FI101069B - Menetelmä substituoidun pyridyylidihydroksihepteenihapon ja sen metall isuolojen valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet - Google Patents

Menetelmä substituoidun pyridyylidihydroksihepteenihapon ja sen metall isuolojen valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet Download PDF

Info

Publication number
FI101069B
FI101069B FI915854A FI915854A FI101069B FI 101069 B FI101069 B FI 101069B FI 915854 A FI915854 A FI 915854A FI 915854 A FI915854 A FI 915854A FI 101069 B FI101069 B FI 101069B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
acid
preparation
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
FI915854A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI915854A7 (fi
FI915854A0 (fi
Inventor
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Walter Huebsch
Thomas Philipps
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Guenter Thomas
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4040026A external-priority patent/DE4040026A1/de
Priority claimed from IT002125A external-priority patent/ITMI912125A1/it
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI915854A0 publication Critical patent/FI915854A0/fi
Publication of FI915854A7 publication Critical patent/FI915854A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI101069B publication Critical patent/FI101069B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Valve Device For Special Equipments (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

, 101069
Menetelmä substituoidun pyridyylidihydroksihepteenihapon ja sen metallisuolojen valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet 5 Keksintö koskee menetelmää substituoidun pyridyy- lidihydroksihepteenihapon valmistamiseksi, jolla on kaava (I)
F
OH OH
10 L J COOH
t*nV
ja sen metallisuolojen, edullisesti natriumsuolan valmistamiseksi, mahdollisesti isomeerimuodossa.
Lisäksi keksintö koskee kyseisessä valmistuksessa 20 välituotteina käyttökelpoisia diastereomeerisia amideja, joilla on patenttivaatimuksissa esitetty kaava IV.
;·; Tunnettua on, että sieniviljelmistä eristetyt lak- ' töni johdannaiset ovat 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-ko- entsyymi A reduktaasin (HMG-CoA-Reduktase) inhibiittoreita 25 [Mevinolin, EP 22 478; US-4 231 938].
*ϊ**ϊ Lisäksi on tunnettua, että pyridiinisubstituoidut dihydroksihepteenihapot ovat HMG-CoA-reduktaasin inhibiittoreita [EP 325 130; EP 307 342; EP 306 929].
Nyt keksittiin, että keksinnön mukaisesti saadulla • · 30 kaavan I mukaisella substituoidulla pyridyylidihydroksi- • · · hepteenihapolla ja sen metallisuoloilla, mahdollisesti ·*’* isomeerin muodossa, on ylivoimaisesti parempi inhibioiva • · · vaikutus HMG-CoA-reduktaasiin ja siten yllättävän hyvä veren kolesterolipitoisuutta alentava vaikutus.
« · · • · 2 101069
Keksinnön mukaisesti saatu substituoitu pyridyyli-dihydroksihepteenihappo voi esiintyä suolojensa muodossa. Tämän keksinnön puitteissa edullisina pidetään fysiologisesti vaarattomia suoloja, joita voivat olla kyseisen 5 substituoidun pyridyylidihydroksihepteenihapon metalli- suolat. Edullisina mainittakoon natrium- ja kaliumsuolat.
Kaavan I mukaisessa substituoidussa pyridyylidihyd-roksihepteenihapossa samoin kuin sen suoloissa on kaksi asymmetristä hiiliatomia, nimittäin molemmat hiiliatomit, 10 joihin hydroksiryhmät ovat sitoutuneet, ja ne voivat sen vuoksi esiintyä erilaisissa stereokemiallisissa muodoissa. Keksintö koskee sekä yksityisiä isomeerejä että myös niiden seoksia. Siten keksinnön mukaisesti saadut aineet voivat esiintyä kulloinkin hydroksiryhmien suhteellisesta 15 asemasta riippuen erytro-konfiguraatiossa tai treo-konfi- guraatiossa
F
OH OH
^ it A A COOH
20 : 25 • · *:··· erytro-muoto • · · • · · • · ·
F
0 0H OH
AA^cooh H3COx''N^Sr
;; AV
i·. : 35 * ’· treo-muoto 3 101069
Erytro-konfiguraatio on edullinen.
Sekä treo- että myös erytro-konfiguraatiossa olevista aineista on jälleen olemassa kulloinkin kaksi enan-tiomeeria, nimittäin 3R,5S-isomeeri tai 3S, 5R-isomeeri 5 (erytro-muoto) sekä 3R,5R-isomeeri ja 3S, 5S-isomeeri (treo-muoto). Ensisijaisia näistä ovat 3R,5S/3S,5R-rase-maatit samoin kuin 3R,5S-enantiomeerit.
Sen lisäksi keksinnön mukaisesti saadut aineet voivat esiintyä kaksoissidoksen perusteella E-konfiguraatios-10 sa tai Z-konfiguraatiossa. Edullisia ovat yhdisteet, jotka ovat E-konfiguraatiossa. Erityisen edullisia ovat substi-tuoidut pyridyylidihydroksihepteenihapon erytro- (E) -konfi-guraatiossa olevat (+)-enantiomeerit sekä niiden suolat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisen 15 substituoidun pyridyylidihydroksihepteenihapon ja sen me-tallisuolojen, edullisesti natriumsuolan valmistamiseksi, mahdollisesti isomeerimuodossa, on tunnusomaista, että [A] kun kyseessä ovat raseemiset tuotteet, vastaavat raseemiset esterit, joilla on kaava (II) 20
F
. :·· OH OH
h'i | |1 i X. COOR1
Il (Π)
25 ^ JL JJ
····· J
:.T: VANA^ • · jossa • · · • · « l.l 30 R1 merkitsee Cj-C^-alkyyliä tai bentsyyliä, hydro- • · · lysoidaan, tai [B] kun kyseessä ovat stereoisomeerisesti yhtenäi- • · f ·' : set tuotteet, ensin kaavan (II) mukainen raseeminen esteri muutetaan (+)- tai (-)-enantiomeerisen amiinin kanssa, . 35 jolla on kaava (III)
1 * I
4 101069 L 1 1 ^r2 5 (III) NH2 jossa R2 merkitsee mahdollisesti hydroksisubstituoitua 10 Ci-Ci-alkyyliä ja R3 merkitsee vetyä, halogeenia, Cj-C^-alkyyliä tai Cj-C^-alkoksia, vastaaviksi diastereomeerisiksi amideiksi, joilla on kaava (IV) F R2 15 1 OH OH 9 Φ av) 20 .nämä diastereomeeriset amidit erotetaan kromatografoimalla fj ; tai kiteyttämällä yksityisiksi diastereomeereiksi, ja sen : V: jälkeen puhtaat diastereomeeriset amidit hydrolysoidaan • 25 puhtaiksi enantiomeerituotteiksi.
