DE1284421B - Bicyclisch substituierte Aminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Bicyclisch substituierte Aminoalkane und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
1 2
"" Gegenstand der Erfindung sind analgetisch und Weise mit einem Amin der Formel
spasmolytisch wirksame sowie entzündungshemmende r
neue bicyclisch substituierte Aminoalkane der all- /
gemeinen Formel X A N II
i X /R1
^- -^ \ / in welcher X einen reaktionsfähigen Säurerest dar-
A-N^ I stellt, umsetzt und die Nitrilgruppe in an sich bekann-
\r2 ter Weise abspaltet.
io Ein anderer Weg zur Herstellung der neuen Verbindungen
geht aus von bicyclisch substituierten
bzw. deren Salze und quartäre Ammoniumverbindun- Aminopropanolen der Formel
gen, wobei A einen Äthylen- oder Propylenrest und /^211X OH
R1 bzw. R2 Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten <C J>\ ι /Ri
oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom 15 q ^ ^' „τ
einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest /—-7^ / \
oder R1 und A zusammen mit dem Stickstoffatom \/ / 2
einen N-Methylpiperidinrest bedeuten.
Die neuen Verbindungen sind auf zwei verschiedenen welche durch Einwirkung wasserbindender Mittel
Wegen erhältlich, die ebenfalls Gegenstand der Er- 20 in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der
findung sind. Man kann sie herstellen, indem man Formel I dehydratisiert werden.
in Gegenwart basischer Kondensationsmittel Phenyl- Aus den erhaltenen Verbindungen der Formel I
acetonitril mit Bicyclo-(2,2,l)-heptanon in an sich kann man gegebenenfalls deren Salze mit anorganibekannter
Weise kondensiert, die erhaltene Bicyclo- sehen oder organischen Säuren bzw. deren quartäre
(2,2,1 )-heptenyl-(2)-Verbindung in an sich bekannter 25 Ammoniumverbindungen bilden.
Im ersten Falle verläuft die Umsetzung nach folgendem Reaktionsschema:
CN
<ZX
Zur Durchführung der Reaktion wird in erster zigen Ansatz durchführen, sofern man bereits die
Stufe Phenylacetonitril mit Bicyclo-(2,2,l)-heptanon Kondensation von Phenylacetonitril mit Bicycloin
Gegenwart basischer Kondensationsmittel um- (2,2,l)-heptanon in xylolischer Lösung unter Vergesetzt.
Als alkalisches Kondensationsmittel kommt 45 Wendung von Natriumamid als Kondensationsmittel
in erster Linie eine Alkoholatlösung, wie z. B. eine erfolgen läßt.
alkoholische Natriumäthylatlösung, in Betracht. Es Die Ausgangsverbindungen für das Dehydratisie-
ist aber auch eine Suspension von Natriumamid in rungsverfahren sind erhältlich nach dem Verfahren
aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie beispielsweise des deutschen Patents 1 005 067. Als wasserbindende
in Toluol oder Xylol, geeignet. 50 Mittel kommen beispielsweise Gemische aus Eisessig-
Die erhaltene Bicyclo-(2,2,l)-heptenyl-(2)-Verbinf und konzentrierter Schwefelsäure, sirupöse Phosphordung
wird anschließend gleichfalls in Gegenwart säure, Acetanhydrid, Eisessig oder Zinkchlorid bzw.
alkalischer Kondensationsmittel mit Aminen der deren Mischungen in Betracht. Formel II zur Reaktion gebracht. Als Amine der Die auf dem erfindungsgemäßen Wege erhältlichen
Formel II sind vorzugsweise Halogenalkylamine ge- 55 bicyclisch substituierten Aminoalkane sind im Vaeignet;
es kommen aber auch Amine in Frage, bei kuum destillierbare, ölige Flüssigkeiten, welche mit
welchen X die Bedeutung eines Toluolsulfonsäure- anorganischen und organischen Säuren gut kristallirestes
besitzt. Geeignete alkalische Kondensations- sierte wasserlösliche Salze bilden. Durch Umsetzung
mittel sind unter anderem Natrium, Natriumamid mit Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten werden die
oder Natriumhydrid. 60 kristallisierten, quartären Ammoniumverbindungen
Die Nitrilgruppe des erhaltenen Umsetzungspro- erhalten.
