CZ282642B6 - Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina a její soli - Google Patents

Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina a její soli Download PDF

Info

Publication number
CZ282642B6
CZ282642B6 CS913602A CS360291A CZ282642B6 CZ 282642 B6 CZ282642 B6 CZ 282642B6 CS 913602 A CS913602 A CS 913602A CS 360291 A CS360291 A CS 360291A CZ 282642 B6 CZ282642 B6 CZ 282642B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
dihydroxy
substituted pyridyl
salts
heptenic acid
Prior art date
Application number
CS913602A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Dr. Angerbauer
Peter Dr. Fey
Walter Dr. Hübsch
Thomas Dr. Philipps
Hilmar Dr. Bischoff
Dieter Dr. Petzinna
Delf Dr. Schmidt
Günter Dr. Thomas
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4040026A external-priority patent/DE4040026A1/de
Priority claimed from IT002125A external-priority patent/ITMI912125A1/it
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CS360291A3 publication Critical patent/CS360291A3/cs
Publication of CZ282642B6 publication Critical patent/CZ282642B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Valve Device For Special Equipments (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I, její soli, způsob výroby a použití jako léčiva. Sloučenina způsobuje překvapivě dobré snížení obsahu cholesterolu v krvi.ŕ

Description

Vynález se týká nové substituované pyridyl-dihydroxy-heptenové kyseliny ajejich solí, popřípadě v isomemí_formě, způsobu její výroby a jejího použití jako léčiva, obzvláště pro snižování obsahu cholesterolu v krvi. Dále se tyká farmaceutického prostředku tuto látku obsahujícího a meziproduktu pro výrobu této nové látky.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že laktonové deriváty, isolované z kultur plísní, jsou inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym.A reduktázy (HMG-CoA-Reduktase) [Mevinolin, EP 22 478; US-4 231 938],
Mimoto je známé, že pyridin-substituované dihydroxy-heptenové kyseliny jsou inhibitory HMGCoA-reduktázy (EP 325 130; EP 307 342; EP 306 929).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I
a její soli, popřípadě v isomemí formě, vykazují silnější inhibiční účinek na HMG-CoAreduktázu a tak působí překvapivě dobré snížení obsahu cholesterolu v krvi.
Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina může být ve formě svých solí. Obecně se jedná o sole s organickými nebo anorganickými bázemi.
V rozsahu předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky přijatelné soli. Fyziologicky přijatelnými solemi substituované pyridyl-dihydroxy-heptenové kyseliny podle vynálezu mohou být kovové nebo amoniové soli. Výhodné jsou soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté jakož i amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů jako je například methylamin, ethylamin, propylamin, isopropylamin, di- popřípadě triethylamin, diisopropylamin, di- popř. triethanolamin, dicyklohexylamin, arginin, lysin nebo ethylendiamin. Zvláště výhodné jsou soli sodné a draselné.
- 1 CZ 282642 B6
Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina podle vynálezu jakož i její sole mají dva asymetrické uhlíkové atomy, jmenovitě oba atomy uhlíku, na které jsou vázány hydroxyskupiny a mohou proto existovat v různých stereochemických formách. Vynález zahrnuje jak jednotlivé isomery tak také jejich směsi. Látky podle vynálezu se tak mohou podle relativního postavení hydroxyskupin vyskytovat v erythro- nebo v threo-konfiguraci:
erythro-forma
COOH
COOH threo-forma
Výhodná je erythro-konfigurace.
Od sloučeniny jak vthreo- tak také v erythrokonfiguraci existují vždy dva enantiomery, jmenovitě 3R,5S-isomery popř. 3S,5R-isomery /erythro-forma/ jakož i 3R,5R-isomery a 3S,5Sisomery /threoforma/. Výhodné jsou 3R,5S/ 3S,5R-racemát jakož i 3R,5S-enantiomer.
Vzhledem ke dvojné vazbě mohou sloučeniny podle vynálezu existovat v E-konfiguraci nebo Zkonfiguraci. Výhodné jsou ty sloučeniny, které jsou v E-konfiguraci.
Zvláště výhodné jsou /+/-enantiomery substituované pyridyl-dihydroxy-heptenové kyseliny v erythro-/E/-konfiguraci jakož i jejích solí.
Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I
-2CZ 282642 B6
/1 / jakož i její soli, popřípadě v isomemí formě se připraví, když se
A/ v případě racemických produktů hydrolyzuje odpovídající racemický ester obecného vzorce II
/11/ ve kterém
Rl znamená CrC4-alkyl nebo benzyl, nebo
B/ v případě stereoisomemě jednotných produktů se nejprve racemické estery obecného vzorce II převedou působením /+/- nebo /-/enantiomerů aminu obecného vzorce III
kde R2 znamená popřípadě hydroxylem substituovaný C1-C4 alkyl a
R3 znamená vodík, halogen, C|-C4-alkyl nebo C1-C4 alkoxy, /111/
-3 CZ 282642 B6 na odpovídající diastereomemí amidy obecného vzorce IV
/IV/ směs diastereomemích amidů se rozdělí chromatograficky nebo krystalizací na jednotlivé diastereomery, a nakonec se čisté diastereomemí amidy hydrolyzují na enantiomemě čisté produkty.
