing this family (231)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine
DE4309553A1 (de) * 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
DE69527684T2 (de) * 1994-09-06 2002-11-28 Ube Industries Herstellung von 3-oxy-5-oxo-6-Heptensäurederivaten
PL329614A1 (en) 1996-04-16 1999-03-29 Bayer Ag D-mannitoll and method of obtaining same
DE19627420A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine
DE19714343A1 (de) 1997-04-08 1998-10-15 Bayer Ag Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen
US20060141036A1 (en) * 1997-12-12 2006-06-29 Andrx Labs Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
JP2002519305A (ja) 1998-06-24 2002-07-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 骨吸収阻害用の組成物および方法
DE19858789A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin und Fibraten
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU2001257022B2 (en) * 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US20020013334A1 (en) * 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
US6534540B2 (en) 2000-10-06 2003-03-18 George Kindness Combination and method of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
US20030162829A1 (en) * 2000-10-06 2003-08-28 George Kindness Combination of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
SK4112003A3 (en) * 2000-10-12 2004-01-08 Nissan Chemical Ind Ltd Preventives and remedies for complications of diabetes
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
AU2002219175A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of cerivastatin sodium
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
ES2258141T3 (es) 2001-04-11 2006-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento.
CA2444028A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Genzyme Corporation Methods of treating syndrome x with aliphatic polyamines
US20040092565A1 (en) * 2001-07-25 2004-05-13 George Kindness Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin
KR20040026705A (ko) * 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
US7122143B2 (en) 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
IL160917A0 (en) * 2001-10-18 2004-08-31 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
EP1443919A4 (en) * 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
JP5082033B2 (ja) * 2001-12-21 2012-11-28 エグゼリクシス パテント カンパニー エルエルシー Ｌｘｒのモジュレーター
WO2003060078A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Heterocyclic modulators of nuclear receptors
CA2480325A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-30 Merck & Co., Inc. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
DE10216967A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde
US6747048B2 (en) 2002-05-08 2004-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
KR101069781B1 (ko) * 2002-05-14 2011-10-05 프라샌트 인베스트먼츠, 엘엘씨 전송 신호를 생성하는 방법
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
AU2003241477A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
BR0313186A (pt) * 2002-07-23 2005-06-21 Nutrinova Gmbh Agente redutor de colesterol proveniente de fibra alimentar e substâncias redutoras de colesterol
UA79300C2 (en) 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
WO2004037181A2 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
DE60323536D1 (de) 2002-12-20 2008-10-23 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
DE10261061A1 (de) * 2002-12-24 2004-07-15 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US20040186046A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
WO2004091626A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-28 Osteoscreen, Inc. Bone growth stimulation with no/statin and other no modulating combinations
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
EP1726583A3 (en) * 2003-06-18 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fluvastatin sodium crystal form LXXIX, processes for preparing it, compositions containing it and methods of using it.
CA2532207A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of alzheimer's disease
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
JP4553899B2 (ja) 2003-08-21 2010-09-29 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
CA2537271A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
US7884106B2 (en) * 2003-08-29 2011-02-08 Kowa Company, Ltd. Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
US20050171207A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Myriad Genetics, Incorporated Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders
CA2545311C (en) * 2003-11-12 2012-01-03 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
EP1601658A1 (en) * 2003-11-24 2005-12-07 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
EP1722780A4 (en) * 2003-11-26 2008-12-17 Univ Duke METHOD FOR PREVENTING OR TREATING GLAUCOMA
EP1689723B1 (en) * 2003-12-02 2011-04-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
WO2005063728A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US20070161700A1 (en) * 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
EP1563837A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent
WO2005079847A1 (ja) * 2004-02-25 2005-09-01 Kowa Company, Ltd. Cdc42タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
US8309574B2 (en) * 2004-02-25 2012-11-13 Kowa Company, Ltd. Nuclear transfer promoter for Rac protein and method of screening the same
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
AU2005241023A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
CA2568542A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-08 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Localized controlled absorption of statins in the gastrointestinal tract for achieving high blood levels of statins
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
CA2573848A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
JP2007508379A (ja) * 2004-07-13 2007-04-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
US7642287B2 (en) * 2004-08-06 2010-01-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
SG155189A1 (en) * 2004-08-06 2009-09-30 Transform Pharmaceuticals Inc Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006045008A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Cargill, Incorporated Meat having increased level of hdl
WO2006054307A2 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
KR20070085874A (ko) 2004-12-09 2007-08-27 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 조절제
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ATE421518T1 (de) * 2005-02-10 2009-02-15 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