dukts wird alsdann in an sich bekannter Weise abge- Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle thera-
spalten, z. B. durch Einwirkung von überschüssigem peutische Eigenschaften und sollen als Arzneimittel
Natriumamid in Lösungsmitteln, wie Toluol, Xylol Verwendung finden. Insbesondere kommen ihnen
oder Tetralin, bei deren Siedetemperatur. 65 analgetische, spasmolytische, hustendämpfende und
An Stelle des mehrstufigen Verfahrens mit jeweiliger entzündungshemmende Wirkungen zu.
Isolierung der Zwischenprodukte kann man die Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Auserfindungsgemäße
Umsetzung auch in einem ein- führungsbeispielen erläutert:
l-Phenyl-l-(bicyclo-[2,2,l]-heptyliden-(2'))-3-dimethylaminopropan
a) Zu einer Natriumalkoholatlösung aus 46 g Natrium und 1200 ecm Äthanol werden bei —10 C
900 g Phenylacetonitril zugegeben und bei dieser Temperatur unter Rühren 220 g Bicyclo-(2,2,l)-heptanon
während 1 Stunde portionsweise eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Stunden bei
— 100C gerührt. Nach 12stündigem Stehenlassen
bei Zimmertemperatur wird die Lösung in 3 kg Eiswasser gegossen, mit verdünnter Mineralsäure
angesäuert und die organische Phase in Äther aufgenommen. Nach Trocknung über Natriumsulfat
wird im Vakuum destilliert. Kp.5mm 154 bis 159 C;
Ausbeute an [Bicyclo-(2,2,l)-heptyliden-(2')]-phenylacetonitril 327 g (78% der Theorie). An Stelle der
Natriumalkoholatlösung kann man auch eine Suspension von Natriumamid in Xylol anwenden.
b) Eine Mischung von 206 g (Bicyclo-[2,2,l]-heptyliden-(2'))-phenylacetonitril,
50 g Natriumamid und 500 ecm Xylol wird Va Stunde bei Zimmertemperatur
gerührt. Anschließend wird der Ansatz auf 50° C erwärmt und eine Lösung von 108 g ^-Dimethylaminoäthylchlorid
in 200 ecm Xylol so zugetropft, daß das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 80 bis 100° C
beibehält. Nach Beendigung der Zugabe wird der Ansatz noch weitere 5 Stunden auf einer Temperatur
von 80 bis 100° C gehalten. Durch Eingießen in 21
Eiswasser wird der Ansatz zersetzt, die benzolische Phase abgetrennt, die wäßrige Schicht zweimal mit
Äther ausgeschüttelt und die Base aus den vereinigten organischen Auszügen mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Die wäßrige, saure Lösung wird unter Kühlung mit Natronlauge alkalisch gemacht und die abgeschiedene
ölige Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum
destilliert. Kp.15mm 180 bis 1860C; Ausbeute an
1 - Phenyl -1 - (b'icyclo - [2,2,1 ] - hepten - (T) - yl - (2'))-1
- cyan - 3 - dimethylaminopropan 221,5 g (80% der Theorie). Hydrochlorid: F. 172 bis 174° C (aus Äthanol—Äther),
c) Die Mischung von 131 g der Cyanverbindung,
c) Die Mischung von 131 g der Cyanverbindung,
ίο 47 g Natriumamid und 500 g Xylol wird 36 Stunden
unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das braungefärbte Reaktionsgemisch wird zur Zersetzung des
Natriumamids zunächst mit 100 ecm Äthanol und anschließend mit 1 1 Wasser versetzt. Die Xylolphase
wird abgetrennt, die wäßrige Schicht zweimal mit Äther extrahiert und die Base aus den vereinigten
organischen Auszügen mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird mit Natronlauge alkalisch
gemacht und die abgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat
wird im Vakuum destilliert. Kp.5_6mm 159 bis 164°C;
Ausbeute an 1 - Phenyl - 1 - (bicyclo - [2,2,1]-heptyliden-(2'))-3-dimethylaminopropan
106 g (89% der Theorie). QgH25N, Hydrochlorid: F. 205 bis 206°C
(aus Äthanol—Äther). Man kann auch so verfahren,
daß man auf eine Isolierung des Verfahrensprodukts des Beispiels l,b), verzichtet und die Abspaltung der
Nitrilgruppe durch erneute Zugabe von Natriumamid und Aufheizung der Mischung auf etwa 140° C bewerkstelligt.
