CZ282642B6 - Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina a její soli - Google Patents

Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina a její soli Download PDF

Info

Publication number
CZ282642B6
CZ282642B6 CS913602A CS360291A CZ282642B6 CZ 282642 B6 CZ282642 B6 CZ 282642B6 CS 913602 A CS913602 A CS 913602A CS 360291 A CS360291 A CS 360291A CZ 282642 B6 CZ282642 B6 CZ 282642B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
dihydroxy
substituted pyridyl
salts
heptenic acid
Prior art date
Application number
CS913602A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Dr. Angerbauer
Peter Dr. Fey
Walter Dr. Hübsch
Thomas Dr. Philipps
Hilmar Dr. Bischoff
Dieter Dr. Petzinna
Delf Dr. Schmidt
Günter Dr. Thomas
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4040026A external-priority patent/DE4040026A1/de
Priority claimed from IT002125A external-priority patent/ITMI912125A1/it
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CS360291A3 publication Critical patent/CS360291A3/cs
Publication of CZ282642B6 publication Critical patent/CZ282642B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Valve Device For Special Equipments (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I, její soli, způsob výroby a použití jako léčiva. Sloučenina způsobuje překvapivě dobré snížení obsahu cholesterolu v krvi.ŕ

Description

Vynález se týká nové substituované pyridyl-dihydroxy-heptenové kyseliny ajejich solí, popřípadě v isomemí_formě, způsobu její výroby a jejího použití jako léčiva, obzvláště pro snižování obsahu cholesterolu v krvi. Dále se tyká farmaceutického prostředku tuto látku obsahujícího a meziproduktu pro výrobu této nové látky.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že laktonové deriváty, isolované z kultur plísní, jsou inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym.A reduktázy (HMG-CoA-Reduktase) [Mevinolin, EP 22 478; US-4 231 938],
Mimoto je známé, že pyridin-substituované dihydroxy-heptenové kyseliny jsou inhibitory HMGCoA-reduktázy (EP 325 130; EP 307 342; EP 306 929).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I
a její soli, popřípadě v isomemí formě, vykazují silnější inhibiční účinek na HMG-CoAreduktázu a tak působí překvapivě dobré snížení obsahu cholesterolu v krvi.
Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina může být ve formě svých solí. Obecně se jedná o sole s organickými nebo anorganickými bázemi.
V rozsahu předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky přijatelné soli. Fyziologicky přijatelnými solemi substituované pyridyl-dihydroxy-heptenové kyseliny podle vynálezu mohou být kovové nebo amoniové soli. Výhodné jsou soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté jakož i amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů jako je například methylamin, ethylamin, propylamin, isopropylamin, di- popřípadě triethylamin, diisopropylamin, di- popř. triethanolamin, dicyklohexylamin, arginin, lysin nebo ethylendiamin. Zvláště výhodné jsou soli sodné a draselné.
- 1 CZ 282642 B6
Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina podle vynálezu jakož i její sole mají dva asymetrické uhlíkové atomy, jmenovitě oba atomy uhlíku, na které jsou vázány hydroxyskupiny a mohou proto existovat v různých stereochemických formách. Vynález zahrnuje jak jednotlivé isomery tak také jejich směsi. Látky podle vynálezu se tak mohou podle relativního postavení hydroxyskupin vyskytovat v erythro- nebo v threo-konfiguraci:
erythro-forma
COOH
COOH threo-forma
Výhodná je erythro-konfigurace.
Od sloučeniny jak vthreo- tak také v erythrokonfiguraci existují vždy dva enantiomery, jmenovitě 3R,5S-isomery popř. 3S,5R-isomery /erythro-forma/ jakož i 3R,5R-isomery a 3S,5Sisomery /threoforma/. Výhodné jsou 3R,5S/ 3S,5R-racemát jakož i 3R,5S-enantiomer.
Vzhledem ke dvojné vazbě mohou sloučeniny podle vynálezu existovat v E-konfiguraci nebo Zkonfiguraci. Výhodné jsou ty sloučeniny, které jsou v E-konfiguraci.
Zvláště výhodné jsou /+/-enantiomery substituované pyridyl-dihydroxy-heptenové kyseliny v erythro-/E/-konfiguraci jakož i jejích solí.
Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I
-2CZ 282642 B6
/1 / jakož i její soli, popřípadě v isomemí formě se připraví, když se
A/ v případě racemických produktů hydrolyzuje odpovídající racemický ester obecného vzorce II
/11/ ve kterém
Rl znamená CrC4-alkyl nebo benzyl, nebo
B/ v případě stereoisomemě jednotných produktů se nejprve racemické estery obecného vzorce II převedou působením /+/- nebo /-/enantiomerů aminu obecného vzorce III
kde R2 znamená popřípadě hydroxylem substituovaný C1-C4 alkyl a
R3 znamená vodík, halogen, C|-C4-alkyl nebo C1-C4 alkoxy, /111/
-3 CZ 282642 B6 na odpovídající diastereomemí amidy obecného vzorce IV
/IV/ směs diastereomemích amidů se rozdělí chromatograficky nebo krystalizací na jednotlivé diastereomery, a nakonec se čisté diastereomemí amidy hydrolyzují na enantiomemě čisté produkty.
