PT99776B - Processo para a preparacao de acido piridil-di-hidroxi-heptenoico substituido e de seus sais - Google Patents

Processo para a preparacao de acido piridil-di-hidroxi-heptenoico substituido e de seus sais Download PDF

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Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDO PIRIDIL-DI-HIDROXI-HEPTENÓICO SUBSTITUÍDO E DE SEUS SAIS
mericamente homogéneos, mediante separação das amidas diastereoméricas e, hidrolisando depois estas amidas. Os produtos têm propriedades farmacológicas muito boas. Eles podem ser utilizados como inibidores da HMG-CoA reductase para o tratamento de hiperlipoproteinemia e da arteroscle rose.
Os referidos compostos apresentam a fórmula (I):
COOH (I) e o composto de partida utilizado na sua preparação tem, por exemplo, a fórmula (II):
em que R
(ii) representa C-^-C^-alquilo ou benzilo.
presente invento diz respei^ to a um ácido piridil-di-hidroxi-heptenoico substituído, aos seus sais, a um processo para a sua preparação e a sua utilização em medicamentos.
Sabe-se que os derivados de lactona, isolados a partir de culturas de fungos, são inibidores da reductase da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (reductase da HMG-CoA) /-mevilonina, EP 22 478; US-4 231 938 7.
Além disto, sabe-se também que os ácidos di-hidroxi-heptenoicos substituídos da piridina são inibidores da reductase da HmG-CoA /~ EP 325 130; EP 30 7 342; EP 30 6 929_7.
Descobriu-se agora que o ácido piridil-di-hidroxi-heptenoico substituído da fórmula
COOH (I) e os seus sais, eventualmente numa forma isomérica, têm uma elevada acção inibidora sobre a reductase da HMG-CoA e, deste modo, provocam, estranhamente, uma boa descida do teor de colesterol no sangue.
ácido piridil-di-hidroxi-heptenoico substituido de acordo com o invento pode existir sob a forma dos seus sais. Em geral, mencionam-se aqui sais com bases orgânicas ou inorgânicas.
No âmbito do presente invento preferem-se os sais fisiologicamente compatíveis. Sais fisiologicamente compatíveis do ácido piridil-di-hidroxi-heptenoico substituido de acordo com o invento podem ser sais de metal ou de amónio. Os sais preferidos, que podem ser mencionados, são os sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio e também os sais de amónio, que sáo derivados de amoniaco das aminas orgânicas como, por exemplo, metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, di- ou trietilamina, di-isopropilamina, di- ou trietanolamina, diciclohexilamina, arginina, lisina ou etilenodiamina.
São particularmente preferidos os sais de sódio e potássio.
ácido piridil-di-hidroxi-heptenoico substituido de acordo com o invento, assim como os seus sais, têm dois átomos de carbono assimétricos, nomeadamente os dois átomos de carbono aos quais estão ligados os grupos hidroxi e, por esta razão, podem existir sob adiversas formas estereoquimicas. 0 invento refere-se quer a cah um dos isomeros, quer às misturas destes, Assim, as sdstâncias de acordo com o invento podem, consioante a posição relativa dos grupos hidroxi, estar presentes tanto na configuração eritro como na configuração treo:
COOH
Forma treo
Prefere-se a configuração eritro.
Quer das substâncias em configuração treo, quer em configuração eritro, existem dois enentiomeros de cada, nomeadamente do isómero 3R,5S ou do isómero 3S,5R (Forma eritro) asim como do isomero 3R,5R e do isomero 3S,5S (forma treo), sendo preferidos os racema tos 3R,5S/3S,5R, assim como os enantiómeros 3R,5S.
Para além disto, devido à ligação dupla, as substâncias de acordo com o invento podem existir na configuração E ou na configuração Z, Preferem-se os compostos que têm a configuração E.