Způsob může být například znázorněn následujícím schématem:
/
Racemat
COOCH3
Diastereoisomer A
-4hydrolýza
V
Hydrolýza esteru vzorce II se obecně provádí tak, že se ester zpracuje bází v inertním 15 rozpouštědle, přičemž obecně nejprve vznikne sůl, která se nakonec ve druhém stupni zpracováním s kyselinou převede na volnou kyselinu obecného vzorce I.
Jako rozpouštědla jsou pro hydrolýzu esterů vhodná voda nebo pro zmýdelnění esterů běžná organická rozpouštědla. Mezi ně patří výhodně alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, 20 isopropanol nebo butanol, nebo ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Zvláště výhodné jsou alkoholy jako methanol, propanol nebo isopropanol. Je rovněž možné používat směsi uvedených rozpouštědel.
Jako báze pro hydrolýzu esterů jsou vhodné běžné anorganické báze. K nim výhodně patří 25 hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid bamatý, nebo uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný nebo draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů jako je methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terč.butanolát draselný. Jako zvláště výhodné se používají hydroxid sodný nebo hydroxid 30 draselný.
Hydrolýza esteru se obecně provádí v teplotním rozsahu od -10 °C do +100 °C, výhodně od +20 °C do +80 °C.
Obecně se hydrolýza esteru provádí za normálního tlaku. Je ale také možné pracovat za sníženého tlaku nebo za přetlaku /např. od 0,5 až 5.105 Pa/.
Při provádění hydrolýzy se obecně báze používá v množství od 1 do 3 mol, výhodně 1 až 5 mol, vztaženo na 1 mol esteru. Zvláště výhodně se používá molámích množství reaktantů. Při 40 provádění hydrolýzy vznikají v prvním stupni soli kyseliny podle vynálezu, které mohou být izolovány. Kyselina podle vynálezu se získá zpracováním soli s běžnými anorganickými kyselinami. K těm patří výhodně minerální kyselina jako například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Jako výhodné se při výrobě karboxylové kyseliny prokázalo okyselení bázické směsi po hydrolýze bez izolace soli ve 45 druhém stupni.
Reakce esteru vzorce II s enantiomemími aminy vzorce II na diastereomemí amidy vzorce IV se obecně provádí v inertních rozpouštědlech.
Jako rozpouštědla jsou vhodná běžná organická rozpouštědla užívaná pro amidaci. Zejména k nim patří ethery jako diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran nebo chlorované uhlovodíky jako methylenchlorid nebo chloroform, nebo dimethylformamid. Zvláště výhodně se používá odpovídající amin vzorce III v přebytku, popřípadě s tetrahydrofuranem nebo dioxanem jako rozpouštědlem.
-5CZ 282642 B6
Reakce se výhodně provádí v rozmezí +20 °C až +80 °C, obecně v teplotním rozsahu od 0 °C do 100 °C.
Reakce se obecně provádí za normálního tlaku, je však také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku.
Při reakci se jako výhodné prokázalo použít amin přímo jako rozpouštědlo ve velmi velkém přebytku, nebo při použití dalšího rozpouštědla v až 10-násobném přebytku.
Hydrolýza diastereomemích amidů vzorce IV se provádí obvyklými metodami, například zpracováním amidu bázemi nebo kyselinami v inertních rozpouštědlech.
Jako inertní rozpouštědla jsou vhodná voda a/nebo organická rozpouštědla. Jako organická rozpouštědla jsou zvláště vhodné alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol, nebo ether jako diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran. Zvláště výhodné jsou voda a směsi voda/alkohol.
Jako kyseliny jsou pro hydrolýzu amidů vhodné běžné anorganické nebo organické kyseliny. Výhodné jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová jakož i kyselina methansulfonová nebo toluensulfonová.
Jako báze jsou pro hydrolýzu amidů vhodné běžné anorganické báze jako je hydroxid sodný nebo draselný nebo methanolát sodný nebo draselný nebo ethanolát sodný nebo draselný nebo uhličitan sodný nebo draselný.
Výhodně se hydrolýza amidů v případě fenethylamidu provádí v ethanolické kyselině chlorovodíkové a v případě fenylglycinolamidu v hydroxidu sodném, popřípadě za přítomnosti alkoholu.
Hydrolýza diastereomemích amidů vzorce IV se obecně provádí v teplotním rozmezí od 0 °C do 150 °C, výhodně od +20 °C do +100 °C.
Hydrolýza amidů se obecně provádí za normálního tlaku, může ale být také prováděna za tlaku sníženého nebo zvýšeného.
Je také možné vyrobit enantiomemě čisté sole vzorce I tak, že se odpovídající racemát dělí běžnými způsoby užívanými v chromatografií.
Jako výchozí látka používané aminy vzorce III jsou známé nebo mohou být připraveny o sobě známými metodami. Výhodně se při reakci podle vynálezu používají aminy vzorce III, ve kterém R3 znamená vodík a R2 znamená methyl nebo hydroxymethyl.
Diastereomemí amidy vzorce IV jsou nové. Jsou cennými meziprodukty při výrobě enantiomemě čisté substituované pyridyl-dihydroxy-heptenové kyseliny ajejich solí.
Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina podle vynálezu, její soli jakož i isomemí formy mají cenné, v porovnání se stavem techniky vyšší, farmakologické vlastnosti, zvláště jsou vysoce účinnými inhibitory 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl koenzym A /HGM-CoA/ reduktasy a v důsledku toho inhibitory biosyntézy cholesterolu. Mohou tedy proto být použity k léčbě hyperlipoproteinemie. Účinné látky podle vynálezu mimoto působí pokles hladiny cholesterolu v krvi.
Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu byla stanovena následujícími testy:
-6CZ 282642 B6
A/ Stanovení enzymatické aktivity bylo provedeno modifikovaným postupem podle G. C. Nesse a spol., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 /1979/. Samci Rico krys /těl. hmotnost 300 až 400 g/ byli krmeni 11 dní práškovitou potravou Altromin, ke které bylo přidáno 40 g cholesterylaminu/kg potravy. Po dekapitaci byla zvířatům vyňata játra a uložena do ledu. Játra byla rozmělněna a homogenizována třikrát v Potter-Elvejem homogenizátoru ve 3 objemech 0,1 M sacharozy, 0,05 M KC1, 0,04 M KxHy -fosfátu /směs K2HPO4 a KH2PO4 s pH 7/, 0,03 M kyseliny ethylendiamintetraoctové, 0,002 M dithiothreit /SPE/-pufru /pufr sacharozafosfát-kyselina EDTA/ pH 7,2. Pak byla odstřeďována 15 minut a sediment byl odložen. Supematant byl sedimentován 75 min při 100000 g. Peleta byla vyňata do 5 násobku svého objemu SPE pufru, homogenizována a zmražena při -78 °C a skladována /roztok enzymu/.
Pro test byly testované sloučeniny /popř. Mevinolin jako referenční látka/ rozpuštěny v DMF za přídavku 5 % obj. 1 N NaOH a použity po 10 μΐ v různých koncentracích v enzymovém testu. Test je nastartován po 20minutové předchozí inkubaci sloučenin s enzymem při 37 °C. Pro test bylo použito 0,380 ml, obsahujících 4 pmol glukosa-6-fosfátu, 1,1 mg hovězího sérového albuminu, 2,1 pmol dithiothreitu, 0,35 pmol NADP / [3-nikotinamid-adenindinukieotid-fosfát/, 1 jednotku glukosa-6-fosfátdehydrogenázy, 35 pmol KxHy-fosfátu pH 7,2, 20 μΐ enzymového přípravku a 56 mmol 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl koenzymu A /glutaryl-3-14C/ 100000 dpm.
Inkubuje se 60 minut při 37 °C a reakce se ukončí přídavkem 300 μΐ 0,25 M HCI. Po další inkubaci 60 min při 37 °C se násada odstředí a 600 μΐ supematantu se nanese na kolonu 0,7 x 4 cm, plněnou 5-chlorid aniontovýměnnou pryskyřicí o velikosti zrna 0,074 až 0,147 mm. Pak se promyje 2 ml destilované vody a eluuje promývací vodou se 3 ml scintilační kapaliny a spočítá se ve scintilačním čítači. ICso-hodnoty se stanoví vynesením procentuálního snížení proti koncentraci sloučeniny v testu a intrapolací. Pro stanovení relativní inhibiční schopnosti se hodnota IC50 referenční substance mevinolinu hodnotí jako 100 a srovnává se se současně stanovenou hodnotou IC50 testované sloučeniny.
B/ Působení snížení sérového cholesterolu sloučeninami podle vynálezu na krevní hladinu cholesterolu u psů bylo zjišťováno vícetýdeními pokusy s potravou. K. tomuto účelu byly zkoušené substance podávány během více týdnů jednou denně ve formě kapsle zdravým psům plemene beagle spolu s potravou p. o. K. potravě byl během celého období pokusu, tj. před, během a po aplikační periodě zkoušené substance přimícháván colestyramin /4 g/ 100 g potravy 9 jako sequestrant žlučových kyselin/. Dvakrát týdně byla psům odebírána venosní krev a enzymaticky byl stanoven obsah cholesterolu obchodně dostupným kitem pro test. Hodnoty sérového cholesterolu během aplikační periody byly srovnávány s hodnotami sérového cholesterolu před aplikační periodou /kontrola/.
K předloženému vynálezu patří také farmaceutické přípravky, které obsahují vedle inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných pomocných a nosných látek jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I, nebo jsou tvořeny jednou nebo více účinnými látkami vzorce I, jakož i způsoby přípravy těchto přípravků.
Účinné látky vzorce Ijsou v těchto přípravcích v koncentraci od 0,1 do 99,5 % hmotn., výhodně od 0,5 do 95 % hmotn. vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek vzorce I mohou farmaceutické přípravky obsahovat také další farmaceuticky vhodné účinné látky.
Uvedené farmaceutické přípravky mohou být vyrobeny běžným způsobem známými metodami, například s pomocnou nebo nosičovou látkou/látkami/.
Obecně se jako vhodné projevilo k dosažení požadovaných výsledků podávání účinné látky/látek/ vzorce I v celkovém množství od asi 0,1 pg/kg do asi 100 pg/kg, výhodně v celkovém množství od asi 1 pg/kg do 50 pg/kg tělesné hmotnosti během 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek.
