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Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung acylierten Phenthiazinderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung acylierten
Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel
in der Ac eine gegebenenfalls verzweigte Acylgruppe und A eine gegebenenfalls verzweigte
Alkylengruppe bedeutet.
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Die Synthese der genannten Verbindungen erfolgt erfindungsgemäß nach
an sich üblichen Methoden so, daß man 3-acylierte Phenthiazine entweder als solche
oder in Form von Abkömmlingen, bei denen die Carbonylgruppe geschützt ist, in ihre
Metallverbindungen, insbesondere Natrium-, Kalium- bzw. Magnesiumverbindungen umwandelt
und diese mit reaktionsfähigen Estern von basischen Alkoholen der Formel
in der A die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt.
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Zur Umwandlung der 3-Acylphenthiazine bzw. ihrer obengenannten funktionellen
Abkömmlinge in die Metallverbindungen kann man auch mindestens 2 Äquivalente einer
geeigneten metallabgebenden Verbindung anwenden und die basische Alkylierung mit
der äquivalenten Menge eines Salzes reaktionsfähiger Ester basischer Alkohole der
obenstehenden Formel durchführen.
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Ferner kann man die Alkylierung von 3-Acylphenthiazinen bzw. ihrer
funktionellen Abkömmlinge mit reaktionsfähigen Estern von basischen Alkoholen der
obenstehenden Formel auch ohne zusätzliches säureabspaltendes Mittel bei erhöhter
Temperatur mit oder ohne Lösungsmittel gegebenenfalls unter Druck vornehmen.
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Schließlich kann man den Aufbau der erwünschten basischen Seitenkette
stufenweise vollziehen, indem man 3-Acylphenthiazine oder deren funktionelle Abkömmlinge
mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen umsetzt, die an Stelle der N'-Methyl-piperazino-Restes
einen in diese Gruppierung umwandelbaren Substituenten tragen, und die Umwandlung
in die Verfahrensprodukte nach an sich bekannten Arbeitsweisen nachträglich vollzieht.
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Verwendet man bei den einzelnen Umsetzungen funktionelle Abkömmlinge
von 3-Acylphenthiazinen, in denen die Carbonylgruppe geschützt ist, so spaltet man
nach erfolgter basischer Alkylierung den blockierenden Rest in geeigneter Weise
wieder ab.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können als solche,
in Form ihrer Salze oder als quartäreAmmoniumverbindungen angewendet werden.
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Die Herstellung solcher Phenthiazinderivate, die am Stickstoffatom
durch basische Reste substituiert sind, ist bekannt (vgl. die deutschen Patentschriften
824944, 841750, 910301 und 922467). Man erhält dabei Verbindungen, welche in den
verschiedensten Richtungen von großem pharmakologischem Interesse sind. Dies trifft
auch für Verbindungen zu, die aus der USA.-Patentschrift 2694705 bekannt sind.
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Stellt man jedoch an die pharmakologischen Eigenschaften der genannten
Phenthiazinderivate ganz besonders hohe und spezielle Anforderungen, so zeigt es
sich, daß die genannten bekannten Verbindungen diese Anforderungen nicht erfüllen.
Dagegen werden Verbindungen, deren Herstellung Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist, diesen Anforderungen in vollem Umfange gerecht.
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Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens, z. B. das 3-Propionyl-10-[γ-(N'-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin(I)
sind stärker zentral wirksam als das bekannte 3-Chlor-10-(γ-dimethylaminopropyl)-phenthiazin
(11). Dies gilt sowohl für die im Tierversuch nachweisbare sedative Wirkungskomponente
als auch ganz besonders für den antiemetischen Effekt: Vergleich der Wirkung von
3-Propionyl-10-[y-(N'-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin (I) mit derjenigen von
3-Chlor-10-(γ-dimethylaminopropyl)-phenthiazin (II).
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1. Toxizität Maus i. v. DL50: I = 80 mg/kg II = 70 mg/kg 2. Sympathikolyse
a) 500/ojgeHemmung der Adrenalinkontraktur an der isolierten Samenblase der Ratte
(Kontraktion durch 200 γ Adrenalin) durch I = 1 # 10-²γ/ml II = 1 l0
ylml b) Orthostatische Kollapsreaktion am nicht narkotisierten Hund: I = 1 mg/kg
intravenös, Kollaps tritt nicht auf.
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II = 1 mg/kg intravenös, Kollaps tritt meist auf.
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3. Zentrale Wirkungen a) Motilitätstest nach Ther an der weißen Maus
(vgl. Südd.Apothekerzeitung, Bd. 17 [1953], S. 292).
