PL169757B1 - i jego soli w postaci izomerycznej PL PL PL PL PL PL - Google Patents

i jego soli w postaci izomerycznej PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL169757B1
PL169757B1 PL91292764A PL29276491A PL169757B1 PL 169757 B1 PL169757 B1 PL 169757B1 PL 91292764 A PL91292764 A PL 91292764A PL 29276491 A PL29276491 A PL 29276491A PL 169757 B1 PL169757 B1 PL 169757B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
dihydroxy
salt
compound
preparation
Prior art date
Application number
PL91292764A
Other languages
English (en)
Other versions
PL292764A1 (en
Inventor
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Walter Huebsch
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Guenter Thomas
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4040026A external-priority patent/DE4040026A1/de
Priority claimed from IT002125A external-priority patent/ITMI912125A1/it
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL292764A1 publication Critical patent/PL292764A1/xx
Publication of PL169757B1 publication Critical patent/PL169757B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Valve Device For Special Equipments (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania podstawionego kwasu pirydylodihydroksy-heptenowego o wzorze 1 i jego soli korzystnie sodowych, potasowych, magnezowych i amonowych, w postaci izomerycznej, znamienny tym, ze najpierw racemiczne estry o wzorze 2, w którym R 1 oznacza rodnik C1 -C4 -alkilowy lub benzylowy, za pomoca /+/- lub /-/-enan- cjomery cznej aminy o wzorze 3, w którym R2 oznacza ewentualnie podstawiony grupa hy- droksylowa rodnik C 1 -C4-alkilowy, a R oz- nacza atom w odoru, chlorow ca, grupe C1 -C4-alkilowa lub C1 -C4-alkoksylowa, prze- prowadza sie w odpowiednie diastereomerycz- ne amidy o wzorze 4, w którym R2 i R3 maja zn aczen ie w yzej podane, d ia stereo i- zomeryczne amidy rozdziela sie na poszcze- gólne diastereomery droga chromatografii lub krystalizacji i nastepnie czyste diaste- reomeryczne amidy poddaje sie hydrolizie do enancjomerycznie czystych produktów. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionego kwasu pirydylo-dihydroksy-heptenowego i jego soli w postaci izomerycznej. Związki te mogą być stosowane jako środki lecznicze.
Wiadomo, że pochodne laktonowe wyodrębnione z hodowli grzybów są inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HNG-CoA-reduktaza) Mevinolin, europejski opis patentowy EP 22 478, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 231 938).
Wiadomo ponadto, że podstawione pirydyną kwasy dihydroksyheptenowe są inhibitorami HNG-CoA-reduktazy (europejskie opisy patentowe EP 325 139, EP 307 342, EP 306 929).
Związki przedstawione w opisie patentowym EP 325 130 wzorem ogólnym teoretycznie obejmują swym zakresem związki o wzorze 1, wytwarzane sposobem według niniejszego wynalazku. Jednak w powyższym opisie nie ujawniono tej konkretnej grupy związków o wzorze 1, które stanowią pirydynę o specyficznym układzie podstawników, którym jest kombinacja
169 757 podstawnika metoksy-metylowego w pozycji 5 i kwasu karboksylowego (ewentualnie w postaci soli) w pozycji 3.
Związki te zupełnie nieoczekiwanie wykazują znacznie wyższą aktywność i są bez porównania silniejszymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy niż nawet najbardziej strukturalnie zbliżone związki ujawnione w opisie EP 325 130. Poniżej podano dane porównawcze potwierdzające ten fakt.
Stwierdzono, że podstawiony kwas pirydylo-dihydroksy-heptenowy o wzorze 1 oraz jego sole w postaci izomerycznej, wykazują lepsze działanie hamujące wobec HNG-CoA-reduktazy i w związku z tym powodują niespodziewanie dobre obniżenie poziomu cholesterolu we krwi.
Zgodnie z wynalazkiem podstawiony kwas pirydylo-dihydroksy-heptenowy może występować w postaci soli. Na ogół bierze się pod uwagę sole z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami.
W ramach niniejszego wynalazku korzystne jest wytwarzanie soli fizjologicznie dopuszczalnych. Fizjologicznie dopuszczalnymi solami podstawionego kwasu pirydylo-dihydroksyheptenowego mogą być sole metali lub amonu. Korzystnie wymienia się sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe oraz sole amonowe wywodzące się od amoniaku lub amin organicznych, takich jak np. metyloamina, etyloamina, propyloamina, izopropyloamina, di- lub trietyloamina, diizopropyloamina, di- lub trietanoloamina, dicykloheksyloamina. arginina, lizyna lub etylenodiamina. Szczególnie korzystne są sole sodowe i potasowe.
Podstawiony kwas pirydylo-dihydroksy-heptenowy orazjego sole mają dwa asymetryczne atomy węgla, a mianowicie obydwa atomy węgla, z którymi związane są grupy hydroksylowe, i w związku z tym mogą występować w różnych postaciach stereochemicznych. I tak związki te w zależności od względnego położenia grup hydroksylowych mogą występować w konfiguracji erytro o wzorze 5 lub w konfiguracji treo o wzorze 6. Korzystna jest konfiguracja erytro.
Zarówno pośród związków o konfiguracji treo, jak i konfiguracji erytro występują znów każdorazowo dwa enancjomery, a mianowicie izomer 3R,5S względnie izomer 3S,5R (postać erytro) oraz izomer 3R,5R i izomer 3S,5S (postać treo).
Korzystne są 3R,5S/3S,5R-racematy oraz 3R,5S-enancjomer.
Ponadto substancje według wynalazku ze względu na obecność podwójnego wiązania mogą występować w konfiguracji E lub w konfiguracji Z. Korzystne są związki o konfiguracji E.