Os euntiomeros (+)- do ácido piridil-di-hidroxi-heptenoico substituído na configuração eritro (e) e os seus sais são particularmente preferidos .
ácido piridil-di-hidroxi-heptenoico substituído da fórmula (I)
F
H3C(
COOH (D e os seus sais, eventualmente numa forma isomérica, são preparados:
/ A_7 no caso dos produtos racemicos, hidrolizando os esteres racémicos correspondentes da fórmula (II)
na qual
R1- representa 4-alquilo ou benzilo, ou
/ B_7 no caso dos produtos estereoisomericamente uniformes convertendo primeiramente os ésteres racémicos da fórmula (II) com a amina enantiomerica ( + )- ou (-)-da fórmula (III),
NH2 (ΠΙ), na qual
R - representa C^-C^-alquilo substituido por hidroxi, e
R - representa hidrogénio, halogénio, C^-C^-alquiloou C1-C4~alcoxi, nos amidos diastereomericos correspondentes da fórmula (IV )
separando a mistura dos amidos diastereoméricos nos vários diastereomeros, por cromatografia ou cristalização.
e depois, hidrolizando os amidos diastereoméricos puros para dar produtos enantíomericamente puros.
processo deve ser ilustrado a titulo de exemplo, no seguinte esquema:
Hidrolise
(+)-Enantiómero
(-)-Enantiómero
Em geral, a hidrólise dos ésteres (II) é efectuada, tratando os esteres com bases em solventes inertes, formando-se em geral, e primeiramente os sais que, depois, num segundo passo e mediante tratamento com ácido, são convertidos no ácido livre (I).
Os solventes adequados para a hidrólise dos esteres são a água ou os solventes orgânicos habituais para a hidrólise de esteres. Nestes incluem-se de preferência álcoois, como metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol ou éteres como tetra-hidrofurano ou dioxano ou dimetilformamida ou dimetil sulfóxido. Os álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, ou isopropanol sao utilizados com uma preferência especial. É igualmente possivel utilizar misturas dos referidos solventes.
As bases adequadas para a hidrólise dos ésteres são as bases inorgânicas habituais nas quais se incluem, de preferência hidróxidos alcalinos ou hidróxidos alcalino-terrosos, tais como hidróxido de sodio, hidroxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos alcalinos, tais como, carbonato de sodio ou carbonato de potássio ou hiodrogeno carbonato de soido ou carbonato de potássio ou hidrogeno carbonato de sódio ou alcoolatos alcalinos, tais como etoxido de sódio, metoxido de sódio, metoxido de potássio, etóxido de potássio ou terc.-butoxido de potássio. São utilizados com especial preferência o hidroxido de sódio ou o hidroxido de potássio.
Em geral, a hidrólise dos ésteres é efectuada numa gama de temperaturas de -10 QC a +100QC, de preferência de +20QC a + 802C.
geralmente, a hidrólise dos ésteres é efectuada com pressão normal, mas também é possivel trabalhar com baixa pressão ou com pressão elevada (por exemplo de 0,5 a 5 bar).
Quando da execução da hidrólise, a base é geralmente utilizada numa quantidade de 1 a 3 moles, de preferência de 1 a 5 moles, relativamente a 1 mole do éster. Quantidades molares dos reagentes são utilizadas com especial preferência.
Quando da execução da hidrólise, no primeiro passo, formam-se os sais de sódio de acordo com o invento, que podem ser isolados. 0 ácido de acordo com o invento é obtido mediante tratamento dos sais com os ácidos inorgânicos habituais. Nestes, incluem-se de preferência sais minerais, como, por exemplo, ácido cloridrico, ácido bromidrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico. Na preparação do ácido carboxílico, provou-se ser vantajoso acidificar -a mistura de reacção básica num segundo passo, sem isolamento dos sais. 0 ácido pode, pois, ser isolado da forma habitual.
