SK280115B6 - Kyselina 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-met - Google Patents

Kyselina 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-met Download PDF

Info

Publication number
SK280115B6
SK280115B6 SK3602-91A SK360291A SK280115B6 SK 280115 B6 SK280115 B6 SK 280115B6 SK 360291 A SK360291 A SK 360291A SK 280115 B6 SK280115 B6 SK 280115B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
fluorophenyl
diisopropyl
dihydroxy
hept
Prior art date
Application number
SK3602-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Walter Hbsch
Thomas Philipps
Hilmar Bischoff
Dieter Petzina
Delf Schmidt
G�Nter Thomas
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4040026A external-priority patent/DE4040026A1/de
Priority claimed from IT002125A external-priority patent/ITMI912125A1/it
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of SK280115B6 publication Critical patent/SK280115B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Valve Device For Special Equipments (AREA)

Description

Je opísaná 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énová kyselina vzorca (I) a jej solí v základnej a izomémej forme, spôsob jej výroby, medziprodukt tohto spôsobu všeobecného vzorca (IV), farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie ako liečiva, najmä na znižovanie obsahu cholesterolu v krvi.
SK 280115 Β6
Oblasť techniky
Vynález sa týka kyseliny 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énovej, spôsobu jej výroby, farmaceutického výrobku túto látku obsahujúceho a medziproduktu najej výrobu.
Doterajší stav techniky
Je známe, že laktónové deriváty izolované z kultúr plesní sú inhibítormi 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl koenzým A reduktázy (HMG-CoA-reduktáza) (Mevinolin, EP 22472, US4 231 938).
Okrem toho je známe, že pyridín-substituované dihydroxyhepténové kyseliny sú inhibítormi HMG-CoA-reduktázy (EP 325 130, EP 307 342, EP 306 929).
Podstata vynálezu
COOH
V súčasnosti sa zistilo, že kyselina 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énová všeobecného vzorca (I)
COOH (I) a jej soli, prípadne v izomémej forme, majú silnejší inhibičný účinok na HMG-CoA-reduktázu, a tak spôsobujú prekvapujúco dobré zníženie obsahu cholesterolu v krvi.
Kyselina 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énová môže byť vo forme svojich solí. Všeobecne ide o soli s organickými alebo anorganickými bázami. V rozsahu predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky prijateľné soli. Fyziologicky prijateľnými soľami kyseliny 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énovej podľa vynálezu môžu byť kovové alebo amóniove soli. Výhodné sú soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako i amóniove soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad metylamín, etylamín, propylamín, izopropylamin, di- prípadne trietylamin, díizopropylamín, di-, prípadne trietanolamín, dicyklohexylamín, arginín, lyzín alebo etyléndiamín. Obzvlášť výhodné sú soli sodné a draselné.
7-[4-(4-Fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énová kyselina podľa vynálezu, ako i jej soli majú dva asymetrické uhlíkové atómy, najmä obidva atómy uhlíka, na ktoré sú viazané hydroxyskupiny a môžu preto existovať v rôznych stereochemických formách. Vynález zahrnuje jednotlivé izoméry a tak tiež ich zmesi. Látky podľa vynálezu sa tak môžu podľa relatívneho postavenia hydroxyskupín vyskytovať v erytroalebo v treo-konfígurácii:
treo - forma
Výhodná je erytro-konfigurácia.
Od zlúčeniny tak v treo-, ako tiež v erytro-konfigurácii existujú vždy dva enantioméry, najmä 3R,5S-izoméry, prípadne 3S,5R-izoméry (erytro-forma), ako i 3R,5R-izoméry a 3S,5S-izoméry (treoforma). Výhodné sú 3R,5S/3S,5R-racemát, ako i 3R,5S-enantiomér.
Vzhľadom na dvojitú väzbu môžu zlúčeniny podľa vynálezu existovať v E-konfigurácii alebo Z-konfigurácii. Výhodné sú tie zlúčeniny, ktoré sú v E-konfigurácii.
Obzvlášť výhodné sú (+)-enantioméry substituované pyridyl-dihydroxy-hepténovej kyseliny v erytro-(E)-konfigurácii a taktiež ich solí.
7-[4-(4-Fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énová kyselina všeobecného vzorca (I)
COOH (I) ako i jej soli, prípadne v izomémej forme, sa pripraví, keď sa
A) v prípade raccmických produktov hydrolyzuje zodpovedajúci racemický ester všeobecného vzorca (II)
COOR5 (II), v ktorom
R1 znamená C|-C4-alkyl alebo benzyl, alebo
B) v prípade stereoizoméme jednotných produktov sa najprv racemické estery všeobecného vzorca (II) prevedú pôsobením (+)- alebo (-)-enantiomérov amínu všeobecného
kde
R2 prípadne hydroxylom substituovaný Q-C^alkyl a
R3 znamená vodík, halogén, CrC4-alkyl alebo CrC4-alkoxy, na zodpovedajúce diastereoméme amidy všeobecného vzorca (IV)
R3 (IV) zmes diastereomémych amidov sa rozdelí chromatografícky alebo kryštalizáciou na jednotlivé diastereoméry, a nakoniec sa čisté diastereoméme amidy hydrolyzujú na enantioméme čisté produkty.