Szczególnie korzystne są /+/-enancjomery podstawionego kwasu pirydylo-dihydroksyheptenowego w erytro-/E/-konfiguracji oraz jego sole.
Podstawiony kwas pirydylo-dihydroksy-heptenowy o wzorze 1 oraz jego sole w postaci izomerycznej, wytwarza się w ten sposób, że najpierw racemiczne estry o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik Ci-C4-alkilowy lub benzylowy za pomocą/+/-lub/---enancjomerycznej aminy o wzorze 3, w którym R2 oznacza rodnik C)-C4-alkilowy ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową, a R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę Ci-C4-alkilową lub Ci-C4-alkoksylową, przeprowadza się w odpowiednie diastereomeryczne amidy o wzorze 4, w którym r2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, mieszaninę diastereomerycznych amidów rozdziela się na poszczególne diastereomery drogą chromatografii lub krystalizacji i następnie czyste diastereomeryczne amidy poddaje się hydrolizie do czystych produktów enancjomery cznych.
Proces ten jest bliżej wyjaśniony na podanym na rysunku schemacie.
Reakcję estrów o wzorze 2 z enancjomerycznie czystymi aminami o wzorze 3 do diastereomerycznych amidów o wzorze 4 prowadzi się na ogół w obojętnych rozpuszczalnikach.
Jako rozpuszczalniki stosuje się tu rozpuszczalniki organiczne zwykle stosowane w procesie amidowania, korzystnie etery, takie jak eter dietylowy, dioksan lub tetrahydrofuran, albo chlorowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu lub chloroform, albo dimetyloformamid. Szczególnie korzystnie stosuje się jednak odpowiednią aminę o wzorze 3 w nadmiarze, ewentualnie z tetrahydrofuranem lub dioksanem jako rozpuszczalnikiem.
Proces prowadzi się na ogół w temperaturze 0-100°C, korzystnie 20-80°C.
Reakcję prowadzi się na ogół pod ciśnieniem normalnym, można jednak też prowadzić proces przy podciśnieniu lub nadciśnieniu.
169 757
Podczas reakcji okazało się korzystne stosowanie aminy bezpośrednio jako rozpuszczalnika w bardzo dużym nadmiarze, albo w przypadku stosowania dalszego rozpuszczalnika w nadmiarze wynoszącym do 1O-krotnej ilości.
Hydrolizę diastereomerycznych amidów o wzorze 4 prowadzi się znanymi metodami, na przykład drogą traktowania amidów zasadami lub kwasami w obojętnych rozpuszczalnikach.
Jako obojętne rozpuszczalniki stosuje się tu wodę i/lub rozpuszczalniki organiczne. Jako rozpuszczalniki organiczne korzystnie stosuje się alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol, albo etery, takie jak eter dietylowy, dioksan lub tetrahydrofuran. Szczególnie korzystnie stosuje się wodę oraz mieszaniny wody z alkoholem.
Jako kwasy do hydrolizy amidów stosuje się zwykłe kwasy nieorganiczne lub organiczne. Korzystnie stosuje się kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy oraz kwas metanosulfonowy lub kwas toluenosulfonowy.
Jako zasady do hydrolizy amidów stosuje się zwykłe zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodu lub potasu albo metanolan lub etanolan sodu lub potasu albo węglan sodu lub potasu.
Hydrolizę amidów w przypadku fenyloetyloamidów prowadzi się korzystnie w etanolowym roztworze kwasu solnego, a w przypadku fenyloglicynoloamidów za pomocą ługu sodowego, ewentualnie w obecności alkoholu.
Hydrolizę diastereomerycznych amidów o wzorze 4 prowadzi się na ogół w temperaturze 0-150°C, korzystnie 20-100°C.
Hydrolizę amidów prowadzi się na ogół pod ciśnieniem normalnym, można jednak też prowadzić proces przy podciśnieniu lub nadciśnieniu.
Enancjomerycznie czyste sole o wzorze 1 można ponadto wytwarzać przez rozdzielanie odpowiednich racematów według znanych metod chromatograficznych.
Stosowane jako substancje wyjściowe aminy o wzorze 3 są znane albo możnaje wytwarzać według znanych metod. Korzystnie stosuje się aminy o wzorze 3, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R~ oznacza rodnik metylowy lub hydroksymetylowy.
Diastereometyczne amidy o wzorze 4 są nowe. Są one cennymi produktami pośrednimi do wytwarzania enancjomerycznie czystego podstawionego kwasu pirydylo-dihydroksy-heptenowego i jego soli.
Podstawiony kwas pirydylo-dihydroksy-heptenowy, jego sole oraz postacie izomeryczne posiadają cenne, przewyższające stan techniki właściwości farmakologiczne. Są one wysoko aktywnymi .inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu AHiGM-CoA/reduktazy i w związku z tymi inhibitorami biosyntezy cholesterolu. Można je wobec tego stosować do leczenia hiperlipoproteinemii lub stwardnienia tętnic. Te substancje czynne powodują również obniżenie zawartości cholesterolu we krwi.
