NO147273B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksadien-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksadien-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO147273B
NO147273B NO793267A NO793267A NO147273B NO 147273 B NO147273 B NO 147273B NO 793267 A NO793267 A NO 793267A NO 793267 A NO793267 A NO 793267A NO 147273 B NO147273 B NO 147273B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ether
general formula
phenyl
mol
methyl
Prior art date
Application number
NO793267A
Other languages
English (en)
Other versions
NO793267L (no
NO147273C (no
Inventor
Peter M Mueller
Rudolf Pfister
Rene Urban
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO793267L publication Critical patent/NO793267L/no
Publication of NO147273B publication Critical patent/NO147273B/no
Publication of NO147273C publication Critical patent/NO147273C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/225—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C07C47/238—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksadien-derivater med den generelle formel
hvori R<1> betyr hydrogen eller metyl, R<2> hydrogen, metyl eller etyl, R<3> metyl eller etyl og R<4> hydrogen eller metyl, hvorved minst en av restene Ri og R 4 betyr hydrogen, (inklusive de optisk aktive antipoder av sådanne forbindelser, som har et asymmetrisk karbonatom),
samt syreaddisjonssalter derav.
Cykloheksadien-derivatene med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) omsetter bifenyl i nærvær av litium eller kalsium og ammoniakk med en forbindelse med den generelle formel
(eventuelt i form av en optisk antipode og/eller
12 3 4 syreaddisjonssalter), hvor R , R , R og R har de ovenfor nevnte betydninger, og X står for en lett
avspaltbar gruppe,
eller
b) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R og R<4> har de ovenfor nevnte betydninger, under reduserende betingelser med et amin med den generelle formel hvor R<2> og R<3> har de ovenfor nevnte betydninger, eller c) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R<1> og R4 har de ovenfor nevnte betydninger, og X står for en lett avspaltbar gruppe
med et amin med formelen IV, eller
d) reduserer en forbindelse med den generelle formel
hvor R , R og R har de ovenfor nevnte betydninger,, eller e.) N-alkylerer tilsvarende en forbindelse med den generelle formel 1 4 hvor R -og R har ovenfor nevnte betydninger, eller en 2 1 forbindelse med formel I hvor R betyr hydrogen og R , 3 6
R og R har foran nevnte betydning,
hvorpå man, hvis ønsket, oppspalter et erholdt racemat i de optisk aktive antipoder og overfører et erholdt produkt om ønsket i et syreaddisjonssalt.
Omsetningen ifølge variant a) ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse skjer hensiktsmessig i et løsningsmiddel, såsom eter, tetrahydrofuran, monoglym, diglym eller dioksan, og ved en temperatur mellom -80° og -30°C. Som avgangsgruppe X kommer f.eks. brom, jod, mesyl eller tosyl, og spesielt klor, i betraktning.
Omsetningen ifølge variant b) ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse skjer fortrinnsvis i nærvær av et løsnings-middel, f.eks. en lavere alkanol, som metanol, etanol og isopropanol, og ved en temperatur mellom -10° og 50°C. Som reduksjonsmidler kommer borhydrider, som Na-cyanborhydrid eller natriumbor-hydrid i betraktning.
Omsetningen ifølge variant c) ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse skjer fortrinnsvis i et inert organisk løs-ningsmiddel som f.eks. toluen, benzen, xylen, monoglym eller diglym, og ved en temperatur mellom 120 og 180°C. Fortrinnsvis ut-føres omsetningen under trykk, f.eks. 10-40 atmosfærer. Som avgangsgruppe X kommer spesielt mesyl blant de ovenfor nevnte i betraktning.
For fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I med R<1> = hydrogen ifølge variant d) ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kommer reduksjonsmidler som meget reaktive komplekse hydrider, som litiumaluminiumhydrid og DIBAH i betraktning. Re-duksjonen skjer fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk løs-ningsmiddel, som eter, tetrahydrofuran, monoglym, diglym eller toluen, samt ved en temperatur mellom 0 og 100°C.
N-alkyleringen ifølge variant e.) ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan f.eks. skje med et alkyleringsmiddel, som et alkyl-halogenid eller et dialkylsulfat. På den andre side kan alkyleringen også foretas reduktivt, f.eks. med formaldehyd og maursyre eller ved acylering og reduksjon, f.eks. med litiumalumium-hydrid.
De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med den generelle formel II er - såfremt de er racemiske eller ikke kirale - kjente eller kan fremstilles analogt med fremstillingen av kjente representanter.
Salter, f.eks. hydrokloridene, av optisk aktive forbindelser med formel II kan f.eks. erholdes når man omsetter optisk aktive alko holer med den generelle formel
hvor R^-R<4> har de foran nevnte betydninger,
i form av et salt, f.eks. som hydroklorid, i metylenklorid med tionylklorid.
De optisk aktive alkoholer med formelen VIII er kjente eller kan fremstilles analogt med fremstillingen av kjente representanter .
Utgangsforbindelsene med den generelle formel III med R"1" = H kan erholdes /ved oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
4
hvor R har foran angitte betydning.
Oksydasjonen kan skje ved hjelp av svoveltrioksydpyridinkompleks i dimetylsulfoksyd (DMSO).
Utgangsforbindelsene med den generelle formel V med R<1> = H kan erholdes ved at man reduserer en ester med formelen hvor R 4betyr det samme som ovenfor, og R lavere
alkyl,
til en alkohol med formelen IX og forestrer denne.
Forbindelsene med formel X kan erholdes idet man omsetter bifenyl i nærvær av litium eller kalsium og ammoniakk med en klor-eddiksyreester med den generelle formel
hvor R betyr lavere alkyl, og R<4> har ovenfor nevnte betydning. Utgangsforbindelser med formelen III med R<1> = metyl kan erholdes fra utgangsforbindelsene med formel III med R^ = H, f.eks. ved at man behandler sistnevnte med metylmagnesiumjodid eller -bro-mid, og oksyderer opp de dannete forbindelser med formel
hvor R<4> har samme betydning som forut,
med svoveltrioksydpyridinkompleks i DMSO til utgangsforbindel-sen med formel III med R"'" = metyl. Alkoholer med den generelle formel XII kan forestres til utgangsforbindelsene med den generelle formel V med R = metyl.
Utgangsaminene med den generelle formel IV er kjente.
Utgangsaminene med den generelle formel VI med R"*" = H kan erholdes ved at man omsetter bifenyl i nærvær av litium eller kalsium og ammoniakk med en forbindelse med den generelle formel
og reduserer det erholdte nitril med den generelle formel
hvor R<4> har den forut angitte betydning,
med f.eks. litiumaluminiumhydrid.
Aminene med formel VI kan også fremstilles ved at man omsetter.-en forbindelse med formel V med ammoniakk.
Utgangsamidene med den generelle formel VII kan f.eks. erholdes idet man omsetter bifenyl i nærvær av litium eller kalium og ammoniakk med et amid med den generelle formel
hvor R^o , R 3 og R 4 har de forut angitte betydninger .