Durch Umsetzung der gemäß Beispiel 1, a), erhaltenen Bicyclo-(2,2,l)-heptyliden-Verbindung des Phenylacetonitrils
mit den entsprechenden Aminen der "Formel III erhält man nach den Beispielen 1, b), und
1. c), folgende Derivate:
| <~X | c — | <ZX | CH2 — | CH2 | — N \ |
C2H5 | 4 | Kp. Base | 149° | C | C | F. Hydrochlorid | |
| \—/ \ /—7\// |
\ | ||||||||||||
| 1. | <zx | CH2 |
/~
v_ |
C2H5 | 4 | mm/145 bis | 163° | C | 137 bis 138° C | ||||
| <zxc~ | CH2 | CH2 | \_ | 4 | 164° | C | |||||||
| 2. | CX | CH2 | /~ — N v_ |
: | 2 | mm/156 bis | 185° C | 216bis218°C | |||||
| 3. | <7/c" | —\ / |
mm/162 bis | 225 bis 226° C | |||||||||
| 4. | \ZLs | CH2- | CH2 | -CH2 | 4 | mm/180 bis | 181° | 248 bis 250° C | |||||
| / — N |
|||||||||||||
| 5. | mm/177 bis | 202 bis 203° C | |||||||||||
| /CH3 | |||||||||||||
| CH3 | |||||||||||||
Fortsetzung
Kp. Base
K Hydrochlorid
6- C-< N-CH3
1 -Phenyl-1 -(bicyclo-[2,2,1 ]-heptyliden-(2'))-3-dimethylaminopropan-methosulfat
Zu einer Lösung von 5,1 g 1-Phenyl-1-(bicyclo-[2,2,1]
- heptyliden - (2')) - 3 - dimethylaminopropan, erhalten nach Beispiel 1, in 4 ecm Essigsäureäthylester
werden unter Kühlung 2,5 g Dimethylsulfat zugegeben. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Methosulfat
aus. F. 180 bis 181 C (aus Alkohol—Äther); Ausbeute 5,3 g (70% der Theorie), C20H11NO4S.
l-Phenyl-l-(bicyclo-[2,2,l]-heptyliden-(2'))-
3-piperidino-propan
Zu einer Lösung von 27,4 g 1- Phenyl- l-(bicyclo-[2,2,1 ]-heptyl-(2')) - 3 - piperidino - propanol - 1 in
22 g Eisessig wird unter Rühren bei 50 bis 60 C eine Mischung von 22 g konzentrierter Schwefelsäure
und 11 g Eisessig innerhalb 30 Minuten zugetropft. Die Reaktionslösung wird 1'2 Stunden unter Rühren
auf 50 C gehalten, alsdann in eine Mischung von Eis und 350 ecm 2 η-Natronlauge eingegossen und
die ölig abgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird unter vermindertem
Druck destilliert. Kp^^n 159 bis 162 C;
Ausbeute an 1 - Phenyl - 1 - (bicyclo - [2.2.1]-heptyliden - (2')) - 3 - piperidino - propan 21.2 g entsprechend
83° 0 der Theorie. Die Verbindung ist identisch mit derjenigen der Tabelle. Beispiel 1, Substanz
Nr. 2.