Způsob může být například znázorněn následujícím schématem:
/
Racemat
COOCH3
Diastereoisomer A
-4hydrolýza
V
Hydrolýza esteru vzorce II se obecně provádí tak, že se ester zpracuje bází v inertním 15 rozpouštědle, přičemž obecně nejprve vznikne sůl, která se nakonec ve druhém stupni zpracováním s kyselinou převede na volnou kyselinu obecného vzorce I.
Jako rozpouštědla jsou pro hydrolýzu esterů vhodná voda nebo pro zmýdelnění esterů běžná organická rozpouštědla. Mezi ně patří výhodně alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, 20 isopropanol nebo butanol, nebo ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Zvláště výhodné jsou alkoholy jako methanol, propanol nebo isopropanol. Je rovněž možné používat směsi uvedených rozpouštědel.
Jako báze pro hydrolýzu esterů jsou vhodné běžné anorganické báze. K nim výhodně patří 25 hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid bamatý, nebo uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný nebo draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů jako je methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terč.butanolát draselný. Jako zvláště výhodné se používají hydroxid sodný nebo hydroxid 30 draselný.
Hydrolýza esteru se obecně provádí v teplotním rozsahu od -10 °C do +100 °C, výhodně od +20 °C do +80 °C.
Obecně se hydrolýza esteru provádí za normálního tlaku. Je ale také možné pracovat za sníženého tlaku nebo za přetlaku /např. od 0,5 až 5.105 Pa/.
Při provádění hydrolýzy se obecně báze používá v množství od 1 do 3 mol, výhodně 1 až 5 mol, vztaženo na 1 mol esteru. Zvláště výhodně se používá molámích množství reaktantů. Při 40 provádění hydrolýzy vznikají v prvním stupni soli kyseliny podle vynálezu, které mohou být izolovány. Kyselina podle vynálezu se získá zpracováním soli s běžnými anorganickými kyselinami. K těm patří výhodně minerální kyselina jako například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Jako výhodné se při výrobě karboxylové kyseliny prokázalo okyselení bázické směsi po hydrolýze bez izolace soli ve 45 druhém stupni.
Reakce esteru vzorce II s enantiomemími aminy vzorce II na diastereomemí amidy vzorce IV se obecně provádí v inertních rozpouštědlech.
Jako rozpouštědla jsou vhodná běžná organická rozpouštědla užívaná pro amidaci. Zejména k nim patří ethery jako diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran nebo chlorované uhlovodíky jako methylenchlorid nebo chloroform, nebo dimethylformamid. Zvláště výhodně se používá odpovídající amin vzorce III v přebytku, popřípadě s tetrahydrofuranem nebo dioxanem jako rozpouštědlem.
-5CZ 282642 B6
Reakce se výhodně provádí v rozmezí +20 °C až +80 °C, obecně v teplotním rozsahu od 0 °C do 100 °C.
Reakce se obecně provádí za normálního tlaku, je však také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku.
Při reakci se jako výhodné prokázalo použít amin přímo jako rozpouštědlo ve velmi velkém přebytku, nebo při použití dalšího rozpouštědla v až 10-násobném přebytku.
Hydrolýza diastereomemích amidů vzorce IV se provádí obvyklými metodami, například zpracováním amidu bázemi nebo kyselinami v inertních rozpouštědlech.
Jako inertní rozpouštědla jsou vhodná voda a/nebo organická rozpouštědla. Jako organická rozpouštědla jsou zvláště vhodné alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol, nebo ether jako diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran. Zvláště výhodné jsou voda a směsi voda/alkohol.
Jako kyseliny jsou pro hydrolýzu amidů vhodné běžné anorganické nebo organické kyseliny. Výhodné jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová jakož i kyselina methansulfonová nebo toluensulfonová.
Jako báze jsou pro hydrolýzu amidů vhodné běžné anorganické báze jako je hydroxid sodný nebo draselný nebo methanolát sodný nebo draselný nebo ethanolát sodný nebo draselný nebo uhličitan sodný nebo draselný.
Výhodně se hydrolýza amidů v případě fenethylamidu provádí v ethanolické kyselině chlorovodíkové a v případě fenylglycinolamidu v hydroxidu sodném, popřípadě za přítomnosti alkoholu.
Hydrolýza diastereomemích amidů vzorce IV se obecně provádí v teplotním rozmezí od 0 °C do 150 °C, výhodně od +20 °C do +100 °C.
Hydrolýza amidů se obecně provádí za normálního tlaku, může ale být také prováděna za tlaku sníženého nebo zvýšeného.
Je také možné vyrobit enantiomemě čisté sole vzorce I tak, že se odpovídající racemát dělí běžnými způsoby užívanými v chromatografií.
Jako výchozí látka používané aminy vzorce III jsou známé nebo mohou být připraveny o sobě známými metodami. Výhodně se při reakci podle vynálezu používají aminy vzorce III, ve kterém R3 znamená vodík a R2 znamená methyl nebo hydroxymethyl.
