CS213395B2 - Method of making the derivatives of 1-phenyl-2,5-cyclohexadien-1-ethylamine - Google Patents

Method of making the derivatives of 1-phenyl-2,5-cyclohexadien-1-ethylamine Download PDF

Info

Publication number
CS213395B2
CS213395B2 CS796279A CS627979A CS213395B2 CS 213395 B2 CS213395 B2 CS 213395B2 CS 796279 A CS796279 A CS 796279A CS 627979 A CS627979 A CS 627979A CS 213395 B2 CS213395 B2 CS 213395B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
phenyl
ether
methyl
hydrogen
acid
Prior art date
Application number
CS796279A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter M Muelller
Rudolf Pfister
Rene Urban
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS213395B2 publication Critical patent/CS213395B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/225—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C07C47/238—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů l-fenyl-2,5-cyklohexadien-l-ethylammu obecného vzorce I
v němž
R1 znamená vodík nebo methylovou skupinu,
R2 znamená vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R3 znamená methylovou skupinu nebo ethvlovou skupinu a
R4 znamená vodík nebo methylovou skupinu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R1 a R4 znamená vodík, včetně opticky aktivních antipodů takových sloučenin, které obsahují asymetrický atom, uhlíku, jakož i jejich adičních solí s kyselinami.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy způsob výroby nových derivátů l-feny.1-2,5-cyklohexadien-l-ethylaminu, včetně jejich optických antipodů, adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, kteréžto sloučeniny mají cenné farmaceutické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky farmaceutických přípravků vhodných к odstraňování bolestivých stavů.
Podle vynálezu se deriváty l-fenyl-2,5-cyklohexadien-l-ethylaimmu obecného» vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami vyrábějí tím, že se .nechají «reagovat sloučeniny obecného vzorce II
v němž
R1 a R4 mají shora uvedený význam, a X znamená odštěpující se «skupinu, s aminy obecného vzorce III
R2 /
HN \
R3 (III) waG x PH s CM v němž '* - _ : * '
R2 a R3 mají shora uvedený význam, - — načež se popřípadě -zí-skaný racemá?t rozštěpí na opticky aktivní antipody a získaný produkt se popřípadě převede na adiční půl s- kyselinou.
Reakce podle vynálezu se provádí výhodně' v inertním· organickém rozpouštědle, jako například -v toluenu, benzenu, xylenu, míono> glymu nebo diglymu, a při teplotě mezi 120 a 180 °C. Výhodně se reakce provádí pod tlakem, například při 1 až 4 MPa. .Jako odštěpující se skupina X přichází v úvahu chlor, brom, jod, -mesylová nebo tqsylová skupina, zejména .mesylová skupina.
Výchozí látky obecného vzorce II, v němž R1 znamená vodík, se mohou získat tím, že se estery obecného vzorce IV
v němž
-R4 má shora uvedený význam, a
R znamená nižší alkylovou skupinu, redukují na alkohol obecného vzorce V
v němž
R4 má shora uvedený význam, a ten se dále -esterifikuje.
Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou získat tím, že se nechá reagovat bifenyl v přítomnosti lithia nebo vápníku a amoniaku s esterem -chloiroctové kyseliny obecného vzorce VI
R4 i
Cl—CH—COOR , (VI) v němž
R znamená, nižší alkylovou skupinu a
R4 má shora uvedený význam.
Výchcizí sloučeniny obecného vzorce II, v němž R1 znamená methylovou skupinu, se mohou získat z výchozích látek obecného vzorce V tím, že se uvedené sloučeniny oxidují komplexem kysličníku sírového s pyridinem v dimethylsulfoxidu, na získaný aldehyd se působí methylmagnesiumjodidem nebo methylmagnesumbromideim a vzniklá sloučenina obecného vzorce VII
(í 1 / (VID
v němž
R4 má shora uvedený význam, se esterifikuje za vzniku výchozí látky obecného vzorce II, v němž R1 znamená- methylovou skupinu.
Výchozí aminy obecného vzorce III jsou známé.