Sluttprodukter som dannes med formel I i form av racemater kan oppspaltes etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved race-matspaltning med optisk aktive syrer, i antipodene.
Forbindelser med formel I kan ved behandling med uorganiske eller organiske syrer overføres i tilsvarende salter, idet spe-sielt farmasøytisk fordragelige salter er av betydning. Eksempler på syrer som danner farmasøytisk fordragelige salter er saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosfor-syre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, askorbinsyre, maursyre, eddiksyre, ravsyre, metan-, benzen- og p-toluensulfonsyre, osv..
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er - hvilket ble påvist i den kjente "Writhing-Tesfhenh. "Kaolin-Test" - analgetisk virksomme. Deres virkningsstyrke er noe mindre enn for kodein og propoksyfen, men større enn for amino-fenazon og acetylsalicylsyre. I sammenligning med kodein og propoksyfen utmerker forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse seg dog ved mindre uønskete bivirkninger, spesielt ved mindre tendens til henh. mangel på vanedannelse. Forbind-elsene kan følgelig anvendes for bekjempelse av smerter. Dose-ringen kan varieres innen vide grenser og må selvfølgelig i hvert enkelt tilfelle tilpasses de individuelle forhold. Gene-relt vil dog ved oral administrering en enkeltdose på 100-
300 mg og en dagsdose på 400-1200 mg være passende.
Av spesiell interesse er forbindelsene med formel I med
a) R<1> = R<4> = H og R<2> R<3> = CH3 (N,N-dimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin) b)r1 =R<4> = H og R<2> = R<3><=> C2H5 (N,N-dietyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin) c) R<1> = CH3, R4 = H og R<2> = R<3> = CH3 (cx-N,N-trimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin)
hvor den under a) nevnte forbindelse er av helt spesiell interesse .
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan gies oralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, dragéer, hård- bløtgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også skje rektalt, f.eks. i form av suppositorier, lokalt eller perkutant, f.eks. i form av salver, kremer, geléer, løsninger, eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløs-ninger.
For fremstillingen av tabletter, lakktabletter, dragéer og hårdgelatinkapsler kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse samarbeides med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske éksipienter. Som slike eksipienter kan man f.eks. for tabletter, dragéer og hårdgelatinkapsler anvende melkesukker, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller salter derav, etc..
For bløtgelatinkapsler er eksipienter som f.eks. vegetabilske oljer, voks, fett, halvfaste eller flytende polyoler, etc. egnet, dog avhengig av beskaffenheten til virkstoffet er dog ved bløt-gelatinkapsler overhode ingen eksipienter nødvendige.
For fremstillingen av løsninger og siruper er eksipienter som f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose og lignende egnet.
For injeksjonsløsninger er eksipienter som f.eks. vann, alkoholer, p^olyoler, glycerin, vegetabilske oljer etc. egnet.
For suppositorier, lokale eller perkutane anvendelsesformer er eksipienter som f.eks. naturlige eller herdete oljer, voks,
fett, halvflytende eller flytende polyoler og lignende egnet.
De farmasøytiske preparater kan dertil også inneholde konserve-ringsmidler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fukte-midler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, aromati-seringsmidler, salter til forandring av det osmotiske trykk, puffere, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
I de følgende eksempler er temperaturene angitt i grader Cel-
EKSEMPEL 1
15,4 g (0,1 mol) bifenyl settes i 300 ml absolutt eter ved -33°
til 600 ml kondensert, tørr ammoniakk under røring. Deretter innføres 1,53 g (0,22 mol) litium-tråd (i ca. 2 cm lange styk-
ker, avfettet med cykloheksan) i løpet av 15 minutter og røres videre 1 time. Derpå tildryppes rask en løsning på 23,7 g (0,22 mol) 2-klor-N,N-dimetyletylamin i 100 ml absolutt eter. Man rører 20 minutter videre og opparbeider som følger: 11,8 g (0,22 mol) fast ammoniumklorid innføres, hvoretter ammoniakken fullstendig destilleres vekk. Derpå tilsettes 200 ml destillert vann og fasene skilles fra. Den vandige fasen stilles med natriumhydroksyd på pH >12 og ekstraheres to ganger med 200 ml eter. De organiske faser forenes og ekstraheres to gan-
ger med 200 ml 2 N vandig saltsyre. De saltsure ekstrakter stilles igjen på pH >12 og ekstraheres 2 ganger med 200 ml eter. Eterekstraktene tørkes med natriumklorid og med natriumsulfat, filtreres og inndampes.
Det oppstår en olje som etter to gangers kulerørdestillasjon 88-91°/0,02 Torr) gir N,N-dimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin.
Dette produkt overføres med maleinsyre som vanlig (under anvendelse av aceton som løsningsmiddel) i maleat og omkrystalliseres fra aceton/eter. N,N-dimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin-maleat (1:1) tørkes i 3 timer ved romtemperatur under høy-vakuum og gir et smeltepunkt på 130-132°.
EKSEMPEL 2
Til 300 ml kondensert, tørr ammoniakk tilsettes 23,1 g (150 mmol) bifenyl i 200 ml eter, hvoref-ter ve^ -40° 2-1 g (300 mmol) litiumtråd (ca. 2 cm lange stykker, avfettet med cykloheksan) tilsettes i løpet av 15 minutter.Deretter holdes reaksjonsblandingen i -2 timer ved koketemperatur ca. -33°). Så tilsettes ved ca. -70°
7,2 g (50 mmol) 2-klor-N,N-dimetyletylamin-hydroklorid raskt og porsjonsvis. Reaksjonsblandingen oppvarmes igjen til koketemperatur og holdes i 1/2 time ved denne temperatur. Etter etter-følgende tilsetning av ammoniumklorid, destillasjon av ammoniakken og vandig opparbeidelse får man et oljeaktig produkt.
Etter rensning ved kromatografi på den 20 ganger så store meng-
de silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/metanol : 10/1)
overføres det erholdte N,N-dimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin som beskrevet i eksempel 1 i (1:1)-maleatet.
EKSEMPEL 3
Til 600 ml tørr, kondensert ammoniakk tilsettes ved ca. -33°
under omrøring 46,1 g (0,3 mol) bifenyl i 400 ml absolutt eter. Deretter settes ved ca. -50° 4,2 g (0,6 mol) litiumtråd (ca. 2
cm lange stykker, avfettet med cykloheksan) til i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen holdes i 2 timer ved koketemperatu-ren. Deretter avkjøler man til ca. -70°, hvoretter 15,8 (0,1 mol) racemisk 2-klor-N,N,1-trimetyletylamin-hydroklorid tilsettes porsjonsvis i løpet av 10 minutter. Man oppvarmer igjen til koketemperatur (ca. -33°) og rører ved denne temperatur i 2 timer. Deretter tilsettes 32 g (0,6 mol) ammoniumklorid og ammoniakk avdestilleres. Derpå opparbeider man vandig: eterløsningen vaskes med vann. Den vandige fase innstilles med natriumhydroksydløs-
ning på pH >12 og ekstraheres ytterligere to ganger med eter. Eterfasene forenes og ekstraheres to ganger med 2 N vandig saltsyre. De sure ekstrakter innstilles igjen alkalisk og ekstrahe-
res med eter. Eterfasene tørkes, filtreres og konsentreres. Man får et oljeaktig produkt som ved den 2o-dobbelte mengde silikagel under anvendelse av metylenklorid/metanol (10:1) som løsnings-middel gir a,N,N-trimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin. Dette produkt oppløses i eter og overføres med saltsyre i hydroklorid, som omkrystalliseres fra metylenklorid/eter. Produk-
tet viser smeltepunkt 158-159°.