Diastereomemí amidy vzorce IV jsou nové. Jsou cennými meziprodukty při výrobě enantiomemě čisté substituované pyridyl-dihydroxy-heptenové kyseliny ajejich solí.
Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina podle vynálezu, její soli jakož i isomemí formy mají cenné, v porovnání se stavem techniky vyšší, farmakologické vlastnosti, zvláště jsou vysoce účinnými inhibitory 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl koenzym A /HGM-CoA/ reduktasy a v důsledku toho inhibitory biosyntézy cholesterolu. Mohou tedy proto být použity k léčbě hyperlipoproteinemie. Účinné látky podle vynálezu mimoto působí pokles hladiny cholesterolu v krvi.
Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu byla stanovena následujícími testy:
-6CZ 282642 B6
A/ Stanovení enzymatické aktivity bylo provedeno modifikovaným postupem podle G. C. Nesse a spol., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 /1979/. Samci Rico krys /těl. hmotnost 300 až 400 g/ byli krmeni 11 dní práškovitou potravou Altromin, ke které bylo přidáno 40 g cholesterylaminu/kg potravy. Po dekapitaci byla zvířatům vyňata játra a uložena do ledu. Játra byla rozmělněna a homogenizována třikrát v Potter-Elvejem homogenizátoru ve 3 objemech 0,1 M sacharozy, 0,05 M KC1, 0,04 M KxHy -fosfátu /směs K2HPO4 a KH2PO4 s pH 7/, 0,03 M kyseliny ethylendiamintetraoctové, 0,002 M dithiothreit /SPE/-pufru /pufr sacharozafosfát-kyselina EDTA/ pH 7,2. Pak byla odstřeďována 15 minut a sediment byl odložen. Supematant byl sedimentován 75 min při 100000 g. Peleta byla vyňata do 5 násobku svého objemu SPE pufru, homogenizována a zmražena při -78 °C a skladována /roztok enzymu/.
Pro test byly testované sloučeniny /popř. Mevinolin jako referenční látka/ rozpuštěny v DMF za přídavku 5 % obj. 1 N NaOH a použity po 10 μΐ v různých koncentracích v enzymovém testu. Test je nastartován po 20minutové předchozí inkubaci sloučenin s enzymem při 37 °C. Pro test bylo použito 0,380 ml, obsahujících 4 pmol glukosa-6-fosfátu, 1,1 mg hovězího sérového albuminu, 2,1 pmol dithiothreitu, 0,35 pmol NADP / [3-nikotinamid-adenindinukieotid-fosfát/, 1 jednotku glukosa-6-fosfátdehydrogenázy, 35 pmol KxHy-fosfátu pH 7,2, 20 μΐ enzymového přípravku a 56 mmol 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl koenzymu A /glutaryl-3-14C/ 100000 dpm.
Inkubuje se 60 minut při 37 °C a reakce se ukončí přídavkem 300 μΐ 0,25 M HCI. Po další inkubaci 60 min při 37 °C se násada odstředí a 600 μΐ supematantu se nanese na kolonu 0,7 x 4 cm, plněnou 5-chlorid aniontovýměnnou pryskyřicí o velikosti zrna 0,074 až 0,147 mm. Pak se promyje 2 ml destilované vody a eluuje promývací vodou se 3 ml scintilační kapaliny a spočítá se ve scintilačním čítači. ICso-hodnoty se stanoví vynesením procentuálního snížení proti koncentraci sloučeniny v testu a intrapolací. Pro stanovení relativní inhibiční schopnosti se hodnota IC50 referenční substance mevinolinu hodnotí jako 100 a srovnává se se současně stanovenou hodnotou IC50 testované sloučeniny.
B/ Působení snížení sérového cholesterolu sloučeninami podle vynálezu na krevní hladinu cholesterolu u psů bylo zjišťováno vícetýdeními pokusy s potravou. K. tomuto účelu byly zkoušené substance podávány během více týdnů jednou denně ve formě kapsle zdravým psům plemene beagle spolu s potravou p. o. K. potravě byl během celého období pokusu, tj. před, během a po aplikační periodě zkoušené substance přimícháván colestyramin /4 g/ 100 g potravy 9 jako sequestrant žlučových kyselin/. Dvakrát týdně byla psům odebírána venosní krev a enzymaticky byl stanoven obsah cholesterolu obchodně dostupným kitem pro test. Hodnoty sérového cholesterolu během aplikační periody byly srovnávány s hodnotami sérového cholesterolu před aplikační periodou /kontrola/.
K předloženému vynálezu patří také farmaceutické přípravky, které obsahují vedle inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných pomocných a nosných látek jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I, nebo jsou tvořeny jednou nebo více účinnými látkami vzorce I, jakož i způsoby přípravy těchto přípravků.
Účinné látky vzorce Ijsou v těchto přípravcích v koncentraci od 0,1 do 99,5 % hmotn., výhodně od 0,5 do 95 % hmotn. vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek vzorce I mohou farmaceutické přípravky obsahovat také další farmaceuticky vhodné účinné látky.
