KR101992311B1 - 단백질 키나아제의 조절제로서 신규한 화합물 - Google Patents

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스와루프 쿠마르 브이.에스. 박칼란카
메이야판 무쑤팔라니아판
스리칸트 비스와나다
고빈다라줄루 바부
프라샨트 카시나스 브하바르
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Abstract

본 발명은 PI3K 단백질 키나아제 조절제들, 그들의 제조방법, 그들을 함유하는 약제학적 조성물들 및 그들을 이용한 키나아제 매개 질환 혹은 장애의 치료, 예방 및/또는 개선 방법들을 제공한다.

Description

단백질 키나아제의 조절제로서 신규한 화합물{NOVEL COMPOUNDS AS MODULATORS OF PROTEIN KINASES}
본 출원은 인도 특허 가출원 제1542/CHE/2011호(출원일: 2011년 5월 4일); 및 제81/CHE/2012호(출원일: 2012년 1월 9일)의 우선권을 주장하며, 이들 기초 출원은 각각 참조로 본 명세서에 포함된다.
발명의 기술분야
본 발명은 PI3K 단백질 키나아제 조절제들, 그들의 제조방법, 그들을 함유하는 약제학적 조성물들 및 그들을 이용한 키나아제 매개 질환 혹은 장애의 치료, 예방 및/또는 개선 방법들을 제공한다.
최근 각종 질환과 연관된 효소 및 바이오-분자의 구조와 기능의 발견과 이해에 막대한 연구가 진행되고 있다. 대규모의 연구의 주제로 되고 있는 이러한 중요한 부류의 하나는 단백질 키나아제이다.
일반적으로, 단백질 키나아제는 보존 구조 및 촉매 기능을 지니는 일련의 구조적으로 관련된 포스포릴 전이효소를 나타낸다. 이들 효소는 포스페이트기를 화학적으로 부가함으로써(인산화) 단백질을 변형시킨다. 인산화는 ATP로부터 포스페이트기의 제거와 이를 세린, 트레오닌 혹은 티로신 등과 같은 자유 하이드록실기를 지니는 아미노산에 공유 결합 방식으로 부착하는 것을 포함한다. 인산화는 통상 효소 활성, 세포 국소화 혹은 다른 단백질과의 결합을 변경시킴으로써 표적 단백질(기질)의 기능 변화를 가져온다. 모든 단백질의 30%까지는 키나아제 활성에 의해 변형될 수 있다.
이 부류의 단백질은 티로신 키나아제, 세린/트레오닌 키나아제, 히스티딘 키나아제 등과 같은 작용할 때 기질에 따라서 하위 세트로 분류된다. 이들 단백질은 또한 그들의 국소화에 의거해서 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinases: RTK) 혹은 비-수용체 티로신 키나아제로 분류될 수 있다.
수용체 티로신 키나아제(RTK)는 세포외 부분, 막 통과 영역 및 세포내 부분을 지니는 한편, 비-수용체 티로신 키나아제는 전체적으로 세포내이다. 수용체 티로신 키나아제 매개 신호 전달은 전형적으로 특정 성장인자(리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시되고, 이어서 수용체 이량체화, 고유 단백질 티로신 키나아제 활성의 자극 및 아미노산 잔기의 인산화를 수반한다. 그 후의 입체형태적 변화는 세포질 신호 분자의 범위와의 복합체의 형성을 초래하여 세포 분할, 분화, 대사 효과 및 세포외 미세환경의 변화 등과 같은 수많은 반응을 용이하게 한다.
단백질 키나아제는 세포 성장, 생존 및 분화, 기관 형성 및 형태 발생, 신혈관 신생(neovascularisation), 조직 복구 및 재생 등과 같은 광범위한 생물학적 과정을 제어하는 것으로 알려져 있다. 많은 단백질 키나아제는, 정상 조직/기관에서의 그들의 기능에 부가해서, 또한 암을 비롯한 다수의 인간 질환에서 특별한 역할을 한다. 단백질 키나아제(종양원성(oncogenic) 단백질 키나아제라고도 지칭됨)의 서브세트는, 조절 이상의 경우, 종양 형성 및 성장을 초래하여, 종양 유지 및 진행에 기여한다(Blume-Jensen P et al, Nature 2001, 411(6835):355-365). 따라서, 종양원성 단백질 키나아제는 치료적 중재 및 약물 개발을 위한 단백질 표적의 가장 크고 최고의 매력적인 그룹들 중 하나를 대표한다.
수용체와 비-수용체 단백질 키나아제는 양쪽 모두 그들의 세포 생리학 및 신호형성에 대한 영향으로 인해 소분자 약물 발견을 위한 매력적인 표적인 것으로 판명되었다. 이와 같이 해서 단백질 키나아제 활성의 조절 이상은 암과 관련된 비제어된 세포 성장을 비롯한 변경된 세포 반응을 초래한다. 종양 발생 지표에 부가해서, 변경된 키나아제 신호전달(signalling)은 수많은 다른 병적 질환에 영향을 미친다. 이들은 면역학적 장애, 심혈관 질환, 염증성 질환 및 퇴행성 질환을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
종양 성장 및 생존에 필요한 두 주된 세포 과정인 세포 증식 및 혈관신생의 조절(특히 저해)은, 소분자 약물의 개발을 위하여 매력적인 목표이다(Matter A. Drug Disc Technol 2001, 6, 1005-1024). 항혈관형성 요법은 허혈 관상동맥병, 당뇨망막증, 건선 및 류마티스 관절염을 비롯한 조절 이상 혈관형성과 연관된 고형 종양 및 기타 질환의 치료를 위한 잠재적으로 중요한 접근법을 나타낸다. 마찬가지로, 세포 항증식성 제제는 종양의 성장을 지연시키거나 저해하는 것이 바람직하다.