EKSEMPEL 4
Til 600 ml tørr, kondensert ammoniakk tilsettes ved ca. -33°
under røring 15,4 g (0,1 mol) bifenyl i 300 ml absolutt eter. Deretter innføres 1,72 g (0,25 mol) litiumtråd (ca. 2 cm lange stykker; avfettet med cykloheksan). Det etterrøres 1 time. Derpå tilsettes en løsning av 24,3 g (0,2 mol) l-dimetylamino-2-klor-propan i 100 ml absolutt eter. Det etterrøres i 20 minutter, hvor-
på man opparbeider som beskrevet i eksempel 1. Kromatografi av uttrekket som inneholder aminet ved 500 g aluminiumoksyd (akti-vitet II) med metylenklorid gir (3 ,N,N-trimetyl-l-f enyl-2 , 5-cy-
kloheksadien-l-etylamin, som overføres med etanolisk saltsyre i hydrokloridet og omkrystalliseres fra isopropanol. Produktet oppviser smeltepunktet 204-205°.
EKSEMPEL 5
Til 360 ml tørr, kondensert ammoniakk tildryppes ved ca. -33° under røring 28 g (0,18 mol) bifenyl i 300 ml absolutt eter. Man avkjøler til ca. -50°, hvorpå 2,5 g (0,36 mol) litiumtråd (ca. 2
cm lange stykker; avfettet med cykloheksan) tilsettes i løpet av 10 minutter. Deretter røres i 2 timer ved koketemperatur (ca. -33°). Deretter tilsettes ved ca. -50° 9,4 g (0,06 mol) (S)-2-klor-N,N,1-trimetyl-etylamin-hydroklorid porsjonsvis i løpet av ca. 3 minutter. Det røres i 2 timer ved ca. -33° og opparbeides derpå. Etter tilsetning av ammoniumklorid, avdestillasjon av ammoniakken og vandig opparbeidelse og kromatografi analogt eksempel 3 erholder man (S)-a,N,N-trimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etyl-
amin, som overføres på vanlig måte i maleatet. Produktet viser etter krystallisasjon fra eter smeltepunktet 87-90°.
Utgangsmaterialer, (S)-2-klor-N,N,1-trimetyletylamin-hydroklorid erholdes på følgende måte: 12,4 g (0,09 mol) (S)-2-(dimetylamino)-1-propanol-hydroklorid oppløses i 100 ml metylenklorid og under isavkjøling tildryppes i løpet av en halv time 25,3 ml (0,32 mol) tionylklorid. Man rø-rer i 3 timer ved romtemperatur og konsentrerer deretter under våkum til tørrhet. Den slik erholdte krystallinske rest omkrystalliseres fra metylenklorid/eter. Det resulterende (S)-2-klor-N,N,1-trimetyl-etylamin-hydroklorid oppviser et smeltepunkt på 9 8-102 °.
På samme måte eholdes (R)-2-klor-N,N,1-trimetyletylaminhydroklo-ridet fra (R)-2-(dimetylamino)-1-propanol-hydrokloridet.
På analog måte som beskrevet foran får man ved å gå ut fra (R)-2-klor-N,N,1-trimetyletylamin-hydroklorid og bifenyl (R)-a,N,N--trimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin-maleat.
EKSEMPEL 6
Til 600 ml tørr, kondensert ammoniakk tilsettes ved ,x -33° 15,4
g (0,1 mol) bifenyl i 300 ml absolutt eter under røring. Deretter innføres ved -70° 1,67 g (0,24 mol) litiumtråd (kuttet i ca. 2 cm lange stykker; avfettet med cykloheksan) under røring i løpet av 15 minutter. Det etterrøres 1 time ved -33°. Derpå innføres ved -70° 26,0 g (0,24 mol) kloreddiksyremetylester (friskt destillert) i 100 ml absolutt eter i ca. 35 mintuter, hvorved den mørkerøde farge for reaksjonsblandingen slår om i det gullige. Deretter innføres 13,0 g (0,24 mol) ammoniumklorid og ammoniakken avdestilleres. Det tilsettes 200 ml destillert vann, hvorpå fasene skilles. Eterfasen vaskes med 2 N vandig saltsyre og med 2 N vandig natriumbikarbonatoppløsning. De vandige faser etterekstraheres med eter og de forenete eterfaser tørkes med natriumklorid og med natriumsulfat, filtreres og konsentreres fullstendig. Av resten destilleres 1,5 g ved 0,03 mm Hg. Den fraksjon som går over ved 89° inneholder 1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-eddiksyre-metylester.
Til en oppløsning av 11,4 g (0,3 mol) litiumaluminiumhydrid i 1150 ml absolutt eter tildryppes under røring en oppløsning av 68,5 g (0,3 mol) 1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-eddiksyremetyl-eter i 250 ml absolutt eter.. Det røres 1 time. Derpå tilsettes 50 ml etanol og så 50 ml vann forsiktig. Man nutsjer av og etter-vasker med eter. Fasene skilles og de forenete eteroppløsnin-ger konsentreres til tørrhet. Man får en krystalliserende væske, som omkrystalliseres fra benzen/heksan. Det erholdte 1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etanol oppviser et smeltepunkt på 58-59°. 10 g (0,05 mol) av dette produkt oppløses i 70 ml tørt DMSO. Det tilsettes 44 ml trietylamin. Deretter tildryppes 24 g (0,15 mol) svoveltrioksyd-pyridinkompleks i 100 ml tørt dimetylfulfoksyd under isavkjøling. Etter 1 times røtLng ved romtemperatur opparbeider man som følger: Reaksjonsblandingen helles på vann og ekstraheres to ganger med eter. Eterfasene vaskes med 3 N vandig saltsyre, vaskes nøytrale med vann, tørkes, filtreres og inn-dampes. Man får et oljeaktig produkt som på 200 g silikagel kromatograferes med petroleter/eter (3/1). Man erholder 1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-acetaldehyd i form av et oljeaktig produkt.