Spôsob môže byť napríklad znázornený nasledujúcou schémou:
COOCH,
Ricemit
(*>Enántiomér (ý-Enantíomcr
Hydrolýza esteru vzorca (II) sa všeobecne vykonáva tak, že sa ester spracuje bázou v inertnom rozpúšťadle, pričom všeobecne najprv vznikne soľ, ktorá sa nakoniec v druhom stopni spracovaním s kyselinou prevedie na voľnú kyselinu všeobecného vzorca (I).
Ako rozpúšťadlá sú na hydrolýzu esterov vhodné voda alebo na zmydelnenie esterov bežné organické rozpúšťadlá. Medzi ne patria výhodne alkoholy, ako je metanol, etanol, propanol, izopropanol alebo butanol alebo étery ako tetrahydrofurán alebo dioxán alebo dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodné sú alkoholy ako metanol, propanol alebo izopropanol. Je rovnako možné používať zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako báza na hydrolýzu esterov sú vhodné bežné anorganické bázy. K nim výhodne patria hydroxidy alkalických kovov alebo hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bámatý alebo uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo draselný alebo hydrogenuhličitan sodný alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je metanolát sodný, etanolát sodný, metanolát draselný, etanolát draselný alebo tere.-butanolát draselný. Ako obzvlášť výhodné sa používajú hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Hydrolýza esteru sa všeobecne vykonáva v teplotnom rozsahu od -10 °C do +100 °C, výhodne od +20 °C do +80 °C.
Všeobecne sa hydrolýza esteru vykonáva za normálneho tlaku. Je ale tiež možné pracovať za zníženého tlaku alebo za pretlaku (napr. od 0,5 až 5.105 Pa).
Pri vykonávaní hydrolýzy sa všeobecne báza používa v množstve od 1 do 3 mol, výhodne 1 až 5 mol, vzťahujúc na 1 mol esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov. Pri vykonávaní hydrolýzy vznikajú v prvom stupni soli kyseliny podľa vynálezu, ktoré môžu byť izolované. Kyselina podľa vynálezu sa získa spracovaním soli s bežnými anorganickými kyselinami. K tým patrí výhodne minerálna kyselina ako napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná. Ako výhodné sa pri výrobe karboxylovej kyseliny preukázalo okyslenie bázickej zmesi po hydrolýze bez izolácie soli v druhom stupni.
Reakcia esteru vzorca (II) s enantiomémymi amínmi vzorca (III) na diastereoméme amidy vzorca (IV) sa všeobecne vykonáva v inertných rozpúšťadlách.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá používané na amidáciu. Hlavne k nim patria étery ako dietyléter, dioxán alebo tetrahydrofurán alebo chlórované uhľovodíky ako metylénchlorid alebo chloroform alebo dimetylformamid. Obzvlášť výhodne sa používa zodpovedajúci amín vzorca (III) v prebytku, prípadne s tetrahydrofuránom alebo dioxánom ako rozpúšťadlom.
Reakcia sa výhodne vykonáva v rozmedzí +20 °C až +80 °C, všeobecne v teplotnom rozsahu od 0 °C do 100 °C.
Reakcia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku.
Pri reakcii sa ako výhodné preukázalo použiť amín priamo ako rozpúšťadlo vo veľmi veľkom prebytku alebo pri použití ďalšieho rozpúšťadla v až 10-násobnom prebytku.
Hydrolýza diastereomémych amidov vzorca (IV) sa vykonáva bežnými metódami, napríklad spracovaním amidu bázami alebo kyselinami v inertných rozpúšťadlách.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné voda a/alebo organické rozpúšťadlá. Ako organické rozpúšťadlá sú obzvlášť vhodné alkoholy, ako je metanol, etanol, propanol alebo izopropanol alebo éter ako dietyléter, dioxán alebo tetrahydrofurán. Obzvlášť výhodné sú voda alebo zmesi voda/alkohol.
Ako kyseliny sú na hydrolýzu amidov vhodné bežné anorganické alebo organické kyseliny. Výhodné sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, ako i kyselina metánsulfónová alebo toluénsulfónová.
Ako bázy sú na hydrolýzu amidov vhodné bežné anorganické bázy, ako je hydroxid sodný alebo draselný alebo metanolát sodný alebo draselný alebo etanolát sodný alebo draselný alebo uhličitan sodný alebo draselný.
Výhodne sa hydrolýza amidov v prípade fenetylamidu vykonáva v etanolickej kyseline chlorovodíkovej a v prípade fenylglycinolamidu v hydroxide sodnom, prípadne za prítomnosti alkoholu.
Hydrolýza diastereomémych amidov vzorca (IV) sa všeobecne vykonáva v teplotnom rozmedzí od 0 °C do 150 °C, výhodne od +20 °C do +100 °C.
Hydrolýza amidov sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, môže ale tiež byť vykonávaná za tlaku zníženého alebo zvýšeného.
Je tiež možné vyrobiť enantioméme čisté soli vzorca (I) tak, že sa zodpovedajúci racemát robí bežnými spôsobmi, používanými v chromatografii.
Východiskové látky amíny vzorca (III) sú známe alebo môžu byť pripravené známymi metódami. Výhodne sa pri reakcii podľa vynálezu používajú amíny vzorca III, v ktorom R3 znamená vodík a R2 znamená metyl alebo hydroxymetyl.