Uvedené farmaceutické přípravky mohou být vyrobeny běžným způsobem známými metodami, například s pomocnou nebo nosičovou látkou/látkami/.
Obecně se jako vhodné projevilo k dosažení požadovaných výsledků podávání účinné látky/látek/ vzorce I v celkovém množství od asi 0,1 pg/kg do asi 100 pg/kg, výhodně v celkovém množství od asi 1 pg/kg do 50 pg/kg tělesné hmotnosti během 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek.
Může být ale popřípadě vhodné uvedená množství upravit, a to v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, individuální odezvě na léčivo, druhu a obtížnosti onemocnění, druhu přípravku a aplikace, jakož i době popřípadě intervalu, ve kterém je podávání realizováno.
ío Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a v žádném případě jej nikterak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3R,5S-/+/-Natrium-erythro-/E/-7-[4-/4-fluorfenyl/-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl]-
3,5-dihydroxyhept-6-enoát
Příklad 2
3S,5R-/-/-Natrium-erythro-/E/-7-[4-/4-fluorfenyl/-2,6-diisopropyl-5-methoxy-methyl-pyrid-3-yl]-
3,5-d ihydroxyhept-6-enoát
-8CZ 282642 B6
Varianta A způsobu - dělení R-/+/-fenylethylaminem a/ Výroba a dělení diastereomemích fenethylamidů
diastereomer Al
diastereomer Β1
4,7 g /10 mmol/methyl-erythro-/E/-4-/4-fluorfenyl/-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyrid-3-yl]-
3,5-dihydroxyhept-6-enoátu se rozpustí ve 20 ml R-/+/-fenethylaminu a zahřívá 72 h na 40 °C. Reakční roztok se nalije do 150 ml vody apH roztoku se nastaví na 4 IN kyselinou chlorovodíkovou. Potom se několikrát extrahuje etherem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po předčištění přes silikagel 63-200 pm /eluční činidlo octan/ petrolether 4/6 —> 6/4 /se dělí na 15 pm-hotové koloně/ eluční činidlo octan /petrolether 1/1/.
Výtěžek: 2,1 g diastereomerů Al /37,4 % teor./
1,5 g diastereomerů Bl /26,6 % teor./ b/ Výroba enantiomemě čisté sodné soli /př. 1/2/
2,1 g /3,7 mmol/ diastereomerů Al se rozpustí v 70 ml 15 % ethanolu a po přídavku 13 ml IN kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 48 h pod refluxem. Po ochlazení se supematant odfiltruje a zbytek se vícekrát rozmíchá s ethanolem. Spojené ethanolové roztoky se odpaří a zbytek se vyjme do 50 ml vody a 50 ml dichlormethanu. pH roztoku se upraví na 3,5 IN kyselinou chlorovodíkovou a roztok se pak vícekrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyjme do 50 ml tetrahydrofuranu/vody 1/1 a pH se nastaví na hodnotu 7,5 IN hydroxidem sodným. Tetrahydrofuran se odpaří na rotační odparce
-9CZ 282642 B6 a zbylý vodný roztok se lyofilizuje. Surový lyofllizát se přečistí přes RP 18 /eluční činidlo: acetonitril/ voda 30/70/. Po vymražení frakcí, i obsahujících produkt se získá 8,50 mg /48 % teorie/ /+/-enantiomemí sodné soli /př. 1/.
'H-NMR /DMSO-dé/: δ /ppm/= 1,0 /m, 1H/, 1,23 /d, 6H/, 1,28 /d,6H/, 1,3 /m, 1H/, 1,75 /dd, 1H/, 1,98 /dd, 1H/, 3,07 /s, 3H/, 3,2-3,4 /m, 3H/, 3,2-3,4 /m, 3H/, 3,52 /m, 1H/, 4,02 /m, 2H/, 5,28 /dd, 1H/, 6,17 /d, 1H/, 7,1-7,3 /m, 4H/.
Specifická otáčivost /EtOH/: / a/20 D = 24,1° /c= 1,0/
Z 1,5 g /2,6 mmol/ diastereomeru B1 se výše uvedeným postupem získalo 800 mg /61,5 % teor./ /-/-enantiomemí sodné soli /př. 2/.
Specifická otáčivost /EtOH/: / a/20 D = -23,2° /c= 1,0/
Varianta B způsobu - dělení racemátu pomocí S-/+/-fenylglycinolu a/ Výroba diastereomemích fenylglycinolamidů
diastereomer A2
diastereomer B2
418 g /0,88 mol/ methyl-erythro-/E/-7-[4-/4-fluorfenyl/-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid3-yl]-3,5-dihydroxy-hept.6-enoátu a 360 g /2,6 mol/ S-/+/-fenylglycinolu se rozpustí v 1 1 absolutního tetrahydrofuranu a zahřívá 96 hodin na 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 1 1 vody, pH roztoku se nastaví na 4 5N kyselinou chlorovodíkovou a třikrát extrahuje vždy 400 ml etheru. Spojené organické fáze se promyjí 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného,
- 10CZ 282642 B6 suší síranem sodným a odpaří na rotační odparce. Zbytek /500 g surového produktu/, se po dvou částech přetáhne sloupcem /vždy asi 1,8 kg silikagelu//eluce octan/petrolether 8/2/. Získá se tak 350 g předčištěného surového produktu, který je tvořen oběma diastereomemími amidy. Předčištěný surový produkt se v 7 podílech á 50 g dělí na sloupci silikagelu /Bůchisloupec, délka 63 cm, 0 7 cm, silikagel 20 pm, nanášení vzorku 100 ml zabroušenou vzorkovnicí/.