2,4 g (0,1 mol) magnesiumspon frembringes og tildryppes 14,2 g
(0,1 mol) metyljodid i 15 ml absolutt eter. Man oppvarmer 1 time
ved tilbakeløpsbehandling, avkjøler og filtrerer over glassull. Filtratet tildryppes en oppløsning av 13 g (0,065 mol) 1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-acetaldehyd i 50 ml absolutt eter. Etter 3-timers oppvarmning til tilbakeløp opparbeides som følger:
Det tilsettes ca. 2 N vandig ammoniumkloridoppløsning og utry-
stes. Den vandige fase etterekstraheres med eter. De forenete, organiske faser vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Råproduktet kromatograferes på 260 g silikagel med petroleter/eter (1/1). Man får a-metyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etanol som oljeaktig produkt. 1 g (0,004 7 mol) av dette produkt oppløses i 10 ml tørt dimetylsulfoksyd. Det tilsettes 3,9 ml (0,028 mol) trietylamin. Deretter tildryppes 2,3 g (0,014 5 mol) svoveltrioksyd-pyridin-kompleks i 7 ml tørt dimetylsulfoksyd under isavkjøling. Etter 4 timers røring ved romtemperatur opparbeides som følger: Reaksjonsblandingen helles på vann og ekstraheres to ganger med eter. Eterfasene vaskes med 3 N vandig saltsyre, vaskes nøytrale med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Råproduktet kromatograferes på silikagel med petroleter/eter (1/1). Man får (l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl)-2-propanon som fargeløst oljeaktig produkt.
Til 50 ml metanol, 10 ml (0,15 mol) dimetylamin og 1 g"molekularsikt 3A" tildryppes ved ca. -5° 10 ml 5 N metanolisk saltsyre og deretter ved 0° en oppløsning av 5,3 g (0,025 mol) (1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl)-2-propanon i 20 ml metanol. Deretter tilsettes ved 0° 1,1 g (0,0175 mol) natriumcyanborbydrid og det røres i 4 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen opparbei-
des som følger: Reaksjonsblandingen tilsettes eter og isvann, hvorpå fasene skilles. Eterfasen ekstraheres med fortynnet van-
dig saltsyre. De sure uttrekk innstilles alkalisk med konsen-
trert ammoniakk og ekstraheres med eter. De forenete eterfasene filtreres og inndampes. Man erholder rått a,N,N-trimetyl-l-fe-nyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin, som oppløst i eter overføres med klorhydrogen i hydrokloridet og omkrystalliseres fra metylenklorid/eter. Smeltepunkt og blandingssmeltepunkt for det slik erholdte produkt stemmer overens med det som er oppnådd ifølge
eksempel 3.
EKSEMPEL 7
18,6 g (0,162 mol) metansulfonsyreklorid tildryppes under røring og isavkjøling til en oppløsning av 27 g (0,135 mol) 1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etanol i 270 ml absolutt pyridin". Etter 3 timers røring ved romtemperatur tilsettes ca. 250 ml vann.
Det utfelte produkt nutsjes av, vaskes med vann og tørkes. Råproduktet omkrystalliseres fra benzen/heksan, hvorved man får metansulfonsyre-2-(l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl)-etylester som fargeløse krystaller med smeltepunkt 64-65°.
100 g av dette produkt oppløses i 600 ml toluen. Ved -10° tilsettes 70 ml (ca. 3 ekvivalenter) kondensert dimetylamin, hvorpå reaksjonsblandingen oppvarmes i trykk-kar i 16 timer til 150°.
Man opparbeider som følger: Toluenoppløsningen vaskes med vann og inndampes fullstendig. Den resulterende olje oppløses igjen i benzen og trekkes ut med 3 N vandig saltsyre. Den vandige fase innstilles igjen alkalisk med konsentert ammoniakk og ekstraheres med eter. De forenete eterekstrakter vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Man får rått N,N-dimetyl-1- fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin, som på vanlig måte overføres i (1:1)-maleatet.
EKSEMPEL 8
Ved å gå frem analogt til eksempel 7 omsettes metansulfonsyre-2- (1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl)etylester med metylamin. Det erholdte rå produkt overføres på vanlig måte i hydrokloridet,
som omkrystalliseres fra isopropanol. Man får N-metyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin-hydroklorid med smeltepunkt 172-173o.
EKSEMPEL 9
87 g (0,31 mol) metansulfonsyre-2-(1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl )-etylester oppløses i 600 ml toluen. Det tilsettes 95 ml (ca. 3 ekvivalenter) dietylamin, hvorpå reaksjonsblandingen oppvarmes i trykk-kar i 16 timer til 150°. Opparbeidelsen skjer som beskrevet i eksempel 7's andre del. Man får rått N,N-dietyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin, som oppløses 1 eter og overføres til hydrokloridet med klorhydrogen. Etter omkrystallisasjon fra metylenklorid/eter får man hydrokloridet med smeltepunktet 134-136°.
EKSEMPEL 10
Til 600 ml kondensert, over natrium destillert ammoniakk tildryppes ved -33° under argon 15,4 g (0,1 mol) bifenyl i 130 ml absolutt eter under røring. Deretter kjøles til -70°, hvorpå 2 g (0,288 mol) litiumtråd (ca. 2 cm lange stykker; avfettet med cykloheksan) innføres i løpet av 15 minutter. Det røres 1 time ved -70°, hvorpå 26,3 ml (0,3 mol) friskt destillert 2-klorpro-pionsyremetylester i 40 ml absolutt eter tildryppes i løpet av 35 minutter. Etter endt tilsetning tilsettes straks 13,4 g (0,25 mol) fast ammoniumklorid. Etter avdestillasjon av ammoniakken tildryppes 170 ml vann, hvorpå det ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes med fortynnet saltsyre og deretter med vandig natriumkarbonatoppløsning, tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Det erholdte råprodukt kromatograferes på 1,3 kg silikagel med eter/petroleter (1/2). Man får 2-(1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl)-propionsyre-metylester som oljeaktig produkt.
0,76 g (20 mmol) litiumaluminiumhydrid anbringes i 20 ml absolutt eter. 2,42 g (10 mmol) 2-(1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl)-pro-pionsyremetylester.i 20 ml absolutt eter tildryppes. Etter 5 timers røring ved romtemperatur opparbeides som følger: Reaksjonsblandingen tilsettes eddikester og vann, avnutsjes, hvorpå den organiske fase skilles fra den vandige. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat, filtreres og fordampes. Det erholdte råprodukt kromatograferes på 80 g silikagel med eter/petroleter (1/2), hvorved man får oljeaktig p-metyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etanol.
5 g (0,023 mol) av det forannevnte produkt oppløses i 150 ml tørt DMSO og tilsettes 18,8 ml trietylamin. Derpå tildryppes ved romtemperatur 11,4 g (0,072 mol) svoveltrioksyd-pyridin-kompleks i 100 ml dimetylsulfoksyd. Etter 2 timers reaksjonstid opparbeides som følger: Reaksjonsblandingen helles på isvann og ekstraheres med eter. De organiske faser vaskes med fortynnet, vandig saltsyre, vaskes nøytral med vann, tørkes med magnesiumsul-fat, filtreres og inndampes. Man får p-metyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-acetaldehyd i form av et oljeaktig produkt.