Reakční produkty -vzorce I vznikající ve fortaě racemátů se mohou o sobě .známými metodami, například štěpením1 racemátů opticky -aktivními kyselinami, rozdělit na antipody.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou působením anorganických nebo organických kyselin převádět na odpovídající soli, přičemž význam mají zejména- farmaceuticky použitelné soli. Příklady kyselin, které tvoří farmaceuticky použitelné soli, jsou chlorovodíková kyselina, bromovodíkoVá kyselina, dušičná kyselina, sinová kyselina, fosforečná kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, maleinová kyselina, askorboVá kyselina, mravenčí kyselina, octová kyselina, jantarová kyselina, methan-, benzen- a p-toluensulfonová kyselina atd.
•Sloučeniny podle vynálezu jsou — jak - bylo prokázáno při známém testu na ' bolestivou reakci „writhing-testu“, -resp. „kaolinovém testu“ — analgeticky účinné. - Intenzita jejich účinku je poněkud nižší než intenzita účinku kodeinu a propoxyfenu, avšak větší než aminofenazonu a acetylsalicylové kyseliny. Ve srovnání s kcdeinem -a propoxyfenem vyznačují se však sloučeniny podle vynálezu slabšími nežádoucími vedlejšími účinky — zejména nižší, popřípadě neexistující návykovostí. Sloučeniny podle- vynálezu se mohou tudíž používat při potírání bolestí. Dávka -se může měnit v širokých mezích a lze ji přirozeně v každém jednotlivém případě přizpůsobit individuálním okolnostem Obecně smí při orální aplikaci činit jednotlivá dávka 100 až 300 mg a denní ' dávka 400 až 1200 mg.
Zvláštní - význam mají sloučeniny obecného vzorce I s
a) R1 = r4 = h a R2 = R3 = CH3 JN,N-díme thyl-l^-^i^6^T^yll-2,5-cykloi^(^j^c^<^ii^i^-^-l-ethylam.in)
b) Ri = R4 = H a R2 = R5 = C2H5 (N,N-di ethyl-l-fenyl-2,5-cyklohexadie*n-l-e-thylamin)
c) R1 = CH3, R4 = H a R2 = R3 = CHs (a -N,]^-trimeťl^:^]^-^-L-fenyl-2,5-cyklohexadien-l-ethylamin), přičemž zcela zvláště výhodná je sloučenina uvedená ad a).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické , přípravky se mohou podávat orálně, například formou tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Aplikace se však může provádět také rektálně, například formou čípků, místně nebo perkuťánně, například formou mastí, krémů, želé, roztoků, nebo parenterálně, například formou injekčních roztoků.
Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou sloučeniny podle vynálezu zpracovávat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými pomocnými látkami. Jakio takovéto pomocné látky lze - používat například pro tablety, dražé a tvrdé -želatinóvé kapsle laktózu, kukuřičný škrob netto jeho deriváty, mastek, stearovou kyselinu nebo její soli atd.
.Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako vosky, tuky, polOpevné a kapalné polyoly atd.; podle skupenství účinné látky nejsou však u měkkých želatinových kapslí zapotřebí vůbec žádné pomocné látky.
Pro výrobu roztoků a sirupů se jako pomocné látky hodí například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza apod.
Pro injekční roztoky se jako pomocné látky hodí například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd.
Pro čípky, dále pro lokální nebo perkutánní aplikační formy se jako pomocné látky hodí například přírodní nebo zfušované oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly apod.
Farmaceutické přípravky mohou, vedle toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizační prostředky, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli k ovlivňování osmotického tlaku, pufry, povlaky neboi antioxidační činidla. Dále mohou obsahovat také ještě další, terapeuticky -cenné látky.
V následujících příkladech jsou teploty udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
K 600 ml absolutního·, zkondenzovaného amoniaku se při —33° za- míchání přidá 15,4 gramu (0,1 molu) bifenylu v 300 ml absolutního -etheru. Potom se při teplotě —70° za míchání během 15 minut přidá 1,67 g (0,24 molu) lithiového· -drátu (rozřezaného na asi 2 cm dlouhé kousky odmaštěného cyklohexanem). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě —33°. Potom se při teplotě —70° během -asi 35 minut přidá 26,0 g (0,24 molu) methylesteru chloroctové kyseliny (čerstvě destilovaného) ve 100 ml absolutního etheru, přičemž se -tmavočervená barva reakční směsi změní na žlutou. Potom se přidá 13,0 g (0,24 molu) chloridu amonného a -amoniak se o-dde,stiluje. Přidá se 200 ml destilované vody, načež se fáze -rozdělí. Etherická fáze se promyje 2 N vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny a 2 N vodným roztokem· kyselého uhličitanu sodného. Vodné fáze se ještě extrahují etherem a spojené etherické fáze se vysuší chloridem sodným a síranem sodným, zfiltrují -se a- úplné se zahustí. Z-e zbytku se 1,5 g destiluje při- 4 Pa. Frakce přecházející - při 89° obsahuje methylester l-fenyl-2,5-cyklOhexadíen-l-cctové kyseliny.