Výtěžek: 195 g /38,2 % teorie/ diastereomeru A2. Diastereomer B2 nebyl izolován čistý, avšak při vymývání sloupce může být získán pro případné pozdější použití jako surový produkt.
b/ Výroba enantiomemě čisté sodné soli /př. 1/2/
195 g /0,34 mol/ diastereomemě čistých amidů A2 se rozpustí v 1 1 ethanolu p.a. a po přidání 1,2 1 IN hydroxidu sodného se přes noc zahřívá na teplotu refluxu. Po vychladnutí na teplotu místnosti se supematant odekantuje a olejovitý zbytek se třikrát rozmíchá vždy s 50 ml ethanolu p.a. Roztoky se spojí a odpaří. Zbytek se vyjme do 500 ml vody a 500 ml methylenchloridu a pH roztoku se nastaví na 3,5 IN kyselinou chlorovodíkovou. Pak se organická fáze oddělí a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 400 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se suší /síran sodný/ a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a roztok se zředí 500 ml vody. Pak se hodnota pH nastaví na 7,5 IN hydroxidem sodným, tetrahydrofuran se odtáhne na rotační odparce a zbylý vodný roztok se lyofilizuje.
Získá se 142 g surového lyofilizátu, který byl pro odsolení dále ve 27 podílech po 5 g a 2 podílech po 3,5 g přečištěn na sloupci RP 18 /délka 40 cm, 0 3 cm, silikagel RP 18, 30 pm, eluční činidlo acetonitril/voda 30/70/ aodsolen. Všechny frakce, obsahující produkt se spojí, acetonitril se odtáhne na rotační odparce a vodný zbytek se lyofilizuje. Výtěžek: 102 g /62,5 % teorie/ /+/- enantiomemí sodné soli /př. 1/.

Claims (11)

1. Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I
ÍD a její soli, popřípadě v isomemí formě.
- 11 CZ 282642 B6
2. Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I podle nároku 1 ajejí soli v erythro-konfiguraci.
3. Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I podle nároku 1 ajejí soli jako (+) -enantiomery.
4. Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I podle nároku 1 ajejí soli jako (+) -enantiomery v erythro-konfiguraci.
5. Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I podle nároku 1 jako sodná, draselná, hořečnatá a amoniová sůl, popřípadě v isomemí formě.
6. Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I podle nároku 1, kterou je 3R,5S-(+)-natrium-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxy-methyl-pyrid-3- y 1] -3,5-d ihydroxy-hept-6-enoát.
7. Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I podle nároků 1 až 6 k léčení chorob.
8. Způsob výroby substituované pyridyl-dihydroxy-heptenové kyseliny vzorce I, (I) a jejích solí, popřípadě v isomemí formě, vyznačující se tím, že se (A) v případě racemických produktů hydrolyzuje odpovídající racemický ester obecného vzorce II
- 12CZ 282642 B6 (Π) ve kterém značí
R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo se (B) v případě stereoisomemě jednotných produktů převede racemický ester obecného vzorce
II pomocí (+) - nebo (-) - enantiomemího aminu obecného vzorce III (III), ve kterém značí
R2 popřípadě hydroxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R3 vodíkový atom, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, na odpovídající diastereomemí amidy obecného vzorce IV
- 13 CZ 282642 B6 (IV) tyto se rozdělí pomocí chromatografie nebo krystalizace na jednotlivé diastereomery a nakonec se čisté diastomemí amidy hydrolyzují na enantiomemě čisté produkty, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na svoje soli.
9. Farmaceutický prostředek pro snížení obsahu cholesterolu v krvi, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje substituovanou pyridyldihydroxy-heptenovou kyselinu vzorce I podle nároků 1 až 6.
10. Substituované pyridyl-dihydroxy-heptenové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 6 pro výrobu léčiv.
11. Diastereomemí amidy obecného vzorce IV (IV), ve které mají R2 a R3 výše uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu substituované pyridyl-dihydroxy-heptenové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 6 a jejích solí.