Diastereoméme amidy vzorca (IV) sú nové. Sú cennými medziproduktmi pri výrobe enantioméme čistej substituovanej pyridyl-dihydroxy-hepténovej kyseliny a jej solí.
Substituovaná pyridyl-dihydroxy-hepténová kyselina podľa vynálezu, jej soli, ako i izomérne formy majú cenné, v porovnaní so stavom techniky, farmakologické vlastnosti, obzvlášť sú vysoko účinnými inhibítormi 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl koenzým A (HGM-CoA) reduktázy a v dôsledku toho inhibítormi biosyntézy cholesterolu. Môžu sa preto teda použiť na liečenie hyperlipoproteinémie. Účinné látky podľa vynálezu okrem toho spôsobujú pokles hladiny cholesterolu v krvi.
Farmakologická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu bola stanovená nasledujúcimi testami:
A) Stanovenie enzymatickej aktivity bolo vykonané modifikovaným postupom podľa G. C. Nessa a spol., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493 - 499 (1979). Samci Rico krýs (tel. hmotnosť 300 až 400 g) boli kŕmení 11 dní práškovitou potravou Altromin, ku ktorej bolo pridaných 40 g cholesterylamínu/kg potravy. Po dekapitácii bola zvieratám vybraná pečeň a uložená do ľadu. Pečeň bola rozdrvená a homogenizovaná trikrát v Potter - Elvejovom homogenizátore v 3 objemoch 0,1 M sacharózy, 0,05 M KC1, 0,04 M KxHy - fosfátu (zmes K2HPO4 a KH2PO4 s pH 7), 0,03 M kyseliny etyléndiamíntetraoctovej, 0,002 M ditiotreit (SPE)-pufra (pufor sacharóza - fosfát - kyselina EDTA) pH 7,2. Potom bola odstreďovaná 15 minút a sediment bol odložený. Supematant bol sedimentovaný 75 minút pri 1 000 000 g. Peleta bola vybraná do 5-násobku svojho objemu SPE pufra, homogenizovaná a zmrazená pri -78 °C a skladovaná (roztok enzýmu).
Testovali sa zlúčeniny (prípadne Mevinolin ako referenčná látka) rozpustené v DMF za prídavku 5 % obj. 1 N NaOH a použité po 10 μΐ v rôznych koncentráciách v enzýmovom teste. Test je naštartovaný po 20 - minútovej predchádzajúcej inkubácii zlúčenín s enzýmom pri 37 °C. Na test bolo použitých 0,380 ml, obsahujúcich 4 pmol glukóza-6-fosfátu, 1,1 mg hovädzieho sérového albumínu, 2,1 pmol ditiotreitu, 0,35 pmol NADP (beta-nikotínamid-adenín-dinukleotid-fosfát), 1 jednotku glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, 35 pmol KxHy-fosfátu pH 7,2, 20 μΐ enzýmového prípravku a 56 mmol 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl koenzýmu A (glutaryl-3-14C) 100 000 dpm.
Inkubuje sa 60 minút pri 37 °C a reakcia sa skončí prídavkom 300 μΐ 0,25 M HC1. Po ďalšej inkubácii 60 minút pri 37 °C sa násada odstredí a 600 μΐ supernatantu sa nanesie na kolónu 0,7 x 4 cm, plnenú 5-chlorid aniónovýmennou živicou s veľkosťou zrna 0,074 až 0,147 mm. Potom sa premyje 2 ml destilovanej vody a eluuje premývacou vodou s 3 ml scintilačnej kvapaliny a spočíta sa v scintilačnom čítači. IC50-hodnoty sa stanovia vynesením percentuálneho zníženia proti koncentrácii zlúčeniny v teste a intrapoláciou. Na stanovenie relatívnej inhibičnej schopnosti sa hodnota IC50 referenčnej substancie mevinolínu hodnotí ako 100 a porovnáva sa so súčasne stanovenou hodnotou IC50 testovanej zlúčeniny
Porovnanie relatívnej aktivity zlúčeniny podľa príkladu 1 s mevinolínom ako referenčnou látkou podľa testovacej metódy A/je uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
zlúčenina relatívna aktivita
mevinolin 1 -
F 1
ιϊ OH <?H ϊ I jCOO’Na*
|| 14 0
^ο'Λ''γ'Ύ
1
B) Pôsobenie zníženia sérového cholesterolu zlúčeninami podľa vynálezu na krvnú hladinu cholesterolu u psov sa zisťovalo viactýždennými pokusmi s potravou. Na tento účel boli skúšané substancie podávané v priebehu viacerých týždňov raz denne vo forme kapsuly zdravým psom plemena beagle spolu s potravou p.o. K potrave bol počas celého obdobia pokusu, t. j. pred, počas a po aplikačnej perióde skúšanej substancie primiešavaný colestyramín (4 g/100 g potravy 9 ako sekvestrant žlčových kyselín). Dvakrát týždenne bola psom odoberaná venózna krv a enzymaticky bol stanovený obsah cholesterolu obchodne dostupným gitom na test. Hodnoty sérového cholesterolu počas aplikačnej periódy boli porovnávané s hodnotami sérového cholesterolu pred aplikačnou periódou (kontrola).