K roztoku 11,4 g (0,3 molu) lithiumalum-inium.hyidridu v 1150 ml absolutního etheru se za míchání přikape roztok 68,5 g (0,3 modu) .methylesteru l-fenyl-2,5-cyk-k)hexadien-l-cwtoivé kyseliny ve 250 ml absolutního etheru. Reakční směs se míchá 1 hodinu. Potom se opatrně přidá 50 ml ethanolu a potom 50 ml vody. Sm-ěs se zfiltrúje a zbytek na filtru se promyje etherem. Fáze se rozdělí a. spojené etherické roztoky se odpaří k suchu. Získá se krystalující kapalina, která se překrystaluje ze směsi benzenu a hexanu. Získaný l-fenyl-2,5-cyklobexadien-l-ethanol má teplotu tání 58 až 59 °.
-g (0,05 molu) tohoto produktu se rozpustí v 70 m.l absolutního dim-ethylsulfoxidu. Potom se přidá 44 ml triethylai^iinu. Poté se za- chlazení ledem přikape 24 g (0,15 molu) komplexu kysličníku sírového' a pyridinu ve 100 m-l absolutního dimethylsulfoxidu·. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs zpracuje následujícím způsobem: Reakční směs se vylije do -vody a dvakrát se extrahuje etherem. Etherické fáze se promyjí 3 N vodným -roztokem chlorovodíkové kyseliny, promyjí se vodou do neutrální reakce, vysuší se, zfiltrují a - zahustí. Získá se olejovitý produkt, který se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití směsi petroletheru -a etheru (3:1) jako ei-uvnino činidla. Získá se l-fenyl-2,5-cykkohexadien-l-acetaldehyd ve formě olejovitého produktu.
Předloží se 2,4 g (0,1 molu) hořčíkových hoblin -a přikape se 14,2 g (0,1 molu) methyljjcdidu v 15 ml absolutního etheru. Směs se zahřívá po dobu 1 hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se - ochladí. a zfiltruje se přes skleněnou vlnu. Filtrát se přikape k roztoku 13 g (0,065 molu) 1-fenyl-2,5-cyyiobeeaaieenllacstaldehydu v 50 ml paboCut'tního -etheru. Po 3 hodinách zahřívání k varu pcd zpětným chladičem- se reakční směs zpracuje následujícím· způsobem: přidá se -asi 2 N vodný roztok chloridu amonného a směs ’se protřepává. Vodná fáze se dále extrahuje etherem. Spojené organické fáze se promyjí vedou, vysuší se síranem, sodným, zfiltrují se a zahustí. Surový produkt se chromatografuje na 260 g silikagelu za použití směsi petroletheru a •etheru (1/1) jako elučního činidla. Získá se a-meteyi-l-fonyi-2,5-·cyklohexadien-l-etha•nn>l ve formě olejovitého produktu.
g (0,037 molu) a-methyl-l-'feny--2,5-cyktohexadien-l-ethanolu se rozpustí v 50 ml pyridinu, načež se přikape při teplotě 0 až 5° 6,4 g (0,049 molu) mesylchloridu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zpracuje následujícím způsobem: k .reakční směsi se přidá ledová veda a extrahuje se etherem. Etherícká fáze se promyje 3 N vodným- .roztokem chlorovodíkové kyseliny, potom se promyje do neutrální reakce, vysuší se a zahustí se. Získaný surový produkt se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití směsi etheru a pe-troletheru (1:1). Získá . se olejovitý produkt, který za studená krystaluje. Po krystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu se získá l-methyl-2-(l-fen'y--2,5-cyklohexadien-l-yl)ethylester methansuffoncvé kyseliny o teplotě tání 51 až 53°.