Versuchsbericht
Verglichen wurden die
gischen Eigenschaften von
gischen Eigenschaften von
wichtigsten pharmakolo-
45
Substanz A = 1 - Phenyl - 1 - (bicyclo - [2,2,1] - heptyliden
- (2')) - 3 - dimethylaminopropan (hergestellt gemäß Beispiel 1).
Substanz B = 2 - Phenyl - 2 - dimethylamine - bicyclo - [2,2,1] - heptan (belgische
Patentschrift 598 255, Beispiel 7).
55
| Dosis | A | mg | B | kg | 22,0 | |
| (mg kg) | 107,0 | |||||
| 1. Toxizität (Maus LD50) | 32.0 | |||||
| intravenös | 126.0 | |||||
| subcutan | ||||||
| 2. Analgesie (Maus) | ||||||
| a) Standardisierter | 51.5 | |||||
| Wärmereiz auf die | ||||||
| Schwanzwurzel | 38.0 | |||||
| (ED50 subcutan)... |
60 3 mm/168 bis 1710C
258 bis 260° C
| Dosis | A | T | B | 46,0 | 0 | 26 | 25,5 | |
| (mg/kg | 55,0 | 0 | 50 | 41,0 | ||||
| subcutan | mg/kg | 72,5 | 0 2,0 |
65 | ||||
| % Analgesie | % Schwellungs | 8,5 | TX | |||||
| b) Elektrischer Reiz | 10,0 | 12,0 | hemmung | Dextran-Ödem | ||||
| 25,0 | 28,0 | 26,0 | 0 | |||||
| 50,0 | 56,0 | 31,0 | 0 | |||||
| Crotonöl-Ödem | 36,0 | 0 | ||||||
| 24,0 | 60,0 | |||||||
| 3. Entzündungs | 32,0 | U | ||||||
| hemmung | 34,0 41,0 |
|||||||
| Ermittelt am Ratten | 2,0 | 64,0 | ||||||
| fuß nach Crotonöl- | 5,0 | |||||||
| bzw. Dextran-Vor- behandlung (H. Haas, Naunyn |
10,0 25,0 |
|||||||
| Schmiedeberg's Ar | 50,0 | ",,Lyse | ||||||
| chiv für Exp. Patho logie und Pharma |
||||||||
| kologie, 227, 84 | 5,0 | |||||||
| [1956]). | 10,0 | |||||||
| 25,0 | ||||||||
| 50,0 | ||||||||
| Dosis | ||||||||
| (mg kg | ||||||||
| ntravcnös) | ||||||||
| 4. Spasmolytische | 0.5 | |||||||
| Wirkung | 1.0 | |||||||
| Ermittelt am isolier | 2.0 | |||||||
| ten Meerschwein | ^ η | |||||||
| chendarm nach | J.U | |||||||
| Bariumchlorid- | ||||||||
| Spasmus. |
5. Sonstige Wirkungen
Die neuen Verbindungen entfalten ferner zentralsedierende Effekte. Schon kleine Dosen ab
1.0 mg kg intravenös unterdrücken den Hustenreiz an der Katze und am Meerschweinchen.
Alle diese Wirkungen kommen den Verbindungen des belgischen Patents 598 255 nicht zu.
Zusammenfassend läßt sich feststellen: Die Substanz A einerseits sowie Substanz B andererseits sind
■ repräsentativ für zwei chemische Homologenreihen. Die neuen Substanzen bieten für die therapeutische
Verwendung, z. B. als Spasmo-Analgeticum bzw. auch analgetisch wirksames Antiphlogisticum. weitaus
größere Ansatzmöglichkeiten als die Verbindungen des belgischen Patents, deren Einsatzmöglichkeit
ausschließlich auf den analgetischen Sektor beschränkt ist.
Claims (2)
1. Bicyclisch substituierte Aminoalkane der allgemeinen Formel
C —A —N
IO
sowie deren Salze und quartäre Ammoniumverbindungen, wobei A einen Äthylen- oder Propylenrest
und R1 bzw. R2 Methyl- oder Äthylgruppen
bedeuten oder wobei R1 und R2 zusammen mit
dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest oder R1 und A zusammen
mit dem Stickstoffatom einen N-Methylpiperidinrest bilden.