Farmakologiczne działanie tych związków określono za pomocą następujących testów:
(A) Oznaczanie aktywaotci enzymu prowapri się w sposób zmóbyfikowany wadług G.C. Ness i in., Archives of Biochemistry and Biophysiys 197.493-499 (1979). Samcom szczura Rico (waga ciała 300-400 g) podaje się przez 11 dni karmę ze sproszkowanej alt-ominy, do której dodano 40 g cholestyramidy na kg karmy. Po dekapitacji zwierzętom pobiera się wątrobę i przenosi na lód. Wątroby rozdrabnia się i w homogenizatorze Potter-Elvejem 3-krotnie homogenizuje w 3 objętościach 0,1 m sacharozy, 0,05 m KCl, 0,04 m KxHy fosforanu (mieszanina K2HPO4 i KH2PO4 o wartości pH 7,2), 0,03 m kwasu etclenodiaminotetraoctowego, 0,002 m ditiotreitu /SPE/-buforu (bufor sacharoza-fosforan-kwas etclenodiαminotetraoctowy) o wartości pH 7,2. Następnie odwirowuje się w ciągu 15 minut i osad odrzuca. Ciecz znad osadu poddaje się sedymentacji w ciągu 75 minut przy 100 000 g. Osad roztwarza się w 1/4 objętości buforu SPE, ponownie homogenizuje i następnie ponownie wiruje w ciągu 60 minut. Osad roztwarza się w 5-krotnej ilości w stosunku do swej objętości buforu SPE, homogenizuje i w temperaturze -78°C zamraża i przechowuje (roztwór enzymu).
Dla przeprowadzenia testu testowane związki (względnie Mevinolid jako substancję porównawczą) rozpuszcza się w dimetyloformamidzie z dodatkiem 5% objętościowych 1 n NaOH i w ilości 10 μl w różnych stężeniach wprowadza do testu enzymatycznego. Test rozpoczyna się po 20 minutach wstępnej inkubacji związków z enzymem w temperaturze 37°C.
169 757
Testowana próba wynosiła 0,380 ml i zawierała 4 pmole 6-fosforanu glukozy, 1,1 mg albuminy z surowicy wołowej, 2,1 gmoli ditiotreitu, 0,35 μmoli NADP (β-nikotynoamido-adenino-dinukleotydo-fosforan), 1 jednostkę dehydrogenazy 6-fosforanu glukozy, 35 pmoli KxHy-fosforanu o wartości pH 7,2 20 pl preparatu enzymowego i 56 nmoli 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A (glutary 1-3- 14C) 100 000 dpm.
Mieszaninę poddaje się inkubacji w ciągu 60 minut w temperaturze 37°C i zatrzymuje reakcję przez dodanie 300 pl 0,25 m HCl. Następnie inkubację prowadzi się dalej w ciągu 60 minut w temperaturze 37°C, po czym odwirowuje i 600 pl cieczy znad osadu przenosi na kolumnę 0,7 x 4 cm wypełnioną 5-chlorkowym wymieniaczem anionowym o uziamieniu odpowiadającemu nr sita 100-200. Kolumnę przemywa się 2 ml wody destylowanej i eluat wraz z wodą z przemywania zadaje 3 ml cieczy scyntylacyjnej i poddaje liczeniu w liczeniu scyntylacyjnym. Wartości IC50 określa się drogą intrapolacji przez naniesienie procentowego hamowania wobec stężenia związku w teście. Dla określenia względnej mocy hamującej wartość IC50 substancji porównawczej Mevinolin przyjmuje się za 100 i porównuje z równocześnie oznaczoną wartością IC50 związku testowego.
(B) Działanie obnieające poziom cholesterolu er surowicy dla badanych związzu oznaczz się cc wartościach cholesterolu we krwi psów w wielotygodniowych doświadczeniach karmienia. W tym celu badaną substancję podaje się w ciągu kilku tygodni raz dziennie w postaci kapsułki zdrowym psom Beagle wraz z karmą per os. Do karmy dodaje się ponadto w czasie całego okresu doświadczalnego, to jest przed, w czasie i po okresie podawania badanej substancji, cholestyraminę w ilości 4 g/100 g karmy 9 jako uokwestract kwasu żółciowego. Dwa razy w tygodniu psom pobiera się żylną krew i oznacza enzymatycznie poziom cholesterolu w surowicy za pomocą handlowego zestawu do testowania. Wartości cholesterolu w surowicy w okresie aplikowania porównuje się z wartościami cholesterolu w surowicy przed okresem aplikowania (próba kontrolna).
Poniżej podano zestawienie porównania właściwości farmakologicznych związków wybranych sposobem według wynalazku z właściwościami znanych z europejskiego opisu patentowego nr 325 130, to jest znanych związków o najbardziej zbliżonej strukturze. Z zestawieniem tego wynika, że związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują nieoczekiwanie znacznie wyższą aktywność hamującą niż związki znane.
Związki poddawano testom metodą (A), opisaną powyżej.
Związek Względna aktywność
o wzorze 13 z przykładu 161 EP 325 130 20
o wzorze 14 z przykładu 61 EP 325 130 50
o wzorze 15 wytwarzany według wynalazku 110
Testy porównawcze przeprowadzano stosując wolne kwasy, które jednak w warunkach prowadzenia testu, tj. w środowisku zasadowym, zwłaszcza NaOH, natychmiast przekształcają się w odpowiednie sole. W związku z tym, nie ma różnicy między aktywnością wolnych kwasów i ich soli.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do sporządzania preparatów farmaceutycznych, zawierających obok obojętnych, nie toksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i nośników jeden lub więcej związków o ogólnym wzorze 1, albo składających się z jednej lub więcej substancji czynnych o wzorze 1.
Substancje czynne o wzorze 1 powinny występować w tych preparatach w stężeniu 0,1-99,5% wagowych, korzystnie 0,5-95% wagowych całej mieszaniny.
Obok substancji czynnych o wzorze 1 preparaty farmaceutyczne mogą zawierać również inne farmaceutyczne substancje czynne.
169 757
Wymienione preparaty farmaceutyczne można wytwarzać w znany sposób, na przykład przy użyciu jednego łub kilku dodatków pomocniczych lub nośników.
Na ogół okazało się korzystne podawanie substancji czynnych o wzorze 1 w łącznej ilości około 0,1-100 pg/kg wagi ciała, korzystnie około 1-50 pg/kg wagi ciała w ciągu 24 godzin, ewentualnie w postaci kilku dawek pojedynczych, w celu uzyskania żądanego efektu.