Til 50 ml metanol, 6,2 ml (0,096 mol) dimetylamin og 1 spatel "molekularsikt 3A" tildryppes ved 0° 2,8 ml 11,2 N metanolisk saltsyre. Deretter tildryppes ved 0° 3,3 g (0,0155 mol) p-metyl-l-f enyl-2,5-cykloheksadien-l-acetaldehyd i litt metanol, hvorpå 0,51 g (0,081 mol) natriumcyanborhydrid tilsettes. Reaksjonsblandingen røres i 4 dager ved romtemperatur og opparbeides derpå som følger: Reaksjonsblandingen tilsettes eter og bikarbonat og rystes ut. Den organiske fase ekstraheres med fortynnet saltsyre. Det sure ekstrakt innstilles igjen alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstraheres i eter. De forenete organiske faser tørkes, filtreres og inndampes fullstendig. Det erholdte produkt kromatograferes med eter/trietylamin (10/1) på silikagel, hvorpå det erholdte produkt oppløses i eter og ved behandling med klorhydrogen overføres i hydrokloridet. Etter krystallisasjon fra metylenklorid/eter får man 3,N,N-trimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylaminhydroklorid med smeltepunkt 198-199°.
EKSEMPEL 11
Til 1,2 1 kondensert tørr ammoniakk tildryppes en oppløsning av 30,8 g (0,2 mol) bifenyl i 600 ml absolutt eter. Deretter tilsettes porsjonsvis 3,47 g (0,5 mol) litiumtråd (i ca. 2 cm lange stykker; avfettet med cykloheksan), hvorpå det røres 1 time. Derpå tildryppes 73,3 g (0,49 mol) N,N-dietyl-kloracetamid i 200 ml absolutt eter. Etter en ytterligere 1/4 times reaksjonstid opparbeides som følger: Reaks jonsblandingen tilsettes 26,2 g (0,49 mol) ammoniumklorid,hvorpå ammoniakken avdes.tilleres. Etter tilsetning av vann skilles fasene, og den organiske fase vaskes med fortynnet saltsyre og derpå med 2 N natriumkarbonatoppløs-ning i vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Den resulterende rest renses ved kromatografi over aluminiumoksyd og destilleres (kokepunkt 150-152°; 0,4 mm Hg). Det erholdte N,N-dietyl-1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-acetamid innføres uten ytterligere rensning i det neste trinn.
Til en eterisk oppløsning av 27 g (0,1 mol) N,N-dietyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-acetamid tildryppes 7,6 g (0,2 mol) litiumaluminiumhydrid i absolutt eter. Etter 1 times røring tilsettes 15 ml etanol og tilpå 15 ml vann. Eteroppløsningen avdekanteres og uttrekkes med fortynnet saltsyre. Det sure ekstrakt innstilles igjen alkalisk og ekstraheres med eter. Eterfasene tørkes og inndampes. Den erholdte olje destilleres (kokepunkt 107-110°; 0,1 mm Hg). Det på vanlig måte fremstilte hydroklorid av N,N-dietyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin oppviser etter krystallisasjon fra isopropanol/eter og absolutt etanol/eter smeltepunktet 133-134°.
EKSEMPEL 12
8 g (0,037 mol) a-metyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etanol oppløses i 50 ml pyridin, hvorpå 6,4 g (0,049 mol) mesylklorid tildryppes ved 0-5°. Etter to timers røring ved romtemperatur opparbeider man som følger: Reaksjonsblandingen tilsettes isvann og ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes med 3 N vandig saltsyre, vaskes derpå nøytral, tørkes og inndampes. Det erholdte råprodukt kromatograferes på 100 g silikagel med eter/petrol-eter (1/1). Man får et oljeaktig produkt, som krystalliserer i kulden. Etter krystallisasjon fra metylenklorid/heksan får man metansulfonsyre-l-metyl-2-(l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl)-etylester med smeltepunkt 51-53°.
Til 1,5 g (5,14 mmol) metansulfonsyre-l-metyl-2-(1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl)-etylester i 5 ml toluen tilsettes ved -10° 1,1 ml (ca. 3 ekvivalenter) kondensert dimetylamin. Reaksjonsblandingen holdes deretter i trykk-kar i 16 timer ved 150°. Derpå avkjøles og opparbeides som følger: Toluen-fasen vaskes med vann, inndampes, tilsettes eter og 3 N vandig saltsyre og rystes ut. Det vandige uttrekk innstilles basisk med konsentrert ammoniakk og ekstraheres igjen med eter. Man får en oljeaktig rest, som kromatograferes på en tykksjiktsplate med metylenklorid/metanol (10/1). Man får a,N,N-trimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin, som på vanlig måte overføres i hydrokloridet .
EKSEMPEL 13
23 g (0,1 mol) l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-eddiksyremetylester oppløses i 250 ml tørt tetrahydrofuran og avkjøles til ca. -70°. Deretter tilsettes 1 g 18-krone-6-eter, 19 g (0,17 mol) kalium-tert.-butylat og 28 ml (0,45 mol) metyljodid. Man rører over natten ved -70° og opparbeider derpå som følger: Reaksjonsblandingen helles på isvann og ekstraheres med eter. De organiske faser vaskes med vann, tørkes med magnesi.umsulfat, filtreres og inndampes fullstendig. Den resulterende olje filtreres o-ver en silikagelsøyle. Det slik erholdte produkt (2-(l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl)-propionsyre-metylester) innføres uten ytterligere rensning i det neste trinn. 3 g (0,079 mol) litiumaluminiumhydrid anbringes i 100 ml tørr eter og 18,9 g av det ifølge det forannevnte erholdte produkt tildryppes dertil i 80 ml eter. Etter 2 timers reaksjonstid ved romtemperatur opparbeider man som følger: Det overskytende litiumaluminiumhydrid spaltes med alkohol og deretter med vann. Etter filtrering skilles fasene og eterfasen vaskes med vann, tørkes med magnesiumsu2fat, filtreres og inndampes. Man får en klar olje, som kromatograferes med petroleter/eter (1/1) på silikagel. Man får p-metyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etanol som oljeaktig produkt. 15 g (70 mmol) av det foran angitte produkt oppløses i 200 ml pyridin, hvorpå 8,8 ml (113 mmol) metansulfonsyreklorid tilfø-res dråpevis. Etter 6 timers røring ved romtemperatur opparbeider man som følger: Reaksjonsblanding tilsettes eter og vaskes med vann, 3 N vandige saltsyre, igjen med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Det erholdte råprodukt kromatograferes på silikagel med petroleter/eter (1/2) hvorved man får oljeaktig metansulfonsyre-2-(1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl) -propylester.