2. Verfahren zur Herstellung analgetisch und spasmolytisch wirksamer sowie entzündungshemmender
bicyclisch substituierter Aminoalkane der allgemeinen Formel
.R1
<zx
deren Salzen und quartären Ammoniumverbindungen, wobei A einen Äthylen- oder Propylenrest
und R1 bzw. R2 Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten,
oder R1 und R2 zusammen mit dem
Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest oder R1 und A zusammen mit
dem Stickstoffatom einen N-Methylpiperidin-Rest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) in Gegenwart basischer Kondensationsmittel Phenylacetonitril mit Bicyclo-(2,2,l)-heptanon
in an sich bekannter Weise kondensiert, die erhaltene Bicyclo - (2,2,1) - heptenyl - (2)-Verbindung
in an sich bekannter Weise mit einem Amin der Formel
,R1
•N
in welcher X einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, umsetzt und die Nitrilgruppe in an
sich bekannter Weise abspaltet oder
b) bicyclisch substituierte Aminopropanole der Formel
/Λοη
,R1
C —A —N
III
durch Einwirkung wasserbindender Mittel in an sich bekannter Weise dehydratisiert
und daß man aus den erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls deren Salze mit organischen
bzw. anorganischen Säuren bzw. deren quartäre Ammoniumverbindungen bildet.
809Ä40/17W
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEK46969A DE1284421B (de) | 1962-06-09 | 1962-06-09 | Bicyclisch substituierte Aminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CH1638166A CH434241A (de) | 1962-06-09 | 1963-05-21 | Verfahren zur Herstellung bicyclisch substituierter Aminoalkane |
| CH638263A CH435250A (de) | 1962-06-09 | 1963-05-21 | Verfahren zur Herstellung bicyclisch substituierter Aminoalkane |
| FR937603A FR2641M (fr) | 1962-06-09 | 1963-06-10 | Amino-alcanes bicycliquement substitués. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEK46969A DE1284421B (de) | 1962-06-09 | 1962-06-09 | Bicyclisch substituierte Aminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1284421B true DE1284421B (de) | 1968-12-05 |
Family
ID=7224390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEK46969A Pending DE1284421B (de) | 1962-06-09 | 1962-06-09 | Bicyclisch substituierte Aminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH434241A (de) |
| DE (1) | DE1284421B (de) |
| FR (1) | FR2641M (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0012801A1 (de) * | 1978-10-11 | 1980-07-09 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | 2-(1-Phenyl-2,5-cyclohexadienyl)-äthylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe sowie diese enthaltende Arzneimittel |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1088484B (de) * | 1958-03-10 | 1960-09-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung blutdruckwirksamer bicyclisch substituierter Carbinamine bzw. deren nicht toxischen Salzen |
| BE593463A (fr) * | 1959-08-01 | 1961-01-27 | Merck Ag E | Procédé de préparation de dérivés N-substitués d'amino-norcamphane à activité analeptique. |
| BE598255A (fr) * | 1959-12-19 | 1961-06-16 | Knoll Ag | Nouvelles amines et leur préparation |
-
1962
- 1962-06-09 DE DEK46969A patent/DE1284421B/de active Pending
-
1963
- 1963-05-21 CH CH1638166A patent/CH434241A/de unknown
- 1963-05-21 CH CH638263A patent/CH435250A/de unknown
- 1963-06-10 FR FR937603A patent/FR2641M/fr not_active Expired
Patent Citations (3)
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| DE1088484B (de) * | 1958-03-10 | 1960-09-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung blutdruckwirksamer bicyclisch substituierter Carbinamine bzw. deren nicht toxischen Salzen |
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| EP0012801A1 (de) * | 1978-10-11 | 1980-07-09 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | 2-(1-Phenyl-2,5-cyclohexadienyl)-äthylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe sowie diese enthaltende Arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH434241A (de) | 1967-04-30 |
| CH435250A (de) | 1967-05-15 |
| FR2641M (fr) | 1964-07-06 |
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