CS913602A 1990-12-14 1991-11-27 Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina a její soli CZ282642B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4040026A DE4040026A1 (de) 1990-12-14 1990-12-14 Substituierte pyridyl-dihydroxy-heptensaeure und deren salze
IT002125A ITMI912125A1 (it) 1991-07-31 1991-07-31 Acidi piridil-diidrossi-eptenoici sostituiti e loro sali

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS360291A3 CS360291A3 (en) 1992-06-17
CZ282642B6 true CZ282642B6 (cs) 1997-08-13

Family

ID=25899340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913602A CZ282642B6 (cs) 1990-12-14 1991-11-27 Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina a její soli

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5177080A (cs)
EP (1) EP0491226B1 (cs)
JP (1) JP2786363B2 (cs)
KR (1) KR100192625B1 (cs)
CN (3) CN1034073C (cs)
AT (1) ATE141261T1 (cs)
AU (1) AU652977B2 (cs)
CA (1) CA2057444C (cs)
CZ (1) CZ282642B6 (cs)
DE (1) DE59108081D1 (cs)
DK (1) DK0491226T3 (cs)
ES (1) ES2091852T3 (cs)
FI (1) FI101069B (cs)
GR (1) GR3020826T3 (cs)
HK (1) HK1004552A1 (cs)
HU (2) HU221293B1 (cs)
IE (1) IE75691B1 (cs)
IL (1) IL100327A (cs)
LU (1) LU90230I2 (cs)
MY (1) MY107492A (cs)
NL (1) NL970033I1 (cs)
NO (2) NO177140C (cs)
NZ (1) NZ240946A (cs)
PL (1) PL169757B1 (cs)
PT (1) PT99776B (cs)
SK (1) SK280115B6 (cs)

Families Citing this family (238)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
DE4243279A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine
DE4309553A1 (de) * 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
EP0705837B1 (en) * 1994-09-06 2002-08-07 Ube Industries, Ltd. Preparation of 3-Oxy-5-oxo-6-heptenoic acid derivatives
BR9708672A (pt) 1996-04-16 1999-08-03 Bayer Ag D-manitol e sua preparação
DE19627420A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine
DE19714343A1 (de) 1997-04-08 1998-10-15 Bayer Ag Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen
US20060141036A1 (en) * 1997-12-12 2006-06-29 Andrx Labs Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
AU757104B2 (en) 1998-06-24 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
DE19858789A1 (de) 1998-12-18 2000-06-21 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin und Fibraten
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US20020013334A1 (en) * 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
US6534540B2 (en) 2000-10-06 2003-03-18 George Kindness Combination and method of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
US20030162829A1 (en) * 2000-10-06 2003-08-28 George Kindness Combination of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
ATE401886T1 (de) * 2000-10-12 2008-08-15 Nissan Chemical Ind Ltd Wirkstoffe zur vorbeugung und behandlung von komplikationen im zusammenhang mit diabetes
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
EP1345903A1 (en) * 2000-12-21 2003-09-24 Ciba SC Holding AG Crystalline forms of cerivastatin sodium
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
CA2444028A1 (en) * 2001-04-18 2002-10-31 Genzyme Corporation Methods of treating syndrome x with aliphatic polyamines
US20040092565A1 (en) * 2001-07-25 2004-05-13 George Kindness Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin
US7122143B2 (en) 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
MXPA04003553A (es) * 2001-10-18 2004-07-22 Bristol Myers Squibb Co Mimeticos del peptido-1 similares aglucagon humano y su uso en tratamiento de diabetes y condiciones relacionadas.
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
EP1443919A4 (en) * 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
AU2002351412B2 (en) * 2001-12-21 2010-05-20 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
EP1465882B1 (en) * 2001-12-21 2011-08-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Hetrocyclic modulators of nuclear receptors
EP2316469A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
AU2003226051A1 (en) * 2002-04-16 2003-11-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
DE10216967A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
KR101069781B1 (ko) * 2002-05-14 2011-10-05 프라샌트 인베스트먼츠, 엘엘씨 전송 신호를 생성하는 방법
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
AU2003241477A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
MXPA05000913A (es) * 2002-07-23 2005-03-23 Nutrinova Gmbh Agente reductor de colesterol hecho a partir de fibra dietetica y sustancias reductoras de colesterol.