Można się jednak okazać korzystne odstąpienie od wymienionych ilości w zależności od rodzaju i wagi ciała leczonego obiektu, od indywidualnego zachowania wobec leku, od rodzaju i stopnia schorzenia, rodzaju preparatu i sposobu podawania oraz od czasu i odstępu podawania.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.
Przykład I. 3R,5S-/+/-erytro-/E/-7-[4-/4-fluorofenylo/-2,6-diizopropylo-5-metoksymetylo-pirydylo-3]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoan sodu o wzorze 7 oraz
Przykład II. 3S,5R-/-/-erytro-/E/-7-[4-/4-fluorofenylo/2,6-diizopropylo-5-metoksymetvlo-pirydyło-3]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoan sodu o wzorze 8
Wariant A - rozdzielanie racematu za pomocą R-/+/-fenyloetyloaminy
a) wytwarzanie i rozdzielanie diastereomerycznych fenyloetyloamidów, a mianowicie diastereomeru A1 o wzorze 9 i diastereomeru B1 o wzorze 10
4,7 g (10 m mol i) erytro-rE/-4-/E-fluorofenylo/-n,6-diiz6propy]o-5-metoksymetylo piyyoylo-3]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoanu metylu rozpuszcza się w 20 ml Rf/+/-fynEl->etElyammy i w ciągu 72 godzin ogrzewa do temperatury 40°C. Roztwór reakcyjny wylewa się do 150 ml wody i wartość pH w roztworze nassawia się na l za pomocą l N kwasu solnego. Następnńe kiikakro-nie ekstrahuje się eterem. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Po wstępnym oczyszczaniu na żelu k-zemiynkywEm 63-200 p z zastosowaniem jako środka rozwijającego octanu etylu/ety-u naftywegy 4/6 do 6/4 prowadzi się rozdzielanie na gotowej kolumnie 15 p z zastosowaniem jako środka rozwijającego octanu etylu/eteru naftowego 1 /1.
Wydajność: 2,1 g diatiereymeru A1 (37,4% wydajności teoretycznej) i 1,5 g diastereyme-u B1 (26,6% wydajności iey-eiycznej).
Dane fizykochemiczne diatie-eoizymeru A1 i B1:
Związek Rf/
Diastereoizomer A1 0,32 octan etylu: eter naftowy =1:1
Diasie-eyizyme- B1 0,28 octan etylu: eter naftowy =1:1
b) wytwarzanie enancjomerycznie czystych soli sodowych (przykłady I/II)
2,1 g (3,7 mmoli) diasie-eymeru A1 rozpuszcza się w 70 ml 15% etanolu i po dodaniu 13 ml 1 n kwasu sylnegy ogrzewa w ciągu 48 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu roztwór znad osadu przesącza się, a pyzotiałyść kilkakrotnie miesza z etanolem. Połączone roztwory etanolowe zatęża się, a pyzytiałyść roztwarza w 50 ml wody i 50 ml dichlorometanu. Za pomocą 1 n kwasu sylnegy w roztworze nastawia się wartość pH na 3,5, po czym roztwór kilkakrotnie ekstrahuje dichlorometanem. Połączone roztwory organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pyzysiałyść roztwarza się w 50 ml tetrahydrofuranu/wody 1/1 i za pomocą 1 n ługu sydowegy nastawia wartość pH w roztworze na 7,5. Tei-ahydrofu-an odparowuje się na wyparce rotacyjnej, aytrzymanE jako pozostałość wodny roztwór poddaje się liofilizacji. Surowy liofilizat oczyszcza się na RP 18, stosując jako środek rozwijający acetonitryl/wodę 30/70. Po wymrażaniu frakcji produktów otrzymuje się 850 mg (48% wydajności teoretycznej) /+/-enancjomeru soli sodowej z przykładu I.
‘H-NMR /DMSO-d6/: 5/ppm/ = 1,0 /m,1H/, 1,23 /d,6H/, 1,28 /d,6H/, 1,3 /m,1H/, 1,75 /dd, 1H/, 1,98 /dd,1H/, 3,07 /s,3H/, 3,2-3,4/m,3H/, 3,52/m,1H/, 4,02/m,2H/, 5,28 /dd,1H/, 6,17 /d,1H/, 7,1-7,3 /m,4H/.
Sk^^calność właściwa /EtOH/ : / α/ϋ20 = 24,1° /c=1,0/.
Z 1,5 g /2,6 mmoli/ diastereomeru B1 otrzymuje się w sposób wyżej opisany 800 mg /61,5% wydajności teoretycznej/ /7-enancjoIoerEcznej soli sodowej (przykład II).
Skręcalność właściwa /EtOH/: / α/ϋ2 =-23,2° /c=1,0/.
Wariant B - rozdzielanie racematu za pomocą S-/+/- fenylyglicynolu
169 757
a) wytwarzanie diastereomerycznych fenyloglicynoloamidów, a mianowicie diastereomeru A2 o wzorze 11 i diastereomeru B2 o wzorze 12
418 g (0,88 mola) erytro-/E/-7-[4-/4-fluorofenylo/-2,6-diizopropylo-5-metoksymetylo-pirydylo-3]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoanu metylu i 360 g (2,6 moli) S-/+/-fenyloglicynolu rozpuszcza się w 1 litrze absolutnego tetrahydrofuranu i ogrzewa w ciągu 96 godzin do temperatury 50°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się 1 litr wody, w roztworze nastawia się wartość pH na 4 za pomocą 5 n kwasu solnego i 3-krotnie ekstrahuje porcjami po 400 ml eteru. Połączone fazy organiczne przemywa się 400 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża na wyparce rotacyjnej. Pozostałość w ilości 500 g surowego produktu rozdziela się wstępnie na kolumnie w dwóch porcjach, stosując każdorazowo około 1,8 kg żelu krzemionkowego, a jako środek rozwij ający octan eiylu/etcr naftowy 8/2. Otreymuje się 350 g wstępnie oczyszczonego surowego produktu, który prawie całkowicie składa się z obydwu diastereomerycznych amidów. Wstępnie oczyszczony surowy produkt rozdziela się w 7 porcjach po 50 g na kolumnie z żelem krzemionkowym (kolumna Buchi, o długości 63 cm, średnicy 7 cm, żel krzemionkowy 20 μ, zadawanie próbki ponad 100 ml).