포스파티딜이노시톨(이하, "PI"라 약칭함)은 세포 막에서 발견되는 많은 인지질 중 하나이다. 최근, PI가 세포내 신호 전달에 중요한 역할을 하는 것이 명확해졌다. 3'-인산화 포스포이노시티드를 통한 세포 신호전달은 다양한 세포 과정, 예컨대, 악성 전환, 성장인자 신호, 염증 및 면역에 연루되어 있다(Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350). 이들 인산화된 신호전달 생성물을 생성하는데 관여하는 효소인 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI 3-키나아제 혹은 PI3K라고도 지칭됨)는 이노시톨 고리의 3'-하이드록실에서 포스파티딜이노시톨(PI) 및 그의 인산화된 유도체를 인산화하는 바이러스 종양단백질 및 성장인자 수용체 티로신 키나아제와 연관된 활성으로서 본래 확인되었다(Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60).
포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)는 포스포이노시티드 제2-메신저 분자를 생성함으로써 모든 세포 유형에서의 다양한 생물학적 기능을 조절하는 효소군이다. 이들 포스포이노시티드 제2메신저의 활성이 그들의 인산화 상태에 의해 결정되므로, 이들 지질을 변경시키는 작용을 하는 키나아제 및 포스파티제는 세포내 신호전달 이벤트의 정확한 실행에 가장 중심이 된다. 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)는 이노시톨 고리의 3-하이드록실 잔기에서 지질을 인산화시켜(Whitman et al (1988) Nature, 332:664), Akt 및 포스포이노시티드-의존 키나아제-1(PDK1) 등과 같은 지질 결합 도메인(플렉스트린 상동성(plekstrin homology: PH) 도메인들을 포함함)에서 키나아제를 동원하는 제2메신저로서 역할하는 인산화 인지질(PIP3)을 발생시킨다. Akt를 멤브레인 PIP3에 결합시킴으로써, Akt를 형질막으로 전위시켜, Akt를 PDK1과 접촉시키고, 이것으로 인해 Akt를 활성화시키게 된다. 종양-저해제 포스파타제인 PTEN은 PIP3를 탈인산화시키고, 따라서 Akt 활성화의 음성적 조정자(negative regulator)로서 작용한다. PI3-키나아제인 Akt 및 PDK1은 세포 주기 조절, 증식, 생존, 세포사멸 및 운동성을 비롯한 많은 세포 과정의 조절에 중요하며, 암, 당뇨병 및 면역 염증 등과 같은 질환의 분자 기전의 중요한 구성요소이다(Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41).
PI3K 군은 4개의 상이한 부류로 구성되는데, 즉, 제I, 제II 및 제III류는 지질 키나아제인 반면, 제IV류의 구성원은 Ser/Thr 단백질 키나아제이다.
PI3K의 제I류 군의 구성원은 조절 및 촉매 서브유닛의 이량체이다. 제I류 군은 촉매 서브유닛 α, β, γ 및 δ에 의해 결정되는 4개의 동종체(isoform)로 구성된다(문헌[Engelman JA, Nat Rev Genet 2006;7:606-19; Carnero A, Curr Cancer Drug Targets 2008;8:187-98; Vanhaesebroeck B, Trends Biochem Sci 2005;30:194-204] 참조). 제I류는 2개의 하위부류, 즉, p110α, β 및 δ와 조절 서브유닛(p85, p55 또는 p50)의 조합에 의해 형성된 제Ia류와, p110γ와 p101 조절 유닛에 의해 형성된 제Ib류로 더욱 나뉠 수 있다. 조절 서브유닛 p85는 Src 상동성 2 도메인을 포함하며, 이들은 포스포티로신에 결합하여 부착된 촉매적 서브유닛 p110을 수용체 둘레의 멤브레인에 위치된 복합체로 가져간다. PI3K의 활성화는 멤브레인으로 촉매적 서브유닛을 표적화시키는 인슐린 및 성장인자들에 의해 유발되며, 여기서는 그의 기질, 주로 PIP2와 밀접하고 있다. 대안적으로, GTP-결합된 Ras는 p85-독립적 방식으로 p110 서브유닛을 결합하여 활성화시킬 수 있다. 제I류 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)는 이노시톨 고리 생성 지질 제2메신저(PIP)의 D3 위치에 포스파티딜-이노시톨 지질(PI)을 인산화하는 지질 키나아제이다. PI3K 활성의 산물, 주로 PI(3,4,5)-P3(PIP3)은 정지 세포에서 매우 낮은 레벨로 존재하지만 세포 자극 동안 신속하게 생성되며, 미토게네시스(mitogenesis), 세포사멸, 소포 수송(vesicular trafficking) 및 세포골격 재배열을 비롯한 여러 생물학적 반응의 조절에 관여한다. PIP3 레벨의 상승의 결과는 3-포스포이노시티드-의존적 단백질 키나아제-1 및 그의 기질 AKT의 활성화이며, 이는 그 경로의 생물학적 활성의 대부분을 개시시킨다. 염색체 10 내의 포스파타제 및 텐신 호몰로그(Phosphatase and tensin homolog in chromoson 10: PTEN)는 PIP3를 PI(4,5)-P2(PIP2)로 탈인산화시킴으로써 그 경로의 주된 음성적 조정자를 구성하는 지질 포스파타제이다. 제II류는 시험관내에서 PI 및 PI-4 포스페이트를 인산화시키는 능력을 발현한다. 단지 Vps34 구성원만으로 구성된 제III류는 PI 3-포스페이트를 생성시키는 위치 3에서 PI를 인산화시킨다. Vps34는 아미노산에 의한 단백질의 골지(Golgi) 수송, 리파마이신의 포유동물 표적(mammalian target of rapamycin: mTOR)의 자가포식 및 활성화와 관계가 있다(문헌[Backer JM. Biochem J 2008; 410:1-17] 참조). 이들 부류는 일반적으로 제I류 PI3K 저해제에 내성이 있다. 그러나, 제IV류는 제I류 저해제에 대한 주된 교차-활성 단백질을 구성하기 때문에 중요하다. 이 부류는 mTOR, DNA-의존적 단백질 키나아제(DNA-PK) 혹은 ATM 등과 같은 신호 전달 및 DNA 손상 반응에 관련된 효소를 포함한다. PI3K-관련 효소의 이 네번째 부류는 PI3K와 유사한 촉매 핵을 포함하여, 이는 제I류 "선택적" 화합물에 의한 교차-저해를 시키는 원인으로 될 수 있다. 그러나, 특별히 힌지 영역에서의 작은 차이 및 PI3K-관련 구조의 해법은 상이한 파라로그 선택적 PI3K-구성원의 미세한 조율을 초래할 수도 있다(문헌[Expert Opin. Investig. Drugs (2009) 18(9): 1265-1277] 참조).