UA79300C2 (en) 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
EP1553937B1 (en) * 2002-10-23 2010-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
EP1578415B1 (en) 2002-12-20 2008-09-10 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
DE10261061A1 (de) * 2002-12-24 2004-07-15 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
US20040186046A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
WO2004091626A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-28 Osteoscreen, Inc. Bone growth stimulation with no/statin and other no modulating combinations
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
EP1636184A2 (en) * 2003-06-18 2006-03-22 Teva Pharmaceutical Industries Limited Fluvastatin sodium crystal forms, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
EP1651195A4 (en) * 2003-07-11 2007-10-03 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
EP1673336B1 (en) 2003-08-21 2014-06-04 Merck Canada Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2537271A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
CN100438872C (zh) * 2003-08-29 2008-12-03 兴和株式会社 2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-n-[2,4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制药用途
US20050171207A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Myriad Genetics, Incorporated Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders
JP5435841B2 (ja) * 2003-11-12 2014-03-05 フェノミックス コーポレーション 複素環式ボロン酸化合物
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP1689383B1 (en) 2003-11-19 2012-10-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
CA2546701C (en) * 2003-11-24 2010-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
JP2007512347A (ja) * 2003-11-26 2007-05-17 デューク・ユニバーシティー 緑内障を予防するかまたは治療する方法
EP1689723B1 (en) * 2003-12-02 2011-04-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
US20050159615A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Entire Interest. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US20070161700A1 (en) * 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
EP1563837A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent
EP1719524B1 (en) * 2004-02-25 2014-11-26 Kowa Company, Ltd. Nuclear transfer promoter for rac protein and method of screening the same
WO2005079847A1 (ja) 2004-02-25 2005-09-01 Kowa Company, Ltd. Cdc42タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
US20050252144A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Macdonald Robert A Veneers for walls, retaining walls and the like
EP1748761A4 (en) * 2004-05-27 2011-10-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd REGULATED AND LOCALIZED ABSORPTION OF STATINS IN THE GASTROINTESTINAL TRACT TO OBTAIN HIGH BLOOD RATE OF STATINS
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
JP2008505975A (ja) * 2004-07-12 2008-02-28 フェノミックス コーポレーション 制約されたシアノ化合物
CA2573857A1 (en) * 2004-07-13 2006-02-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
AU2005271413A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
AU2005271407A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
CA2618985A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
CA2584740A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Cargill, Incorporated Meat systems
CA2588215A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
CN101087606B (zh) 2004-12-09 2010-12-29 默沙东公司 雌激素受体调节剂
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076569A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7238702B2 (en) * 2005-02-10 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5HT modulators
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
US7612203B2 (en) * 2005-02-22 2009-11-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
US20070293535A1 (en) * 2005-02-24 2007-12-20 Kowa Company, Ltd. Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame
DK1855674T3 (da) 2005-03-02 2014-10-20 Merck Sharp & Dohme Sammensætning til hæmning af cathepsin k
CA2603105A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
EP1879881A2 (en) 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AU2006249869A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Bristol-Myers Squibb Company N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
WO2007014124A2 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
EA200800430A1 (ru) * 2005-07-28 2008-06-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Замещённые тетрагидро-1н-пиридо[4,3,b] индолы как агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов
JP2009515816A (ja) * 2005-08-04 2009-04-16 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド フェノフィブレートおよびスタチンを含んでなる新規調合物、ならびに関連する処置方法
EP1805148A2 (en) * 2005-08-16 2007-07-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
WO2007030302A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-15 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
WO2007035395A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and hmg coa reductase inhibitors
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1976873A2 (en) * 2006-01-11 2008-10-08 Brystol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
WO2007124461A2 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Amgen Inc. Glp-1 compounds
US7659281B2 (en) * 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
US20100022457A1 (en) * 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
WO2008006099A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20080118572A1 (en) * 2006-10-10 2008-05-22 Harold Richard Hellstrom Methods and compositions for reducing the risk of adverse cardiovascular events associated with the administration of artificial blood
US20100055173A1 (en) * 2006-10-10 2010-03-04 Adel Penhasi Release of statins in the intestine
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TWI407955B (zh) 2007-03-29 2013-09-11 Kowa Co 高脂血症之預防及／或治療劑
EP2474549A1 (en) 2007-04-17 2012-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP2010528023A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶構造およびその製造方法
IN2009KN04568A (cs) 2007-06-01 2015-08-28 Univ Princeton
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
EP2173717B9 (en) * 2007-07-27 2013-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
JP2011503081A (ja) 2007-11-01 2011-01-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤として有用な非ステロイド性化合物、並びにその使用
US20090163452A1 (en) * 2007-12-20 2009-06-25 Schwartz Janice B Compositions and methods for lowering serum cholesterol
JP5539221B2 (ja) 2007-12-21 2014-07-02 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍ）およびその使用
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
CN102448456A (zh) 2009-03-27 2012-05-09 百时美施贵宝公司 用dpp-iv抑制剂预防重度有害心血管事件的方法
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
US8470805B2 (en) * 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
PT2435410T (pt) 2009-05-28 2017-05-03 Bristol Myers Squibb Co Resumo
EA023838B1 (ru) 2009-10-14 2016-07-29 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
HRP20181755T1 (hr) 2009-11-13 2018-12-28 Astrazeneca Ab Formulacije tableta s trenutnim oslobađanjem
CA2780938A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
WO2011060256A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations
AR079336A1 (es) * 2009-12-11 2012-01-18 Irm Llc Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9)
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
EP2558461B1 (en) 2010-04-14 2015-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
US20130072519A1 (en) 2010-05-21 2013-03-21 Edward Lee Conn 2-phenyl benzoylamides
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
AU2011276254B2 (en) 2010-07-09 2016-11-03 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012046772A1 (ja) 2010-10-06 2012-04-12 国立大学法人東京大学 リンパ浮腫予防治療剤
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP2680874A2 (en) 2011-03-04 2014-01-08 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
TW201242953A (en) 2011-03-25 2012-11-01 Bristol Myers Squibb Co Imidazole prodrug LXR modulators
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
KR101466617B1 (ko) 2011-11-17 2014-11-28 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제
CA2865796A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Trustees Of Tufts College Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses
US8729092B2 (en) * 2012-09-24 2014-05-20 Terence J. Scallen Rosuvastatin enantiomer compounds
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
MX365753B (es) 2012-11-20 2019-06-12 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibidores del contransportador 1 de sodio glucosa.