9,4 g (32,2 mmol) av dette produkt oppløses i 8 ml toluen. Ved
-10° tilsettes 4,1 ml (ca. 3 ekvivalenter) kondensert metylamin. Reaksjonsblandingen holdes derpå i trykk-kar i 24 timer ved
150°. Deretter tilsettes påny 8,2 ml metylamin og reaksjonsblandingen holdes ytterligere 24 timer ved 150°. Derpå inndam-
pes reaksjonsblaridingen tilsettes eter og 3 N saltsyre og rystes ut. Etter avnutsjing av de utfelte krystaller innstilles den vandige fase igjen alkalisk og ekstraheres med metylenklorid. Krystalfraksjonen behandles likeledes med metylenklorid og vandig natronlut. De forenete metylenkloridfaser vaskes nøytrale med vann, tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Det erholdte oljeaktige produkt kromatograferes med metylenklorid/ metanol (10/1) på 120 g aluminiumoksyd (nøytralt). Man får 3,N-dimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin. Det på vanlig måte fremstilte hydroklorid viser smeltepunkt >250°.
EKSEMPEL 14
600 ml over natrium destillert ammoniakk anbringes under argon ved -33°. Derpå tildryppes 15,4 g (0,1 mol) bifenyl i 130 ml eter underrøring. Etter avkjøling til -70° tilsettes 2 g litium-tråd (i ca. 2 cm's stykker; avfettet med cykloheksan) i løpet av 10 minutter. Etter 1 times røring ved -70° tildryppes frisk destillert kloracetonitril i 45 ml absolutt eter i løpet av 45 minutter. Deretter tilsettes straks 13,4 g (0,25 mol) fast ammoniumklorid, hvorpå ammoniakken avdestilleres. Reaksjonsblandingen helles på isvann og ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes med fortynnet saltsyre og derpå med vandig natrium-karbonatopp.løsning, tørkes, filtreres og inndampes. Råproduktet kromatograferes på 1 kg silikagel med eter/petroleter (1/2). Man får rent l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-acetonitril.
0,68 g (5,1 mmol) aluminiumtriklorid og 0,24 g (6,3 mmol) litiumaluminiumhydrid anbringes i 8 ml absolutt eter. Under røring tildryppes lg (5,1 mmol) 1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-aceto-nitril i 5 ml absolutt eter. Etter 2 timers røring ved romtemperatur opparbeider man som følger: Reaksjonsblandingen tilsettes 1 ml vann og 25 ml 3 N vandig natronlut, nutsjes av og etter-spyles med eter. Etter fasefraskillelsen tørkes den organiske fase over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Det erholdte råprodukt kromatograferes på 50 g aluminiumoksyd (nøy-tral) , hvorved først eduktet elueres med eter og deretter slutt-produktet med metylenklorid/metanol (10/1). Man får 1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin som oljeaktig produkt. En del av dette produkt overføres på vanlig måte i hydrokloridet, som
etter omkrystallisasjon fra metylenklorid/eter oppviser smeltepunktet 170-172°. 4 g (17 mmol) 1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylaminhydroklorid anbringes i 100 ml absolutt metanol. Etter tilsetning av 3,3 g (6,5 ekvivalenter) p-formaldehyd, 1 g (ca. 1 ekvivalent) natriumcyanborhydrid og 5 g "molekularsikt 3A" røres over natten ved romtemperatur og opparbeides deretter som følger: Reaksjonsblandingen helles på vandig 3 N saltsyre, røres 10 minutter, innstilles basisk medkonsentrert vandig ammoniakk, ekstraheres med eddikester, vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og filtreres. Man får et oljeaktig produkt som kromatograferes med metylenklorid/metanol (10/l) på 80 g silikagel. Den erholdte gule olje (N,N-dimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin) overføres på vanlig måte i (1:1)-maleatet, som oppviser smeltepunktet 129-131°.
EKSEMPEL 15
Til 6,4 g (8,6 ekvivalenter) dimetylamin og 5 g "molekularsikt 3A" i 50 ml absolutt metanol tildryppes ved 0° 6,6 ml 5 N metanolisk saltsyre (2 ekvivalenter) og deretter 3,3 g (16,6 mmol) 1-fenyl-2,5-cyjcloheksadien-l-acetaldehyd i 10 ml absolutt metanol. Etter tilsetning av 0,75 g (0,72 ekvivalenter) natriumcyanborhydrid røres 'i 5 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes is/vann og eter og ekstraheres med 3N vandig saltsyre. De saltsure ekstrakter innstilles basisk med konsentrert vandig ammoniakk og ekstraheres igjen med eter. Eter-fasen tørkes med natriumsulfat, filtreres og kromatograferes nøytralt på aluminiumoksyd. Det slik erholdte N,N-dimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin overføres på vanlig måte i (1:1)-maleatet, som oppviser smeltepunktet 128-130°.
EKSEMPEL 16
Til 11,5 ml (ca. 6 ekvivalenter) metylamin og 10 g "molekularsikt 3A" i 200 ml absolutt metanol tildryppes ved 0° 17,8 ml 5 N metanolisk saltsyre (2 ekvivalenter) og deretter 9,4 g (44 mmol) (1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl)-2-propanon i litt metanol. Etter tilsetning av 1,95 g (0,75 ekvivalenter) natriumcyanborhydrid røres i 5 dager ved romtemperatur. Reaksjons-blandingen opparbeides som følger: Det tilsettes is/vann og eter og ekstraheres med 3 N vandig saltsyre. De saltsure ekstrakter innstilles basisk med konsentrert vandig ammoniakk og ekstrahe-
res igjen med eter. Eter-fasen tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Det erholdte råprodukt kromatograferes med metylenklorid/metanol (10/1) på silikagel. Man får a,N-dimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin i form av et oljeaktig produkt. Dette overføres som vanlig i hydrokloridet, som etter krystallisasjon fra metylenklorid/eter oppviser smeltepunktet 155-158°.
EKSEMPEL 17
Til 5,3 g (ca. 8 ekvivalenter) etylamin og 10 g "molekularsikt
3A" i 100 ml absolutt metanol tilsettes ved 0° 5,6 ml 5 N metanolisk saltsyre (2 ekvivalenter) og deretter 3 g (14,1 mmol)
(l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl)-2-propanon i litt absolutt metanol. Deretter tilsettes 0,63 g (0,7 ekvivalenter) natriumcyanborhydrid og det røres i 5 dager ved romtemperatur. Det opparbeides fullstendig analogt med det som er beskrevet i eksempel 16. Råproduktet kromatograferes med metylenklorid/metanol (10/1) på silikagel. Man får a-metyl-N-etyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin som oljeaktig produkt. Dette produkt overføres som vanlig i hydrokloridet, som etter krystallisasjon fra metylenklorid/eter oppviser smeltepunktet 151-153°.