이제 제Ia류 PI3K 효소가 광범위한 인간 암에서 종양발생에 직접 혹은 간접적으로 기여하는 것을 나타내는 상당한 증거가 있다(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501). 예를 들어, pi 10a 서브유닛은 난소의 종양(Shayesteh et al, Nature Genetics. 1999, 21: 99-102) 및 자궁경부의 종양(Ma et al, Oncogene, 2000, 19: 2739-2744) 등과 같은 몇몇 종양에서 증폭된다. 더욱 최근, pi 10a의 촉매 부위 내에서의 변이의 활성화는 결장 영역과 유방 및 폐의 종양 등과 같은 기타 각종 종양과 연관되어 있다(Samuels et al, Science, 2004, 304, 554). p85α에서의 종양-관련 변이는 또한 난소암 및 결장암 등과 같은 암에서 확인된 바 있다(Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429). 직접적인 효과 이외에도, 제Ia류 PI3K의 활성화는, 예를 들어, 수용체 티로신 키나아제, GPCR 시스템 혹은 인테그린의 리간드-의존적 혹은 리간드-독립적 활성화에 의해서, 신호전달 경로의 상류에서 일어나는 종양발생 이벤트에 기여한다(Vara et al, Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). 이러한 상류 신호전달 경로의 예로는 PI3K-매개 경로들의 활성화를 가져오는 각종 종양에서의 수용체 티로신 키나아제 Erb2의 과발현(Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) 및 종양유전자 Ras의 과발현(Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548)을 들 수 있다. 또한, 제Ia류 PBK는 각종 하류 신호전달 이벤트(downstream signalling event)에 의해 초래되는 종양발생에 간접적으로 기여할 수 있다. 예를 들어, PI(3,4,5)P3가 재차 PI(4,5)P2로 전환하는 것을 촉매하는 PTEN 종양-저해제 포스파타제 효과의 소실은 PI(3,4,5)P3의 PI3K-매개 생성의 규제완화를 통해서 가장 광범위한 종양과 연관되어 있다(Simpson and Parsons, Exp. Cell Res. 2001, 264, 29-41). 또, 기타 PI3K-매개 신호전달 이벤트의 효과의 증가는 예를 들어 Akt의 활성화에 의해 각종 암에 기여하는 것으로 여겨진다(Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, H, 381-395).
종양 세포에 있어서 증식 및 생존 신호전달을 매개하는 역할에 부가하여, 제Ia류 PI3K 효소가 또한 종양-관련 간질 세포에 있어서 그의 기능을 통해서 종양발생에 기여할 것이라는 좋은 증거가 있다. 예를 들어, PI3K 신호전달은 VEGF 등과 같은 혈관신생촉진(pro-angiogenic) 인자에 반응하여 내피세포에서 혈관신생 이벤트를 매개하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2004, 24, 294-300). 제I류 PI3K 효소가 또한 운동성 및 이동에 연류되어 있으므로(Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, JJ., 1-19), PI3K 저해제는 종양세포 침습 및 전이의 저해를 통해 치료적 유익을 제공해야 한다.
또한, 제I류 PI3K 효소는 염증 세포의 종양발생 전(pro-tumourigenic)에 기여하는 PI3K 활성을 지니는 면역 세포의 조절에 중요한 역할을 한다(Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867). 이들 지견은 제I류 PI3K 효소의 약리작용 저해제가 암종 및 육종 등의 고형 종양, 백혈병 및 악성 림프종을 포함하는 암 질병의 각종 형태의 치료를 위하여 치료적 가치가 있어야만 한다는 것을 시사한다. 특히, 제I류 PI3K 효소의 저해제는, 예를 들어, 유방암, 결장암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포암을 포함함), 전립선암, 담관암, 뼈 암, 방광암, 두경부암, 콩팥암, 간암, 위장관 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁, 자궁경부암, 음문암, 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료에 있어서 치료적 가치가 있어야만 한다.
Romina Marone 등(Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185)에 의한 최근의 보고는 세포 성장, 생존 및 증식에 대한 양성 효과를 지니는 PI3K 신호전달 연쇄반응의 활성화를 기재하고 있다. PI3K 신호전달의 구성요소 상향 조절은 비제어된 증식, 이동 증가 및 유착-독립적 성장을 초래하는 세포에 대한 유해한 효과를 지닐 수 있다. 이들 사례는 악성 종양의 형성뿐만 아니라 만성 감염 및 알레르기, 심혈관 질환, 암 및 대사 장애를 비롯한 각종 질환에 있어서 PI3K의 역할을 나타내는 염증 및 자가면역 질환의 발병도 촉진시킨다.
PI3-키나아제/Akt/PTEN 경로의 수개의 구성요소는 종양발생에 연루되어 있다. 성장인자 수용체 티로신 키나아제 이외에, 인테그린-의존적 세포 유착 및 G-단백질 결합 수용체들은 연결기 분자(adaptor molecule)를 통해 직접 혹은 간접적으로 PI3-키나아제를 활성화시킨다. PTEN(p53 후에 암에서의 가장 통상적으로 변이되는 종양-저해제 유전자)의 기능 소실, PI3 키나아제에서의 종양 유전자 변이(Samuels et al (2004) Science 304:554), PI3-키나아제의 증폭 및 Akt의 과발현은 많은 악성종양에서 확립된 바 있다. 또한, 인슐린-유사 성장인자 수용체의 자극에 의한 PI3-키나아제/Akt 경로를 통한 지속적 신호전달은 AG1478 및 트라스투주맙(trastuzumab) 등과 같은 표피 성장인자 수용체 저해제에 대한 저항 기전이다. p110알파의 종양원성 변이는 결장, 유방, 뇌, 간, 난소, 위, 폐, 및 두경부 고형 종양에서 상당한 빈도로 발견되어 왔다. PTEN 이상은 아교모세포종, 흑색종, 전립선, 자궁내막, 난소, 유방, 폐, 두경부, 간세포, 및 갑상선의 암에서 발견된다.