K 1,5 g (5,14 mimoto) l-m:ethyl-2-(l-f-enyl-2,5-cyklo.hexadien-l-yl) ethylesteru methansulfonové kyseliny v 5 ml toluenu se při teplotě —10 0 přidá 1,1 ml (asi 3 ekvivalenty) . zkondenzovaného· dimethylaminu. Reakční směs se potom udržuje po dobu 16 hodin v tlakové nádobě při teplotě 150·°. Potom se reakční směs .ochladí a zpracuje se následujícím způsobem: toluenová fáze se promyje vodou, zahustí se, přidá se ether a 3 N vodný roztok chlorovodíkové kyseliny a poté se směs protřepává. Vodný extrakt se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a znovu se extrahuje etherem. Získá se olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silné vrstvě za použití směsi methylenchl-oridu a .methanolu (10:1) jako rozpouštědla. Získá se a,N,N-trimethyl-l-fenyl-2,5-cyklohexadien-l-ethylamin, který se obvyklým způsobem převede na hydrochlorid.
Příklad 2 g (0,1 molu) methylesteru l-fenyl-2,5-cyklohexadien-l-Octové kyseliny se rozpustí ve 250 m.i absolutního •tetrahydíoifuranu a roztok se ochladí asi na —70 . Potom se přidá 1 g 18-cnown-6-etheru, 19 g (0,17 molu) terc.butoxidu draselného a 28 ml (0,45 molu) methyljodidu. Směs se míchá přes noc při —70 ° a potom se zpracuje následujícím způsobem: reakční Směs se vylije na ledovou vodu a extrahuje se etherem. Organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfilt-rují a filtrát se úplně odpaří. Získaný olej se filtruje přes sloupec silikagelu. Takto získaný methylester 2- (1-fenyl-2,5-cykkoll·eeadien-l-yl) pr opionové kyseliny se bez dalšího čištění používá pro příští reakční stupeň.
Předloží se 3 g (0,079 molu) lithiumalumi.niumhydridu ve 100 ml absolutního etheru a přikape se 18,9 g produktu získaného shora v 80 ml etheru. Po dvouhodinové reakční době při teplotě místnosti se reakční směs zpracuje následujícím způsobem: nadbytečný lithiu-malu-mintomhydrid se rozloží alkoholem- a potom vodou. Po filtraci se fá ze rozdělí a etherícká fáze se promyje vodou, vysuší se síranem, horečnatým, zfiltruje a zahustí. Získá se čirý olej, který. se chromatografuje na siiik-ageto· za použití směsi petroletheru a etheru (1:1) jako ©lučního činidla. Získá se. (3-nmt·hyl-l-fenyl-2,5-cykl'Obexadien-l-e'thanol ve formě olejovitého produktu, g (70 mmolů) shora uvedeného· produktu se rozpustí ve 200 ml pyridinu, načež se přikape 8,8 ml (113 mmolů) chloridu. methansulfonové kyseliny. Po 6 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční Směs zpracuje následujícím způsobem: к reakční směsi se přidá ether a voda, 3 N vodný roztok chlorovodíkové kyseliny, poté se znovu promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se k suchu. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití petroletheru a etheru . (1: 2), přičemž se získá olejovitý 2- (1^0^.1-2,5-cyУkohexadien-l-yl)proρylester methansulfcniové kyseliny.
9,4 g (32,2 mmolů) . tohoto produktu se rozpustí v 8 ml toluenu. Při teplotě —10° se přidá 4,1 ml . (asi 3 ekvivalenty) zkondenzovaného methylaminu. Reakční směs se potom udržuje v tlakové nádobě poi dobu 24 hodin při teplotě 150 °. Potom se zncMu přidá 8,2 .ml methylaminu a reakční směs se udržuje dalších 24 hodin při teplotě 150·°. Potom se reakční směs zahustí, přidá se k ní ether a 3 N .roztok chloiroi^c^ť^l^^kové kyseliny a směs se protřepává. Po odfiltrování vyloučených krystalů se vodná fáze znovu za!kali:zuje .a extrahuje se methylenchloiridem. Krystalická frakce se rovněž promyje methyltnchloridem a vodným roztokem hydroxidu sodného. Spojené methylenchlori.do'vé fáze se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahustí se. Takto získaný olejovitý produkt se chrcmiatografuje na 120 g kysličníku hlinitého (neutrální) za použití směsi methylanchloridu a methanolu (10 :1) jako ©lučního činidla. Získá .se 0,N-diInethyl·-l-feny>l-2,5-cykloihexadien-l-ethylamin. Hydrdchlorid vyrobený obvyklým způsobem, má teplotu tání > 250 °.