A reacção dos ésteres (II) com as aminas enantiomericamente puras (III) para dar as amidas diastereoméricas (IV) é geralmente, efectuada em solventes inertes.
Os solventes adequados para este fim são os solventes orgânicos habituais para as amidações. Nestes incluem-se, de preferência os éteres, como éter dietilico, dioxano ou tetra-hidrofurano, ou hidrocarbonetos clorados, como cloreto de metileno ou clorofórmio ou dimetilformamida, no entanto, a amina correspondente (III) é utilizada com particular preferência, como slvente em excesso, eventualmente com tetra-hidrofurano ou dioxano.
A reacção é geralmente efectua da numa gama de temperaturas de OQC a 100QC de preferencia de +202C a +80QC.
Em geral, a reacção é efectua da à pressão normal, no entanto também é possível trabalhar com pressão reduzida ou com pressão elevada.
Quando da reacção, provou-se ser vantajoso ou utilizar a amina directamente como solvente numa quantidade muito excessiva ou, ao utilizar-se um outro solvente, trabalhar com uma quantidade que exceda 10 vezes mais.
A hidrólise das amidas diastereoméricas (IV) é efectuada pelos métodos habituais por exemplo, mediante tratamento das amidas com bases ou ácidos em solventes inertes.
Os solventes inertes adequados para este fim são a água e/ou solventes orgânicos.
Como solventes orgânicos, são mencionados de preferência os álcoois como metanol, etanol, propanol ou isopropanol ou os eteres como éter dietílico, dioxano ou tetra-hidrofurano. A água, asim como as amisturas de água/álcool são especialmente preferidas.
Os ácidos adequados para a hidrólise das amidas são os ácidos inorgânicos ou orgânicos habituais. De preferência, são aqui utilizados o ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfurico, assim como o ácido metano-sulfonico ou o ácido tolueno-sulfonico.
As bases adequadas para a hidrólise das amidas são as bases inorgânicas habituais,
tais como o hidroxido de ou o métoxido ou etoxido de potássio ou carbonato
sódio ou o hidroxido de sódio ou metóxido de súio ou carbonato de potássio ou etoxido de potássio.
No caso das fenetilamidas a hidrólise das amidas é de preferência efectuada em ácido clorídrico etanolico e, no caso das fenilglicinolamidas com solução de hidroxido de sódio, eventuaimente na presença de álcool.
A hidrólise das amidas diastereoméricas (IV) é geralmente efectuada numa gama de temperaturas de Osc a 150QC, de preferência de +20SC a +100sc.
Em geral, a hidrólise das amidas é efectuada a pressão normal, mas também pode ser efectuada com pressão elevada ou com pressão reduzida.
Alem disto, também é possível, preparar os sais enantiomericamente puros da fórmula (I), separando os racematos correspondentes pelos métodos de cromatografia habituais.
São conhecidas as aminas (III) utilizadas como substâncias de partida ou elas podem ser preparadas por métodos conhecidos de per si.
De preferência, utilizam-se aminas da fórmula (III) de 3 acordo com o invento em que R representa hidrogénio e 2
R representa metilo ou hidroximetilo.
As amidas diastereoméricas (IV) são novas. Elas são produtos intermediários úteis para a preparação do ácido piridil-di-hidroxi-heptenoico substituído, enantiomericamente puro, e dos seus sais.
ácido piridil-di-hidroxi-heptenoico substituído de acordo com o invento e os seus sais, assim como as formas isoméricas têm uteis propriedades farmacológicas, que, comparadas com o estado de técnica são superiores, pois eles são inibidores altamente eficazes da reductase da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) e, em consequência disto, inibidores da biossintese do colesterol. Por esta razão, eles podem ser utilizados no tratamento da hiperlipoproteinemia ou arterioesclerose. As substâncias activas de acordo com o invento provocam ainda uma descida do teor de colesterol no sangue.