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Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf die Motilität von
Kontrollen: I = 1,0 mg/kg subkutan, 700/o Hemmung II = 1,0 mg/kg subkutan, 50 °/0
Hemmung b) Test an der »Schiefen Ebene« Mäuse werden an einem um 75" geneigten Brett
unten angesetzt und die Zahl der Tiere registriert, die innerhalb von 2 Minuten
die obere Brettkante erreicht. Von unbehandelten Tieren erreichen 80 bis 10001o
dieses Ziel.
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1 = 1,0 mg/kg subkutan, Hemmung um 30% 2,5 mg/kg subkutan, Hemmung
um 700/o II = 1,0 mg/kg subkutan, ohne Wirkung 5,0 mg/kg subkutan, Hemmung um 500/o
c) Antiemetische Wirkung Apomorphin-Test am nicht narkotisierten Hund.
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30 Minuten nach der subkutanen Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin
wird das Prüfpräparat ebenfalls subkutan verabreicht. Es wird die Dosis bestimmt,
die die Apomorphln-Brechwirkung um 500/0 herabsetzt (Herabsetzung der Zahl der Brechakte).
Diese ED50 liegt bei I = 0,01 mg/kg subkutan II = 1,0 mg/kg subkutan Verbindung
list am Hund etwa 100mal stärker antiemetisch als II und damit überhaupt das stärkste,
bisher bekanntgewordene Antiemeticum.
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Es zeigte sich weiterhin, daß bei etwa gleicher Toxizität und etwa
gleicher adrenolytischer Wirksamkeit an der isolierten Rattensamenblase das Verfahrensprodukt
I kreislaufmäßig wesentlich verträglicher ist als II.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte sind auch anderen chemisch
sehr ähnlichen Verbindungen bezüglich ihrer pharmakologischen Eigenschaften überlegen.
So wurde z. B. das erfindungsgemäß hergestellte Produkt der Formel
mit dem aus der USA.-Patentschrift 2 694705 bekannten Produkt der Formel
verglichen. Beim Sedationstest an der schiefen Ebene zeigte dabei (I) eine DEso
bei 5 mg/kg Base, während (II) bei 2,5 oder 10 oder 20 mg/kg Base ohne Wirkung war
(die Versuche wurden an Mäusen bei subkutaner Applikation durchgeführt). Die Toxizität
DL50 betrug an der Maus i. v. bei (I) 90 mg/kg Base und bei (I1) 25 mg/kg Base,
an der Maus per os für (I) 700 mg/kg Base und für (II) 400 mg/kg Base.
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Aus diesen Zahlen geht hervor, daß (I) im Tierversuch eine starke
sedative Wirkung besitzt, die etwa der des bekannten 3-Chlor- 10-(y-dimethylaminopropyl)-phenthiazino
entspricht, während (II) selbst bei der vierfachen Dosis keine sedative Wirkung
erkennen ließ.
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Es zeigt sich ferner, daß (I) sowohl bei intravenöser als auch bei
oraler Applikation im Tierversuch wesentlich verträglicher ist als (II).
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Beispiel 1 25,5 g 3-Propionylphenthiazin werden in 300ccm Xylol mit
5 g Natriumamid 3 bis 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann tropft man eine xylolische
Lösung von 16,3 g N'-Methyl-N-(/3-chloräthyl)-piper azin ein und kocht weitere 8
Stunden unter Rückfluß.
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Nach dem Extrahieren des Reaktionsproduktes mit verdünnter Säure macht
man die wäßrigsaure Lösung alkalisch, extrahiert mit Äther, trocknet mit Kaliumcarbonat
und destilliert. Man erhält in etwa 40°/Oiger Ausbeute 3-Propionyl-10-[ß-(N'-methylpiperazino)-äthyl]-phenthiazin
vom Kp.0,01 245 bis 260"C (Kugelrohr), welches ein hygroskopisches Hydrochlorid
vom F. 242 bis 244"C bildet.
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Beispiel 2 53,5 g 3-Acetylphenthiazin werden in 700 ccm Dioxan zum
Sieden erhitzt. Man setzt 39 g N'-Methyl-N-(y-chlorpropyl)-piperazin zu, trägt in
die siedende Lösung eine Suspension von 7 g toluolfeuchtem Na-Amid in 300 ccm Dioxan
ein und läßt weitere 6 Stunden kochen. Man arbeitet auf, wie unter Beispiel 1 angegeben,
und erhält 40 g 3-Acetyl-l0-[y-(N'-methylpiperanno
)-propylj-phenthiann
vom Kp.,,,, 245 bis 255"C. Maleinat F. 190 bis 191"C.