Příklad 3 g (27,4 mmolů) 2-(l-fenyl-2,5-cyklohexadlen-l-yl) propylesteru methansuífonové kyseliny se rozpustí v 10 ml toluenu. Pří teplotě —10 °C se přidá 8,4 ml . (asi 3 ekvivalenty) •zkondenzovaného dlethylaminu. Reakční směs se potom, po dobu 25 hodin udržuje v tlakové nádobě na teplotu 150 °. Po ochlazení se toluensulfonová fáze promyje vodou, zahustí se, přidá se k ní ether a 3 N vodný roztok chlorovodíkové kyseliny a protřepává se. Vodná fáze zalkalizuje koncentrovaným vodným amoniakem. a znovu se extrahuje etherem. Spojené etherické fáze se . vysuší síranem sodným, zfiltrují se a zce la se zahustí. Získá se olejovitý produkt, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi -methylenchloridu a -methanolu (.1.0:1) jako elučního činidla. Získá se /3-methyl-N,N-diethyM-fenyl-2,5’(cyklohexadien-l-ethylamin ve formě olejovitého* produktu. Tento produkt se převede obvyklým způsobem na hydrochloirid, který po překrystatování ze směsi eťhanolu a etheru taje při 132 až 137 °.
P г í к 1 a d 4
18,6 g (0,162 molu) chloridu methansulfonové kyseliny se za míchání a za chlazení leidetn přikape к roztoku 27 g (0,135 molu) l-fenyl-2,5-cyklohexadien-l-ethanolu v 270 ml absolutního pyridinu. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se ke směsi přidá asi 250 ml vody. Vylo>učený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Surový produkt se prekryst-aluje ze směsi benzenu a hexanu, přičemž se získá 2-(1-fenyl-2,5-cy.klohexadien-l-yl) ethylester methansulfonové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 64 až 65
100 g tohoto produktu se rozpustí v 600 ml toluenu. Při —10° se přidá 70 ml (asi 3 ekvivalenty) zkondenzovaného dimethylarninu, načež se reakční směs zahřívá v tlakové nádobě po dobu 16 hodin na 150°. Reakční směs se zpracuje následujícím způsobem: toluenový roztok se promyje vodou a zcela se zahustí. Získaný olej se znovu rozpustí v benzenu a tento roztok se extrahuje 3 N vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny. Vodná fáze se znovu zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a extrahuje se etherem. Spojené etherické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným, zfLitru jí se a zahustí se. Získá se surový N,N-dimethyl-l-fenyl-2,5-cyklohexadien-l-ethylamin, který se obvyklým způsobem převede na (1: l)-maleát.
Příklad 5
Při analogickém postupu jako je po-psán v příkladu 4 se nechá reagovat 2.-(l-fenyl-2,5-cýklohexadien-l-yl) ethylester methansulfonové kyseliny s methylaminem. Získaný surový produkt se obvyklým způsobem převede ha hydrochlorid, který se překrystaluje z isopropanolu. Získá se N-imethyl-l-fenyl-2,5-cyklohexadien-l-:ethylaminhydrO'Chloriid o teplotě tání 172 až 173 °.
Příklad 6 g (0,31 molu) 2-(l-fenyl-2,5-cyklohexadien-l-yl)ethylesteru methansulf onové ky10 seliny se -rozpustí v 600 ml toluenu. Potom se přidá 95 ml (asi 3 ekvivalenty) diethylaimnu, načež .se reakční směs zahřívá v tlakové nádobě 16 hodin na 150 °. Zpracování se provádí stejně jako je popsáno* ve druhé části příkladu 4. Získá se surový N,N-diet-hyl-l-fenyl-2,5-=cyklO‘hexadien-l-ethyl!a<min, který se rozpustí v etheru a působením; chlorovodíku se převede na hydrochlorid. Po překrystalcvání ze směsi methylenchloridu a etheru se získá hydrochlorid o teplotě tání 134 až 136
Následující příklady ilustrují galenické přípravky:
Příklad A
Tvrdé želatinové kapsle
a) složení:
N.N-dímethyl-l-fenyl-2,5-cyklc*hexadien-l-ethylaminmaleát 100,0mg krystalická laktóza 102,0mg bílý kukuřičný škrob 45,0mg mastek 10,4mg horečnatá sůl steairové kyseliny 2,6mg
260,0 mg
b) výroba:
Účinná látka se smísí s kukuřičnými škrobem, mastkem a horečnatou solí stearové kyseliny, směs se .proseje sítem1, přidá se .laktóza, znovu se vše promísí a proseje sítem.. Práškovitá směs se plní do kapslí velikosti č. 1.