A acção farmacológica das substâncias de acordo com o invento foi determinada nos seguintes testes:
A) A determinação da actividade da enzima foi efectuada, modificando o processo segundo G.C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979). Ratazanas-macho, Rico, (peso do corpo 300 a 400 g) foram trratadas durante 11 dias com ração de altromina em pó, à qual se adicionaram 40 g de colestiramina/kg de ração. A seguir à decapitação, retirou-se o figado aos animais e colocou-se este em gelo. Os figados foram miodos e homogeneizados três vezes num homogeneizador Potter-Elvejem em 3 volumes de sacarose 0,lM, Kcl 0,05M, fosfato de ΚχΗ^ 0,0 4 M (mistura de K^HPO^ e Kf^PO^ com pH de 7,2), ácido etileno-diamino-tetra-acético 0,03M, tampão (SPE) de ditiotreitol 0,002 M (tampão de sacarose-fosfato-etileno-diamino-tetra-acetato) com pH 7,2. Esta mistura foi, em seguida, centrifugada durante 15 minutos e pôs-se de parte o sedimento. 0 sobrenadante foi sedimentado durante 75 minutos em 100 000 g. A massa granulada é absorvida em V4 do volume do tampão SPE, homogeneizada novamente
e depois centrifugada, de novo, durante 60 minutos. A massa granulada é absorvida no quíntuplo do seu volume de tampão SPE, homogeneizada e congelada e armazenada a -78QC (solução de enzima).
Para o teste, os compostos experimentais (ou mevinolina, como substância de referência) foram dissolvidos em dimetilformamida com adição de 5 vol.% de NaOH IN e utilizados com várias concentrações no teste da enzima com 10 μΐ. O teste foi iniciado após 20 minutos de pré-incubação dos compostos com a enzima a 372C. A preparação experimental era de 0,380 ml e continha 4 úmolcfe glucose-6-fosfato, 1,1 mg de albumina do soro bovino, 2,1 gmol de ditiotreitol, 0,35 gmol de NADP (fosfato dinucleotido de p-nicotinamida-adenina), 1 unidade de desidrogenase de glucose-6-fosfato, 35 gmol de fosfato de K H com pH 7,2, 20 μΐ de preparação de enzima e 56 x y nmol de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (glutaril-3-14C) 100,000 dpm.
A mistura foi incubada durante 60 minutos a 37QC e a reacção foi interrompida com a adição de 300 çl de HCl 0,25 Μ. A seguir a uma pós-incubação de 60 minutos a 37°C, a preparação foi centrifugada e 600 μ1 do sobrenadante foram aplicados numa coluna de 0,7 x 4 cm cheia de permutador de aniões cloreto 5 com uma granulometria de malha 100 a 200. A coluna foi lavada com 2 ml de água destilada e o eluente mais a água de lavagem foram tratados com 3 ml de um fluido de cintilação, sendo a contagem feita num contador de cintilação. Valores IC5Q foram determinados por interpolação, aplicando a inibição percentual contra a concentração do composto no teste, para determinar a potência relativa de inibição o valor ICj-θ da substância de referência, a mevinolina, foi fixado em 100 e comparado com o valor Ιΰ5θ simultaneamente determinado do composto experimental.
Β) Α acção subcrónica dos compostos de acordo com o invento sobre os valores do colesterol do saçgue de cães foi descoberta em ejçeriências com rações feitas durante algumas semanas. Para este efeito, a substância a ser examinada foi, durante um periodo de algumas semanas, diariamente, uma vez por dia, dada numa cápsula, por via oral, a cães Beagle saudaveis juntamente com a ração de comida.
Além disso, durante todo o periodo experimental, isto é antes, durante e após o periodo de administração da substância a ser examinada, adicionou-se a ração colestiramina (4 g /100 g de ração 9 como sequestrante do ácido biliar). Sangue venoso foi extraído dos cães, duas vezes por semana) e o colesterol do soro foi determinado enzimatica mente com um kit de ensaio comercial. Os valores do colesterol do soro durante o periodo de administração foram comparados com os valores de colesterol do soro antes do periodo de administração (controlos).