EKSEMPEL 18
1,5 g (6,2 mmol) a-metyl-N-etyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin oppløses i en blanding av 10 ml eddiksyreanhydrid og 8
ml pyridin og får henstå over natten ved romtemperatur. Deretter røres i 2 timer med 2 N vandig kaliumbikarbonatoppløsning og ekstraheres derpå med eter. Eter-fasen vaskes med fortynnet vandig saltsyre og deretter med vann, tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Det erholdte råprodukt kro-matograf eres med eter på silikagel. Man får N-etyl-N-[l-metyl-2-(1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl)etyl]-acetamid i form av et oljeaktig produkt.
0,266 g (7 mmol) litiumaluminiumhydrid anbringes i 10 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av 1 g (3,5 mmol) N-etyl-N-[1-
metyl-2-(l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl)-etyl]-acetamid i 10
ml tetrahydrofuran røres i 7 timer ved romtemperatur. Derpå spaltes overskytende litiumaluminiumhydrid ved tilsetning av eddikester og vann. Reaksjonsblandingen filtreres, hvorved man etterspyler med eter. Etter adskillelse av fasene tørkes den organiske fase med natriumsulfat, filtreres og inndampes fullstendig. Råproduktet kromatograferes på 60 g aluminiumoksyd nøytralt med eddikester. Man får a-raetyl-N,N-dietyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin i form av et oljeaktig produkt. Dette overføres som vanlig i hydrokloridet, som etter krystallisasjon fra metylenklorid/eter oppviser smeltepunktet 172-174°.
EKSEMPEL 19
8 g (27,4 mmol) metansulfonsyre-2-(1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl) -propylester oppløses i 10 ml toluen. Ved -10° tilsettes 8,4 ml (ca. 3 ekvivalenter) kondensert dietylamin. Reaksjonsblandingen holdes deretter i trykk-kar i 25 timer ved 150°. Etter avkjølingen vaskes toluenfasen med vann, konsentreres, tilsettes eter og 3N vandig saltsyre og rystes ut. Den vandige fase innstilles basisk med konsentrert vandig ammoniakk og ekstraheres igjen med eter. De forenete eterfaser tørkes over natriumsulfat/ filtreres og konsentreres fullstendig. Man får et oljeaktig produkt, som kromatograferes på silikagel med metylenklorid/metanol (10/1). Man får (3-metyl-N,N-dietyl-l-f enyl-2 , 5-cykloheksadien-l-etylamin som oljeaktig produkt. Dette produkt overføres som vanlig i hydrokloridet, som etter omkrystallisasjon fra etanol/eter oppviser smeltepunktet 132-137°.
EKSEMPEL 20
Til 27,5 ml (ca. 6 ekvivalenter) dietylamin og 10 g "molekular sikt 3A" i 200 ml metanol tilsettes ved 0° 17,6 ml 5 N metanolisk saltsyre (2 ekvivalenter) og derpå 9,4 g (44 mmol) (1-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-yl)-2-propanon i litt metanol og endelig 1,95 g (0,7 ekvivalenter) natriumcyanborhydrid. Reaksjonsblandingen røres i 5 dager ved romtemperatur, hvorpå man opparbeider fullstendig analogt med det som er beskrevet i eksempel 16. Man får en oljeaktig rest som kromatograferes med eddikester/trietylamin (15/1) på en silikagel-tykksjiktsplate. 2 produkter krasses av og elueres med metylenklorid/metanol. Produktet med RF 0,32 består av a-metyl-N-etyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin. Det andre produkt (RF 0,54) tilsvarer det ønskete sluttprodukt, nemlig a-metyl-N,N-dietyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin . Dette overføres som vanlig i hydrokloridet og omkrystalliseres fra metylenklorid/eter. Smeltepunkt og blandingssmeltepunkt er i overensstemmelse med det ifølge eksempel 18 erholdte materiale.
EKSEMPEL 21
Til 600 ml over natrium destillert ammoniakk tildryppes ved -33° under argon 46 g (0,3 mol) bifenyl i 400 ml eter. Etter avkjø-ling til -50° tilsettes 12 g (0,3 mol) granulert kalsium i 15 minutter. Oppløsningen blir grønn-gul og derpå mørkerød til svart. Man rører i 2 timer ved -33° og avkjøler derpå til -70°. Til reaksjonsblandingen tilsettes i løpet av 5 minutter 14,4
g (0,11 mol) 2-klor-N,N-dimetyletylaminhydroklorid. Etter 2 timers røring ved -33° kjøles igjen til -70°, hvorpå 32 g (0,6 mol) ammoniumklorid tilsettes, ammoniakken avdestilleres over natten. Reaksjonsblandingen tilsettes 400 ml vann og deretter innstilles sterkt basis ved tilsetning av 28 %'ig vandig natronlut. Etter avfiltreringen skilles fasene, og den organiske fase ekstraheres med 3 N vandig saltsyre. Det vandige sure ekstrakt innstilles igjen basisk med natronlut og ekstraheres med eter. Eter-fasen tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes
til tørrhet. Man får et oljeaktig produkt som kromatograferes med metylenklorid/metanol (10/1) på 200 g silikagel. Det erholdte rene N,N-dimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin over-føres som vanlig i (1:1)-maleatet. Det slik erholdte maleat smelter ved 128-130°.
De etterfølgende eksempler illustrerer galeniske formuleringer.
EKSEMPEL A
Hårdgelatinkapsler:
a) Sammensetning:
b) Fremstilling
Det virksomme stoff blandes med maisstivelse, talkum og
magnesiumstearat, blandingen siktes, tilsettes melkesukker, blandes og siktes ytterligere. Pulverblandingen fylles over i kapsler av størrelse 1.
EKSEMPEL B
Tabletter:
a) Sammensetning:
b) Fremstilling:
Det virksomme stoff blandes med melkesukker og en del
av maisstivelsen, blandingen forarbeides med maisstivelse-vann-klister, granuleres, tørkes og siktes. Granulatet blandes med "Primojel" og magnesiumstearat og komprimeres til tabletter å 4 50 mg.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksadien-derivater med den generelle formel 1 2 hvor R betyr hydrogen eller metyl, R hydrogen, -> 4 metyl eller etyl, R metyl eller etyl og R hydrogen 1 4 eller metyl, hvorunder minst én av restene R og R betyr hydrogen (inklusive de optisk aktive antipoder av slike forbindelser, hvilke har et asymmetrisk karbonatom), samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at mana) omsetter bifenyl i nærvær av litium eller kalsium og ammoniakk med en forbindelse med den generelle formel (eventuelt i form av en optisk antipode og/eller syre- l 2 3 4 addisjonssalt), hvor R , R , R og R har de nevnte betydninger, og X er en lett avspaltbar gruppe, ellerb) omsetter en forbindelse med den generelle formel 1 4 hvor R og R har forannevnte betydninger, under reduserende betingelser med et amin med den generelle formel 2 3 hvor R og R har forannevnte betydninger, eller c) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor R"*" og R<4> har ovenfor nevnte betydninger, og X står for en lett avspaltbar gruppe med et amin med formel IV, eller d) reduserer _en forbindelse med den generelle formel 234 hvor R , R og R har ovenfor nevnte betydninger, e 1 ler e) N-alkylerer en forbindelse med den generelle formel 1 4 hvor R og R har ovenfor angitte betydninger, eller en forbindelse med formel I, hvor R 2 betyr hydrogen og 13 4 R , R og R har foran nevnte betydninger , hvorpå man, hvis ønsket, oppspalter et erholdt racemat i de optisk aktive antipoder og om ønsket overfører et erholdt produkt i et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av N,N-dimetyl-l-fenyl-2,5-cykloheksadien-l-etylamin eller et far-masøytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende sub-stituerte utgangsmaterialer og eventuelt overfører en erholdt fri base i et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt.