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Beispiel 3 Eine Lösung von 74 g 3-Butyrylphenthiazin in 700 ccm Toluol
wird in Gegenwart von 14 g Natriumamid 3 Stunden gekocht. Man tropft dann eine Lösung
von 50 g N'-Methyl-N-(y-chlorpropyl)-piperazin in 100 ccm Toluol ein, kocht 4 bis
5 Stunden und läßt dann abkühlen. Man saugt vom Natriumchlorid ab, wäscht mit Toluol
nach und extrahiert mit verdünnter Essigsäure. Nach dem Auswaschen mit Äther macht
man mit Natronlauge alkalisch, äthert aus, trocknet die Ätherlösung über Pottasche,
dampft den Äther ab und destilliert den Rückstand im Vakuum bei einem Druck von
0,05 mm Quecksilbersäule und 270 bis 280°C.
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Man erhält 54,9 g 3-Butyryl-l0-[y-(N'-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin,
dessen Maleinat bei 180 bis 1820 C schmilzt.
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In analoger Weise wird 3-Propionyl-10-[y-(N'-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
als Öl vom Kp.0,01 255 bis 265 C erhalten. Das daraus hergestellte Maledinat schmilzt
bei 195 bis 197°C.
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Beispiel 4 40 g 3-Benzoylphenthiazin werden in 1,2 1 Toluol mit 8,8
g Natriumamid und dann mit 25 g N'-Methyl-N-(y-chlorpropyl)-piperazin in gleicher
Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält das 3-Benzoyl-1 0-[y-(N'-methylpiperazino)-propylj-phenthiazin
vom Kp.o,o, 240°C. Fumarat F. 207 bis 208"C.
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Beispiel 5 44 g 3-Butyrylphenthiazin werden mit 7,8 g Natriumamid
in 500 ccm Toluol und mit 26,2 g N'-Methyl-N-(ß-chloräthyl)-piperazin in gleicher
Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 33,8 g 3-Butyryl-10-[ß-(N'-methylpiperazino)-äthyl]-phenthiazin
vom Kp.0,01 270 bis 275°C, dessen Maleinat bei 169 bis 1700C schmilzt.
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Beispiel 6 51 g 3-Propionylphenthiazin werden mit 10 g Natriumamid
in 500 ccm Toluol und mit 37,2 g N'-Methyl-N-(γ-chlor-ß-methylpropyl)-piperazin
in gleicher Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 46 g 3-Propionyl-l0 -[ß-methyl
-y - (N'- methylpiperazino) -propyl]-phenthiazin vom Kp.0,01 178 bis 185°C. F. des
Fumarats 175 bis 178°C.
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Beispiel 7 44 g 3-Butyrylphenthiazin werden mit 9 g Natriumamid in
500 ccm Toluol und mit 31,2 g N'-Methyl-N-(ß-methyl-γ-chlorpropyl)-piperazin
in gleicher Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 29 g 3-Butyryl - 10- [ß
-methyl-y-(N' -methylpiperazino) -propyl] -phenthiazin vom Kp.0,01 180 bis 190 C.
F. des Fumarats 192 bis 193°C.
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Beispiel 8 48,2 g 3-Acetylphenthiazin in 500 ccm Toluol und 35 g
N'-Methyl-N-(B-chloräthyl)-piperazin werden zum Sieden gebracht und eine Suspension
von 9,6 g Natriumamid in 300 ccm Toluol eingetragen und dann noch 5 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 35 g 3-Acetyl-10-[ß-(N'-methyl-piperazino)-äthyl]-phenthiazin
vom Kp.0,1 265 bis 270°C, dessen Maleinat bei 182°C schmilzt. Das als
Ausgangsmaterial
verwendete N'-Methyl-N-(ß-chloräthyl)-piperazin vom Kp.0,01 75°C erhält man in siedender
Chloroformlösung durch Einwirkung von Thionylchlorid auf ein mineralsaures Salz
oder Salzgemisch des N'-Methyl-N-(ß-oxyäthyl)-piperazins (Kp.ll 100 bis 105°C),
das seinerseits aus N-Methyl-piperazin und Äthylenoxyd zugänglich ist (flüssiges
Äthylenoxyd wird unterhalb von 30"C in N-Methylpiperazin eingetropft).
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Beispiel 9 63 g 3-Acetylphenthiazin werden in 500 ccm Toluol mit
47,7 g N'-Methyl-N-(B-methyl-y-chlorpropyl)-piperazin zum Sieden gebracht und eine
Suspension von 13 g Natriumamid in 300 ccm Toluol eingetragen.