Může být ale popřípadě vhodné uvedená množství upravit, a to v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, individuální odezvě na léčivo, druhu a obtížnosti onemocnění, druhu přípravku a aplikace, jakož i době popřípadě intervalu, ve kterém je podávání realizováno.
ío Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a v žádném případě jej nikterak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3R,5S-/+/-Natrium-erythro-/E/-7-[4-/4-fluorfenyl/-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl]-
3,5-dihydroxyhept-6-enoát
Příklad 2
3S,5R-/-/-Natrium-erythro-/E/-7-[4-/4-fluorfenyl/-2,6-diisopropyl-5-methoxy-methyl-pyrid-3-yl]-
3,5-d ihydroxyhept-6-enoát
-8CZ 282642 B6
Varianta A způsobu - dělení R-/+/-fenylethylaminem a/ Výroba a dělení diastereomemích fenethylamidů
diastereomer Al
diastereomer Β1
4,7 g /10 mmol/methyl-erythro-/E/-4-/4-fluorfenyl/-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyrid-3-yl]-
3,5-dihydroxyhept-6-enoátu se rozpustí ve 20 ml R-/+/-fenethylaminu a zahřívá 72 h na 40 °C. Reakční roztok se nalije do 150 ml vody apH roztoku se nastaví na 4 IN kyselinou chlorovodíkovou. Potom se několikrát extrahuje etherem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po předčištění přes silikagel 63-200 pm /eluční činidlo octan/ petrolether 4/6 —> 6/4 /se dělí na 15 pm-hotové koloně/ eluční činidlo octan /petrolether 1/1/.
Výtěžek: 2,1 g diastereomerů Al /37,4 % teor./
1,5 g diastereomerů Bl /26,6 % teor./ b/ Výroba enantiomemě čisté sodné soli /př. 1/2/
2,1 g /3,7 mmol/ diastereomerů Al se rozpustí v 70 ml 15 % ethanolu a po přídavku 13 ml IN kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 48 h pod refluxem. Po ochlazení se supematant odfiltruje a zbytek se vícekrát rozmíchá s ethanolem. Spojené ethanolové roztoky se odpaří a zbytek se vyjme do 50 ml vody a 50 ml dichlormethanu. pH roztoku se upraví na 3,5 IN kyselinou chlorovodíkovou a roztok se pak vícekrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyjme do 50 ml tetrahydrofuranu/vody 1/1 a pH se nastaví na hodnotu 7,5 IN hydroxidem sodným. Tetrahydrofuran se odpaří na rotační odparce
-9CZ 282642 B6 a zbylý vodný roztok se lyofilizuje. Surový lyofllizát se přečistí přes RP 18 /eluční činidlo: acetonitril/ voda 30/70/. Po vymražení frakcí, i obsahujících produkt se získá 8,50 mg /48 % teorie/ /+/-enantiomemí sodné soli /př. 1/.
'H-NMR /DMSO-dé/: δ /ppm/= 1,0 /m, 1H/, 1,23 /d, 6H/, 1,28 /d,6H/, 1,3 /m, 1H/, 1,75 /dd, 1H/, 1,98 /dd, 1H/, 3,07 /s, 3H/, 3,2-3,4 /m, 3H/, 3,2-3,4 /m, 3H/, 3,52 /m, 1H/, 4,02 /m, 2H/, 5,28 /dd, 1H/, 6,17 /d, 1H/, 7,1-7,3 /m, 4H/.
Specifická otáčivost /EtOH/: / a/20 D = 24,1° /c= 1,0/
Z 1,5 g /2,6 mmol/ diastereomeru B1 se výše uvedeným postupem získalo 800 mg /61,5 % teor./ /-/-enantiomemí sodné soli /př. 2/.
Specifická otáčivost /EtOH/: / a/20 D = -23,2° /c= 1,0/
Varianta B způsobu - dělení racemátu pomocí S-/+/-fenylglycinolu a/ Výroba diastereomemích fenylglycinolamidů
diastereomer A2
diastereomer B2
418 g /0,88 mol/ methyl-erythro-/E/-7-[4-/4-fluorfenyl/-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid3-yl]-3,5-dihydroxy-hept.6-enoátu a 360 g /2,6 mol/ S-/+/-fenylglycinolu se rozpustí v 1 1 absolutního tetrahydrofuranu a zahřívá 96 hodin na 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 1 1 vody, pH roztoku se nastaví na 4 5N kyselinou chlorovodíkovou a třikrát extrahuje vždy 400 ml etheru. Spojené organické fáze se promyjí 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného,
- 10CZ 282642 B6 suší síranem sodným a odpaří na rotační odparce. Zbytek /500 g surového produktu/, se po dvou částech přetáhne sloupcem /vždy asi 1,8 kg silikagelu//eluce octan/petrolether 8/2/. Získá se tak 350 g předčištěného surového produktu, který je tvořen oběma diastereomemími amidy. Předčištěný surový produkt se v 7 podílech á 50 g dělí na sloupci silikagelu /Bůchisloupec, délka 63 cm, 0 7 cm, silikagel 20 pm, nanášení vzorku 100 ml zabroušenou vzorkovnicí/.