Também fazem parte do presente invento preparações farmacêuticas que, além de substâncias auxiliares e excipientes inertes, não tóxicos e adequados sob o ponto de vista farmacêutico, contem um ou maifi compostos da fórmula geral (I) ou que consistem-numa ou várias substâncias activas da fórmula (I), assim como processos para a produção destas preparações.
As substâncias activas da fórmula (1) devem existir nestas preparações numa concentração de 0,1 a 99,5% em peso, de preferência de 0,5 a 95% em peso da mistura total.
Além das substâncias activas da fórmula (I) as preparações farmacêuticas também podem conter outras substâncias activas farmacêuticas.
As preparações farmacêuticas atrás mencionadas podem ser preparadas na forma habitual, segundo métodos conhecidos, por exemplo, com o ou com os produto(s) auxiliar(es) ou excipiente(s).
Em geral, provou-se ser vantajoso administrar a ou as substâncias activas da fórmula (I) em quantidades totais de cerca de 0,1 çg/kg a cerca de 100 çig/kg, de preferência em quantidades totais de cerca de 1 vg/kg a 50 çg/kg de peso do corpo, por cada 24 horas, eventualmente sob a forma de várias doses individuais, a fim de se obter os resultados pretendidos.
No entanto, eventualmente, pode também ser vantajoso fazer-se um desvio em relação às quantidades referidas, dependendo, noraeadamente, do tipo e do peso do corpo do animal, tratado, do comportamento individual perante o medicamento, do tipo e gravidade da doença, do tipo da preparação e administração, assim como do momento ou intervalo em que teve lugar a administração.
-18EXEMPLOS DE EXECUÇÃO
Exemplo 1
3R,5S-(+)-eritro-(Ε)-7-/ 4-(4-fluorofenil)-2,6-di-isopropil -5-metoxi-metil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de sódio
3S,5R-(-)-eritro-(E )-7-/ 4-(4-fluorofenil)-2,6-di-isopropil -5-metoxi-metil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de sódio
Variante A do processo - separação do racemato, utilizando R-(+)-feniletilamina
a) Preparação e separação das fenetilamidas diastereoméricas
Diastereómero A1
4,7 g (10 mmol) de eritro-(E)-4-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoxi-metil-pirid-3-il-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo são dissolvidos em 20 ml de R-(+)-fenetilamina e aquecidos durante 72 h a 40QC. Deita-se a solução de reacção em 150 ml de água e ajusta-se a solução para pH 4 com ácido clorídrico IN. Ά mistura é extraída várias vezes com éter; os extractos orgânicos combinados são lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos por meio de sulfato de magnésio e concentrados. A seguir a uma purificação prévia em gel de silica 63-200 μ (acetato de etilo/éter de petroleo 4/6 --- 6/4), o resiudo é separado por meio de uma coluna de 15 μ pré-tratada (eluente acetato de etilo/éter de petroleo 1/1).
Rendimento: 2,1 g diastereómero Al (37,4% do valor teorico)
1,5 g diastereómero Bl (26,6% do valor teorico)
b) Preparação dos sais de sódio enantiomericamente puros (exemplo 1/2)
2,1 g (3,7 mmol) do diastereomero Al são dissolvidos em 70 ml de etano a 15% e, após adição de 13 ml de ácido clorídrico 1 N, aquecidos durante 48 horas sob refluxo. A seguir ao arrefecimento, a solução excedente e filtrada e o residuo misturado várias vezes com etanol. As soluções combinadas de etanol são concentradas e o residuo colocado em 50 mlde água e 50 ml de diclorometano. O pH da solução é ajustado em 3,5 com ácido clorídrico IN e a solução é depois extraída várias vezes com diclorometano. As soluções orgânicas combinadas são secas por meio de sulfato de sódio e concentradas.