K predloženému vynálezu patria tiež farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú okrem inertných, netoxických, farmaceutický vhodných pomocných a nosných látok jednu alebo viacero zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo sú tvorené jednou alebo viacerými účinnými látkami vzorca (I), ako i spôsoby prípravy týchto prípravkov.
Účinné látky vzorca (I) sú v týchto prípravkoch v koncentrácii od 0,1 do 99,5 % hmotn., výhodne od 0,5 do 95 % hmotn. vztiahnuté na celkovú zmes.
Okrem účinných látok vzorca (I) môžu farmaceutické prípravky obsahovať tiež ďalšie farmaceutický vhodné účinné látky.
Uvedené farmaceutické prípravky môžu byť vyrobené bežným spôsobom známymi metódami, napríklad s pomocnou alebo nosičovou látkou (látkami).
Všeobecne sa ako vhodné prejavilo kvôli dosiahnutiu požadovaných výsledkov podávanie účinnej látky (látok) vzorca (I) v celkovom množstve od asi 0,1 pg/kg do asi 100 pg/kg, výhodne v celkovom množstve od asi 1 pg/kg do 50 pg/kg telesnej hmotnosti počas 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok.
Uvedené množstvá sa môžu vhodne upraviť, a to v závislosti od druhu a telesnej hmotnosti ošetrovaného objektu, individuálnej odozvy na liek, druh a závažnosť ocho
SK 280115 Β6 renia, druhu prípravku a aplikácie, ako i prípadne intervalu, v ktorom sa podávanie realizuje.
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu vynálezu a v žiadnom prípade ho neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3R,5S-(+)-Nátrium-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoát
Príklad 2
3S,5R-(-)-Nátrium-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoát
Variant A spôsobu - delenie R-(+)-fenyletylamínom
a) Výroba a delenie diastereomérnych fenetylamidov
4,7 g (10 mmol) metyl-erytro-(E)-4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoátu sa rozpustí v 20 ml R-(+)-fenetylamínu a zahrieva 72 hodín na 40 °C. Reakčný roztok sa naleje do 150 ml vody a pH roztoku sa nastaví na 4 IN kyselinou chlorovodíkovou. Potom sa niekoľkokrát extrahuje éterom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Po predčistení cez silikagél 63 - 200 pm (elučné činidlo octan/petroléter 4/6 -> 6/4) sa delí na 15 pm - hotovej kolóne (elučné činidlo octan/petroléter 1/1).
Výťažok: 2,1 g diastereoméru Al (37,4 % teor.)
1,5 g diastereoméru B1 (26,6 % teor.)
b) Výroba enantioméme čistej sodnej soli (pr. 1/2)
2,1 g (3,7 mmol) diastereoméru Al sa rozpustí v 70 ml 15 % etanolu a po prídavku 13 ml IN kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva 48 hodín pod refluxom. Po ochladení sa supematant odfiltruje a zvyšok sa viackrát rozmieša s etanolom. Spojené etanolové roztoky sa odparia a zvyšok sa vyberie do 50 ml vody a 50 ml dichlórmetánu. pH roztok sa upraví na 3,5 IN kyselinou chlorovodíkovou a roztok sa potom viackrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické roztoky sa sušia nad síranom sodným a odparia sa. Zvyšok sa vyberie do 50 ml tetrahydrofuránu/vody 1/1 a pH sa nastaví na hodnotu 7,5 IN hydroxidom sodným. Tetrahydrofurán sa odparí na rotačnej odparke a zvyšný vodný roztok sa lyofilizuje. Surový lyofilizát sa prečistí cez RP 18 (elučné činidlo: acetonitril : voda 30/70). Po vymrazení frakcií obsahujúcich produkt sa získa 8,50 mg (48 % teória) (+)-enantiomémej sodnej soli (pr. 1).
'H-NMR (DMSO-d6): delta (ppm) = 1,0 (m, 1H), 1,23 (d, 6H), 1,28 (d, 6H), 1,3 (m, 1H), 1,75 (dd, 1H), 1,98 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,2 - 3,4 (m, 3H), 3,52 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 5,28 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 4H). Špecifická otáčavosť (EtOH): (a)D 20 = 24,1° (c = 1,0)
Z 1,5 g (2,6 mmol) diastereoméru BI sa uvedeným postupom získalo 800 mg (61,5 % teor.) (-)-enantiomémej sodnej soli (pr. 2).
Špecifická otáčavosť (EtOH): (a)D 20 = -23,2° (c = 1,0) Variant B spôsobu - delenie racemátu pomocou S-(+)-fenylglycinolu
a) Výroba diastereomérnych fenylglycinolamidov
418 g (0,88 mol) metyl-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoátu a 360 g (2,6 mol) S-(+)-fenylglycinolu sa rozpustí v 1 1 absolútneho tetrahydrofúránu a zahrieva 96 hodín na 50 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 1 1 vody, pH roztoku sa nastaví na 4 5N kyselinou chlorovodíkovou a trikrát sa extrahuje vždy 400 ml éteru. Spojené organické fázy sa premyjú 400 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa síranom sodným a odpa ria sa na rotačnej odparke. Zvyšok (500 g surového produktu) sa po dvoch častiach pretiahne stĺpcom (vždy asi
1,8 kg silikagélu) (elúcia octan/petroléter 8/2). Získa sa tak 350 g predčisteného surového produktu, ktorý je tvorený oboma diastereomémymi amidmi. Predčistený surový produkt sa v 7 podieloch á 50 g delí na stĺpci silikagélu (Bilchi - stĺpec, dĺžka 63 cm, priemer 7 cm, silikagél 20 pm, nanášanie vzorky 100 ml zabrúsenou vzorkovnicou).