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2014144037A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Lxr modulators
SG11201507496UA (en) 2013-04-17 2015-11-27 Pfizer N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
CA2923272A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
BR112016027778A2 (pt) 2014-05-30 2017-08-15 Pfizer Usos de derivados de carbonitrila, sua combinação e sua composição farmacêutica
EP3808367A3 (en) 2014-09-15 2021-07-21 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
EP3261671B1 (en) 2015-02-27 2020-10-21 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of atherosclerosis
CN107667116A (zh) 2015-04-30 2018-02-06 哈佛学院院长及董事 治疗代谢病症的抗‑ap2 抗体及抗原结合剂
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
CA3063439A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of neuroinflammatory disease
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3706747B1 (en) 2017-11-08 2025-09-03 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
KR20210046009A (ko) 2018-08-07 2021-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Prmt5 억제제
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CA3113037A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-(2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl)phenl)butanamide and methods of their synthesis
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها
BR112021020864A2 (pt) 2019-04-19 2021-12-14 Ligand Pharm Inc Formas cristalinas e métodos de produção de formas cristalinas de um composto
EP4077282A4 (en) 2019-12-17 2023-11-08 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders
WO2025168652A1 (en) 2024-02-05 2025-08-14 Astrazeneca Ab Azd-0780 in combination with a statin for use in lowering ldl-c levels and treating cardiovacular diseases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
EP0307342B1 (de) * 1987-07-10 1996-01-03 Hoechst Aktiengesellschaft 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen, ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
NZ230121A (en) * 1988-08-29 1993-08-26 Squibb & Sons Inc Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels

Also Published As

Publication number Publication date
NL970033I1 (nl) 1997-10-01
SK280115B6 (sk) 1999-08-06
KR100192625B1 (en) 2002-02-19
CA2057444C (en) 1998-05-26
HU913945D0 (en) 1992-02-28
AU652977B2 (en) 1994-09-15
NZ240946A (en) 1993-09-27
PT99776A (pt) 1992-11-30
GR3020826T3 (en) 1996-11-30
HU211695A9 (en) 1995-12-28
ES2091852T3 (es) 1996-11-16
CA2057444A1 (en) 1992-06-15
IE914350A1 (en) 1992-06-17
NO177140C (no) 1995-07-26
CN1062350A (zh) 1992-07-01
EP0491226A1 (de) 1992-06-24
CS360291A3 (en) 1992-06-17
JPH04308573A (ja) 1992-10-30
LU90230I2 (fr) 1998-05-18
CN1113485A (zh) 1995-12-20
CN1034073C (zh) 1997-02-19
IE75691B1 (en) 1997-09-10
DE59108081D1 (de) 1996-09-19
DK0491226T3 (da) 1997-01-06
FI915854A0 (fi) 1991-12-12
EP0491226B1 (de) 1996-08-14
US5177080A (en) 1993-01-05
AU8961591A (en) 1992-06-18
NO914696L (no) 1992-06-15
CN1092641C (zh) 2002-10-16
PL169757B1 (pl) 1996-08-30
NO1998025I1 (no) 1998-10-22
HU221293B1 (en) 2002-09-28
CN1329888A (zh) 2002-01-09
ATE141261T1 (de) 1996-08-15
FI915854A7 (fi) 1992-06-15
KR920012035A (ko) 1992-07-25
NO914696D0 (no) 1991-11-29
HK1004552A1 (en) 1998-11-27
NO177140B (no) 1995-04-18
FI101069B (fi) 1998-04-15
MY107492A (en) 1995-12-30
PL292764A1 (en) 1992-08-24
HUT61282A (en) 1992-12-28
IL100327A (en) 1995-12-08
JP2786363B2 (ja) 1998-08-13
PT99776B (pt) 1999-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282642B6 (cs) Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina a její soli
NO174709B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et pyrrol-heptansyre-derivat
HK1004552B (en) Substituted pyridyl-dihydroxyheptenoic acid and its salts
JP3045017B2 (ja) スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤
JPH08505375A (ja) 置換基をもつトリオール類
JP2777572B2 (ja) １−アリールオキシ−３−アルキルアミノ−２−プロパノール硝酸エステルおよびこれを有効成分とする医薬組成物
CN108794517A (zh) 一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途
RU2026290C1 (ru) 3r,5s-(+)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6- диизопропил-5-метоксиметил-пирид-3-ил]-3,5- диоксигептеновая кислота в эритро-(e)-конфигурации в виде физиологически переносимой соли металла в качестве ингибитора биосинтеза холестерина
JPH05310724A (ja) クロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘導体
JP2535419B2 (ja) スルフィドケトン誘導体およびその製造法
JPS6346063B2 (cs)
NO176096B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et pyrrol-heptansyre-derivat
CS219922B4 (cs) Způsob přípravy (+ )- (4R,6S)-(E)-6-[&#39;2- (4‘-fluor-3,3‘,5-trimethyl-/l,l‘- -bifenyl/-2-yl) ethenyíJ -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu
JPH0441143B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031127