PI3-키나아제 활성화의 주된 산물인 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트라이포스페이트(PIP3)의 레벨은 각종 작용제에 의한 세포의 치료 시 증가한다. 따라서, PI3-키나아제 활성화는 세포 성장, 분화 및 세포사멸을 비롯한 소정 범위의 세포 반응과 관계되는 것으로 여겨진다(Parker et al (1995) Current Biology, 5:577-99; Yao et al (1995) Science, 267:2003-05). 후속의 PI3 키나아제 활성화를 발생하는 인산화된 지질의 하류 표적이 충분히 특성규명되어 있지 않지만, 최근에 나온 증거는 플렉스트린-상동성 도메인- 및 FYVE-핑거 도메인-함유 단백질이 각종 포스파티딜이노시톨 지질에 결합될 때 활성화되는 것을 시사한다(Sternmark et al (1999) J Cell Sci, 112:4175-83; Lemmon et al (1997) Trends Cell Biol, 7:237-42). 시험관 내에서, 단백질 키나아제 C(PKC)의 몇몇 동종체는 PIP3에 의해 직접 활성화되고, PKC-관련 단백질 키나아제인 PKB는 PI3 키나아제에 의해 활성화되는 것으로 나타나 있다(Burgering et al (1995) Nature, 376:599-602).
PI3 키나아제는 또한 백혈구 활성화에 연루되는 것으로 보인다. p85-연관 PI3 키나아제 활성는 CD28의 세포질 도메인과 물리적으로 연관되는 것으로 보이며, 이는 항원에 반응하여 T-세포의 활성화를 위하여 중요한 공동자극 분자이다(Pages et al (1994) Nature, 369:327-29; Rudd, (1996) Immunity 4:527-34). CD28을 통한 T 세포의 활성화는 항원에 의한 활성화에 대한 역치를 낮추고 증식 반응의 크기 및 기간을 증가시킨다. 이들 효과는 인터루킨-2(IL2)을 비롯한 다수의 유전자의 전사에 있어서의 중요한 T 세포 성장인자의 증가와 연결된다(Fraser et al (1991) Science, 251:313-16). PI3 키나아제와 더 이상 상호작용할 수 없는 바와 같은 CD28의 변이는, IL2 생산을 개시시키지 못하게 하며, 이는 T 세포 활성화에 있어서 PI3 키나아제에 대한 결정적인 역할을 시사한다.
제I류 PI3 키나아제의 저해는 세포사멸을 유발하고, 생체내에서 종양 유래 혈관신생을 차단하며, 소정 종양의 방사선 감수성을 증가시킨다. 적어도 2종의 화합물인 LY294002 및 보르트만닌(wortmannin)은 PI3 키나아제 저해제로서 널리 이용되어 왔다. 그러나, 이들 화합물은, 제I류 PI3 키나아제의 4개의 구성원 간에 구별되지 않으므로 비특이적 PI3K 저해제이다. 예를 들어, 각종 제I류 PI3 키나아제의 각각에 대한 보르트만닌의 IC50값(미국 특허 제6,703,414호)은 1 내지 10 나노몰(nM)의 범위이다. LY294002(2-(4-몰폴리닐)-8-페닐-4H-1-벤조피란-4-온)는 제I류 PI3 키나아제의 잘 알려진 특정 저해제이며 항암 특성을 지닌다(Chiosis et al (2001) Bioorganic & Med. Chem. Lett. 11:909-913; Vlahos et al (1994) J. Biol. Chem. 269(7):5241-5248; Walker et al (2000) Mol. Cell 6:909-919; Fruman et al (1998) Ann Rev Biochem, 67:481-507).
세계의 각종 연구 그룹에 속하는 특허 문헌은 이러한 여러 특허 및/또는 특허출원, 즉, US 6,608,056; US 6,608,053; US 6,838,457; US 6,770,641; US 6,653,320; US 6,403,588; WO 2004017950; US 2004092561; WO 2004007491; WO 2004006916; WO 2003037886; US 2003149074; WO 2003035618; WO 2003034997; US 2003158212; EP 1417976; US 2004053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070; WO 97/15658, US 7,173,029; US 7,037,915; US 6,703,414; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; p110 알파 결합 활성을 포함, US 2008/0207611; US 2008/0039459; US 2008/0076768; WO 2008/073785; WO 2008/070740; US20090270430A1; US2006270673 Al WO2009129211A1; US2009 0263398A1; US20090263397A1; WO2009129259A2 US7605160; US7605155; US7608622; US20090270621; US20090270445: US20090247567A1; US7592342; US2009 0239847A1; US7595320; US20090247538A1 US20090239936A1; US7595330; US20090239859A1; WO2009117482A1 WO2009117097Al;US20090247565Al; WO2009 120094A2; US20090258852A1 US7601724; WO2009126635A1; US7601718; US7598245; US20090239859A1 US20090247554; US20090238828; WO2009114874A2; WO2009114870 A2 US20090234132A1; WO2009112565A1; US20090233950A1; US20090233926A1 US7589101; WO2009111547A1; WO2009111531A1; WO2009109867 A2 및 WO2009105712A1을 포함한다.
PI3K 및 관련된 단백질 키나아제 경로에 관한 검토와 연구는 문헌들[Pixu Liu et. al. (Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-644); Nathan T. et. al. (Mol Cancer Ther., 2009;8 (1) Jan., 2009); Romina Marone et, al. (Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185) 및 B. Markman et. al. (Annals of oncology Advance access published August 2009)]에 기재되어 있다. 이들 특허 및/또는 특허 출원 및 문헌 개시 내용은 모두 모든 목적을 위하여 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
키나아제-매개 이벤트와 연관된 질환 및 장애의 치료를 위한 키나아제, 특히 PI3K 및 관련 단백질 키나아제의 전달을 조절 및/또는 조정하기 위하여 소분자 키나아제에 대한 많은 필요성이 아직 충족하지 않고 여전히 남아 있다.