Výťažok: 195 g (38,2 % teória) diastereoméru A2. Diastereomér B2 nebol izolovaný čistý, ale pri vymývaní stĺpca sa môže získať na prípadné neskoršie použitie ako surový produkt.
b) Výroba enantiomérne čistej sodnej soli (pr. 1/2)
195 g (0,34 mol) diastereomérne čistých amidov A2 sa rozpustí v 1 1 etanolu p.a. a po pridaní 1,2 1 IN hydroxidu sodného sa cez noc zahrieva na teplotu refluxu. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa supematant oddekantuje a olejovitý zvyšok sa trikrát rozmieša vždy s 50 ml etanolu p.a. Roztoky sa spoja a odparia. Zvyšok sa vyberie do 500 ml vody a 500 ml metylénchloridu a pH roztoku sa nastaví na 3,5 IN kyselinou chlorovodíkovou. Potom sa organická fáza oddelí a vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 400 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa sušia (síran sodný) a odparia. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu a roztok sa zriedi 500 ml vody. Potom sa hodnota pH nastaví na 7,5 IN hydroxidom sodným, tetrahydrofurán sa odtiahne na rotačnej odparke a zvyšný vodný roztok sa lyofilizuje.
Získa sa 142 g surového lyofilizátu, ktorý bol kvôli odsoleniu ďalej v 27 podieloch po 5 g a 2 podieloch po 3,5 g prečistený na stĺpci RP 18 (dĺžka 40 cm, priemer 3 cm, silikagél RP 18, 30 pm, elučné činidlo acetonitril/voda 30/70) a odsolený. Všetky frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja, acetonitril sa odtiahne na rotačnej odparke a vodný zvyšok sa lyofílizuje. Výťažok: 102 g (62,5 % teória) (+)-enantiomémej sodnej soli (pr. 1).
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Kyselina 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énová so vzorcom (I)

Claims (11)

1. Kyselina 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énová so vzorcom (I) ajej soli, v základnej a izomémej forme.
2. Kyselina 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énová so vzorcom (I) podľa nároku 1 ajej soli v erytro-konfigurácii.
3. Kyselina 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énová so vzorcom (I) podľa nároku 1 ajej soli ako (+)-enantioméry.
4. Kyselina 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énová so vzorcom (I) podľa nároku 1 ajej soli ako (+)-enantioméry v erytro-konfigurácii.
5. Kyselina 7-[4-(4-fluórfcnyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énová kyselina so vzorcom (I) podľa nároku 1 ako sodná, draselná, horečnatá a amóniová soľ, v základnej a izomémej forme.
6. Kyselina 7-[4-(4-fluórfcnyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énová so vzorcom (I) podľa nároku 1, ktorou je 3R, 5S -(+)-nátrium-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoát.
7. 7-[4-(4-Fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énové kyseliny so vzorcom (I) podľa nárokov 1 až 6 na použitie ako liečivo na liečenie hyperlipoproteinémie.
8. 7-[4-(4-Fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énová so vzorcom (I) podľa nárokov 1 až 6 na použitie ako liečivo na liečenie artériosklerózy.
9. Spôsob výroby kyseliny 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énovej so vzorcom (I), ajej solí, v základnej a izomémej forme, vyznačujúci sa tým, že sa (A) v prípade racemických produktov hydrolyzuje zodpovedajúci raccmický ester so všeobecným vzorcom (II) v ktorom znamená
R1 alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, alebo sa (B) v prípade stereoizoméme jednotných produktov prevedie racemický ester so všeobecným vzorcom (II) pomocou (+)- alebo (-)-enantiomémeho amínu so všeobecným vzor (ΠΙ), v ktorom znamená
R2 prípadne hydroxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
R3 vodíkový atóm, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, na zodpovedajúce diastereoméme amidy so všeobecným vzorcom (IV) tieto sa rozdelia pomocou chromatografie alebo kryštalizácie na jednotlivé diastereoméry a nakoniec sa čisté diastereoméme amidy hydrolyzujú na enantiomérne čisté produkty.
10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje kyselinu 7-(4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énovú so vzorcom (I) podľa nárokov 1 až 6.
11. Diastereoméme amidy so všeobecným vzorcom (IV), v ktorom majú R2 a R3 uvedený význam, ako medziprodukty na výrobu 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetyl-pyrid-3 -yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-énovej kyseliny so vzorcom (I) podľa nárokov 1 až 6 a ich solí.