Wydajność: 195 g (38,2% wydajności teoretycznej) diastereomeru A2. Diastereomer B2 nie zostaje wyodrębniony w postaci czystej, jednak przy przepłukiwaniu kolumn odzyskuje się go jako surowy produkt do ewentualnego późniejszego zastosowania.
Dane fizykochemiczne diastereoizomeru A2 i B 2:
Związek Rf Rozpuszczalnik
Diastereoizomer A2 0,37 octan etylu: eter naftowy = 1:1
Diastereoizomer B2 0,22 octan etylu: eter naftowy =1:1
b) wytwarzanie enancjomerycznie czystych soli sodowych (przykład I/II)
195 g (0,34 mola) diastereomerycznie czystego amidu A2 rozpuszcza się w 1 litrze analitycznie czystego etanolu i po dodaniu 1,2 litra 1 n ługu sodowego ogrzewa się przez noc pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór znad osadu dekantuje się, a oleistą pozostałość 3-krotnie miesza się z 50 ml analitycznie czystego etanolu. Roztwory łączy się i zatęża. Pozostałość roztwarza się w 500 ml wody i 500 ml chlorku metylenu i w roztworze nastawia wartość pH na 3,5 za pomocą 1 n kwasu solnego. Następnie fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną 3-krotnie ekstrahuje porcjami po 400 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu i roztwór rozcieńcza 500 ml wody. Następnie za pomocą 1 n ługu sodowego nastawia się wartość pH 7,5 tetrahydrofuran odciąga się na wyparce rotacyjnej, a otrzymany jako pozostałość wodny roztwór poddaje się liofilizacji.
Otrzymuje się 142 g surowego liofilizatu, który w celu odsolenia w 27 porcjach po 5 g i 2 porcjach po 3,5 g poddaje się dalszemu oczyszczaniu i odsalaniu na kolumnie RP 18 /o długości 40 cm, średnicy 3 cm, żel krzemionkowy RP 18, 30 μ, środek rozwijający acetonitryl/woda 30/70/. Wszystkie frakcje produktu łączy się, acetonitryl odciąga na wyparce rotacyjnej, a wodną pozostałość poddaje liofilizacji.
Wydajność: 102 g /62,5% wydajności teoretycznej) /+/-enancjomerycznej soli sodowej (przykład I).
169 757
WZÓR 1
WZÓR 3
169 757
WZÓR 6
169 757
WZÓR 9
169 757
F
WZÓR 11
WZÓR 12
169 757
Wzór 15
169 757
ZE
Z
SCH EMAT (ι1
169 757
SCHEM AT (2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (5)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania podstawionego kwasu pirydylodihydroksy-heptenowego o wzorze 1 i jego soli korzystnie sodowych, potasowych, magnezowych i amonowych, w postaci izomerycznej, znamienny tym, że najpierw racemiczne estry o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik C1-C4-alkilowy lub benzylowy, za pomocą /+/- lub /-/-enancjomerycznej aminy o wzorze 3, w którym R2 oznacza ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową rodnik C1-C4-alkilowy, a R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę CrC4-alkilową lub C1-C4-alkoksylową, przeprowadza się w odpowiednie diastereomeryczne amidy o wzorze 4, w którym r2 i r3 mają znaczenie wyżej podane, diastereoizomeryczne amidy rozdziela się na poszczególne diastereomery drogą chromatografii lub krystalizacji i następnie czyste diastereomeryczne amidy poddaje się hydrolizie do enancjomerycznie czystych produktów.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania podstawionego kwasu pirydylo-dihydroksy-heptenowego o wzorze 1 i jego soli w konfiguracji erytro, jako związek o wzorze 3 stosuje się /+/-anancjomeryczną aminę.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania /+/-enancjomeru podstawionego kwasu pirydylo-dihydroksy-heptenowego o wzorze 1 i jego soli, po reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3, w których to wzorach symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1, wyodrębnia się diastereoizomer A otrzymanego amidu, który następnie przeprowadza się w enancjomerycznie czystą sól.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania /+/-enancjomeru podstawionego kwasu pirydylo-dihydroksy-heptenowego i jego soli w konfiguracji erytro jako związek o wzorze 3 stosuje się /+/-enancjomeryczną aminę, po czym wyodrębnia się diastereoizomer A otrzymanego amidu, który następnie przeprowadza się w enancjomerycznie czystą sól.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3R,5S-/+/erytro-/E/-7-[4-/4-fluorofenylo/2,6-diizopropylo-5-metoksymetylo-pirydylo-3]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoanu sodu poddaje się reakcji eryti^c^-/iEZ-[[4^//4^i^lł^(^^ol^f^r^}^ll^/'-2,6-diizopropylo-5-metoksymetylo-pirydylo-]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoan metylu z R-/+/-fenyloetyloaminą, otrzymane diastereoizomeryczne amidy rozdziela się chromatograficznie, po czym czysty diastereoizomeryczny amid hydrolizuje się, otrzymując /+/-enancjomer soli sodowej.