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Nach 5stündigem Kochen und der üblichen Aufarbeitung erhält man 41
g 3-Acetyl-l0-[/3-methyl y-(N' -methyl- piperazino) - propyl] -phenthiazin vom Kp.0,01
175 bis 185°C. F. des Fumarats 172 bis 173°C.
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Beispiel 10 70 g 3-Acetylphenthiazin werden mit 350 ccm Dioxan und
50 g N'-Methyl-N-(ß-chlorpropyl)-piperazin zum Sieden gebracht und eine Suspension
von 14,5 g Natriumamid und 200 ccm Dioxan eingetragen. Nach Sstündigem Kochen und
der üblichen Aufarbeitung erhält man 49 g 3-Acetyl-10-[ß-(N'-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
vom Kp.0,01 185 bis 190"C.
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Maleinat F. 157 bis 158°C.
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Beispiel 11 74 g 3-Propionylphenthiazin werden mit 14,5 g Natriumamid
in 500 ccm Toluol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann 50 g N'-Methyl-N-(ß-chlorpropyl)-piperazin
in 50 ccm Toluol eingetropft und weitere 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach
der üblichen Aufarbeitung erhält man 59 g 3-Propionyl-1 0[ß-(N'-methyl-piperazino)-propyl]-phenthiazin
vom Kp.0,01 190 bis 195°C. Maleinat F. 142 bis 144°C.
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Beispiel 12 40,5 g 3-Butyrylphenthiazin werden mit 9 g Natriumamid
in 350 ccm Toluol 4 Stunden zum Sieden erhitzt und dann 27 g N'-Methyl-N-ß-chlorpropyl)-piperazin
in 50ccm Toluol eingetropft. Man kocht noch 5 Stunden unter Rückfluß und erhält
nach üblicher Aufarbeitung 32 g 3-Butyryl-l0-[ß-(N'-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
vom Kp.0,01 190 bis 200°C. Maleinat F. 138 bis 141°C. Das als Ausgangsmaterial verwendete
(N'-Methyl-N-fl-chlorprnpyl)-piperazin erhält man durch Anlagerung von N-Methylpiperazin
an Propylenoxyd in Benzol bei 150"C unter Druck und Umsetzung des erhaltenen N'-Methyl-N-(ß-hydroxypropyl)-piperazins
(Kp.ll 101"C) als mineralsaures Salz oder Salzgemisch in siedendem Chloroform mit
Thionylchlorid. Kp.0,05 75 bis 80°C.
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Beispiel 13 36 g 3-Acetylphenthiazinanil (Fp. 186 C, hergestellt
durch 24stündiges Erhitzen von 3-Acetylphenthiazin mit Anilin bei Gegenwart von
etwas Zinkchlorid und etwas Xylol auf 180 C unter Wasserabscheidung) und 5,8 g Natriumamid
werden in 350 ccm Toluol zum Sieden erhitzt. Nach kurzer Zeit bildet sich in exothermer
Reaktion das Natriumsalz des 3-Acetylphenthiazinanils. Jetzt tropft man 20,8 g N'-Methyl-N-(y-chlorpropyl)-piperazin
zu und kocht weitere 2 bis 3 Stunden.
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Die erkaltete Lösung wäscht man mehrfach mit Wasser,
extrahiert
sie dann mit verdünnter Salzsäure und kocht die salzsaure Lösung zur vollständigen
Zersetzung des Anils 1/2 Stunde. Man macht die erkaltete Lösung mit Natronlauge
alkalisch, extrahiert mit Äther, trocknet die ätherische Lösung und destilliert.
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Man erhält nach Abtrennung von Anilin 33 g 3-Acetyl-10-[y-(N'-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
vom Kp.o,> 245 bis 255sC = 760/o der Theorie.
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Beispiel 14 143 g 3-(n)-Valeroylphenthiazin (F. 198,5 bis 199cm)
werden mit 30 g feingepulvertem Natriumamid in 1,21 Xylol 3 Stunden gekocht. Man
tropft eine Lösung von 1061 g N'-Methyl-N-(7-chlorpropyl)-piperazin zu und läßt
weitere 4 Stunden kochen. Nach dem Erkalten wäscht man das Reaktionsgemisch mit
Wasser, zieht die xylolische Schicht mit etwas mehr als der berechneten Menge verdünnter
Salzsäure aus und macht die wäßrige Lösung wiederum alkalisch. Das Reaktionsprodukt
wird in Äther aufgenommen, die über Kaliumcarbonat getrocknete ätherische Lösung
eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 176,8 g 3-(n)-Valeroyl-10-[y-(N'-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
vom Kp.oeoo- (Retortenkolben mit weiten Querschnitten) 210 bis 220 C, dessen Hydrochlorid
bei 235 bis 236in schmilzt.
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Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.