CA2591439C (en) * 2005-02-22 2013-03-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof
US20070293535A1 (en) * 2005-02-24 2007-12-20 Kowa Company, Ltd. Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame
EP1855674B1 (en) 2005-03-02 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Composition for inhibition of cathepsin k
WO2006103661A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
JP2008542292A (ja) * 2005-05-26 2008-11-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｎ末端修飾ｇｌｐ−１受容体モジュレーター
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US20070042034A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-22 Myriad Genetics, Incorporated High drug load formulations and dosage forms
BRPI0614485A2 (pt) * 2005-07-28 2011-03-29 Bristol-Myers Squibb Company tetrahidro-1h-pirido [4, 3, b] indóis substituìdos como agonistas e antagonistas receptores de serotonina
CN101500555A (zh) * 2005-08-04 2009-08-05 变换药品公司 包含非诺贝特和他汀的新型制剂及相关治疗方法
WO2007022488A2 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US20070048351A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-01 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
US20080139457A1 (en) * 2005-09-16 2008-06-12 Virginia Commonwealth University Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and HMG CoA reductase inhibitors
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8618115B2 (en) * 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US7488725B2 (en) 2005-10-31 2009-02-10 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1976873A2 (en) * 2006-01-11 2008-10-08 Brystol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
WO2007124461A2 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Amgen Inc. Glp-1 compounds
US7659281B2 (en) * 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
WO2007139589A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20080118572A1 (en) * 2006-10-10 2008-05-22 Harold Richard Hellstrom Methods and compositions for reducing the risk of adverse cardiovascular events associated with the administration of artificial blood
EP2079448A2 (en) * 2006-10-10 2009-07-22 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Improved release of statins in the intestine
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TWI407955B (zh) 2007-03-29 2013-09-11 Kowa Co 高脂血症之預防及／或治療劑
WO2008130951A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
WO2008144346A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation
CA2687964A1 (en) 2007-06-01 2009-02-19 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
JP2010534722A (ja) * 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
EP2209780B1 (en) 2007-11-01 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and/or nf- kappa b activity and use thereof
US20090163452A1 (en) * 2007-12-20 2009-06-25 Schwartz Janice B Compositions and methods for lowering serum cholesterol
US8354446B2 (en) 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
SG174504A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
US8470805B2 (en) * 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
PT2435410T (pt) 2009-05-28 2017-05-03 Bristol Myers Squibb Co Resumo
JP5099731B1 (ja) 2009-10-14 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用
AU2010319377B2 (en) 2009-11-13 2014-10-23 Astrazeneca Ab Immediate release tablet formulations
CA2780939C (en) 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations
US20120294936A1 (en) 2009-11-13 2012-11-22 Astrazeneca Uk Limited Reduced mass metformin formulations
AR079336A1 (es) * 2009-12-11 2012-01-18 Irm Llc Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9)
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
CN102971313A (zh) 2010-04-14 2013-03-13 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
JP2013528172A (ja) 2010-05-21 2013-07-08 ファイザー・インク ２−フェニルベンゾイルアミド
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
WO2012006398A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Bhv Pharma, Inc. Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2626069A4 (en) 2010-10-06 2014-03-19 Univ Tokyo A MEDICINAL PRODUCT FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF A DERY LYMPH
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2012120414A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Pfizer Inc. Edn3-like peptides and uses thereof
AR088728A1 (es) 2011-03-25 2014-07-02 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de lxr como prodroga de imidazol
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
KR101466617B1 (ko) 2011-11-17 2014-11-28 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제
BR112014016154A8 (pt) 2011-12-29 2017-07-04 Tufts College funcionalização de biomateriais para controlar respostas à regeneração e inflamação
US8729092B2 (en) * 2012-09-24 2014-05-20 Terence J. Scallen Rosuvastatin enantiomer compounds
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
DK3489226T3 (da) 2012-11-20 2021-04-26 Lexicon Pharmaceuticals Inc Hæmmere for natriumglucose-cotransporter 1
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
ES2707305T3 (es) 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
JP6442475B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｘｒ調節因子
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
US9458181B2 (en) 2013-10-08 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP3094323A4 (en) 2014-01-17 2017-10-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
BR112016027778A2 (pt) 2014-05-30 2017-08-15 Pfizer Usos de derivados de carbonitrila, sua combinação e sua composição farmacêutica
WO2016044021A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
EP3261671B1 (en) 2015-02-27 2020-10-21 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of atherosclerosis
WO2016176656A2 (en) 2015-04-30 2016-11-03 President And Fellows Of Harvard College Anti-ap2 antibodies and antigen binding agents to treat metabolic disorders
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
SG11202102498UA (en) 2018-09-26 2021-04-29 Lexicon Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis
EP3911648A4 (en) 2019-01-18 2022-10-26 Astrazeneca AB PCSK9 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
EP4077282A4 (en) 2019-12-17 2023-11-08 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
ES2082755T3 (es) * 1987-07-10 1996-04-01 Hoechst Ag Derivados de acido 3-desmetil-mevalonico, procedimiento para su preparacion, preparados farmaceuticos a base de estos compuestos, su utilizacion asi como productos intermedios.