Ht 1
Menetelmää selvennetään seuraavassa kaaviossa esi- • · merkillä: • · · • · • · · • · · • · *«« ♦ · « • · · « • · 4 ♦ 4 ·. « 101069 5
F
J. OH OH Γ J Jk Jk COOCH3 h3co^y^v^ Y^N'V' j I rasemaatti 2I k;^i:fenyyfietyyliamiini Δ) kromatografinen erotus ™ J?H J? ?Hs OH OH 0 9H3 3 Όπυ ^ H3CO^C ^
.·.'. diastereoisomeeri A diastereoisomeeri B
• · · · ] t* hydrolyysi • · · • · · f f
F F
0H 0H JL OH OH
:T: Γ| l^^J^COONa+ f f COO‘Na+ ,,Π^Ο^ν ‘ : (+)-enantiomeeri (-)-enantiomeeri 6 101069
Esterin (II) hydrolyysi tapahtuu yleensä käsittelemällä esteriä inertissä liuottimessa emästen kanssa, jolloin yleensä ensin syntyy suoloja, jotka sen jälkeen muutetaan toisessa vaiheessa hapon kanssa käsittelemällä va-5 paaksi hapoksi (I).
Liuottimiksi esterin hydrolysoimiseksi soveltuvat vesi tai esterien saippuoimiseksi tavalliset orgaaniset liuottimet. Näitä ovat edullisesti alkoholit kuten me-tanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli tai butanoli, tai 10 esterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai dime-tyyliformamidin tai dimetyylisulfoksidi. Erityisen edullisesti käytetään alkoholeja kuten metanolia, etanolia, propanolia tai isopropanolia. Samoin on mahdollista käyttää mainittujen liuottimien seoksia.
15 Emäksiksi soveltuvat esterin hydrolysoimiseksi ta valliset epäorgaaniset emäkset. Näitä ovat edullisesti alkalihydroksidit tai maa-alkalihydroksidit kuten esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai bariumhy-droksidi, tai alkalikarbonaatit kuten natrium- tai kalium-20 karbonaatti tai natriumvetykarbonaatti, tai alkalialkoho-laatit kuten natriumetanolaatti, natriummetanolaatti, ka-·· liummetanolaatti, kaliumetanolaatti tai kalium-tert.-bu- • tanolaatti. Erityisen edullisesti käytetään natriumhydrok-sidia tai kaliumhydroksidia.
: .·. 25 Esterin hydrolyysi suoritetaan yleensä lämpötila- alueella -10 °C - +100 °C, edullisesti välillä +20 °C -+80 °C.
• · · ’·* * Yleensä esterin hydrolyysi suoritetaan normaalipai neessa. Kuitenkin on myös mahdollista työskennellä alipai- *.·.· 30 neessa tai ylipaineessa (esim. 0,5-5 baarin paineessa).
««« V * Hydrolyysiä suoritettaessa emästä käytetään yleensä määrinä 1-3 moolia, edullisesti 1-5 moolia, yhtä moolia kohden esteriä. Erityisen edullisesti reagensseja käytetään molaarisina määrinä.
101009 7
Hydrolyysin suorituksen yhteydessä syntyy ensimmäisessä vaiheessa kaavan I mukaisen hapon suoloja, jotka voidaan eristää. Kaavan I mukaista happoa saadaan käsittelemällä suoloja tavallisten epäorgaanisten happojen 5 kanssa. Näitä ovat edullisesti mineraalihapot kuten esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo. Karboksyylihapon valmistuksen yhteydessä on tällöin osoittautunut edulliseksi tehdä hydrolyysin emäksinen reaktioseos toisessa vaiheessa suoloja eristämättä 10 happameksi. Happo voidaan sitten eristää tavalliseen tapaan .
Esterien (II) reaktio enantiomeeristen amiinien (III) kanssa diastereomeerisiksi amideiksi (IV) tapahtuu yleensä inerteissä liuottimissa.
15 Liuottimiksi soveltuvat tätä tarkoitusta varten amidoinneissa tavalliset orgaaniset liuottimet. Näitä ovat edullisesti eetterit kuten dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani, tai klooratut hiilivedyt kuten mety-leenikloridi tai kloroformi, tai dimetyyliformamidi. Eri-20 tyisen edullisesti käytetään kuitenkin vastaavaa amiinia (III) ylimäärin, mahdollisesti tetrahydrofuraanin tai di-oksaanin ollessa liuottimena.
: Reaktio suoritetaan yleensä lämpötila-alueella 0 °C
;VJ - 100 °C, edullisesti välillä +20 °C - +80 °C.
: .·. 25 Reaktio tapahtuu yleensä normaalipaineessa, on kui- • « · tenkin myös mahdollista käyttää alipainetta tai ylipainet- • · ... ta.
• * ♦ * Reaktion yhteydessä on osoittautunut edulliseksi joko käyttää amiinia suoraan liuottimena hyvin suurin yli- • · · *.*·* 30 määrin, tai käytettäessä muuta liuotinta enintään 10-ker- ♦ ♦♦ *.· * täisenä ylimääränä.
.:..j Diastereomeeristen amidien (IV) hydrolyysi tapahtuu tavallisin menetelmin, esimerkiksi käsittelemällä amideja emästen tai happojen kanssa inerteissä liuottimissa.
8 101069
Inerteiksi liuottimiksi soveltuvat tätä varten vesi ja/tai orgaaniset liuottimet. Orgaanisista liuottimista mainittakoon edullisina alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli tai isopropanoli, tai eetterit kuten dietyyli-5 eetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani. Erityisen edullisia ovat vesi samoin kuin vesi/alkoholiseokset.
Hapoiksi amidien hydrolysoimiseksi soveltuvat tavalliset epäorgaaniset tai orgaaniset hapot, edullisesti käytetään tällöin suolahappoa, bromivetyhappoa, rikkihap-10 poa sekä metaanisulfonihappoa tai tolueenisulfonihappoa.
Emäksiksi amidien hydrolysoimiseksi soveltuvat tavalliset epäorgaaniset emäkset kuten natrium- tai kalium-hydroksidi tai natrium- tai kaliummetanolaatti tai -etano-laatti tai natrium- tai kaliumkarbonaatti.
15 Edullisesti amidien hydrolyysi suoritetaan suolaha pon etanoliliuoksessa kun kyseessä ovat fenetyyliamidit, ja kun kyseessä ovat fenyyliglysinoliamidit natronlipeän kanssa, mahdollisesti alkoholin läsnäollessa.
Diastereomeeristen amidien (IV) hydrolyysi tapahtuu 20 yleensä lämpötila-alueella 0 °C - 150 °C, edullisesti välillä +20 °C - +100 °C.
;:· Amidien hydrolyysi tapahtuu yleensä normaalipai- ! neessa, mutta voidaan silti suorittaa myös yli- tai ali- paineessa.
: ,·, 25 Sen lisäksi on myös mahdollista valmistaa kaavan
• I I
(I) mukaisia enahtiomeerisesti puhtaita suoloja erottamal- • · ... la vastaavat rasemaatit tavallisin kromatografisin mene- * * telmin.
Lähtöaineina käytettävät amiinit (III) ovat tunnet-
• ♦ C
30 tuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin.
• « · V · Edullisesti keksinnön mukaisesti käytetään kaavan (III) mukaisia amiineja, joissa R3 merkitsee vetyä ja R2 metyyliä tai hydroksimetyyliä.
Diastereomeeriset amidit (IV) ovat uusia. Ne ovat 35 arvokkaita välituotteita enantiomeerisesti puhtaiden subs- I t i I « 9 101069 tituoidun pyridyylidihydroksihepteenihapon ja sen suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisella substituoidulla pyridyylidihyd-roksihepteenihapolla, sen suoloilla sekä isomeerimuodoil-5 la, on arvokkaita, nykyiseen tekniikan tasoon verrattuna ylivoimaisesti parempia farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti ne ovat erittäin tehokkaita 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi A (HGM-CoA)-reduktaasin inhibiitto-reita ja tämän seurauksena kolesterolibiosynteesin inhi-10 biittoreita. Niitä voidaan sen vuoksi käyttää veren runsaan lipoproteiinipitoisuuden tai pikkuvaltimoiden kovettumien käsittelyyn. Keksinnön mukaisesti saadut aineet vaikuttavat sen lisäksi veren kolesterolipitoisuutta alentavasti .
15 Kaavan I mukaisten aineiden farmakologinen vaikutus määritettiin seuraavissa kokeissa: A) Entsyymiaktiivisuuden määrittäminen suoritettiin modifioituna G.C. Ness'in ym.:n mukaisesti, Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979). Urospuo-20 lisiä Rico-rottia (kehopaino 300 - 400 g) käsiteltiin 11 päivän ajan Altromin-jauherehun kanssa, johon oli lisätty 40 g kolestyyriamiinia/kg rehua. Pään poistamisen jälkeen : eläimistä otettiin maksa ja pantiin jäihin. Maksat pienen- nettiin ja homogenisoitiin Potter-Elvejem-homogenisaatto-: .·. 25 rissa 3 kertaa 3 tilavuudessa seosta, jossa oli 0,1 moolia
• · I
sakkaroosia, 0, 05 moolia KC1: a, 0, 04 moolia KxHy-fosfaattia • · ... (K2HP04:n ja KH2P04:n seosta, jonka pH oli 7,2), 0,03 moolia • ♦ · * * etyleenidiamiinitetraetikkahappoa, 0,002 moolia Dithioth- reit (SPE)-puskuria (sakkaroosi-fosfaatti-etyleeni-dia- *.·.· 30 miinitetraetikkahappo-puskuria) pH:n ollessa 7,2. Tämän • · · : jälkeen sentrifugoitiin 15 minuuttia ja sedimentti heitet- ....: tiin pois. Pintakerrosta sedimentoitiin 75 minuuttia • · * 100 000 g:n voimalla. Pelletti lisättiin 1/4 tilavuuteen SPE-puskuria, homogenisoitiin vielä kerran ja sen jälkeen 35 sentrifugoidaan uudelleen 60 minuuttia. Pelletti lisätään 10 101069 5-kertaiseen tilavuusmääräänsä SPE-puskuria, homogenisoidaan ja pakastetaan -78 °C:ssa ja varastoidaan (entsyymi-liuos) .
Koetta varten koeyhdisteitä (tai Mevinolin'ia ver-5 tailuaineena) liuotettiin dimetyyliformamidiin lisäämällä 5 til.-% 1-norm. NaOH:a ja käytettiin entsyymikokeessa 10 μ1:η erinä erilaisina konsentraatioina. Koe aloitettiin sen jälkeen kun yhdisteitä oli esi-inkuboitu 20 minuuttia entsyymin kanssa 37 °C:ssa. Testierä oli 0,380 ml ja siinä 10 oli 4 pmoolia glukoosi-6-fosfaattia, 1,1 mg naudanseeru-mialbumiinia, 2,1 pmoolia Dithiothreit'ia 0,35 pmoolia NADP:tä (β-nikotiiniamidi-adeniini-dinukleotidi-fosfaat-tia) , 1 yksikkö glukoosi-6-fosfaatti-dehydrogenaasia, 35
pmoolia KxHy-fosfaattia pH 7,2, 20 μΐ entsyymivalmistetta 15 ja 56 nmoolia 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A
(Glutaryl-3-14C) 100 000 dpm -valmistetta.
Inkuboitiin 60 minuuttia 37 °C:ssa ja reaktio pysäytettiin lisäämällä 300 μΐ 0,25-mol. HCl:a. 60 minuutin jälki-inkuboinnin jälkeen 37 °C:ssa erä sentrifugoitiin ja 20 600 ml yläkerrosta pantiin 0,7 x 4 cm:n kolonniin, joka oli täytetty 5-kloridi-anionivaihtajalla, jonka jyväskoko oli 0,07 - 0,14 mm (100 - 200 mesh'ä). Se pestiin sen jäl-: keen 2 ml:11a tislattua vettä ja läpijuosseeseen nestee- seen ja pesuveteen lisättiin 3 ml tuikenestettä, ja las-: , 25 kettiin tuikelaskimessa. IC50-arvot määritettiin piirtämäl- lä prosentuaalinen estymä kokeessa käytetyn yhdisteen kon- • · sentraation suhteen interpolointia käyttäen. Suhteellisen * * inhibiointitehon määrittämiseksi vertailuaineen Me- vinolin'in IC50-arvo asetettiin 100:ksi ja verrattiin sa- • f · V«* 30 manaikaisesti määritettyyn koeyhdisteen IC50-arvoon.
··· *.· 1 B) Kaavan I mukaisten yhdisteiden seerumikoleste- « rolia alentava vaikutus koirien verenkolesteroliarvoihin • · havaittiin useampiviikkoisin ruokintakokein. Tätä varten tutkittavaa ainetta annettiin useampiviikkoisen aikavälin 35 kuluessa kerran päivittäin kapselissa terveille Beagle- 11 101069 koirille yhdessä rehun kanssa suun kautta Rehun joukkoon oli sen lisäksi koko koeperiodin ajan, toisin sanoen ennen kokeiltavan aineen aplikointijakson alkua, sen aikana ja sen jälkeen, lisätty Colestyramin'ia (4 g/100 g rehua 9 5 sappihappo-sekvestrausaineena).
Kahdesti viikottain koirista otettiin laskimoverta ja seerumikolesteroli määritettiin entsymaattisesti kaupan olevan koekitin kanssa. Seerumikolesteroliarvoja aplikointijakson aikana verrattiin seerumikolesteroliarvoihin 10 ennen aplikointijaksoa (kontrollit).
Esillä olevassa hakemuksessa on kyseessä valinta- keksintö FI-patentissa 93007 esitettyyn nähden. Tämän hakemuksen mukainen valinta kohdistuu pyridyylihydroksihep-teenihappoon ja sen suoloihin, jolloin pyridiiniryhmän 5-15 asema on substituoitu metoksimetyyliryhmällä; mm. natrium- suolaan. FI-patentissa 93007 kuvatuista yhdisteistä rakenteeltaan esillä olevalle keksinnölle läheisimmät ovat esimerkkien 161 ja 61 yhdisteet. Esimerkin 161 yhdisteen py-ridiinirenkaan 5-aseman substituenttina on etoksimetyyli-20 ryhmä, kun taas esimerkin 61 yhdiste ei ole happo eikä suola vaan pyridiinirenkaan 5-asemassa metoksimetyylisubs-·:· tituoidun yhdisteen metyyliesteri.
: Seuraavat farmakologiset vertailukoetulokset, jotka • « t ’ ,·,· on saatu edellä luvatulla koemenetelmällä A, osoittavat .' 25 varsin selvästi, että juuri keksinnön mukaisesti valmiste- *** ’ tulla yhdisteellä erityisine substituenttiyhdistelmineen on oleellisesti parempi vaikutus HMG-CoA-reduktaasi-inhi- • · * *·* ’ biittorina kuin rakenteeltaan läheisimmillä FI-patentin 93007 esimerkkien 161 ja 61 yhdisteillä. Koetuloksissa on • c \V 30 keksinnön mukaisesti valmistettuna yhdisteenä ko. hapon : : .* natriumsuola. Ammattimiehelle on kuitenkin selvää, että myös muilla suoloilla, kuten esimerkiksi kaliumsuolalla, • · on samanlaiset ominaisuudet. Käytetyissä koeolosuhteissa haposta muodostuu aina vastaava suola.
I « 12 101069
Farmakologisia vertailukoetuloksia
Koemenetelmä A
Suhteellinen 5 Yhdiste aktiivisuus
Mevinoliini, vertailuarvo 1
F
r + 00'Na 20
FI 93007, esimerkki 161 F
20 ’ OH OH
Γ J I I000CH3 50 : "γ
25 I I
• · · · FI 93007, esimerkki 61 • · • · · • « · • · ·
F
30
:.v OH OH
Il <COO'Na+ *:··: T Jj 110
Keksinnön mukainen; esimerkki 1.
35 13 101069
Voidaan valmistaa farmaseuttisia valmisteita, jotka inerttien, myrkkyttömien, farmaseuttisesti sopivien apuja kantaja-aineiden ohella sisältävät yhtä tai useampia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, tai joissa on yhtä 5 tai useampia kaavan I mukaisia vaikutusaineita.
Kaavan I mukaisia vaikutusaineita on oltava näissä valmisteissa konsentraatioin 0,1 - 99,5 paino-%, ensisijaisesti 0,5 - 95 paino-% koko seoksesta laskien.
Kaavan I mukaisten vaikutusaineiden ohella farma-10 seuttiset valmisteet voivat sisältää myös muita farmaseuttisia vaikutusaineita.
Edellä esitettyjä farmaseuttisia valmisteita voidaan valmistaa tavalliseen tapaan tunnetuin menetelmin, esimerkiksi apu- tai kantaja-aineen tai apu- tai kantaja-15 aineiden kanssa.
Yleensä on osoittautunut edulliseksi toivotun tuloksen saavuttamiseksi antaa kaavan I mukaista vaiku-tusainetta tai vaikutusaineita kokonaismäärin noin 0,1 pg/kg - noin 100 pg/kg, ensisijaisesti kokonaismäärin noin 20 1 pg/kg - 50 pg/kg kehon painoa 24 tuntia kohden, mahdol lisesti useampien yksittäisten antojen muodossa.
_ ' 1 Mahdollisesti voi kuitenkin olla edullista poiketa • mainituista määristä, riippuen käsiteltävän kohteen lajis ta ja kehonpainosta, yksilöllisestä suhtautumisesta lääke- 25 aineeseen, sairauden lajista ja vaikeudesta, valmisteen lajista ja aplikoinnista, samoin kuin ajankohdasta tai • 1 ... aikavälistä, jolloin anto tapahtuu.
' 1 1 • · • a · • 1 f • · • · t • « · • · · • « I I I t
I
* I
· «
• I
14 101069
Suoritusesimerkkejä Esimerkki 1 3R, 5S- ( + ) -natrium-erytro- (E) -7- [4- (4-fluorifenyyli) -2, 6-di-isopropyyli-5-metoksimetyylipyrid-3-yyli] -3, 5-dihydrok-5 sihept-6-enoaatti
F
I OH OH
LJ Jk Jt/ C00'Na+ · 15 ja
Esimerkki 2 3S, 5R- (-) -natrium-erytro- (E) -7- [4- (4-f luorifenyyli) -2, 6-di-isopropyyli-5-metoksimetyylipyrid-3-yyli] -3, 5-dihydrok-sihept-6-enoaatti 20
F
0 0H OH
I 4 COO'Na+ :V: 25 yi Ύ^Ν'^ • · • · · • * • « « · · • · · • · · • · * · « · · * · · • · 15 101069
Menetelmävaihtoehto Ά
Rasemaatin erottaminen R-(+)-fenyylietyyliamiinin kanssa a) Diastereomeeristen fenetyyliamidien valmistus ja erottaminen 5 JL °H °H 1 ^H3 ΟΛΛΑ/γ)
h3co "VY
2q I 11 diastereomeeri Ai OH OH ° f*3 9 //^χ/ΛχΝί^χο H3co^r^y V^N'y' I diastereomeeri B1 20 4,7 g (10 mmoolia) metyyli-erytro-(E)-4-(4-fluori-fenyyli) -2, 6-di-isopropyyli-5-metoksimetyylipyrid-3-yyli] - 3, 5-dihydroksihept-6-enoaattia liuotetaan 20 ml:aan R-( + ) -fenetyyliamiinia ja lämmitetään 72 tuntia 40 °C:ssa.
: 25 Reaktioliuos kaadetaan 150 ml:aan vettä ja liuoksen pH
• I · · ·;··· säädetään arvoon 4 1-norm. suolahapolla. Sitten uutetaan useaan kertaan eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan . , magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Esipuhdista- • · · l.l 30 misen jälkeen silikageelillä 63 - 200 pm (eluentti etikka-• · · • *·,* ’ esteri/petrolieetteri 4/6 -* 6/4) suoritetaan erottaminen 15 pm:n valmiissa kolonnissa (eluentti etikkaesteri/petro-lieetteri 1/1).
Saanto: 2,1 g diastereomeeri Al:tä (37,4 % teoreettises-35 ta), 1,5 g diastereomeeri Bl:tä (26,6 % teoreettisesta).
1 I I
16 101069 b) Enantiomeeripuhtaiden natriumsuolojen valmistus (Esim. 1/2) 2,1 g (3,7 mmoolia) diastereomeeri Al:tä liuotetaan 70 ml:aan 15-%:sta etanolia; ja sen jälkeen kun on lisätty 5 13 ml 1-norm. suolahappoa, lämmitetään kiehuttaen 48 tun tia. Jäähdyttämisen jälkeen päällä oleva liuos suodatetaan ja jäännöstä sekoitetaan useaan kertaan etanolin kanssa. Yhdistetyt etanoliliuokset haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä ja 50 ml:aan dikloorimetaania.
10 Liuoksen pH säädetään 1-norm. suolahapolla arvoon 3,5 ja sitten liuos uutetaan useaan kertaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan natriumsulfaatil-la ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan tetrahydrofuraani/vesi-seosta 1/1 ja liuoksen pH säädetään 15 1-norm. natronlipeällä arvoon 7,5. Tetrahydrofuraani haihdutetaan pois rotaatiohaihduttimessa ja jäljelle jäänyt vesiliuos lyofilisoidaan. Raaka lyofilisaatti puhdistetaan valmisteella RP 18 (eluentti: asetonitriili/vesi 30/70). Tuotefraktioiden jäähdytyskuivauksen jälkeen saadaan 850 20 mg (48 % teoreettisesta) (+)-enantiomeerista natriumsuolaa (Esim. 1) ^-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) = 1,0 (m, 1H) ; 1,23 (d, 6H) ; 1,28 (d, 6H) ; 1,3 (m, 1H) ; 1,75 (dd, 1H) ; 1,98 (dd, 1H) ; 3,07 :Y: (s, 3H) ; 3,2-3,4 (m, 3H) ; 3,52 (m, 1H) ; 4,02 (m, 2H) ; 5,28 i 25 (dd, 1H) ; 6,17 (d, 1H) ; 7,1-7,3 (m, 4H) .
» i « i
Ominaiskierto (etanoli): [a]c0 = 24,1° (c = 1,0).
1,5 grammasta (2,6 mmoolia) diastereomeeriä B1 saa- • · · daan edellä selostetulla tavalla 800 mg (61,5 % teoreettisesta) (-)-enantiomeerista natriumsuolaa (Esim. 2).
30 Ominaiskierto (etanoli): [ a ] d° = -23,2° (c = 1,0).
• · o • « · 1 · 17 101069
Menetelmävaihtoehto B
Rasemaatin erottaminen S-(+)-fenyyliglysinolin kanssa a) Diastereomeeristen fenyyliglysinoliamidien valmistus
5 I OH OH ° CH^0H
H3co^v^y IQ SY^N/j/ diastereomeeri A2
F O CH2OH
1 OH OH V | 2 H3CO ^ 11 diastereomeeri B2 418 g (0,88 moolia) metyyli-erytro-(E)-7-[4-(4-20 fluorifenyyli) -2, 6-di-isopropyyli-5-metoksimetyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-enoaattia ja 360 g (2,6 moolia) S- ( + ) -fenyyliglysinolia liuotetaan litraan absoluuttista \ tetrahydrofuraania ja lämmitetään 96 tuntia 50 °C:ssa.
:Y: Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisätään litra • 25 vettä, liuoksen pH säädetään 5-norm. suolahapolla arvoon 4
• · 1 I
ja uutetaan 3 kertaa 400 ml:n eetterierillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 400 ml:11a kyllästettyä natrium- • · · kloridiliuosta, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdute- . . taan kuiviin rotaatiohaihduttimessa. Jäännös (500 g raaka- • ( *·**' 30 tuotetta) erotetaan ensin kahtena eränä kolonnissa (kum- •«· ' ' • « · *·] mailakin kerralla noin 1,8 kg: 11a silikageeliä) (eluentti *:1·: etikkaesteri/petrolieetteri 8/2) . Siten saadaan 350 g esi- puhdistettua raakatuotetta, joka koostuu miltei yksinomaan molemmista distereoisomeerisista amideista. Esipuhdistettu 35 raakatuote erotetaan 7 eränä, ä 50 g, silikageelikolonnis- 18 101069 sa (Buchi-kolonni, pituus 63 cm, 0 7 cm, silikageeli 20 pm, näytteenotto 100 ml:n koe-erinä.
Saanto: 195 g (38,2 % teoreettisesta) diastereomee-ria A2. Diastereomeeria B2 ei eristetty puhtaana, joskin 5 se saatiin talteen raakatuotteena huuhtelemalla kolonnit mahdollista myöhempää käyttöä varten, b) Enantiomeeripuhtaiden natriumsuolojen valmistus (Esim. 1/2) 195 g (0,34 moolia) diastereomeeripuhdasta amidia 10 A2 liuotetaan litraan pro analyysi-etanolia ja sen jälkeen kun on lisätty 1,2 litraa 1-norm. natronlipeää, lämmitetään yön ajan kiehuttaen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen päällä oleva liuos dekantoidaan pois ja öljy-mäistä jäännöstä sekoitetaan 3 kertaa 50 ml:n pro analyy-15 si-etanolierillä. Liuokset yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan vettä ja 500 ml:aan metyleenikloridia ja liuoksen pH säädetään 1-norm. suolahapolla arvoon 3,5. Sitten orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan 3 kertaa 400 ml:n erillä metyleeniklo-20 ridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan tetra-hydrofuraania ja liuos laimennetaan 500 ml: 11a vettä. Sit-: : : ten pH säädetään 1-norm. natronlipeällä arvoon 7,5, tetra- hydrofuraani imetään pois rotaatiohaihduttimessa ja jäl-l 25 jelle jäävä vesiliuos lyofilisoidaan.
• 4 · ·
Saadaan 142 g raakaa lyofilisaattia, joka suolatto-maksi tekemistä varten puhdistetaan edelleen 27 eränä, ä 5 • · g, ja 2 eränä, ä 3,5 g, RP 18-kolonnissa (pituus 40 cm, 0 . . 3 cm, Kieselgel RP 18, 30 pm, eluentti asetonitriili/vesi • · *;[;* 30 30/70) suolattomaksi. Kaikki tuotef raktiot yhdistetään, • · I.
’·* ' asetonitriili imetään pois rotaatiohaihduttimessa ja vesi- ;··: pitoinen jäännös lyof ilisoidaan.
Saanto: 102 g (62,5 % teoreettisesta)(+) -enantiomeerista natriumsuolaa (Esim. 1).

Claims (8)

19 101069
1. Menetelmä substituoidun pyridyylidihydroksihep-teenihapon valmistamiseksi, jolla on kaava (I)
5 F I OH OH O ΛΛ/“ I ro 10 h3co^^y ja sen metallisuolojen, edullisesti natriumsuolan valmis-15 tamiseksi, mahdollisesti isomeerimuodossa, tunnet-t u siitä, että [A] kun kyseessä on raseemiset tuotteet, vastaavat raseemiset esterit, joilla on kaava (II) 20 ^ A ?H T ί I JL COOR1 Ι.:'; ( (Π) i: 25 \ X JL ^ ... . N • · · • · · • · · jossa . R1 merkitsee Cj-C^-alkyyliä tai bentsyyliä, hydro- *·|-1 30 lysoidaan, tai • · Λ • · « · 101069 [B] kun kyseessä ovat stereoisomeerisesti yhtenäiset tuotteet, ensin kaavan (II) mukainen raseeminen esteri muutetaan (+)- tai (-)-enantiomeerisen amiinin kanssa, jolla on kaava (III) 5 .✓’'N rHi 1.^1 (ΠΙ) 10 nh2 jossa R2 merkitsee mahdollisesti hydroksisubstituoitua C1-C4-alkyyliä ja
15 R3 merkitsee vetyä, halogeenia, C1-C4-alkyyliä tai Cj-C4-alkoksia, vastaaviksi diastereomeerisiksi amideiksi, joilla on kaava (IV> F n2 i Π ^ JL OH OH y OV) w -AV j 25 ' ' M» » nämä diastereomeeriset amidit erotetaan kromatografioimal- • · t...§ la tai kiteyttämällä yksityisiksi diastereomeereiksi, • · · ja sen jälkeen puhtaat diastereomeeriset amidit hydro- , . lysoidaan puhtaiksi enantiomeerituotteiksi. • 1
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3R,5S- • < · V 1 (+)-natrium-erytro-(E)-7-[4-(4-fluorifenyyli)-2,6-di-iso- ·:··· propyyli-5-metoksimetyylipyrid-3-yyli] -3, 5-dihydroksihept- 6-enoaatin valmistamiseksi. 101069
3. Diastereomeeriset amidit, jotka ovat käyttökel-pisia välituotteina patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä [B] ja joilla on kaava (IV)
5 I °H OH O | SP —r3 (iv)
10 JL^ jossa R2 merkitsee mahdollisesti hydroksisubstituoitua 15 C1-C4-alkyyliä ja R3 merkitsee vetyä, C^-Q-alkyyliä, halogeenia tai C1-C4-alkoksia. M» · • · • · # • · · • · · • · I < , • · · * . « · · • · f • · · 1 · „ 101069
FI915854A 1990-12-14 1991-12-12 Menetelmä substituoidun pyridyylidihydroksihepteenihapon ja sen metall isuolojen valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet FI101069B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4040026 1990-12-14
DE4040026A DE4040026A1 (de) 1990-12-14 1990-12-14 Substituierte pyridyl-dihydroxy-heptensaeure und deren salze
IT002125A ITMI912125A1 (it) 1991-07-31 1991-07-31 Acidi piridil-diidrossi-eptenoici sostituiti e loro sali
ITMI912125 1991-07-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI915854A0 FI915854A0 (fi) 1991-12-12
FI915854A7 FI915854A7 (fi) 1992-06-15
FI101069B true FI101069B (fi) 1998-04-15

Family

ID=25899340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI915854A FI101069B (fi) 1990-12-14 1991-12-12 Menetelmä substituoidun pyridyylidihydroksihepteenihapon ja sen metall isuolojen valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5177080A (fi)
EP (1) EP0491226B1 (fi)
JP (1) JP2786363B2 (fi)
KR (1) KR100192625B1 (fi)
CN (3) CN1034073C (fi)
AT (1) ATE141261T1 (fi)
AU (1) AU652977B2 (fi)
CA (1) CA2057444C (fi)
CZ (1) CZ282642B6 (fi)
DE (1) DE59108081D1 (fi)
DK (1) DK0491226T3 (fi)
ES (1) ES2091852T3 (fi)
FI (1) FI101069B (fi)
GR (1) GR3020826T3 (fi)
HU (2) HU221293B1 (fi)
IE (1) IE75691B1 (fi)
IL (1) IL100327A (fi)
LU (1) LU90230I2 (fi)
MY (1) MY107492A (fi)
NL (1) NL970033I1 (fi)
NO (2) NO177140C (fi)
NZ (1) NZ240946A (fi)
PL (1) PL169757B1 (fi)
PT (1) PT99776B (fi)
SK (1) SK280115B6 (fi)

Families Citing this family (245)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine
DE4309553A1 (de) * 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
EP0705837B1 (en) * 1994-09-06 2002-08-07 Ube Industries, Ltd. Preparation of 3-Oxy-5-oxo-6-heptenoic acid derivatives
CZ333698A3 (cs) 1996-04-16 1999-01-13 Bayer Ag D-mannitol a způsob jeho přípravy
DE19627420A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine
DE19714343A1 (de) 1997-04-08 1998-10-15 Bayer Ag Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen
US8679534B2 (en) * 1997-12-12 2014-03-25 Andrx Labs, Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
WO1999067809A1 (en) 1998-06-24 1999-12-29 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
DE19858789A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin und Fibraten
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2001078721A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Aβ42 LOWERING AGENTS
US20020013334A1 (en) * 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
US20030162829A1 (en) * 2000-10-06 2003-08-28 George Kindness Combination of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
US6534540B2 (en) 2000-10-06 2003-03-18 George Kindness Combination and method of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
CA2424060A1 (en) * 2000-10-12 2003-03-31 Nissan Chemical Industries, Ltd. Preventives and remedies for complications of diabetes
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
WO2002050036A1 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of cerivastatin sodium
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
ATE318272T1 (de) 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
JP2004526778A (ja) * 2001-04-18 2004-09-02 ジェンザイム コーポレーション 脂肪族ポリアミンを用いるｘ症候群の処置方法
US20040092565A1 (en) * 2001-07-25 2004-05-13 George Kindness Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin
US7122143B2 (en) 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
HUP0700151A2 (en) * 2001-10-18 2007-05-29 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
EP1465882B1 (en) * 2001-12-21 2011-08-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Hetrocyclic modulators of nuclear receptors
US7998986B2 (en) * 2001-12-21 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
DE10216967A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde
US20050113577A1 (en) * 2002-04-16 2005-05-26 Karki Shyam B. Solid forms of slats with tyrosine kinase activity
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
EP1504525A2 (de) * 2002-05-14 2005-02-09 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum erzeugen eines sendesignals
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
WO2003103632A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
US20060062862A1 (en) * 2002-07-23 2006-03-23 Bernd Haber Cholesterol-reducing agent made of dietary fibre and cholesterol-reducing substances
UA79300C2 (en) 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
ATE469645T1 (de) * 2002-10-23 2010-06-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
ATE407670T1 (de) 2002-12-20 2008-09-15 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
DE10261061A1 (de) * 2002-12-24 2004-07-15 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
US20040186046A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
US20040254238A1 (en) * 2003-04-07 2004-12-16 Osteoscreen Bone growth stimulation with NO/statin and other NO modulating combinations
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
JP2007524619A (ja) * 2003-06-18 2007-08-30 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フルバスタチンナトリウム結晶型、その調製方法、これを含有する組成物、およびその使用法
EP1651195A4 (en) * 2003-07-11 2007-10-03 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
AU2004266740B2 (en) 2003-08-21 2010-08-26 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2537271A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
CN100438872C (zh) * 2003-08-29 2008-12-03 兴和株式会社 2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-n-[2,4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制药用途
US20050171207A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Myriad Genetics, Incorporated Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders
US7674913B2 (en) * 2003-11-12 2010-03-09 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
TW200526596A (en) * 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
EP1722780A4 (en) * 2003-11-26 2008-12-17 Univ Duke METHOD FOR PREVENTING OR TREATING GLAUCOMA
EP1689723B1 (en) * 2003-12-02 2011-04-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
CA2645396A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US20070161700A1 (en) * 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
EP1563837A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent
US8309574B2 (en) * 2004-02-25 2012-11-13 Kowa Company, Ltd. Nuclear transfer promoter for Rac protein and method of screening the same
WO2005079847A1 (ja) 2004-02-25 2005-09-01 Kowa Company, Ltd. Cdc42タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
EP1745180A1 (en) * 2004-04-29 2007-01-24 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
WO2005115380A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-08 Dexcel Pharma Technologies Ltd Localized controlled absorption of statins in the gastrointestinal tract for achieving high blood levels of statins
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US20070021346A1 (en) * 2005-05-26 2007-01-25 Ewing William R N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2006017292A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7179916B2 (en) * 2004-07-13 2007-02-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
JP2008516890A (ja) * 2004-08-06 2008-05-22 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 新規なフェノフィブラート製剤および関連治療方法
US7642287B2 (en) * 2004-08-06 2010-01-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006045008A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Cargill, Incorporated Meat having increased level of hdl
WO2006054307A2 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
EP1827421B1 (en) 2004-12-09 2017-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Estrogen receptor modulators
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7361766B2 (en) 2005-01-12 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
TWI353981B (en) 2005-02-22 2011-12-11 Teva Pharma Preparation of rosuvastatin
US20070293535A1 (en) * 2005-02-24 2007-12-20 Kowa Company, Ltd. Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame
SI1855674T1 (sl) 2005-03-02 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Sestavek za inhibicijo katepsina k
EP1863449A2 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
JP2009502807A (ja) * 2005-07-22 2009-01-29 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態
AU2006275694A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
CA2617805A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel formulations comprising fenofibrate and a statin, and related methods of treatment
EP1805148A2 (en) * 2005-08-16 2007-07-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
EP1919393A2 (en) * 2005-09-01 2008-05-14 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
WO2007035395A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and hmg coa reductase inhibitors
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US7488725B2 (en) 2005-10-31 2009-02-10 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20070238669A1 (en) * 2006-01-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
MX2008013304A (es) 2006-04-20 2008-10-27 Amgen Inc Compuestos de peptido 1 tipo glucagon.
US7659281B2 (en) * 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
EP2021014A1 (en) * 2006-05-26 2009-02-11 Brystol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2079448A2 (en) * 2006-10-10 2009-07-22 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Improved release of statins in the intestine
US20080118572A1 (en) * 2006-10-10 2008-05-22 Harold Richard Hellstrom Methods and compositions for reducing the risk of adverse cardiovascular events associated with the administration of artificial blood
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
TWI407955B (zh) 2007-03-29 2013-09-11 Kowa Co 高脂血症之預防及／或治療劑
JP2010524953A (ja) 2007-04-17 2010-07-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 縮合ヘテロ環１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
WO2008144346A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation
KR20100031528A (ko) 2007-06-01 2010-03-22 더 트러스티즈 오브 프린스턴 유니버시티 숙주세포 대사경로의 조절을 통한 바이러스 감염 치료
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
CN101808995A (zh) * 2007-07-27 2010-08-18 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
EP2209780B1 (en) 2007-11-01 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and/or nf- kappa b activity and use thereof
US20090163452A1 (en) * 2007-12-20 2009-06-25 Schwartz Janice B Compositions and methods for lowering serum cholesterol
PT2222636E (pt) 2007-12-21 2013-07-16 Ligand Pharm Inc Moduladores seletivos de recetores de andrógeno (sarms) e suas utilizações
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
CA2756786A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
US8470805B2 (en) * 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
CA2761934C (en) 2009-05-28 2018-01-09 Exelixis Patent Company Llc Substituted 1-(biphenyl-4-yl)-2-benzyl-4-hydroxyalkyl-1h-imidazole compounds and their use as lxr modulators
EP2488028B1 (en) 2009-10-14 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
CN105193761B (zh) 2009-11-13 2019-12-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 双层片剂
US20120294936A1 (en) 2009-11-13 2012-11-22 Astrazeneca Uk Limited Reduced mass metformin formulations
CN102740839B (zh) 2009-11-13 2015-05-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 立即释放片剂
AR079336A1 (es) * 2009-12-11 2012-01-18 Irm Llc Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9)
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
ES2559209T3 (es) 2010-04-14 2016-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Nuevos activadores de la glucocinasa y métodos de uso de los mismos
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
EP2571860A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl benzoylamides
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN103153288B (zh) 2010-07-09 2017-02-15 詹姆斯·特林卡·格林 用于包括瑞格列净的短半衰期药物的组合立即/延迟释放递送系统
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
TW201219037A (en) 2010-10-06 2012-05-16 Univ Tokyo Prophylactic and/or therapeutic agent against lymphedema
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2828343A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 The Scripps Research Institute Edn3-like peptides and uses thereof
AR088728A1 (es) 2011-03-25 2014-07-02 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de lxr como prodroga de imidazol
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
KR101466617B1 (ko) 2011-11-17 2014-11-28 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제
WO2013102193A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Trustees Of Tufts College Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses
US8729092B2 (en) * 2012-09-24 2014-05-20 Terence J. Scallen Rosuvastatin enantiomer compounds
CN105050598B (zh) 2012-09-28 2018-04-27 默沙东公司 作为erk抑制剂的新型化合物
UA117574C2 (uk) 2012-11-20 2018-08-27 Лексікон Фармасьютікалз, Інк. Інгібітори котранспортера натрій-глюкози 1
RS56680B1 (sr) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za lečenje kancera
US8846657B2 (en) 2012-12-20 2014-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
CN105209039B (zh) 2013-03-15 2018-06-22 百时美施贵宝公司 Lxr调节剂
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
EP3055314B1 (en) 2013-10-08 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
ES2864079T3 (es) 2014-05-30 2021-10-13 Pfizer Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de andrógenos
WO2016044021A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
WO2016138306A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of coronary artery disease
JP2018515082A (ja) 2015-04-30 2018-06-14 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 代謝障害を処置するための抗ａｐ２抗体及び抗原結合剤
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
CN110869051A (zh) 2017-05-30 2020-03-06 小利兰·斯坦福大学托管委员会 对神经炎症性疾病的治疗
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US11098059B2 (en) 2017-11-08 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033285A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CA3108388A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
KR20210065974A (ko) 2018-09-26 2021-06-04 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2h-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 결정질 형태 및 그의 합성 방법
RS66416B1 (sr) 2019-01-18 2025-02-28 Astrazeneca Ab 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-on kao inhibitor pcsk9 i metode njegove primene
MX2021012690A (es) 2019-04-19 2022-01-31 Ligand Pharm Inc Formas cristalinas y metodos para producir formas cristalinas de un compuesto.
JP7589247B2 (ja) 2019-12-17 2024-11-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤
EP4076460B1 (en) 2019-12-17 2026-01-21 Merck Sharp & Dohme LLC 1,4-dihydro-2h-spiro[isoquinoline-3,4'-piperidine derivatives as prmt5 inhibitors for the treatment of cancer
WO2021126728A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders
TW202545529A (zh) 2024-02-05 2025-12-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 組合療法
WO2025196155A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2025196153A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
TW202539678A (zh) 2024-03-20 2025-10-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｐｃｓｋ９抑制劑及其使用方法
WO2025238159A1 (en) 2024-05-16 2025-11-20 Astrazeneca Ab Combination therapy comprising azd0780 and ezetimibe

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
FI90236C (fi) * 1987-07-10 1994-01-10 Hoechst Ag Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
NZ230121A (en) * 1988-08-29 1993-08-26 Squibb & Sons Inc Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels

Also Published As

Publication number Publication date
EP0491226A1 (de) 1992-06-24
KR100192625B1 (en) 2002-02-19
HU221293B1 (en) 2002-09-28
GR3020826T3 (en) 1996-11-30
CS360291A3 (en) 1992-06-17
IE914350A1 (en) 1992-06-17
HU211695A9 (en) 1995-12-28
HU913945D0 (en) 1992-02-28
PT99776B (pt) 1999-05-31
SK280115B6 (sk) 1999-08-06
HK1004552A1 (en) 1998-11-27
CN1113485A (zh) 1995-12-20
EP0491226B1 (de) 1996-08-14
NZ240946A (en) 1993-09-27
CN1329888A (zh) 2002-01-09
NO177140C (no) 1995-07-26
IL100327A (en) 1995-12-08
CA2057444A1 (en) 1992-06-15
HUT61282A (en) 1992-12-28
CZ282642B6 (cs) 1997-08-13
MY107492A (en) 1995-12-30
NO914696L (no) 1992-06-15
DE59108081D1 (de) 1996-09-19
CN1062350A (zh) 1992-07-01
DK0491226T3 (da) 1997-01-06
JPH04308573A (ja) 1992-10-30
ES2091852T3 (es) 1996-11-16
NL970033I1 (nl) 1997-10-01
IE75691B1 (en) 1997-09-10
LU90230I2 (fr) 1998-05-18
US5177080A (en) 1993-01-05
NO914696D0 (no) 1991-11-29
ATE141261T1 (de) 1996-08-15
PT99776A (pt) 1992-11-30
NO1998025I1 (no) 1998-10-22
CA2057444C (en) 1998-05-26
KR920012035A (ko) 1992-07-25
AU8961591A (en) 1992-06-18
CN1034073C (zh) 1997-02-19
NO177140B (no) 1995-04-18
JP2786363B2 (ja) 1998-08-13
PL292764A1 (en) 1992-08-24
AU652977B2 (en) 1994-09-15
PL169757B1 (pl) 1996-08-30
FI915854A7 (fi) 1992-06-15
CN1092641C (zh) 2002-10-16
FI915854A0 (fi) 1991-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI101069B (fi) Menetelmä substituoidun pyridyylidihydroksihepteenihapon ja sen metall isuolojen valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet
FI94339B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US20120029208A1 (en) Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
JP2000204070A (ja) 新規なアリールエテニレン誘導体及びその製法
WO2011086584A2 (en) Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
KR950001633B1 (ko) 콜레스테롤 합성 저해용 옥타히드로 나프탈렌 옥심 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 조성물
JPH021478A (ja) 二置換ピリジン類
JPH0136471B2 (fi)
AU2001230192B2 (en) Method for the enzymatic resolution of the racemates of aminomethyl-aryl-cyclohexanol derivatives
US5011854A (en) Hydroxamic acid derivatives and use thereof in combatting lipoxygenase-mediated diseases
KR20010022204A (ko) 신경세포 분화 촉진작용을 가진 신규 화합물
NO175637B (fi)
JP3187905B2 (ja) ラセミおよび光学活性１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸およびその前駆体の製造方法
Acemoglu et al. A New and Efficient Synthesis of the HMG‐CoA Reductase Inhibitor Pitavastatin
RU2026290C1 (ru) 3r,5s-(+)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6- диизопропил-5-метоксиметил-пирид-3-ил]-3,5- диоксигептеновая кислота в эритро-(e)-конфигурации в виде физиологически переносимой соли металла в качестве ингибитора биосинтеза холестерина
US8546114B2 (en) Processes for the preparation of optically active cyclopentenones and cyclopentenones prepared therefrom
JPH0354103B2 (fi)
JP4652577B2 (ja) 光学活性な３，３，３−トリフルオロメチル−２−アルキルプロピオン酸誘導体の製造方法
US20170158733A1 (en) Process for the preparation of ramipril
HK1004552B (en) Substituted pyridyl-dihydroxyheptenoic acid and its salts
CA2166013A1 (en) Intermediates in the synthesis of the enantiomers of eliprodil and process for the preparation thereof
JPH0573395B2 (fi)
HU226215B1 (en) Use of microorgamisms for o-demethylating
GB2026471A (en) Dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same
JPH0424328B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L132

Extension date: 20120212