Příklad В
Tablety
a) složení;
N,N-dimethyl-l-fenyl-2,5-cyklohexadien-l-ethylaminmaleát 300,0mg krystalický mléčný cukr 75,0mg bílý kukuřičný škrob 60,0mg
PrimejelR (natriumkarbo-xymethylškrob) 12,0mg hořečnatá .sůl stearové kyseliny 3,0mg
450,0 mg
b) výroba:
Účinná látka se smísí s laktózou asi dílem. kukuřičného’ škrobu, směs se zpracuje se zimazovatělým kukuřičným škrobem, granuluje se, granulát se vysuší a proseje sítem. Ke granulátu se přimísí Primojel a horečnatá .sůl stearové kyseliny a ze směsi se lisují tablety o hmotnosti ’po< 450 mg.

Claims (2)

1. Způsob výroby derivátů l-fenyl-2,5-cyklohexadien-l-ethylaminu obecného vzorce I v němž
R1 znamená vodík nebo- methylovou skupinu,
R2 znamená vodík, methylovou skupinu nebo· ethylovou skupinu,
R3 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a
R4 znamená vodík nebo methylovou skupinu, přičemž ze zbytků R1 a R4 alespoň jeden: znamená vodík, včetně opticky aktivních antipodů těch sloučenin, které obsahují asymetrický atom uhlíku, jakož i . jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II v němž
Ri a R4 mají shora uvedený význam.· a
X znamená odštěpující se .skupinu, působí aminem obecného vzorce III
R2 /
HN , (III) v němž
R2 a R3 mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaný racemát rolzštěpí na opticky aktivní antipody a získaný produkt se popřípadě převede na adiční sůl s kyselino-u.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě N,N-dimethy;í-l-fenyl-2,5-cyklohexadien-l-ethylaamnu nebo jeho farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného, vzorce II, v němž Ri a R4 znamenají vodík, a X má význam. uvedený v bodě 1, působí dlmethylaminem a popřípadě se získaná volná báze převede pa farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
CS796279A 1978-10-11 1979-09-18 Method of making the derivatives of 1-phenyl-2,5-cyclohexadien-1-ethylamine CS213395B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1055278 1978-10-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS213395B2 true CS213395B2 (en) 1982-04-09

Family

ID=4364419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS796279A CS213395B2 (en) 1978-10-11 1979-09-18 Method of making the derivatives of 1-phenyl-2,5-cyclohexadien-1-ethylamine

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4269788A (cs)
EP (1) EP0012801B1 (cs)
JP (1) JPS5553248A (cs)
AR (1) AR224135A1 (cs)
AT (1) ATE817T1 (cs)
AU (1) AU5163679A (cs)
BR (1) BR7906487A (cs)
CA (1) CA1130318A (cs)
CS (1) CS213395B2 (cs)
CU (1) CU35135A (cs)
DE (1) DE2962464D1 (cs)
DK (1) DK428079A (cs)
ES (3) ES8200859A1 (cs)
FI (1) FI792998A7 (cs)
GR (1) GR72475B (cs)
HU (1) HU180248B (cs)
IE (1) IE48847B1 (cs)
IL (1) IL58391A0 (cs)
MC (1) MC1287A1 (cs)
NO (1) NO147273C (cs)
PH (1) PH15443A (cs)
PT (1) PT70302A (cs)
ZA (1) ZA795301B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH644580A5 (de) * 1980-01-29 1984-08-15 Hoffmann La Roche Cyclohexen-derivate.