또, 일반적으로 2,3 이치환된-4H-크로멘-4-온을 개시하고, 모든 목적을 위하여 전문이 본 명세서에 참조로 병합되는, 국제 특허 출원 제PCT/IB2010/002804호(출원일: 2010년 11월 3일) 및 미국 특허 출원 제12/938,609호(출원일: 2010년 11월 3일)가 참조된다.
본 발명은 PI3K 단백질 키나아제 조절제로서, 특히 PI3K 저해제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식, 또는 그의 호변이성질체(tautomer thereof), 그의 N-옥사이드(N-oxide), 그의 약제학적으로 허용가능한 에스터, 그의 전구체(prodrug) 혹은 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 지닌다:
Figure 112013110762511-pct00001
화학식 중
각 경우의 R은 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 카복실, 사이아노, 나이트로, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알콕시, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릴알킬, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴알킬, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, -N(Rx)SORx, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -RxC(S)NRxRy, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRxRy, -ORxC(O)ORx-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -ONO2로부터 선택되되, 상기 기들의 각각에 있어서의 Rx, Ry 및 Rz는 수소, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알콕시, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭 고리, 치환된 헤테로시클릴알킬 고리, 또는 치환 혹은 비치환된 아미노일 수 있거나, 또는 (i) Rx 및 Ry 중 임의의 2개는 연결되어, O, NRz 또는 S로부터 선택되고 동일 혹은 상이할 수 있는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는, 치환 혹은 비치환된, 포화 또는 불포화 3 내지 14원 고리(membered ring)를 형성할 수 있거나, 또는 (ii) Rx 및 Ry 중 임의의 2개는 연결되어 옥소(=O), 티오(=S) 혹은 이미노(=NRf)(여기서 Rf는 수소 또는 치환 혹은 비치환된 알킬임)를 형성하며;
R1 및 R2는 동일 혹은 상이할 수 있고, 또한 수소, 할로겐, 치환 혹은 비치환된 C1-6 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬알킬 및 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 공통 원자에 직접 결합된 R1과 R2 둘 모두는, 연결되어 옥소기(=O), 또는 치환 혹은 비치환된, 포화 또는 불포화 3 내지 10원 고리(R1 및 R2가 결합되는 탄소 원자를 포함함)를 형성할 수 있되, 상기 고리는 O, NRa 및 S로부터 선택되고 동일 혹은 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
Cy1은 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭기, 치환 혹은 비치환된 아릴 및 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Cy2는 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭기, 치환 혹은 비치환된 아릴 및 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않거나 또는 -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- 또는 -C(=Y)-로부터 선택되며;
각 경우의 Ra 및 Rb는 동일 혹은 상이할 수 있고, 또한 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 (C1-6)알킬, -NRcRd(여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시임) 및 -ORc(여기서 Rc는 치환 혹은 비치환된 (C1-6)알킬)로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Rb가 직접 공통 원자에 결합된 경우, 이들은 연결되어 옥소기(=O)를 형성할 수 있거나, 혹은 O, NRd(여기서 Rd는 수소 또는 치환 혹은 비치환된 (C1-6)알킬임) 또는 S로부터 선택되고 동일 혹은 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 혹은 비치환된, 포화 또는 불포화 3 내지 10원 고리(Ra 및 Rb가 직접 결합되는 공통 원자를 포함함)를 형성할 수 있고;
Y는 O, S 및 NRa로부터 선택되며;
q는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시형태는 하기 화학식 (I-A)를 지니는 화합물, 또는 그의 호변이성질체(tautomer), 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용가능한 에스터, 그의 전구체, 혹은 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112013110762511-pct00002
화학식 중,
각 경우의 R은 독립적으로 할로겐, CN, 치환 혹은 비치환된 C1-6 알킬, 치환 혹은 비치환된 알콕시, 치환 혹은 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 혹은 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 혹은 비치환된 C3-8 시클로알킬, 및 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R1 및 R2는 동일 혹은 상이할 수 있고, 또한 수소, 할로겐, 및 치환 혹은 비치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 공통 원자에 직접 결합된 R1과 R2 둘 모두는, 연결되어 옥소기(=O), 또는 치환 혹은 비치환된, 포화 또는 불포화 3 내지 10원 고리(R1 및 R2가 결합되는 탄소 원자를 포함함)를 형성할 수 있되, 상기 고리는 O, NRa 및 S로부터 선택되고 동일 혹은 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있으며;
Cy1는 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭기, 치환 혹은 비치환된 아릴 및 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 단환식기이고;
Cy2는 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭기, 치환 혹은 비치환된 아릴 및 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
L1 존재하지 않거나 또는 -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- 또는 -C(=Y)-로부터 선택되고;
각 경우의 Ra 및 Rb는 동일 혹은 상이할 수 있고, 또한 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 (C1-6)알킬, -NRcRd(여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시임) 및 -ORc(여기서 Rc는 치환 혹은 비치환된 (C1-6)알킬임)로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Rb가 직접 공통 원자에 결합된 경우, 이들은 연결되어 옥소기(=O)를 형성할 수 있거나, 혹은 O, NRd(여기서 Rd는 수소 또는 치환 혹은 비치환된 (C1-6)알킬임) 또는 S로부터 선택되고 동일 혹은 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 혹은 비치환된, 포화 또는 불포화 3 내지 10원 고리(여기서 Ra 및 Rb가 직접 결합되는 공통 원자를 포함함)를 형성할 수 있고;
Y는 O, S 및 NRa로부터 선택되며;
q는 0, 1 또는 2이다
또 다른 실시형태는, R이 할로겐, 치환 혹은 비치환된 C1-6 알킬, 치환 혹은 비치환된 C3-8 시클로알킬, 및 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭기 또는 ORa로부터 선택되는 것인 화학식 (I) 또는 (IA)를 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, R이 플루오로, 메틸, 몰폴린 또는 -OCH3로부터 선택된 것인 화학식 (I) 또는 (IA)를 지니는 화합물이다.