SK3602-91A 1990-12-14 1991-11-27 Kyselina 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-met SK280115B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4040026A DE4040026A1 (de) 1990-12-14 1990-12-14 Substituierte pyridyl-dihydroxy-heptensaeure und deren salze
IT002125A ITMI912125A1 (it) 1991-07-31 1991-07-31 Acidi piridil-diidrossi-eptenoici sostituiti e loro sali

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK280115B6 true SK280115B6 (sk) 1999-08-06

Family

ID=25899340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3602-91A SK280115B6 (sk) 1990-12-14 1991-11-27 Kyselina 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-met

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5177080A (sk)
EP (1) EP0491226B1 (sk)
JP (1) JP2786363B2 (sk)
KR (1) KR100192625B1 (sk)
CN (3) CN1034073C (sk)
AT (1) ATE141261T1 (sk)
AU (1) AU652977B2 (sk)
CA (1) CA2057444C (sk)
CZ (1) CZ282642B6 (sk)
DE (1) DE59108081D1 (sk)
DK (1) DK0491226T3 (sk)
ES (1) ES2091852T3 (sk)
FI (1) FI101069B (sk)
GR (1) GR3020826T3 (sk)
HK (1) HK1004552A1 (sk)
HU (2) HU221293B1 (sk)
IE (1) IE75691B1 (sk)
IL (1) IL100327A (sk)
LU (1) LU90230I2 (sk)
MY (1) MY107492A (sk)
NL (1) NL970033I1 (sk)
NO (2) NO177140C (sk)
NZ (1) NZ240946A (sk)
PL (1) PL169757B1 (sk)
PT (1) PT99776B (sk)
SK (1) SK280115B6 (sk)

Families Citing this family (233)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
DE4243279A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine
DE4309553A1 (de) * 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
EP0705837B1 (en) * 1994-09-06 2002-08-07 Ube Industries, Ltd. Preparation of 3-Oxy-5-oxo-6-heptenoic acid derivatives
NZ332313A (en) 1996-04-16 2000-02-28 Bayer Ag D-mannitol and its preparation as a powder of not more than 1 square meter per gram
DE19627420A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine
DE19714343A1 (de) 1997-04-08 1998-10-15 Bayer Ag Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen
US8679534B2 (en) * 1997-12-12 2014-03-25 Andrx Labs, Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US6432931B1 (en) 1998-06-24 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
DE19858789A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin und Fibraten
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US20020013334A1 (en) * 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
US6534540B2 (en) 2000-10-06 2003-03-18 George Kindness Combination and method of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
US20030162829A1 (en) * 2000-10-06 2003-08-28 George Kindness Combination of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
JPWO2002030425A1 (ja) * 2000-10-12 2004-02-19 日産化学工業株式会社 糖尿病合併症予防・治療剤
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
EP1345903A1 (en) * 2000-12-21 2003-09-24 Ciba SC Holding AG Crystalline forms of cerivastatin sodium
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
MXPA03009562A (es) * 2001-04-18 2004-02-12 Genzyme Corp METODO PARA TRATAR EL SiNDROME X CON POLIAMINAS ALIFATICAS.
US20040092565A1 (en) * 2001-07-25 2004-05-13 George Kindness Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin
KR20040026705A (ko) * 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
US7122143B2 (en) 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
HUP0700151A2 (en) * 2001-10-18 2007-05-29 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
ES2367539T3 (es) * 2001-12-21 2011-11-04 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Moduladores heterocíclicos de receptores nucleares.
ES2421511T3 (es) * 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2003088900A2 (en) * 2002-04-16 2003-10-30 Merck & Co., Inc. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
DE10216967A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
CN100471047C (zh) * 2002-05-14 2009-03-18 西门子公司 用于产生发射信号的方法
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
CA2488498A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
CA2493645A1 (en) * 2002-07-23 2004-01-29 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterol-reducing agent made of dietary fibre and cholesterol-reducing substances
UA79300C2 (en) 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
ES2344057T3 (es) * 2002-10-23 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina.
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
DE60331873D1 (de) 2002-12-20 2010-05-06 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen CETP-Hemmer und einen HMG-CoA Reduktase Hemmer
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
DE10261061A1 (de) * 2002-12-24 2004-07-15 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
US20040186046A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
US20040254238A1 (en) * 2003-04-07 2004-12-16 Osteoscreen Bone growth stimulation with NO/statin and other NO modulating combinations
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
EP1790635A3 (en) * 2003-06-18 2007-06-13 Teva Pharmaceutical Industries, Inc. Processes for preparing amorphous fluvastatin sodium
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
AU2004311577A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
EP1673336B1 (en) 2003-08-21 2014-06-04 Merck Canada Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2005023778A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
JPWO2005020996A1 (ja) 2003-08-29 2007-11-01 興和株式会社 リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂予防方法
US20050171207A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Myriad Genetics, Incorporated Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders
PL1689757T3 (pl) * 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
TW200526596A (en) * 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
EP1722780A4 (en) * 2003-11-26 2008-12-17 Univ Duke METHOD FOR PREVENTING OR TREATING GLAUCOMA
CA2546894C (en) * 2003-12-02 2009-09-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
EP1697338A2 (en) * 2003-12-24 2006-09-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US20070161700A1 (en) * 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
EP1563837A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent
EP1719524B1 (en) * 2004-02-25 2014-11-26 Kowa Company, Ltd. Nuclear transfer promoter for rac protein and method of screening the same
EP1719525B1 (en) * 2004-02-25 2014-12-10 Kowa Company, Ltd. Nuclear transfer promoter for cdc42 protein and method of screening the same
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
US20050252144A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Macdonald Robert A Veneers for walls, retaining walls and the like