Výtěžek: 195 g /38,2 % teorie/ diastereomeru A2. Diastereomer B2 nebyl izolován čistý, avšak při vymývání sloupce může být získán pro případné pozdější použití jako surový produkt.
b/ Výroba enantiomemě čisté sodné soli /př. 1/2/
195 g /0,34 mol/ diastereomemě čistých amidů A2 se rozpustí v 1 1 ethanolu p.a. a po přidání 1,2 1 IN hydroxidu sodného se přes noc zahřívá na teplotu refluxu. Po vychladnutí na teplotu místnosti se supematant odekantuje a olejovitý zbytek se třikrát rozmíchá vždy s 50 ml ethanolu p.a. Roztoky se spojí a odpaří. Zbytek se vyjme do 500 ml vody a 500 ml methylenchloridu a pH roztoku se nastaví na 3,5 IN kyselinou chlorovodíkovou. Pak se organická fáze oddělí a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 400 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se suší /síran sodný/ a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a roztok se zředí 500 ml vody. Pak se hodnota pH nastaví na 7,5 IN hydroxidem sodným, tetrahydrofuran se odtáhne na rotační odparce a zbylý vodný roztok se lyofilizuje.
Získá se 142 g surového lyofilizátu, který byl pro odsolení dále ve 27 podílech po 5 g a 2 podílech po 3,5 g přečištěn na sloupci RP 18 /délka 40 cm, 0 3 cm, silikagel RP 18, 30 pm, eluční činidlo acetonitril/voda 30/70/ aodsolen. Všechny frakce, obsahující produkt se spojí, acetonitril se odtáhne na rotační odparce a vodný zbytek se lyofilizuje. Výtěžek: 102 g /62,5 % teorie/ /+/- enantiomemí sodné soli /př. 1/.

Claims (11)

1. Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I
ÍD a její soli, popřípadě v isomemí formě.
- 11 CZ 282642 B6
2. Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I podle nároku 1 ajejí soli v erythro-konfiguraci.
3. Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I podle nároku 1 ajejí soli jako (+) -enantiomery.
4. Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I podle nároku 1 ajejí soli jako (+) -enantiomery v erythro-konfiguraci.
5. Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I podle nároku 1 jako sodná, draselná, hořečnatá a amoniová sůl, popřípadě v isomemí formě.
6. Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I podle nároku 1, kterou je 3R,5S-(+)-natrium-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxy-methyl-pyrid-3- y 1] -3,5-d ihydroxy-hept-6-enoát.
7. Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina vzorce I podle nároků 1 až 6 k léčení chorob.
8. Způsob výroby substituované pyridyl-dihydroxy-heptenové kyseliny vzorce I, (I) a jejích solí, popřípadě v isomemí formě, vyznačující se tím, že se (A) v případě racemických produktů hydrolyzuje odpovídající racemický ester obecného vzorce II
- 12CZ 282642 B6 (Π) ve kterém značí
R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo se (B) v případě stereoisomemě jednotných produktů převede racemický ester obecného vzorce
II pomocí (+) - nebo (-) - enantiomemího aminu obecného vzorce III (III), ve kterém značí
R2 popřípadě hydroxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R3 vodíkový atom, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, na odpovídající diastereomemí amidy obecného vzorce IV
- 13 CZ 282642 B6 (IV) tyto se rozdělí pomocí chromatografie nebo krystalizace na jednotlivé diastereomery a nakonec se čisté diastomemí amidy hydrolyzují na enantiomemě čisté produkty, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na svoje soli.
9. Farmaceutický prostředek pro snížení obsahu cholesterolu v krvi, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje substituovanou pyridyldihydroxy-heptenovou kyselinu vzorce I podle nároků 1 až 6.
10. Substituované pyridyl-dihydroxy-heptenové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 6 pro výrobu léčiv.
11. Diastereomemí amidy obecného vzorce IV (IV), ve které mají R2 a R3 výše uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu substituované pyridyl-dihydroxy-heptenové kyseliny vzorce I podle nároků 1 až 6 a jejích solí.