residuo é colocado em 50 ml de tetra-hidrofurano/água 1/1 e o pH da solução é ajustado em 7,5 com solução de hidroxido de sodio 1 Ν. O tetra-hidrofurano é evaporado no evaporador rotativo e a solução aquosa residual é liofilizada. O liofilizado em bruto e purificado através de RP 18 (eluente: acetonitrilo/água 30/70). Após secagem por congelação das fracções do produto, obtêm-se 850 mg (48% do valor teorico) do sal de sodio (-t-)-enantiomero (exemplo 1).
1H-RMN (DMSO-dg): (ppm) =1,0 (m, ÍH); 1,23 (d, 6H);
1.28 (d, 6H); 1,3 (m, ÍH); 1,75 (dd, ÍH); 1,98 (dd,lH);
3,07 (s, 3H); 3,2-3,4 (m, 3H); 3,52 (m, ÍH); 4,02 (m, 2H);
5.28 (dd, ÍH); 6,17 (d, ÍH); 7,1-7,3 (m, 4H).
Rotação especifica: (EtOH): / í<_7p0 = 24,1° (c = 1,0).
800 mg (61,5% do valor teórico) do sal de sódio (-)enantiomerico (exemplo 2) sao obtidos como atrás descrito, a partir de 1,5 g (2,6 mmol) do diastereomero Bl.
Rotação especifica: (EtOH): / 7^θ = -23,2° (c = 1,0).
“D
Variante B do processo
Separação do racemato com S-(+)fenilglicinol
a) Preparação das fenilglicinolamidas diastereomericas
Diastereómero A2
418 g (0,88 mol) de eritro-(E)-7-/“4-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoxi-metil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo a 360 g (2,6 mol) de S-(+)-fenilglicinol são dissolvidos em 1 1 de tetra-hidrofurano absoluto e aquecidos durante 96 h a 502C. Após arrefecimento à temperatura ambiente, é adicionado 1 1 de água; a solução é ajustada para pH 4 e extraída 3 vezes com 400 ml de éter de cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio.,, secas por meio de sulfato de sódio e concentradas no evaporador rotativo. 0 residuo (500 g do produto em bruto) e previamente separado em duas porções através de uma coluna (cada vez cerca de 1,8 kg de gel de silica) (eluente acetato de etilo/éter de petroleo 8/2). Obtêm-se, assim, 350 g de produto em bruto previamente purificado o qual consiste quase exclusivamente nas duas amidas diastereoisoméricas.
O produto previamente purificado e separado em 7 porções de 50 g através de uma coluna de gel de silica (coluna Buçhi,..comprimento· 63 cm, (7 7 cm, gel de.silica, 20 μ, recolha da amostra por meio de um loop para amostras
de 100 ml.
Rendimento: 195 g (38,2% do valor teórico) do diastereomero
A 2. O diastereomero B2 não foi isolado puro, tendo, no entanto, sido recuperado como produto em bruto para uma eventual utilização posterior na lavagem de colunas.
b) Preparação dos sais de sedio enantiomericamente puros (exemplo 1/2)
195 g (0,34 mol) da amida
A2 diastereomericamente pura são dissolvidos em 1 1 de etanol p.A. e, após adição de 1,2 1 de solução de hidroxido de sodio IN, a mistura é aquecida-durante a noite sob refluxo. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a solução excedente é decantada e o residuo oleoso e agitado 3 vezes, utilizando cada uma das vezes 50 ml de etanol p.A. As soluções são combinadas e concentradas 0 residuo é colocado em 500 ml de água e 500 ml de cloreto de metileno e a solução é ajustada para pH 3,5, utilizando ácido cloridrico 1 N. Em seguida, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída 3 vezes, utilizando-se de cadavez, 400 ml de cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas (Na2SO4) e concentradas. O residuo é dissolvido em 100 ml de tetra-hidrofurano e a solução é diluida com 500 ml de água. O pH é então ajustado para 7,5 com solução de hidroxido de sódio IN; o tetra-hidrofurano é extraído no evaporador rotativo e a solução aquosa residual e liofilizada.