EP1748761A4 (en) * 2004-05-27 2011-10-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd REGULATED AND LOCALIZED ABSORPTION OF STATINS IN THE GASTROINTESTINAL TRACT TO OBTAIN HIGH BLOOD RATE OF STATINS
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
EP1778220A1 (en) * 2004-07-12 2007-05-02 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
JP2007508379A (ja) * 2004-07-13 2007-04-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
BRPI0514189A (pt) * 2004-08-06 2008-06-03 Transform Pharmaceuticals Inc composições farmacêuticas de estatina e métodos de tratamento relacionados
US20090149533A1 (en) * 2004-08-06 2009-06-11 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
CA2584740A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Cargill, Incorporated Meat systems
CA2588215A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
WO2006062876A2 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
TWI353981B (en) * 2005-02-22 2011-12-11 Teva Pharma Preparation of rosuvastatin
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
US20070293535A1 (en) * 2005-02-24 2007-12-20 Kowa Company, Ltd. Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame
EP1855674B1 (en) 2005-03-02 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Composition for inhibition of cathepsin k
US20080260818A1 (en) * 2005-03-28 2008-10-23 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled Absorption of Statins in the Intestine
EP1879881A2 (en) 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AR053495A1 (es) * 2005-05-26 2007-05-09 Bristol Myers Squibb Co Moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano y su uso en el tratamiento de la diabetes y condiciones relacionadas
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
CA2615063A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
AU2006275694A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
RU2008108078A (ru) * 2005-08-04 2009-09-10 Трансформ Фармасьютикалз, Инк. (Us) Новые препаративные формы, включающие фенофибрат и статин, и соответствующие способы лечения
JP2008515931A (ja) * 2005-08-16 2008-05-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶形ロスバスタチン中間体
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
WO2007030302A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-15 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
US20080139457A1 (en) * 2005-09-16 2008-06-12 Virginia Commonwealth University Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and HMG CoA reductase inhibitors
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2007082264A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
US8288339B2 (en) 2006-04-20 2012-10-16 Amgen Inc. GLP-1 compounds
US7659281B2 (en) * 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
US20100022457A1 (en) * 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2079448A2 (en) * 2006-10-10 2009-07-22 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Improved release of statins in the intestine
US20080118572A1 (en) * 2006-10-10 2008-05-22 Harold Richard Hellstrom Methods and compositions for reducing the risk of adverse cardiovascular events associated with the administration of artificial blood
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TWI407955B (zh) 2007-03-29 2013-09-11 Kowa Co 高脂血症之預防及／或治療劑
EP2142551B1 (en) 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
CN101754972A (zh) * 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
JP5616220B2 (ja) 2007-06-01 2014-10-29 ザ トラスティーズ オブ プリンストン ユニバーシティ 宿主細胞代謝経路の調節によるウイルス感染治療
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
JP2010534722A (ja) * 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
ES2448839T3 (es) 2007-11-01 2014-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos
US20090163452A1 (en) * 2007-12-20 2009-06-25 Schwartz Janice B Compositions and methods for lowering serum cholesterol
EP2489656A1 (en) 2007-12-21 2012-08-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
EA201101231A1 (ru) 2009-03-27 2012-06-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Способы предотвращения или снижения риска смертности
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
US8470805B2 (en) * 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
JP5625050B2 (ja) 2009-05-28 2014-11-12 エグゼリクシス パテント カンパニー エルエルシー Ｌｘｒの調節因子
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
PT2498758T (pt) 2009-11-13 2018-10-23 Astrazeneca Uk Ltd Formulações de comprimido bicamada
MX2012005425A (es) 2009-11-13 2012-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones de metformina de masa reducida.
CA2780941C (en) 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Immediate release tablet formulations
AR079336A1 (es) * 2009-12-11 2012-01-18 Irm Llc Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9)
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US8592396B2 (en) 2010-04-14 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
JP2013528172A (ja) 2010-05-21 2013-07-08 ファイザー・インク ２−フェニルベンゾイルアミド
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP6042330B2 (ja) 2010-07-09 2016-12-14 ビーエイチヴィ ファーマ、インコーポレイテッド レモグリフロジンを含めた半減期が短い医薬品のための組合せ即時／遅延放出送達システム
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
CN103153299A (zh) 2010-10-06 2013-06-12 国立大学法人东京大学 淋巴水肿预防治疗剂
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JP2014513923A (ja) 2011-03-04 2014-06-19 ファイザー・インク Ｅｄｎ３様ペプチドおよびその使用
AR088728A1 (es) 2011-03-25 2014-07-02 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de lxr como prodroga de imidazol
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
KR101466617B1 (ko) 2011-11-17 2014-11-28 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제
WO2013102193A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Trustees Of Tufts College Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses
US8729092B2 (en) * 2012-09-24 2014-05-20 Terence J. Scallen Rosuvastatin enantiomer compounds
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
CA2891773C (en) 2012-11-20 2021-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
CN105209039B (zh) 2013-03-15 2018-06-22 百时美施贵宝公司 Lxr调节剂
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
CN105593230B (zh) 2013-10-08 2018-07-06 默沙东公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
CA2958898A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
ES2838925T3 (es) 2015-02-27 2021-07-02 Univ Leland Stanford Junior Terapia de combinación para el tratamiento de la ateroesclerosis
MX2017013807A (es) 2015-04-30 2018-03-15 Harvard College Anticuerpos anti-proteina de union al lipido de adipocito humana (ap2) y agente de union al antigeno para tratar trastornos metabolicos.
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
CA3063439A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of neuroinflammatory disease
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
BR112021004839A2 (pt) 2018-09-26 2021-06-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
BR112022012032A2 (pt) 2019-12-17 2022-09-06 Merck Sharp & Dohme Llc Inibidores de prmt5
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
ATE132496T1 (de) * 1987-07-10 1996-01-15 Hoechst Ag 3-desmethyl-mevalonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
NZ230121A (en) * 1988-08-29 1993-08-26 Squibb & Sons Inc Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels

Also Published As

Publication number Publication date
HUT61282A (en) 1992-12-28
HU221293B1 (en) 2002-09-28
ES2091852T3 (es) 1996-11-16
IE75691B1 (en) 1997-09-10
PT99776A (pt) 1992-11-30
IL100327A (en) 1995-12-08
EP0491226B1 (de) 1996-08-14
DE59108081D1 (de) 1996-09-19
NO177140C (no) 1995-07-26
US5177080A (en) 1993-01-05
PL169757B1 (pl) 1996-08-30
CN1329888A (zh) 2002-01-09
NO1998025I1 (no) 1998-10-22
CA2057444A1 (en) 1992-06-15
KR920012035A (ko) 1992-07-25
FI915854A (fi) 1992-06-15
CN1092641C (zh) 2002-10-16
ATE141261T1 (de) 1996-08-15
JPH04308573A (ja) 1992-10-30
PL292764A1 (en) 1992-08-24
NZ240946A (en) 1993-09-27
IE914350A1 (en) 1992-06-17
CA2057444C (en) 1998-05-26
JP2786363B2 (ja) 1998-08-13
FI101069B (fi) 1998-04-15
PT99776B (pt) 1999-05-31
CZ282642B6 (cs) 1997-08-13
NO177140B (no) 1995-04-18
NO914696L (no) 1992-06-15
CS360291A3 (en) 1992-06-17
AU8961591A (en) 1992-06-18
LU90230I2 (fr) 1998-05-18
NL970033I1 (nl) 1997-10-01
EP0491226A1 (de) 1992-06-24
FI915854A0 (fi) 1991-12-12
AU652977B2 (en) 1994-09-15
HU211695A9 (en) 1995-12-28
CN1113485A (zh) 1995-12-20
KR100192625B1 (en) 2002-02-19
NO914696D0 (no) 1991-11-29
MY107492A (en) 1995-12-30
DK0491226T3 (da) 1997-01-06
HU913945D0 (en) 1992-02-28
GR3020826T3 (en) 1996-11-30
HK1004552A1 (en) 1998-11-27
CN1062350A (zh) 1992-07-01
CN1034073C (zh) 1997-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280115B6 (sk) Kyselina 7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-met
JP3506336B2 (ja) 〔Ｒ−（Ｒ▲＊▼，Ｒ▲＊▼）〕−２−（４−フルオロフエニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フエニル−４−〔（フエニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘブタン酸、そのラクトン体およびその塩
IE83835B1 (en) (R-(R*R*))-2-(4-fluorophenyl)-BETA,DELTA-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof
JP7403661B2 (ja) Ｋｈｋ阻害効果を有する化合物
US4594425A (en) Heterocyclic compounds as antiallergic agents
JP2777572B2 (ja) １−アリールオキシ−３−アルキルアミノ−２−プロパノール硝酸エステルおよびこれを有効成分とする医薬組成物
US4751235A (en) Anti-atherosclerotic indolizine derivatives
Sliskovic et al. Inhibitors of cholesterol biosynthesis. 6. trans-6-[2-(2-N-heteroaryl-3, 5-disubstituted-pyrazol-4-yl) ethyl/ethenyl] tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ones
CN108794517A (zh) 一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途
US5656656A (en) Tartronic acids, their acetalic ethers and O-esters
KR20020084091A (ko) 신규 이미다졸 유도체
HU210877A9 (en) Carbamoyl derivatives
US4528296A (en) Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US4554355A (en) Heterocyclic compounds as antiallergic agents
US5179110A (en) 5-isothiazolamine derivatives
JP2000506156A (ja) エンドセリン転化酵素の阻害剤としてのレトロアミド結合を含有する新規の硫黄誘導体
TW201206928A (en) Quinolizidine and indolizidine derivatives
RU2026290C1 (ru) 3r,5s-(+)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6- диизопропил-5-метоксиметил-пирид-3-ил]-3,5- диоксигептеновая кислота в эритро-(e)-конфигурации в виде физиологически переносимой соли металла в качестве ингибитора биосинтеза холестерина
JPS61161275A (ja) 新規なアリルアミン類
CZ350492A3 (en) Benzoquinoxaline derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical composition in which said derivatives are contained
JPS6346063B2 (sk)
CS219922B4 (cs) Způsob přípravy (+ )- (4R,6S)-(E)-6-[&#39;2- (4‘-fluor-3,3‘,5-trimethyl-/l,l‘- -bifenyl/-2-yl) ethenyíJ -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu
GB2271109A (en) Pharmaceutically active substituted alkylamine derivatives
IE870687L (en) Pyridine derivatives
JPH0441143B2 (sk)