PL91292764A 1990-12-14 1991-12-13 i jego soli w postaci izomerycznej PL PL PL PL PL PL PL169757B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4040026A DE4040026A1 (de) 1990-12-14 1990-12-14 Substituierte pyridyl-dihydroxy-heptensaeure und deren salze
IT002125A ITMI912125A1 (it) 1991-07-31 1991-07-31 Acidi piridil-diidrossi-eptenoici sostituiti e loro sali

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL292764A1 PL292764A1 (en) 1992-08-24
PL169757B1 true PL169757B1 (pl) 1996-08-30

Family

ID=25899340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91292764A PL169757B1 (pl) 1990-12-14 1991-12-13 i jego soli w postaci izomerycznej PL PL PL PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5177080A (pl)
EP (1) EP0491226B1 (pl)
JP (1) JP2786363B2 (pl)
KR (1) KR100192625B1 (pl)
CN (3) CN1034073C (pl)
AT (1) ATE141261T1 (pl)
AU (1) AU652977B2 (pl)
CA (1) CA2057444C (pl)
CZ (1) CZ282642B6 (pl)
DE (1) DE59108081D1 (pl)
DK (1) DK0491226T3 (pl)
ES (1) ES2091852T3 (pl)
FI (1) FI101069B (pl)
GR (1) GR3020826T3 (pl)
HU (2) HU221293B1 (pl)
IE (1) IE75691B1 (pl)
IL (1) IL100327A (pl)
LU (1) LU90230I2 (pl)
MY (1) MY107492A (pl)
NL (1) NL970033I1 (pl)
NO (2) NO177140C (pl)
NZ (1) NZ240946A (pl)
PL (1) PL169757B1 (pl)
PT (1) PT99776B (pl)
SK (1) SK280115B6 (pl)

Families Citing this family (245)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine
DE4309553A1 (de) * 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
EP0705837B1 (en) * 1994-09-06 2002-08-07 Ube Industries, Ltd. Preparation of 3-Oxy-5-oxo-6-heptenoic acid derivatives
CZ333698A3 (cs) 1996-04-16 1999-01-13 Bayer Ag D-mannitol a způsob jeho přípravy
DE19627420A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine
DE19714343A1 (de) 1997-04-08 1998-10-15 Bayer Ag Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen
US8679534B2 (en) * 1997-12-12 2014-03-25 Andrx Labs, Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
WO1999067809A1 (en) 1998-06-24 1999-12-29 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
DE19858789A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin und Fibraten
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2001078721A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Aβ42 LOWERING AGENTS
US20020013334A1 (en) * 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
US20030162829A1 (en) * 2000-10-06 2003-08-28 George Kindness Combination of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
US6534540B2 (en) 2000-10-06 2003-03-18 George Kindness Combination and method of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
CA2424060A1 (en) * 2000-10-12 2003-03-31 Nissan Chemical Industries, Ltd. Preventives and remedies for complications of diabetes
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
WO2002050036A1 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of cerivastatin sodium
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
ATE318272T1 (de) 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
JP2004526778A (ja) * 2001-04-18 2004-09-02 ジェンザイム コーポレーション 脂肪族ポリアミンを用いるｘ症候群の処置方法
US20040092565A1 (en) * 2001-07-25 2004-05-13 George Kindness Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin
US7122143B2 (en) 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
HUP0700151A2 (en) * 2001-10-18 2007-05-29 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
EP1465882B1 (en) * 2001-12-21 2011-08-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Hetrocyclic modulators of nuclear receptors
US7998986B2 (en) * 2001-12-21 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
DE10216967A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde
US20050113577A1 (en) * 2002-04-16 2005-05-26 Karki Shyam B. Solid forms of slats with tyrosine kinase activity
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
EP1504525A2 (de) * 2002-05-14 2005-02-09 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum erzeugen eines sendesignals
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
WO2003103632A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
US20060062862A1 (en) * 2002-07-23 2006-03-23 Bernd Haber Cholesterol-reducing agent made of dietary fibre and cholesterol-reducing substances
UA79300C2 (en) 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
ATE469645T1 (de) * 2002-10-23 2010-06-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
ATE407670T1 (de) 2002-12-20 2008-09-15 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
DE10261061A1 (de) * 2002-12-24 2004-07-15 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
US20040186046A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
US20040254238A1 (en) * 2003-04-07 2004-12-16 Osteoscreen Bone growth stimulation with NO/statin and other NO modulating combinations
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
JP2007524619A (ja) * 2003-06-18 2007-08-30 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フルバスタチンナトリウム結晶型、その調製方法、これを含有する組成物、およびその使用法
EP1651195A4 (en) * 2003-07-11 2007-10-03 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
AU2004266740B2 (en) 2003-08-21 2010-08-26 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2537271A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
CN100438872C (zh) * 2003-08-29 2008-12-03 兴和株式会社 2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-n-[2,4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制药用途
US20050171207A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Myriad Genetics, Incorporated Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders
US7674913B2 (en) * 2003-11-12 2010-03-09 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
TW200526596A (en) * 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
EP1722780A4 (en) * 2003-11-26 2008-12-17 Univ Duke METHOD FOR PREVENTING OR TREATING GLAUCOMA
EP1689723B1 (en) * 2003-12-02 2011-04-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
CA2645396A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US20070161700A1 (en) * 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
EP1563837A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent
US8309574B2 (en) * 2004-02-25 2012-11-13 Kowa Company, Ltd. Nuclear transfer promoter for Rac protein and method of screening the same
WO2005079847A1 (ja) 2004-02-25 2005-09-01 Kowa Company, Ltd. Cdc42タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
EP1745180A1 (en) * 2004-04-29 2007-01-24 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
WO2005115380A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-08 Dexcel Pharma Technologies Ltd Localized controlled absorption of statins in the gastrointestinal tract for achieving high blood levels of statins
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US20070021346A1 (en) * 2005-05-26 2007-01-25 Ewing William R N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2006017292A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7179916B2 (en) * 2004-07-13 2007-02-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
JP2008516890A (ja) * 2004-08-06 2008-05-22 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 新規なフェノフィブラート製剤および関連治療方法
US7642287B2 (en) * 2004-08-06 2010-01-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006045008A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Cargill, Incorporated Meat having increased level of hdl
WO2006054307A2 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
EP1827421B1 (en) 2004-12-09 2017-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Estrogen receptor modulators
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7361766B2 (en) 2005-01-12 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
TWI353981B (en) 2005-02-22 2011-12-11 Teva Pharma Preparation of rosuvastatin
US20070293535A1 (en) * 2005-02-24 2007-12-20 Kowa Company, Ltd. Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame
SI1855674T1 (sl) 2005-03-02 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Sestavek za inhibicijo katepsina k
EP1863449A2 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
JP2009502807A (ja) * 2005-07-22 2009-01-29 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態
AU2006275694A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
CA2617805A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel formulations comprising fenofibrate and a statin, and related methods of treatment
EP1805148A2 (en) * 2005-08-16 2007-07-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
EP1919393A2 (en) * 2005-09-01 2008-05-14 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
WO2007035395A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and hmg coa reductase inhibitors
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US7488725B2 (en) 2005-10-31 2009-02-10 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20070238669A1 (en) * 2006-01-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
MX2008013304A (es) 2006-04-20 2008-10-27 Amgen Inc Compuestos de peptido 1 tipo glucagon.