CS913602A 1990-12-14 1991-11-27 Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina a její soli CZ282642B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4040026A DE4040026A1 (de) 1990-12-14 1990-12-14 Substituierte pyridyl-dihydroxy-heptensaeure und deren salze
IT002125A ITMI912125A1 (it) 1991-07-31 1991-07-31 Acidi piridil-diidrossi-eptenoici sostituiti e loro sali

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS360291A3 CS360291A3 (en) 1992-06-17
CZ282642B6 true CZ282642B6 (cs) 1997-08-13

Family

ID=25899340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913602A CZ282642B6 (cs) 1990-12-14 1991-11-27 Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina a její soli

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5177080A (cs)
EP (1) EP0491226B1 (cs)
JP (1) JP2786363B2 (cs)
KR (1) KR100192625B1 (cs)
CN (3) CN1034073C (cs)
AT (1) ATE141261T1 (cs)
AU (1) AU652977B2 (cs)
CA (1) CA2057444C (cs)
CZ (1) CZ282642B6 (cs)
DE (1) DE59108081D1 (cs)
DK (1) DK0491226T3 (cs)
ES (1) ES2091852T3 (cs)
FI (1) FI101069B (cs)
GR (1) GR3020826T3 (cs)
HK (1) HK1004552A1 (cs)
HU (2) HU221293B1 (cs)
IE (1) IE75691B1 (cs)
IL (1) IL100327A (cs)
LU (1) LU90230I2 (cs)
MY (1) MY107492A (cs)
NL (1) NL970033I1 (cs)
NO (2) NO177140C (cs)
NZ (1) NZ240946A (cs)
PL (1) PL169757B1 (cs)
PT (1) PT99776B (cs)
SK (1) SK280115B6 (cs)

Families Citing this family (243)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine
DE4309553A1 (de) * 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
DE69527684T2 (de) * 1994-09-06 2002-11-28 Ube Industries, Ltd. Herstellung von 3-oxy-5-oxo-6-Heptensäurederivaten
EA000968B1 (ru) 1996-04-16 2000-08-28 Байер Аг D-маннитол и его получение
DE19627420A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine
DE19714343A1 (de) 1997-04-08 1998-10-15 Bayer Ag Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen
US20060141036A1 (en) * 1997-12-12 2006-06-29 Andrx Labs Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
EP1088333A4 (en) 1998-06-24 2005-08-10 Merck & Co Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING BONE RESORPTION
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
DE19858789A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin und Fibraten
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2001078721A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Aβ42 LOWERING AGENTS
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US20020013334A1 (en) * 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
US6534540B2 (en) 2000-10-06 2003-03-18 George Kindness Combination and method of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
US20030162829A1 (en) * 2000-10-06 2003-08-28 George Kindness Combination of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
PL361097A1 (en) * 2000-10-12 2004-09-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. Preventives and remedies for complications of diabetes
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
EP1345903A1 (en) * 2000-12-21 2003-09-24 Ciba SC Holding AG Crystalline forms of cerivastatin sodium
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
DE60209343T2 (de) 2001-04-11 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
EP1379259A1 (en) * 2001-04-18 2004-01-14 Genzyme Corporation Methods of treating syndrome x with aliphatic polyamines
US20040092565A1 (en) * 2001-07-25 2004-05-13 George Kindness Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin
US7122143B2 (en) 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
GEP20063908B (en) * 2001-10-18 2006-08-25 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
WO2003060078A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Heterocyclic modulators of nuclear receptors
CA2469435A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
DE10216967A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde
EP1496982A4 (en) * 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc SOLID FORMS OF SALTS WITH TYROSINE KINASE EFFECT
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
KR101069781B1 (ko) * 2002-05-14 2011-10-05 프라샌트 인베스트먼츠, 엘엘씨 전송 신호를 생성하는 방법
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
EP1511467A1 (en) 2002-06-10 2005-03-09 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
BR0313186A (pt) * 2002-07-23 2005-06-21 Nutrinova Gmbh Agente redutor de colesterol proveniente de fibra alimentar e substâncias redutoras de colesterol
UA79300C2 (en) 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
AU2003282983A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
ES2310676T3 (es) 2002-12-20 2009-01-16 Pfizer Products Inc. Formas de dosificacion que comprenden un inhibidor de cetp y un inhibidor de hmg-coa reductasa.
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
DE10261061A1 (de) * 2002-12-24 2004-07-15 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
US20040186046A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
US20040254238A1 (en) * 2003-04-07 2004-12-16 Osteoscreen Bone growth stimulation with NO/statin and other NO modulating combinations
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
KR20070092993A (ko) 2003-06-18 2007-09-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
EP1651195A4 (en) * 2003-07-11 2007-10-03 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CN1839114A (zh) 2003-08-21 2006-09-27 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
EP1562912A2 (en) * 2003-08-28 2005-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for preparation of rosuvastatin calcium
KR20060111898A (ko) 2003-08-29 2006-10-30 교와 가부시키가이샤 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법
US20050171207A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Myriad Genetics, Incorporated Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders
SI1689757T1 (sl) * 2003-11-12 2015-01-30 Sino-Med International Alliance, Inc. Heterociklične spojine boronske kisline
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
BRPI0416639A (pt) 2003-11-19 2007-01-16 Metabasis Therapeutics Inc tiromiméticos contendo fósforo
EP1601658A1 (en) * 2003-11-24 2005-12-07 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
US8415364B2 (en) * 2003-11-26 2013-04-09 Duke University Method of preventing or treating glaucoma
JP4733047B2 (ja) * 2003-12-02 2011-07-27 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ロスバスタチンの特性評価のためのリファレンス・スタンダード
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
CA2550742A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
US20070161700A1 (en) * 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
EP1563837A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent
JP4728226B2 (ja) * 2004-02-25 2011-07-20 興和株式会社 Ｃｄｃ４２タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
EP1719524B1 (en) * 2004-02-25 2014-11-26 Kowa Company, Ltd. Nuclear transfer promoter for rac protein and method of screening the same
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
KR20070004036A (ko) * 2004-04-29 2007-01-05 키스톤 리테이닝 월 시스템스, 아이엔씨 벽, 옹벽 및 그 외 유사한 것을 위한 베니어
EP1748761A4 (en) * 2004-05-27 2011-10-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd REGULATED AND LOCALIZED ABSORPTION OF STATINS IN THE GASTROINTESTINAL TRACT TO OBTAIN HIGH BLOOD RATE OF STATINS
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
CA2573848A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
EP1673351A1 (en) * 2004-07-13 2006-06-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
MX2007001558A (es) * 2004-08-06 2008-03-13 Transform Pharmaceuticals Inc Formulaciones novedosas de fenofibrato y metodos de tratamiento relacionados.