Obtêm-se 142 g de liofilizado em bruto que, para a dessalinização, continuam a ser purificados e dessaminizados em 27 porções de 5 g
-25«r>
«s
e 2 porções de 3,5 g por meio de uma coluna RP 18 (comprimento 40 cm, 0 3 cm, gel de silica RP 18, 30 μ, eluente acetonitrilo/água 30/70). Todas as fracções do produto são combinadas, o acetonitrilo é removido num evaporador rotativo e o residuo aquoso liofilizado.
Rendimento: 102 g (62,5% do valor teorico) do sal de sodio (+)-enantiomerico (exemplo 1).

Claims (9)

  1. R Ε I V INDICAÇÕES:
    li. - Processo para a preparação de ácido piridil-di-hidroxi-heptenoico substituído da fórmula e seus sais, eventualmente numa forma isomérica, caracterizado pelo facto de, / a 7 no caso dos produtos racémicos, os respectivos ésteres racémicos da fórmula (II)
    I na qual
    R1 - representa C^-C^-alquilo ou benzilo serem hidrolisados ou /~B 7 no caso dos produtos estereoisomericamente homogéneos os ésteres racémicos da fórmula (II) serem primeiramente convertidos, utilizando a (+)- ou (-) amina enantiomérica da fórmula (H), nh2 na qual
    R — representa C^-C^- alquilo, eventualmente substituído por hidroxi, e
    R - representa hidrogénio, halogénio alquilo ou
    C^-C^-alcoxi, nas correspondentes amidas diastereoméricas da fórmula (IV) as amidas diastereoméricas serem através de eromatografia ou cristalização separadas nos vários diastereómeros e, em seguida, as amidas diastaeoméricas puras serem hidrolizadas para dar os produtos enantiomericamente puros.
  2. 2ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido piridii-dihidroxi-heptenoico substituído da fórmula (I), e seus sais na configuração eritro.
  3. 3Q. - Processo de/acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar os (+)-enantioméricos do ácido piridil-di-hidroxi-heptenoico substituído da fórmula (I) e seus sais.
  4. 4ã. - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar os (+)-enantiomericos do ácido piridii-dihidroxi-heptenoico substituído da fórmula (I), e seus sais na configuração eritro.
    X
  5. 5ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar os sais de sódio, potássio, magnésio e amónio do ácido piridil-dihidroxi-heptenoico substituído da fórmula (I), eventualmente numa forma isomérica.
  6. 6ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 3R,5S-(+)-eritro-(E)-7-/~4-(4-fluorofenil)-2-6-diisopropil-5-metoximetil-pirid-3-il7-3,5-dihidroxi-hepta-6-enoato de sódio.
  7. 7ã. - Processo para a produção de medicamentos, caracterizado por os ácidos piridil-di-hidroxi-heptenoicos substituídos, obtidos de acordo com as reivindicações 1 a 6, eventualmente com ajuda dos produtos auxiliares habituais, serem transformados numa for ma de administração adequada.
  8. 8ã. - Método para o tratamento de doenças, caracterizado por se administrarem ácidos piridil-di-hidroxi-heptenoicos substituídos, obtidos de acordo com as reivindicações 1 a 6, numa gama de dosagem desde cerca de 0,1 qg por quilograma de peso corporal por dia até cerca de 50 qg por quilograma de peso corporal por dia.
  9. 9ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar amidas diastereoméricas da fórmula ϊ
    na qual 2
    R - representa C^-C^- alquilo, que é eventualmente substitui^ do por hidroxi e
    R - representa hidrogénio, halogénio C^-C^-alquilo ou C^-C^-alcoxi.
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