US7659281B2 (en) * 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
EP2021014A1 (en) * 2006-05-26 2009-02-11 Brystol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2079448A2 (en) * 2006-10-10 2009-07-22 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Improved release of statins in the intestine
US20080118572A1 (en) * 2006-10-10 2008-05-22 Harold Richard Hellstrom Methods and compositions for reducing the risk of adverse cardiovascular events associated with the administration of artificial blood
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
TWI407955B (zh) 2007-03-29 2013-09-11 Kowa Co 高脂血症之預防及／或治療劑
JP2010524953A (ja) 2007-04-17 2010-07-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 縮合ヘテロ環１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
WO2008144346A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation
KR20100031528A (ko) 2007-06-01 2010-03-22 더 트러스티즈 오브 프린스턴 유니버시티 숙주세포 대사경로의 조절을 통한 바이러스 감염 치료
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
CN101808995A (zh) * 2007-07-27 2010-08-18 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
EP2209780B1 (en) 2007-11-01 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and/or nf- kappa b activity and use thereof
US20090163452A1 (en) * 2007-12-20 2009-06-25 Schwartz Janice B Compositions and methods for lowering serum cholesterol
PT2222636E (pt) 2007-12-21 2013-07-16 Ligand Pharm Inc Moduladores seletivos de recetores de andrógeno (sarms) e suas utilizações
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
CA2756786A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
US8470805B2 (en) * 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
CA2761934C (en) 2009-05-28 2018-01-09 Exelixis Patent Company Llc Substituted 1-(biphenyl-4-yl)-2-benzyl-4-hydroxyalkyl-1h-imidazole compounds and their use as lxr modulators
EP2488028B1 (en) 2009-10-14 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
CN105193761B (zh) 2009-11-13 2019-12-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 双层片剂
US20120294936A1 (en) 2009-11-13 2012-11-22 Astrazeneca Uk Limited Reduced mass metformin formulations
CN102740839B (zh) 2009-11-13 2015-05-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 立即释放片剂
AR079336A1 (es) * 2009-12-11 2012-01-18 Irm Llc Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9)
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
ES2559209T3 (es) 2010-04-14 2016-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Nuevos activadores de la glucocinasa y métodos de uso de los mismos
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
EP2571860A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl benzoylamides
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN103153288B (zh) 2010-07-09 2017-02-15 詹姆斯·特林卡·格林 用于包括瑞格列净的短半衰期药物的组合立即/延迟释放递送系统
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
TW201219037A (en) 2010-10-06 2012-05-16 Univ Tokyo Prophylactic and/or therapeutic agent against lymphedema
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2828343A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 The Scripps Research Institute Edn3-like peptides and uses thereof
AR088728A1 (es) 2011-03-25 2014-07-02 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de lxr como prodroga de imidazol
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
KR101466617B1 (ko) 2011-11-17 2014-11-28 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제
WO2013102193A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Trustees Of Tufts College Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses
US8729092B2 (en) * 2012-09-24 2014-05-20 Terence J. Scallen Rosuvastatin enantiomer compounds
CN105050598B (zh) 2012-09-28 2018-04-27 默沙东公司 作为erk抑制剂的新型化合物
UA117574C2 (uk) 2012-11-20 2018-08-27 Лексікон Фармасьютікалз, Інк. Інгібітори котранспортера натрій-глюкози 1
RS56680B1 (sr) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za lečenje kancera
US8846657B2 (en) 2012-12-20 2014-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
CN105209039B (zh) 2013-03-15 2018-06-22 百时美施贵宝公司 Lxr调节剂
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
EP3055314B1 (en) 2013-10-08 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
ES2864079T3 (es) 2014-05-30 2021-10-13 Pfizer Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de andrógenos
WO2016044021A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
WO2016138306A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of coronary artery disease
JP2018515082A (ja) 2015-04-30 2018-06-14 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 代謝障害を処置するための抗ａｐ２抗体及び抗原結合剤
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
CN110869051A (zh) 2017-05-30 2020-03-06 小利兰·斯坦福大学托管委员会 对神经炎症性疾病的治疗
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US11098059B2 (en) 2017-11-08 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033285A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CA3108388A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
KR20210065974A (ko) 2018-09-26 2021-06-04 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2h-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 결정질 형태 및 그의 합성 방법
RS66416B1 (sr) 2019-01-18 2025-02-28 Astrazeneca Ab 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-on kao inhibitor pcsk9 i metode njegove primene
MX2021012690A (es) 2019-04-19 2022-01-31 Ligand Pharm Inc Formas cristalinas y metodos para producir formas cristalinas de un compuesto.