NO793267A 1978-10-11 1979-10-10 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksadien-derivater NO147273C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1055278 1978-10-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO793267L NO793267L (no) 1980-04-14
NO147273B true NO147273B (no) 1982-11-29
NO147273C NO147273C (no) 1983-03-09

Family

ID=4364419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO793267A NO147273C (no) 1978-10-11 1979-10-10 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksadien-derivater

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4269788A (no)
EP (1) EP0012801B1 (no)
JP (1) JPS5553248A (no)
AR (1) AR224135A1 (no)
AT (1) ATE817T1 (no)
AU (1) AU5163679A (no)
BR (1) BR7906487A (no)
CA (1) CA1130318A (no)
CS (1) CS213395B2 (no)
CU (1) CU35135A (no)
DE (1) DE2962464D1 (no)
DK (1) DK428079A (no)
ES (3) ES8200859A1 (no)
FI (1) FI792998A (no)
GR (1) GR72475B (no)
HU (1) HU180248B (no)
IE (1) IE48847B1 (no)
IL (1) IL58391A0 (no)
MC (1) MC1287A1 (no)
NO (1) NO147273C (no)
PH (1) PH15443A (no)
PT (1) PT70302A (no)
ZA (1) ZA795301B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH644580A5 (de) * 1980-01-29 1984-08-15 Hoffmann La Roche Cyclohexen-derivate.
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
EP2085403A4 (en) * 2006-10-06 2012-12-19 Univ Tokai Educational System PROCESS FOR PRODUCTION OF THIOESTER PEPTIDE
CN106336368A (zh) * 2016-08-24 2017-01-18 天津德凯化工股份有限公司 一种染料中间体及其制备方法
CN106349128A (zh) * 2016-08-24 2017-01-25 天津德凯化工股份有限公司 一种新型染料中间体及由其制得的活性染料
US10654979B2 (en) 2017-08-18 2020-05-19 Becton, Dickinson And Company Amphiphilic graft copolymers

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1298527B (de) * 1962-06-09 1969-07-03 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung bicyclisch substituierter Aminoalkane
DE1284421B (de) * 1962-06-09 1968-12-05 Knoll Ag Bicyclisch substituierte Aminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1518545A1 (de) * 1965-04-01 1970-01-15 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer Phenylcyclohexylalkylamine und ihrer Salze
US3320283A (en) * 1965-07-06 1967-05-16 Parke Davis & Co Phenylcyclohexylmethylamine compounds
DE1518663A1 (de) * 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR1504889A (fr) * 1966-07-14 1967-12-08 Labofina Sa Procédé de résolution des alpha-arylalkylamines en leurs antipodes optiques
FR316E (fr) * 1968-01-17 1902-12-08 Progress Soc As Procédé de conservation des oeufs
DE1907909A1 (de) * 1969-02-17 1970-12-03 Goedecke Ag Verfahren zur Herstellung neuer Cyclohexenderivate
US3928603A (en) * 1970-10-28 1975-12-23 Fuveau Sa New derivatives of alpha-methyl benzylamine in treating inflammation
US3864391A (en) * 1972-10-02 1975-02-04 Du Pont 2,5-Diphenylcycloaliphatic Alkylamines
GB1549174A (en) * 1975-05-08 1979-08-01 Lilly Industries Ltd Amine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI792998A (fi) 1980-04-12
AU5163679A (en) 1980-04-17
CU35135A (en) 1982-08-24
ES8106129A1 (es) 1981-07-16
EP0012801A1 (de) 1980-07-09
CS213395B2 (en) 1982-04-09
IL58391A0 (en) 1980-01-31
CA1130318A (en) 1982-08-24
IE48847B1 (en) 1985-05-29
HU180248B (en) 1983-02-28
DE2962464D1 (en) 1982-05-19
ZA795301B (en) 1980-09-24
ES493544A0 (es) 1981-07-16
IE791930L (en) 1980-04-11
ATE817T1 (de) 1982-04-15
ES484890A0 (es) 1981-11-01
PT70302A (en) 1979-11-01
US4269788A (en) 1981-05-26
DK428079A (da) 1980-04-12
ES493543A0 (es) 1981-07-16
EP0012801B1 (de) 1982-04-07
MC1287A1 (fr) 1980-07-22
JPS5553248A (en) 1980-04-18
GR72475B (no) 1983-11-11
PH15443A (en) 1983-01-18
ES8106128A1 (es) 1981-07-16
NO793267L (no) 1980-04-14
BR7906487A (pt) 1980-07-15
NO147273C (no) 1983-03-09
ES8200859A1 (es) 1981-11-01
AR224135A1 (es) 1981-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0474561B1 (fr) Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
NO154918B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JP4237224B2 (ja) ノイラミニダーゼ阻害剤ｒ６を調製するためのアジドを含まない方法
FR2676055A1 (fr) Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0515240A1 (fr) Nouveaux composés N-alkylènepipéridino et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3700408A1 (de) Indolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
FR2606018A1 (fr) Nouveaux a-aminoacides substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments
DK156301B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxy- eller oxosubstituerede phenoxy- eller phenylthio-azacycloalkaner eller deres syreadditionssalte
NO147273B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksadien-derivater
NO126370B (no)
WO2000027808A1 (de) N-arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
FR2560196A1 (fr) Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
NO149958B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av cykloheksenderivater
JPH06102639B2 (ja) アミノ酸誘導体
JPH02306947A (ja) キラルβ―アミノ酸の製造方法
SE431643B (sv) Terapeutiskt aktiva halogensubstituerade prolinderivat innehallande svavel och forfarande for deras tillverkning
KR910008183B1 (ko) 머캅토-아세트산 및 머캅토프로피온산 아미드 유도체의 제조방법
NO309475B1 (no) Tiazolidinonforbindelser og terapeutisk eller forhindrende middel mot angina pectoris omfattende forbindelsene som aktiv bestanddel
NO165999B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive n-(2-aminoetyl)benzamid-derivater.
US4691040A (en) Derivatives of 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-5-ethanol
EP0017411B1 (en) Phthalazine cardiac stimulants, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
EP1864973A1 (en) Process for the preparation of perindopril and salts thereof
NZ209479A (en) Phenethylamine derivatives and pharmaceutical compositions
US3463815A (en) Benzhydryloxyacetamide derivatives
US3531488A (en) Disulphonamides