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
EP1786414A4 (en) * 2004-08-06 2008-04-09 Transform Pharmaceuticals Inc NEW PHARMACEUTICAL STATIN COMPOSITIONS AND RELEVANT TREATMENT PROCEDURES
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
CA2584740A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Cargill, Incorporated Meat systems
CA2588215A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
CN101087606B (zh) 2004-12-09 2010-12-29 默沙东公司 雌激素受体调节剂
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7220859B2 (en) 2005-01-12 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7238702B2 (en) * 2005-02-10 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5HT modulators
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
JP4713574B2 (ja) 2005-02-22 2011-06-29 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ロスバスタチンアルキルエーテルを含まないロスバスタチンおよびその塩およびそれらを製造する方法
US20070293535A1 (en) * 2005-02-24 2007-12-20 Kowa Company, Ltd. Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame
PT1855674E (pt) 2005-03-02 2014-10-08 Merck Canada Inc Composição para a inibição de catepsina k
EP1863449A2 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
WO2006113261A2 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AU2006249869A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Bristol-Myers Squibb Company N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
CA2615063A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
CA2617102A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
RU2008108078A (ru) * 2005-08-04 2009-09-10 Трансформ Фармасьютикалз, Инк. (Us) Новые препаративные формы, включающие фенофибрат и статин, и соответствующие способы лечения
CA2619576C (en) * 2005-08-16 2011-12-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
EP1919393A2 (en) * 2005-09-01 2008-05-14 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
US20080139457A1 (en) * 2005-09-16 2008-06-12 Virginia Commonwealth University Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and HMG CoA reductase inhibitors
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2007082264A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
JP2009534423A (ja) 2006-04-20 2009-09-24 アムジェン インコーポレイテッド Ｇｌｐ−１化合物
US7659281B2 (en) * 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
US20100022457A1 (en) * 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20080118572A1 (en) * 2006-10-10 2008-05-22 Harold Richard Hellstrom Methods and compositions for reducing the risk of adverse cardiovascular events associated with the administration of artificial blood
WO2008044236A2 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Improved release of statins in the intestine
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TWI407955B (zh) 2007-03-29 2013-09-11 Kowa Co 高脂血症之預防及／或治療劑
CN101687873A (zh) 2007-04-17 2010-03-31 百时美施贵宝公司 具有稠合杂环的11β-羟基类固醇Ⅰ型脱氢酶抑制剂
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
EP2147008A2 (en) * 2007-05-18 2010-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
EP2581081A3 (en) 2007-06-01 2013-07-31 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
JP2010534722A (ja) * 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
EP2209780B1 (en) 2007-11-01 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and/or nf- kappa b activity and use thereof
US20090163452A1 (en) * 2007-12-20 2009-06-25 Schwartz Janice B Compositions and methods for lowering serum cholesterol
CN101945853B (zh) 2007-12-21 2014-08-20 配体药物公司 选择性雄激素受体调节剂(sarm)及其应用
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
EA201101231A1 (ru) 2009-03-27 2012-06-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Способы предотвращения или снижения риска смертности
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
US8470805B2 (en) * 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
AU2010254082B2 (en) 2009-05-28 2015-01-29 Exelixis, Inc. LXR modulators
EA023838B1 (ru) 2009-10-14 2016-07-29 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
HRP20181755T1 (hr) 2009-11-13 2018-12-28 Astrazeneca Ab Formulacije tableta s trenutnim oslobađanjem
CA2780938A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
ES2856888T3 (es) 2009-11-13 2021-09-28 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas bicapa
AR079336A1 (es) * 2009-12-11 2012-01-18 Irm Llc Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9)
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
WO2011130459A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
CA2799708A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Pfizer Inc. 2-phenyl benzoylamides
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
KR101942590B1 (ko) 2010-07-09 2019-01-25 비에이치브이 파르마, 인크. 레모글리플로진을 포함하는 짧은 반감기 약제용의 즉시/지연 조합 방출 전달 시스템
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
TW201219037A (en) 2010-10-06 2012-05-16 Univ Tokyo Prophylactic and/or therapeutic agent against lymphedema
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP2680874A2 (en) 2011-03-04 2014-01-08 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
TW201242953A (en) 2011-03-25 2012-11-01 Bristol Myers Squibb Co Imidazole prodrug LXR modulators
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
KR101466617B1 (ko) 2011-11-17 2014-11-28 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제
EP2797641B1 (en) 2011-12-29 2019-07-10 Trustees Of Tufts College Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses
US8729092B2 (en) * 2012-09-24 2014-05-20 Terence J. Scallen Rosuvastatin enantiomer compounds
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
PL2925735T3 (pl) 2012-11-20 2019-08-30 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 1
PT2925888T (pt) 2012-11-28 2017-12-13 Merck Sharp & Dohme Composições e métodos para tratamento do cancro
EP2935263B1 (en) 2012-12-20 2018-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
JP6442475B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｘｒ調節因子
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
RU2692799C2 (ru) 2013-10-08 2019-06-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Ингибиторы цистеинпротеаз катепсинов
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP3094323A4 (en) 2014-01-17 2017-10-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
SG11201609050UA (en) 2014-05-30 2016-12-29 Pfizer Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
EP3808367A3 (en) 2014-09-15 2021-07-21 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
ES2941387T3 (es) 2015-02-27 2023-05-22 Univ Leland Stanford Junior Terapia de combinación para el tratamiento de la ateroesclerosis
TW201702271A (zh) 2015-04-30 2017-01-16 哈佛大學校長及研究員協會 治療代謝病症之抗－ａｐ２抗體及抗原結合劑
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
CN110869051A (zh) 2017-05-30 2020-03-06 小利兰·斯坦福大学托管委员会 对神经炎症性疾病的治疗
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11098059B2 (en) 2017-11-08 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
CA3108388A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
SG11202102498UA (en) 2018-09-26 2021-04-29 Lexicon Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis
PL3911648T3 (pl) 2019-01-18 2025-03-10 Astrazeneca Ab 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksy)-2- pirymidynylo]amino]cyklopentylo]amino][1(2h),3'-bipirydyn]-2-on jako inhibitor pcsk9 i sposoby jego zastosowania
US12319651B2 (en) 2019-04-19 2025-06-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
US20230108114A1 (en) 2019-12-17 2023-04-06 Merck Sharp & Dohme Llc Prmt5 inhibitors
WO2021126729A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20230108452A1 (en) 2019-12-17 2023-04-06 Merck Sharp & Dohme Llc Prmt5 inhibitors
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders
WO2025168652A1 (en) 2024-02-05 2025-08-14 Astrazeneca Ab Azd-0780 in combination with a statin for use in lowering ldl-c levels and treating cardiovacular diseases
WO2025196153A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2025196154A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2025196155A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
PT87929B (pt) * 1987-07-10 1995-03-01 Hoechst Ag Processo para a preparacao de derivados de acido 3-desmetil-mevalonico e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
NZ230121A (en) * 1988-08-29 1993-08-26 Squibb & Sons Inc Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels

Also Published As

Publication number Publication date
MY107492A (en) 1995-12-30
EP0491226A1 (de) 1992-06-24
FI915854A0 (fi) 1991-12-12
HK1004552A1 (en) 1998-11-27
DK0491226T3 (da) 1997-01-06
NO177140B (no) 1995-04-18
PT99776A (pt) 1992-11-30
CN1062350A (zh) 1992-07-01
NO914696D0 (no) 1991-11-29
NL970033I1 (nl) 1997-10-01
DE59108081D1 (de) 1996-09-19
KR100192625B1 (en) 2002-02-19
US5177080A (en) 1993-01-05
CN1113485A (zh) 1995-12-20
CN1329888A (zh) 2002-01-09
AU652977B2 (en) 1994-09-15
AU8961591A (en) 1992-06-18
CN1092641C (zh) 2002-10-16
NO914696L (no) 1992-06-15
EP0491226B1 (de) 1996-08-14
NZ240946A (en) 1993-09-27
PL292764A1 (en) 1992-08-24
JPH04308573A (ja) 1992-10-30
FI101069B (fi) 1998-04-15
LU90230I2 (fr) 1998-05-18
HU211695A9 (en) 1995-12-28
PT99776B (pt) 1999-05-31
HU913945D0 (en) 1992-02-28
IL100327A (en) 1995-12-08
ES2091852T3 (es) 1996-11-16
CS360291A3 (en) 1992-06-17
CN1034073C (zh) 1997-02-19
SK280115B6 (sk) 1999-08-06
HUT61282A (en) 1992-12-28
CA2057444C (en) 1998-05-26
JP2786363B2 (ja) 1998-08-13
HU221293B1 (en) 2002-09-28
KR920012035A (ko) 1992-07-25
FI915854A7 (fi) 1992-06-15
IE75691B1 (en) 1997-09-10
PL169757B1 (pl) 1996-08-30
NO177140C (no) 1995-07-26
CA2057444A1 (en) 1992-06-15
ATE141261T1 (de) 1996-08-15
GR3020826T3 (en) 1996-11-30
IE914350A1 (en) 1992-06-17
NO1998025I1 (no) 1998-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282642B6 (cs) Substituovaná pyridyl-dihydroxy-heptenová kyselina a její soli
NO174709B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et pyrrol-heptansyre-derivat
HK1004552B (en) Substituted pyridyl-dihydroxyheptenoic acid and its salts
JP3045017B2 (ja) スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤
JP2000204070A (ja) 新規なアリールエテニレン誘導体及びその製法
JPH08505375A (ja) 置換基をもつトリオール類
JP2777572B2 (ja) １−アリールオキシ−３−アルキルアミノ−２−プロパノール硝酸エステルおよびこれを有効成分とする医薬組成物
BG60346B2 (bg) Метод за получаване на z-2-ациламино-3-монозаместени пропеноати
RU2026290C1 (ru) 3r,5s-(+)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6- диизопропил-5-метоксиметил-пирид-3-ил]-3,5- диоксигептеновая кислота в эритро-(e)-конфигурации в виде физиологически переносимой соли металла в качестве ингибитора биосинтеза холестерина
JP2535419B2 (ja) スルフィドケトン誘導体およびその製造法
JPS6346063B2 (cs)
NO176096B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et pyrrol-heptansyre-derivat
CS219922B4 (cs) Způsob přípravy (+ )- (4R,6S)-(E)-6-['2- (4‘-fluor-3,3‘,5-trimethyl-/l,l‘- -bifenyl/-2-yl) ethenyíJ -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu
JPH0441143B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031127