JP7589247B2 (ja) 2019-12-17 2024-11-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤
EP4076460B1 (en) 2019-12-17 2026-01-21 Merck Sharp & Dohme LLC 1,4-dihydro-2h-spiro[isoquinoline-3,4'-piperidine derivatives as prmt5 inhibitors for the treatment of cancer
WO2021126728A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders
TW202545529A (zh) 2024-02-05 2025-12-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 組合療法
WO2025196155A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2025196153A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
TW202539678A (zh) 2024-03-20 2025-10-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｐｃｓｋ９抑制劑及其使用方法
WO2025238159A1 (en) 2024-05-16 2025-11-20 Astrazeneca Ab Combination therapy comprising azd0780 and ezetimibe

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
FI90236C (fi) * 1987-07-10 1994-01-10 Hoechst Ag Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
NZ230121A (en) * 1988-08-29 1993-08-26 Squibb & Sons Inc Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels

Also Published As

Publication number Publication date
EP0491226A1 (de) 1992-06-24
KR100192625B1 (en) 2002-02-19
HU221293B1 (en) 2002-09-28
GR3020826T3 (en) 1996-11-30
CS360291A3 (en) 1992-06-17
IE914350A1 (en) 1992-06-17
HU211695A9 (en) 1995-12-28
HU913945D0 (en) 1992-02-28
PT99776B (pt) 1999-05-31
SK280115B6 (sk) 1999-08-06
HK1004552A1 (en) 1998-11-27
CN1113485A (zh) 1995-12-20
EP0491226B1 (de) 1996-08-14
NZ240946A (en) 1993-09-27
CN1329888A (zh) 2002-01-09
NO177140C (no) 1995-07-26
IL100327A (en) 1995-12-08
CA2057444A1 (en) 1992-06-15
HUT61282A (en) 1992-12-28
CZ282642B6 (cs) 1997-08-13
MY107492A (en) 1995-12-30
NO914696L (no) 1992-06-15
DE59108081D1 (de) 1996-09-19
CN1062350A (zh) 1992-07-01
DK0491226T3 (da) 1997-01-06
JPH04308573A (ja) 1992-10-30
ES2091852T3 (es) 1996-11-16
NL970033I1 (nl) 1997-10-01
IE75691B1 (en) 1997-09-10
LU90230I2 (fr) 1998-05-18
US5177080A (en) 1993-01-05
NO914696D0 (no) 1991-11-29
FI101069B (fi) 1998-04-15
ATE141261T1 (de) 1996-08-15
PT99776A (pt) 1992-11-30
NO1998025I1 (no) 1998-10-22
CA2057444C (en) 1998-05-26
KR920012035A (ko) 1992-07-25
AU8961591A (en) 1992-06-18
CN1034073C (zh) 1997-02-19
NO177140B (no) 1995-04-18
JP2786363B2 (ja) 1998-08-13
PL292764A1 (en) 1992-08-24
AU652977B2 (en) 1994-09-15
FI915854A7 (fi) 1992-06-15
CN1092641C (zh) 2002-10-16
FI915854A0 (fi) 1991-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169757B1 (pl) i jego soli w postaci izomerycznej PL PL PL PL PL PL
AU721257B2 (en) Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives
SK282661B6 (sk) Trisubstituované fenylové deriváty a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
CZ286230B6 (cs) Nové xanthinové deriváty a způsob jejich výroby
AU645698B2 (en) 4-pyrimidinecarboxamide derivatives, their preparation and their application in therapy
US6277833B1 (en) Substituted triols
HU189929B (en) Process for preparing 3beta-cholesterol and 3beta-stigmasterol-phosphate derivatives
JPS6113699B2 (pl)
CS220347B2 (en) Method of producing racemic and optically uniform 1-phenyl-2-cyclohexene-1-ethylamine derivatives
JPH0692381B2 (ja) Ｍｂ−５３０ａ誘導体
US5703084A (en) Adenosine deaminase inhibitors
US4743691A (en) 2-halomethyl derivatives of 2-amino acids
EP0640072B1 (en) Derivatives of pyridine as hydroxylase and lyase inhibitors
CZ71398A3 (cs) Způsob přípravy 4-(4-(4-(hydroxydifenyl)-1-piperidinyl)-1-hydroxybutyl)-alfa, alfa-dimethylfenyloctové kyseliny a jejích fosforylovaných derivátů, léčiva, která je obsahují, a jejich použití
RU2026290C1 (ru) 3r,5s-(+)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6- диизопропил-5-метоксиметил-пирид-3-ил]-3,5- диоксигептеновая кислота в эритро-(e)-конфигурации в виде физиологически переносимой соли металла в качестве ингибитора биосинтеза холестерина
US5179110A (en) 5-isothiazolamine derivatives
US5246922A (en) N6,N6 -disubstituted-cyclic adenosine-3',5'-monophosphates and pharmacutical compositions
EP0434376A2 (en) Ivermectin derivative compounds and process for preparing the same
US4866206A (en) 2-Halomethyl derivatives of 2-amino acids
EP1748043B1 (fr) Composés 1,1-pyridinyloxycyclopropanamines polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH02188558A (ja) （―）２―置換オルニチンの製造方法
GB2026471A (en) Dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same
GB2271109A (en) Pharmaceutically active substituted alkylamine derivatives
JPH0227344B2 (ja) Suruhonirupiperajinjudotai
JPH04299994A (ja) 光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造法