Cy1이 치환 혹은 비치환된 아릴 및 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 것인 화학식 (I) 또는 (IA)를 지니는 화합물이 더 바람직하다.
선택적으로 치환된 Cy1기의 예시적인 예로는 이하에 표시된 것들을 들 수 있다:
Figure 112013110762511-pct00003
Figure 112013110762511-pct00004
Cy1이
Figure 112013110762511-pct00005
로부터 선택되는 것인 화학식 (I) 또는 (IA)를 지니는 화합물이 더욱 바람직하다.
Cy1이 치환 혹은 비치환된 페닐 또는 피라졸인 것인 화학식 (I) 또는 (IA)를 지니는 화합물이 더욱 바람직하다.
Cy1이 치환된 페닐인 것인 화학식 (I) 또는 (IA)를 지니는 화합물이 더욱 바람직하다.
Cy1이 2-메틸 페닐, 2-플루오로 페닐, 3-플루오로 페닐, 4-플루오로 페닐 또는 피라졸-4-일인 것인 화학식 (I) 또는 (IA)를 지니는 화합물이 더욱 바람직하다.
또 다른 실시형태는, R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 치환 혹은 비치환된 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)을 나타내는 것인 화학식 (I) 또는 (IA)를 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, L1이 -S(=O)q- 또는 -NRa로부터 선택된 것인 화학식 (I) 또는 (IA)를 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, q가 0인 것인 화학식 (I) 또는 (IA)를 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, Ra가 수소인 것인 화학식 (I) 또는 (IA)를 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, L1이 존재하지 않는 것인 화학식 (I) 또는 (IA)를 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, L1-Cy2가 이하의 것들로부터 선택되는 것인 화학식 (I) 또는 (IA)를 지니는 화합물이다:
Figure 112013110762511-pct00006
식 중,
X가 CR3이고;
각 경우의 R3이 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 카복실, 사이아노, 나이트로, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알콕시, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭 고리, 또는 비치환된 헤테로사이클알킬 고리, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 구아니딘, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx 또는 -ONO2로부터 선택되되, 상기 기들의 각각에 있어서의 Rx, Ry 및 Rz는 수소, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알콕시, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭 고리, 치환된 헤테로시클릴알킬 고리, 또는 치환 혹은 비치환된 아미노일 수 있거나, 또는 Rx, Ry 및 Rz 중 임의의 2개는 연결되어, O, NRf 또는 S(여기서 Rf는 수소 또는 치환 혹은 비치환된 알킬임)로부터 선택되고 동일 혹은 상이할 수 있는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는, 치환 혹은 비치환된, 포화 또는 불포화 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 실시형태는, L1-Cy2가 이하의 것들로부터 선택되는 것인, 화학식 (I) 및 (IA)를 지니는 화합물이다:
Figure 112013110762511-pct00007
화학식 중,
X 및 R3은 위에서 정의된 바와 같으며;
각 경우의 R' 및 R''는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 카복실, 사이아노, 나이트로, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알콕시, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭 고리, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릴알킬 고리, 치환 혹은 비치환된 구아니딘, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx 및 -ONO2로부터 선택되거나, 또는 질소 원자와 함께 R'와 R''의 둘 모두는 연결되어, O, NRf(여기서 Rf는 수소 또는 치환 혹은 비치환된 알킬임) 또는 S로부터 선택되고 동일 혹은 상이할 수 있는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 혹은 비치환된 포화 혹은 불포화 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
상기 기들의 각각에 있어서의 Rx, Ry 및 Rz는 수소, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알콕시, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭 고리, 치환된 헤테로시클릴알킬 고리, 또는 치환 혹은 비치환된 아미노일 수 있거나, 또는 Rx, Ry 및 Rz 중 임의의 2개는 연결되어, O, NRf 또는 S(여기서 Rf는 수소 또는 치환 혹은 비치환된 알킬임)로부터 선택되고 동일 혹은 상이할 수 있는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는, 치환 혹은 비치환된, 포화 또는 불포화 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있으며;
q는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시형태는, L1-Cy2가 이하의 것들로부터 선택되는 것인, 화학식 (I) 및 (IA)를 지니는 화합물이다:
Figure 112013110762511-pct00008
화학식 중,
X 및 R3은 위에서 정의된 바와 같다.