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
NZ230121A (en) * 1988-08-29 1993-08-26 Squibb & Sons Inc Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels

Also Published As

Publication number Publication date
EP0491226B1 (de) 1996-08-14
NO914696L (no) 1992-06-15
ATE141261T1 (de) 1996-08-15
JP2786363B2 (ja) 1998-08-13
DE59108081D1 (de) 1996-09-19
KR920012035A (ko) 1992-07-25
MY107492A (en) 1995-12-30
PL169757B1 (pl) 1996-08-30
JPH04308573A (ja) 1992-10-30
PL292764A1 (en) 1992-08-24
HU211695A9 (en) 1995-12-28
NO1998025I1 (no) 1998-10-22
HU221293B1 (en) 2002-09-28
FI915854A0 (fi) 1991-12-12
NO177140C (no) 1995-07-26
SK280115B6 (sk) 1999-08-06
HK1004552A1 (en) 1998-11-27
HUT61282A (en) 1992-12-28
KR100192625B1 (en) 2002-02-19
CS360291A3 (en) 1992-06-17
CZ282642B6 (cs) 1997-08-13
FI101069B (fi) 1998-04-15
PT99776A (pt) 1992-11-30
CN1329888A (zh) 2002-01-09
HU913945D0 (en) 1992-02-28
FI915854A (fi) 1992-06-15
AU8961591A (en) 1992-06-18
LU90230I2 (fr) 1998-05-18
US5177080A (en) 1993-01-05
IL100327A (en) 1995-12-08
NZ240946A (en) 1993-09-27
DK0491226T3 (da) 1997-01-06
CN1034073C (zh) 1997-02-19
EP0491226A1 (de) 1992-06-24
PT99776B (pt) 1999-05-31
CN1062350A (zh) 1992-07-01
CN1092641C (zh) 2002-10-16
NL970033I1 (nl) 1997-10-01
CA2057444C (en) 1998-05-26
CN1113485A (zh) 1995-12-20
NO914696D0 (no) 1991-11-29
IE75691B1 (en) 1997-09-10
CA2057444A1 (en) 1992-06-15
IE914350A1 (en) 1992-06-17
AU652977B2 (en) 1994-09-15
GR3020826T3 (en) 1996-11-30
ES2091852T3 (es) 1996-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177140B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituert pyridyl-dihydroksy-heptensyre og salter derav samt mellomprodukt til bruk i fremgangsmåten
JPH0347167A (ja) メバロノラクトンの複素環同族体
EP0045161B1 (en) Amides of 4-oxo-5-amidohexanoic acid derivatives
NO166083B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridazodiazepinderivater.
US4400534A (en) Analgesic and anti-inflammatory agents
US4743691A (en) 2-halomethyl derivatives of 2-amino acids
CA2148693A1 (en) Tartronic acids, their acetalic ethers and o-esters
NO792589L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et hydroksyeddiksyrederivat
IL116873A (en) History of phosphonoacetate acid, pharmaceutical preparations containing them and their use in the treatment of joint degenerative diseases
US4474795A (en) Enkephalinase inhibitors
NO832601L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat
NO885711L (no) Hydrerte 1-benzooksacykloalkylpyridinkarboksylsyreforbindelser.
US4331673A (en) Pyridinium salts
US4866206A (en) 2-Halomethyl derivatives of 2-amino acids
RU2026290C1 (ru) 3r,5s-(+)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6- диизопропил-5-метоксиметил-пирид-3-ил]-3,5- диоксигептеновая кислота в эритро-(e)-конфигурации в виде физиологически переносимой соли металла в качестве ингибитора биосинтеза холестерина
US6777550B1 (en) N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors
KR100216427B1 (ko) 프롤린 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 안지오텐신 ii길항제 조성물
NO762802L (no)
JPH04299994A (ja) 光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造法
GB2271109A (en) Pharmaceutically active substituted alkylamine derivatives
EP0032708A1 (en) Tryptophan derivative, process for preparing same and a pharmaceutical composition containing such derivative
GB2075016A (en) Pyridinium Salts
JPS61122269A (ja) 新規ピペリジン誘導体
SK170197A3 (en) Method for preparing enantiomeric forms of amino alkylaminophenyl propanoic acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees