NO762802L

NO762802L -

Info

Publication number: NO762802L
Application number: NO762802A
Authority: NO
Inventors: R A Appleton; K Brown
Original assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1975-08-14
Filing date: 1976-08-12
Publication date: 1977-02-15
Also published as: FR2320739A1; FI762210A; SE7609102L; ES450670A1; DE2635646A1; LU75600A1; IL50177A0; BE844884A; NL7609024A; JPS5225778A; DK365976A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av

nye terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel:

hvor Ra er alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylcykloalkyl, fenyl eller alkylfenyl, Rx er hydrogen eller alkyl, og Rb er hydrogen eller halogen, samt farmasøytisk akseptable derivater derav.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles disse nye forbin-

delser med formel I ved

a) omsetning av en forbindelse med formelen:

hvor Ra, Rb og Rx har den ovenfor angitte betydning,

med hydroksylamin, eller

b) hydrolyse av en forbindelse av formel I hvor -COOH-gruppen

er erstattet med en gruppe D, hvor D er en gruppe som kan hydrolyseres til en -COOH-gruppe,

og, om ønsket eller nødvendig, omdannelse av forbindelsen med

formel I til et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, eller vice versa.

Metoden a) kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en lavere alknol slik som etanol. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området 0-40°C, f.eks. ca. 20°C. Hydroksylamin kan fremstilles separat og tilsettes til reaksjonsblandingen eller kan utvikles in situ, f.eks. ved alkalisering av et hydroksylamin-hydrohalogenid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under vesentlig vannfrie betingelser .

I metode b) kan gruppe D f.eks. være en ester-, amid- eller nitril-gruppe, som kan hydrolyseres til en -COOH-gruppe. Hydrolysen kan utføres under anvendelse av konvensjonell teknikk, f.eks. under milde sure eller fortrinnsvis milde basiske betingelser, f.eks. under anvendelse av natriumkarbonat, natriumhydroksyd eller natriumbikarbonat. Hydrolysen kan utføres ved en temperatur i området 25-120°C, avhengig av de benyttede forbindelser.

Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen:

hvor Rb og Rx har den ovenfor angitte betydning, og R er hydrogen eller en alkoholrest, med en forbindelse med formelen: hvor R og Ra har den ovenfor angitte betydning, under slike betingelser som vanligvis benyttes i lignende reaksjoner, for dannelse av en forbindelse med formelen:

hvor R, Ra, Rb og Rx har den ovenfor angitte betydning, ringslutning av forbindelsen med formel V for dannelse av en

forbindelse med formelen:

hvor R, Ra, Rb og Rx har den ovenfor angitte betydning, og selektiv hydrogenering av forbindelsen med formel VI for fjer- - ning av dobbeltbindingen mellom 2- og 3-karbonatomene hvortil Ra og R^er bundet.

Forbindelser med formel III kan fremstilles fra kjente forbindelser under anvendelse av i og for seg kjent teknikk, f.eks. ved bruk av Friedel-Crafts reaksjonsbetingelser og omsetning av acetylklorid med en forbindelse med formelen:

hvor R, Rb og Rx har den ovenfor angitte betydning, og, om nødvendig, hydrolysering av det resulterende produkt.

Forbindelser med formel I hvori -COOH-gruppen er erstattet med en gruppe D og mellomprodukter for dette formål, kan fremstilles ved metoder analoge med metoden a) og metoder for fremstilling av utgangsmaterialer for metode a).

Forbindelser med formel II hvori Ra er alkyl eller fenyl, er beskrevet i belgisk patent nr. 826.765.

Det tilveiebringes også nye forbindelser med formel II samt farmasøytisk akseptable derivater derav, hvori Ra er cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylcykloalkyl og alkylfenyl.

Slike forbindelser har de samme anvendelser ved samme dosering og i samme preparater som forbindelsene med formel I.

Forbindelser med formel VII er enten kjente eller

kan fremstilles fra kjente forbindelser under anvendelse av i —• og for seg kjent teknikk.

Forbindelser med formel I og deres mellomprodukter kan isoleres og renses på kjent måte, f.eks. ved krystallisering. De forbindelser med formel I som er sure, kan renses ved omdannelse til et egnet, eksempelvis et amin, salt; omkrystallisering av saltet og innvinning av den frie syren ved behandling av saltet med en egnet syre.

Farmasøytisk akseptable derivater av forbindelser

med formel I omfatter farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav. Egnede salter omfatter ammonium-, alkalimetall-(f.eks. natrium, kalium og litium) og jordalkalimetall-salter (f.eks. kalsium eller magnesium), og salter med egnede organiske baser, f.eks. salter med lavere alkylaminer slik som metylamin eller etylamin, med substituerte lavere alkylaminer, f.eks. hydroksysubstituerte alkylaminer, eller med enkle monocykliske nitrogen-heterocykliske forbindelser, f.eks. piperidin og morfolin. Egnede estere omfatter enkle estere avledet fra alkoholer inneholdende opp til og til og med 10 karbonatomer, f.eks. lavere alkylestere. Estrene kan fremstilles på kjent måte, f.eks. ved forestring, transforestring eller omsetning med syren eller et salt derav med en passende forbindelse inneholdende en avspaltnihgsgruppe. Saltene kan fremstilles ved alkalisering av den frie syre, basisk hydrolyse av en ester eller ved en metateseprosess. Amidene kan fremstilles ved omsetning av en tilsvarende ester, f.eks. en laverealkylester,. med ammoniakk eller med et passende amin, f.eks. et mono- eller di-alkyl Cl - 6 amin.

Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable derivater derav er nyttige på grunn av deres farmakologiske aktivitet hos dyr. Forbindelsene er spesielt nyttige som anti-inflammatoriske midler, hvilket indikeres ved den carragenin-induserte ødem-test hos rotter (CA. Winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol. bind 111, side 544, 1962). Forbindelsene har derfor spesiell nyttevirkning ved behandling av smertefull inflammasjon i leddene og de periartikulære vev slik som forekommer ved rheumatoid arthritis, Stil's sykdom, osteoarthritis, forskjellige typer av ikke-spesifikke inflammatoriske eller rheumatiske tilstander som påvirker det fiber-muskulære vev og forbindelses-vev, samt rheumatisk feber og tilhørende ettersykdommer. I de tilfeller hvori de ovenfor omtalte tilstander inkluderer smerte, pyrexia og pruritis i forbindelse med inflammasjon, indikeres de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser for lindring av

disse assosiative tilstander samt for den prinsipale tilstand.

For de ovenfor omtalte anvendelser vil den admini-strerte dose naturligvis variere med den benyttede forbindelse, administrasjonsmåte og ønsket behandling. Tilfredsstillende resultater oppnås imidlertid vanligvis når forbindelsene admini-streres i daglige doser på fra ca. 0,1 mg til ca. 20 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis gitt i oppdelte doser 1-4 ganger daglig eller i en form som gir forlenget frigjøring. For mennesker er den totale daglige dose i området fra ca. 7,0 mg til ca. 1400 mg og enhetsdoseringer egnet for oral administrasjon omfatter fra ca. 2,0 - ca. 1400 mg av forbindelsen blandet med en fast eller flytende farmasøytisk bærer eller fortynnings-middel.

Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable derivater derav kan anvendes alene eller i form av passende medisinske preparater for enteral, parenteral eller topisk administrasjon. De nye forbindelser kan således opparbeides med uorganiske eller organiske,. farmasøytisk akseptable hjelpemid-ler, fortynningsmidler eller bærere. Eksempler på slike hjelpe-midler, fortynningsmidler og bærere er: for tabletter og drageer: laktose, stivelse, talk, stearinsyrej for kapsler, vinsyre eller laktose; for injiserbare oppløsninger: vann, alkoholer, glycerin, vegetabilske oljer; for suppositorier: naturlig forekommende eller herdede oljer eller vokser. Det er foretrukket at preparatet er i en form som er egnet for oral administrasjon. Det er også foretrukket at preparatet inneholder opp til 50 % og helst opp til 25 vekt-% av forbindelsen med formel I, eller av et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.

Noen av forbindelsene med formel I har et eller

flere asymmetriske karbonatomer og kan derfor eksistere i form av to eller flere (avhengig av antall asymmetriske karbonatomer) optiske isomere, eller en rasemisk eller annen blanding av slike isomerer. De forskjellige optiske isomerer kan oppløses, helt eller delvis, under anvendelse av konvensjonell teknikk, f.eks. dannelse av et salt eller amid av en sur forbindelse av formel I med en optisk aktiv base, f.eks. cinchonidin, fraksjonert - krystallisering av saltet eller amidet og etterfølgende regene-rering av den frie syre.

Det er foretrukket at hver at gruppene Ra og Rx inneholder opp til og inklusive 1,0 og fortrinnsvis opp til og inklusive 6 karbonatomer. Spesielt er det foretrukket at gruppen Ra omfatter en kjede med 2 karbonatomer, idet en slik kjede eventuelt er substituert med en alkylgruppe på atomet tilstø-tende kromanonkjernen. Når Ra inneholder eller består av en alkylgruppe, er det foretrukket at alkylgruppen inneholder 1-6 karbonatomer. Når Ra inneholder eller består av en cykloalkyl-gruppe, er det foretrukket at cykloalkylgruppen inneholder 4-7 karbonatomer i ringen. Gruppen Ra kan således være rett eller - forgrenet alkyl C 1-4. Spesielle eksempler på Ra som kan nevnes er metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, cyklopéntyl, etylcyklo-pentyl, cyklopentylmetyl og benzyl. Det er foretrukket at gruppen Rx inneholder 1 eller 2 karbonatomer, f.eks. at den har betydningen metyl. Det er foretrukket at gruppen Rb er hydrogen eller klor. Når Rb er halogen, er det foretrukket at den fore-ligger i 8-stillingen.

Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av følgende eksempler.

Eksempel 1

2-(2,3-dihydro-2-etyl-4-hydroksyimino-4H-l-benzopyran-6-yl)-. propionsyre

Hydroksylamin hydroklorid (8,4 g, findelt og tørket over fosforpentoksyd) ble oppløst i tørr etanol (150 ml).

Til denne oppløsning ble det tilsatt kaliumhydroksyd (6,6 g, findelt) i tørr etanol (50 ml), og blandingen ble omrørt i 15 min. Det utfelte kaliumklorid ble fjernet ved filtrering og filtratet tilsatt til 2-(2,3-dihydro-2-etyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6-yl)propionsyre (6,9 g) oppløst i tørr etanol (30 ml).

Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur.i 24 timer og en ytterligere mengde hydroksylamin (fremstilt som angitt ovenfor fra hydroksylaminhydroklorid (2,1 g) og kaliumhydroksyd (1,7 g)) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Mesteparten av etanolen ble fjernet i vakuum og resten oppløst i vann (500 ml) og vasket med eter (2 x 200 ml - kassert). Den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre, mettet med salt og ekstrahert med eter

(4 x 100 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket med salt-oppløsning (2 x 100 ml), tørket (Na2SO^) og konsentrert i vakuum, hvilket ga det urene produkt som ble omkrystallisert fra etyl-

acetat til den ovenfor angitte ønskede forbindelse: 3,19 g, smp. 168-169°C.

Eksempel 2

Følgende forbindelser kan fremstilles under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1 og det passende utgangs-materiale.

(a) 2-( 2, 3- dihydro- 4- hydroksyimino- 2-( 1- metyletyl)- 4H- 1-benzopyran- 6- yl)- propionsyre

Smp. 137-138°C

(b) 2-( S- klor- 2, 3- dihydro- 2- etyl- 4- hydroksyimino- 4H- l-benzopyran- 6- yl) propionsyre

Smp. 210-211°C.

Eksempel 3 2-( 2- cyklopentyl- 2, 3- dihydro- 4- hydroksyimino- 4H- l- benzopyran-6- yl) propionsyre 2-(2-cyklopentyl-2,3-dihydro-4-okso-4H-l-benzopyran-6-yl)propionsyre (6,6 g, 0,025 mol) ble oppløst i metanol (50 ml) og vanfritt natriumacetat (4,2 g, 0,051 mol) ble tilsatt. Hydroksylaminhydroklorid (1,75 g, 0,025 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 20°C i 18 timer. Produktet ble helt i fortynnet saltsyre (100 ml) og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket med vann (2 x 50 ml), saltoppløsning (100 ml) og tørket over MgSO^. Inndampning av oppløsningsmidlet ga et blekgult fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat og dette ga den ønskede forbindelse (5,66 g) smp. 146-149°C.

Eksempel 4

2-( 2, 3- dihydro- 2- etyl- 4- hydroksyimino- 4H- l- benzopyran- 6- yl)-propionsyre

Etyl-2-(2,3-dihydro-2-etyl-4-hydroksyimino-4H-l-benzopyran-6-yl)propionat (10 g) ble omrørt i en blanding av etanol (150 ml) og 10 % vandig natriumhydroksyd (50 ml) i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Etanolen ble fjernet i vakuum og vann (200 ml) tilsatt til resten. Den vandige blanding ble vasket med eter og den vandige fase surgjort med konsentrert saltsyre. Den sure oppløsning ble deretter mettet med salt og ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De kombinerte eterekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet, hvilket ga en brun olje. Denne olje ble krystallisert fra etylacetat hvilket ga et lysebrunt fast stoff (etter trekullbehandling) og dette stoff ble deretter oppslemmet to ganger med eter (100 ml) hvilket ga et hvitaktig fast stoff. Ytterligere omkrystallisering (3 ganger) fra etylacetat ga den rene ønskede forbindelse, smp. 168-169°C.

Eksempel 5

I den carragenin-induserte ødem-test hos rotter

(C A Winter et al. Proe. Soc. Exp. Biol. Bol. III, side 544, 1962), har forbindelsene følgende ED3Q-verdier i mg/kg:

Eksempel 6

Følgende toksisitetsforsøk ble utført med de neden-for angitte resultater, idet forbindelsene ble administrert til dyrene oralt i hvert tilfelle.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen:

hvor Ra er alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylcykloalkyl, fenyl eller alkylfenyl, Rx er hydrogen eller alkyl, og Rb er hydrogen eller halogen, samt farmasøytisk akseptable derivater derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med formelen:

hvor Ra, Rb og Rx har den ovenfor angitte betydning, omsettes med hydroksylamin, eller b) en forbindelse med formel I hvor -COOH-gruppen er erstattet med en gruppe D, hvor D er en gruppe som kan hydrolyseres til en -COOH-gruppe, hydrolyseres, og, om ønsket eller nødvendig, omdannelse av forbindelsen med formel I til et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, eller vice versa.

2. Fremgangsmåte ifølge krav l(a), karakterisert ved at reaksjonen utføres i et oppløsnings- middel som er inert under reaksjqnsbetingelsene, ved en temperatur på fra 0-40°C.

3. Fremgangsmåte ifølge krav l(a) eller 2, karakterisert ved at reaksjonen utføres under vannfrie betingelser.

4. Fremgangsmåte ifølge krav l(b), karakterisert ved at gruppen D er en ester, amid- eller nitril-gruppe, og at hydrolysen utføres under milde, sure eller milde basiske betingelser.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at hver av gruppene Ra og Rx inneholder opp til og inklusive 10 karbonatomer .

6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at Ra er alkyl med 1-6 karbonatomer eller cykloalkyl med 4-7 karbonatomer.

7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at Rx er metyl.

8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at Rb er hydrogen eller klor.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelsen 2-(2,3-dihydro-2-etyl-4-hydroksyimino-4H-l-benzopyran-6-yl)propionsyre.