예를 들어, 위에서 화학식 a, b c, d, e 또는 f로 표시되는 L1-Cy2는 이하의 것일 수 있다:
Figure 112013110762511-pct00009
Figure 112013110762511-pct00010
또 다른 실시형태는, L1-Cy2가 이하의 것들로부터 선택되는 것인, 화학식 (I) 및 (IA)를 지니는 화합물이다:
Figure 112013110762511-pct00011
Figure 112013110762511-pct00012
Figure 112013110762511-pct00013
Figure 112013110762511-pct00014
또 다른 실시형태는, L1-Cy2가 이하의 것들로부터 선택되는 것인, 화학식 (I) 또는 (IA)를 지니는 화합물이다:
Figure 112013110762511-pct00015
또 다른 실시형태는 화학식 (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV) 또는 (IA-V)를 지니는 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용가능한 에스터, 그의 전구체, 혹은 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112013110762511-pct00016
화학식 중,
R은 수소, 할로겐, -ORa, CN, 치환 혹은 비치환된 C1-6 알킬, 치환 혹은 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 혹은 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 혹은 비치환된 C3-8 시클로알킬, 및 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R1 및 R2는 동일 혹은 상이할 수 있고, 또한 수소, 할로겐, 및 치환 혹은 비치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 또는 공통 원자에 직접 결합된 R1과 R2 둘 모두는, 연결되어 옥소기(=O)를 형성할 수 있거나 혹은 연결되어, O, NRa 및 S로부터 선택되고 동일 혹은 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 혹은 비치환된, 포화 또는 불포화 3 내지 10원 고리(R1 및 R2에 직접 결합되는 공통 원자를 포함함)를 형성할 수 있으며;
Cy1은 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭기, 치환 혹은 비치환된 아릴 및 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 단환식기이고;
각 경우의 X는 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되며;
각 경우의 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 카복실, 사이아노, 나이트로, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알콕시, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭 고리, 또는 비치환된 헤테로사이클알킬 고리, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 구아니딘, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx 또는 -ONO2로부터 선택되되, 상기 기들의 각각에 있어서의 Rx, Ry 및 Rz는 수소, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알콕시, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭 고리, 치환된 헤테로시클릴알킬 고리, 또는 치환 혹은 비치환된 아미노일 수 있거나, 또는 Rx, Ry 및 Rz 중 임의의 2개는 연결되어, O, NRf(여기서 Rf는 수소 또는 치환 혹은 비치환된 알킬임) 또는 S로부터 선택되고 동일 혹은 상이할 수 있는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는, 치환 혹은 비치환된, 포화 또는 불포화 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있으며;
q는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시형태는 하기 화학식 (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) 또는 (IA-IIb)를 지니는 화합물이다:
Figure 112013110762511-pct00017
화학식 중, X, R3, R' 및 R''는 위에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시형태는, R이 수소, 할로겐, 치환 혹은 비치환된 C1-6 알킬, ORa 또는 몰폴린으로부터 선택되는 것인, 화학식 (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) 또는 (IA-IIb)를 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, R이 수소, 할로겐, ORa 또는 몰폴린으로부터 선택되는 것인, 화학식 (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) 또는 (IA-IIb)를 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, Cy1이
Figure 112013110762511-pct00018
로부터 선택되는 것인, 화학식 (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) 또는 (IA-IIb)를 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 치환 혹은 비치환된 C1-6 알킬을 나타내는 것인, 화학식 (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) 또는 (IA-IIb)를 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는 화학식 (IA-II), (IA-III), (IA-IIa), (IA-IIIa) 또는 (IA-IIb)를 지니는 화합물이되, 화학식 중, R3은 아이오도, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴 및 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
또 다른 실시형태는, R3이 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴 및 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 것인, 화학식 (IA-II), (IA-III), (IA-IIa), (IA-IIIa) 또는 (IA-IIb)를 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, R3이 이하의 것들로부터 선택되는 것인, 화학식 (IA-II), (IA-III), (IA-IIa), (IA-IIIa) 또는 (IA-IIb)를 지니는 화합물이다:
Figure 112013110762511-pct00019
Figure 112013110762511-pct00020
화학식 중,
각 경우의 X는 독립적으로 CR4 또는 N이고;
X1은 O, S 또는 NR4이며;
각 경우의 R4는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 카복실, 사이아노, 나이트로, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알콕시, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐: 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭 고리, 또는 비치환된 헤테로사이클알킬 고리, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴알킬: 치환 혹은 비치환된 구아니딘, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx 또는 -ONO2로부터 선택되되, 상기 기들의 각각에 있어서의 Rx, Ry 및 Rz는 수소, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알콕시, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭 고리, 치환된 헤테로시클릴알킬 고리, 또는 치환 혹은 비치환된 아미노일 수 있거나, 또는 Rx, Ry 및 Rz 중 임의의 2개는 연결되어, O, NRf(여기서 Rf는 수소 또는 치환 혹은 비치환된 알킬임) 또는 S로부터 선택되고 동일 혹은 상이할 수 있는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는, 치환 혹은 비치환된, 포화 또는 불포화 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있다.
예를 들어, R3은 이하의 것들 중 어느 하나일 수 있다:
Figure 112013110762511-pct00021
또 다른 실시형태는, R3이 아이오도, 사이아노 및 치환 혹은 비치환된 알키닐로부터 선택되는 것인, 화학식 (IA-III) 또는 (IA-IIIa)를 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, X가 CR3이고, 각 경우의 R3이 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실 또는 NH2인 것인, 화학식 (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) 또는 (IA-IIb)를 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는 하기 화학식 (IA-VI)을 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112013110762511-pct00022
화학식 중,
R, R1, R2, R3, R', R'' 및 X는 화학식 (I), (IA) 또는 (IA-II) 중 어느 하나에 관하여 위에서 정의된 바와 같으며;
각 경우의 R5는 수소, C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또 다른 실시형태는 화학식 (IA-II) 또는 (IA-VI)을 지니는 화합물이되, 식 중 R3은 이하의 것들로부터 선택된다:
Figure 112013110762511-pct00023
Figure 112013110762511-pct00024
또 다른 실시형태는 하기 화학식 (IA-VII)을 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112013110762511-pct00025
화학식 중,
R, R1, R2, R3 및 X는 화학식 (I), (IA) 또는 (IA-III) 중 어느 하나에 대해서 위에서 정의된 바와 같으며;
각 경우의 R5는 수소, C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또 다른 실시형태는, R3이 할로겐 또는 사이아노인 것인 화학식 (IA-VII)을 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는 하기 화학식 (IA-VIII)을 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112013110762511-pct00026
화학식 중,
R, R1, R2 및 X는 화학식 (I), (IA) 또는 (IA-IV) 중 어느 하나에 관하여 위에서 정의된 바와 같으며;
각 경우의 R5는 수소, C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또 다른 실시형태는, R이 할로겐(예컨대, 플루오로) 또는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸)인 것인, 화학식 (IA-VI), (IA-VII) 또는 (IA-VIII)을 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, p가 0인 것인, 화학식 (IA-VI), (IA-VII) 또는 (IA-VIII)을 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, p가 1이고, R5는 3-플루오로, 2-플루오로, 4-플루오로 또는 2-메틸인 것인, 화학식 (IA-VI), (IA-VII) 또는 (IA-VIII)을 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, R1이 메틸이고, R2가 수소인 것인, 화학식 (IA-VI), (IA-VII) 또는 (IA-VIII)을 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, R1이 에틸이고, R2가 수소인 것인, 화학식 (IA-VI), (IA-VII) 또는 (IA-VIII)을 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, R1 및 R2가 수소인 것인, 화학식 (IA-VI), (IA-VII) 또는 (IA-VIII)을 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, X가 C-H, C-F, C-Cl, C-NH2 또는 C-OH인 것인, 화학식 (IA-VI), (IA-VII) 또는 (IA-VIII)을 지니는 화합물이다.