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
JP5119159B2 (ja) * 2006-10-06 2013-01-16 学校法人東海大学 ペプチドチオエステルの製造方法
CN106349128A (zh) * 2016-08-24 2017-01-25 天津德凯化工股份有限公司 一种新型染料中间体及由其制得的活性染料
CN106336368A (zh) * 2016-08-24 2017-01-18 天津德凯化工股份有限公司 一种染料中间体及其制备方法
US10654979B2 (en) 2017-08-18 2020-05-19 Becton, Dickinson And Company Amphiphilic graft copolymers

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1284421B (de) * 1962-06-09 1968-12-05 Knoll Ag Bicyclisch substituierte Aminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1298527B (de) * 1962-06-09 1969-07-03 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung bicyclisch substituierter Aminoalkane
DE1518545A1 (de) * 1965-04-01 1970-01-15 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer Phenylcyclohexylalkylamine und ihrer Salze
US3320283A (en) * 1965-07-06 1967-05-16 Parke Davis & Co Phenylcyclohexylmethylamine compounds
DE1518663A1 (de) * 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1122050A (en) * 1966-07-14 1968-07-31 Labofina Sa Process for the resolution of alpha-arylalkylamines into their optical antipodes
FR316E (fr) * 1968-01-17 1902-12-08 Progress Soc As Procédé de conservation des oeufs
DE1907909A1 (de) * 1969-02-17 1970-12-03 Goedecke Ag Verfahren zur Herstellung neuer Cyclohexenderivate
US3928603A (en) * 1970-10-28 1975-12-23 Fuveau Sa New derivatives of alpha-methyl benzylamine in treating inflammation
US3864391A (en) * 1972-10-02 1975-02-04 Du Pont 2,5-Diphenylcycloaliphatic Alkylamines
GB1549174A (en) * 1975-05-08 1979-08-01 Lilly Industries Ltd Amine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8106128A1 (es) 1981-07-16
ES484890A0 (es) 1981-11-01
NO147273B (no) 1982-11-29
FI792998A7 (fi) 1981-01-01
ES493543A0 (es) 1981-07-16
ZA795301B (en) 1980-09-24
AU5163679A (en) 1980-04-17
CU35135A (en) 1982-08-24
JPS5553248A (en) 1980-04-18
GR72475B (cs) 1983-11-11
PT70302A (en) 1979-11-01
CA1130318A (en) 1982-08-24
EP0012801B1 (de) 1982-04-07
MC1287A1 (fr) 1980-07-22
ES8200859A1 (es) 1981-11-01
BR7906487A (pt) 1980-07-15
NO793267L (no) 1980-04-14
DK428079A (da) 1980-04-12
ES493544A0 (es) 1981-07-16
IL58391A0 (en) 1980-01-31
ES8106129A1 (es) 1981-07-16
HU180248B (en) 1983-02-28
DE2962464D1 (en) 1982-05-19
US4269788A (en) 1981-05-26
ATE817T1 (de) 1982-04-15
AR224135A1 (es) 1981-10-30
NO147273C (no) 1983-03-09
IE791930L (en) 1980-04-11
IE48847B1 (en) 1985-05-29
EP0012801A1 (de) 1980-07-09
PH15443A (en) 1983-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195775B (en) Process for production of derivatives of glycerin and medical compositions containing them as active substance
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
US4173634A (en) Basically-substituted tricyclic pyrazoles useful as antiinflammatory agents
JP3030780B2 (ja) 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
CS213395B2 (en) Method of making the derivatives of 1-phenyl-2,5-cyclohexadien-1-ethylamine
HU201015B (en) Process for producing pyridine derivatives
EP0087655B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Acemetacin
US4018773A (en) Phenylpiperazinotetrahydronaphthols and derivatives
FR2496104A1 (fr) Nouveaux produits de la serie de la 3-(piperidin-4-yl) 2h-indol-2-one, et procede pour leur preparation
HU180199B (en) Process for producing 4,5-dihydro-4-oxo-furane-2-carboxylic acid derivatives of hypolipemic activity
EP2460803B1 (en) Method for producing thiabenzoazulene propionic acid derivative
FI57586C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1-(2-(beta-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5)
HU192661B (en) Process for preparing sulphur containing derivatives of 6-oxo-prostaglandin
US4691040A (en) Derivatives of 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-5-ethanol
HU192501B (en) Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine
EP0090275A2 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
JPS5810387B2 (ja) ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法
SU927113A3 (ru) Способ получени производных пиридиламина
SU922108A1 (ru) Способ получени производных 6-метил-8 @ -гидразинометилэрголина или их солей
US4353918A (en) Dextrorotatory bicyclic thiadiaza compounds and pharmaceutical preparations containing them
JP2007512260A (ja) ｛Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝化合物類の製造方法
HU191597B (en) Process for producing of 2-/2-indalin/-imadazoline preparates and medical preparates consisting of such substances
WO1995018121A1 (en) Novel benzylamine derivative
HU198012B (en) Process for producing cyclic amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them