더 바람직한 것은, X가 C-H인 것인, 화학식 (IA-VI), (IA-VII) 또는 (IA-VIII)을 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, R'및 R''의 각각이 수소 또는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸)로부터 선택되는 것인, 화학식 (IA-VI)을 지니는 화합물이다.
또 다른 실시형태는, -NR'R''가 함께 이하를 나타내는 것인, 화학식 (IA-VI)을 지니는 화합물이다:
Figure 112013110762511-pct00027
.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 특정된 것들 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명은 이들로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
1. 2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일) 메틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-4H-크로멘-4-온
2. 2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-4H-크로멘-4-온
3. 2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
4. 2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
5. 2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
6. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
7. (+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
8. (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
9. 2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
9a. (+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
9b. (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
10. 2-(1-(4-아미노-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
11. 2-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
12. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
13. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온
14. 2-(1-(4-아미노-3-(벤조퓨란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
15. 2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
16. 2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
16a.(+)-2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
16b.(-)-2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
17. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
18. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-4H-크로멘-4-온
19. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
20. 2-(1-(4-아미노-3-(3-이소프로필-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
21. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
22. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(2-하이드록시에틸아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
23. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(이소프로필아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
24. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
25. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
26. 2-(1-(4-아미노-3-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다조l-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
27. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
28. 2-(1-(4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
29. 2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온
30. 2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
31. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
32. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온
33. 2-(1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
34. 2-(1-(4-아미노-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
35. 2-(1-(4-아미노-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
36. 2-(1-(4-아미노-3-(벤조[b]티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
37. 2-(1-(4-아미노-3-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
38. 2-(1-(4-아미노-3-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
39. 2-(1-(4-아미노-3-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
40. 2-(1-(4-아미노-3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
41. 2-(1-(4-아미노-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
42. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 4-메틸벤젠설포네이트
43. 2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 4-메틸벤젠설포네이트
44. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일옥시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
45. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
46. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
47. 2-(1-(4-아미노-3-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
48. N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)아이소뷰티라마이드
49. 2-(1-(4-아미노-3-(4-아이소뷰틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
50. 2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
51. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(5,6-다이히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
52. 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-메틸벤젠설폰아미드
53. 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
54. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
55. N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤질)메탄설폰아미드
56. 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-이소프로필벤젠설폰아미드
57. 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-시클로프로필벤젠설폰아미드
58. 2-(1-(4-아미노-3-(2-이소프로폭시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
59. (R)/(S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
60. 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤젠설폰아미드
61. 메틸 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)티오펜-2-카복실레이트
62. 2-(1-(4-아미노-3-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
63. 2-(1-(4-아미노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
64. 메틸 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트
65. 2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온
66. 2-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시프로프-1-이닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
67. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 4-메틸벤젠설포네이트
68. (+)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
69. 2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
70. (R)/(S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
71. 2-(1-(4-아미노-3-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
72. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는
73. 2-(1-(4-아미노-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
74. tert-뷰틸 (5-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)퓨란-2-일)메틸카바메이트
75. 2-(1-(4-아미노-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
76. 2-(1-(4-아미노-3-(5-(몰폴리노메틸)티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
77. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
78. (-)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
79. 2-(1-(4-아미노-3-(1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
80. 2-(1-(4-아미노-3-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
81. N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)아이소뷰티라마이드
82. N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
83. 2-(1-(4-(디메틸아미노)-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
84. 5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
85. 5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
86. N-(2-플루오로-4-(1-(1-(5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)아이소뷰티라마이드
87. N-(2-플루오로-4-(1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)아이소뷰티라마이드
88. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 설페이트
89. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
90. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 캠포설포네이트
91. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-4H-크로멘-4-온
92. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온
93. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
94. 및 95. (S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 및 (R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온.
96. 및 97. (S)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 및 (R)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
98. 2-(1-(4-(디메틸아미노)-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
99. 5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
100. 및 101. (S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온 및 (R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온.
102. 및 103. (S)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온 및 (R)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온
104. (+)-5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 및
105. (-)-5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온.
106. 2-(1-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
107. 2-(1-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
108. 5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-(6-몰폴리노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온
109. 5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온
110. 2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
111. 2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
112. 5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4H-크로멘-4-온
113. 2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
114. (+)-2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
115. (-)-2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
116. (S)/(R)-5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
117. 2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
118. 2-(1-(4-아미노-3-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
119. 5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(6-몰폴리노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온
120. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-몰폴리노-4H-크로멘-4-온
121. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-몰폴리노-3-페닐-4H-크로멘-4-온
122. 6-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아이소인돌린-1-온
123. 5-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아이소인돌린-1-온
124. 2-(1-(3-(4-아세틸-3-플루오로페닐)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
125. 5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온
126. 및 127. (S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 및 (R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
128. N-(3-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)메탄설폰아미드
129. 및 130. (S)-2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 및 (R)-2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
131. 2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
132. 2-(1-(4-아미노-3-(4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
133. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
134. 및 135. (S)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(2-메톡시-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4H-크로멘-4-온 및 (R)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(2-메톡시-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4H-크로멘-4-온.
136. (S)/(R)-5-플루오로-2-(1-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(3-플루오로 페닐)-4H-크로멘-4-온
137. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-5-메틸-3-페닐-4H-크로멘-4-온
138. 2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-o-톨릴-4H-크로멘-4-온
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
Figure 112013110762511-pct00028
Figure 112013110762511-pct00029
Figure 112013110762511-pct00030
Figure 112013110762511-pct00031
Figure 112013110762511-pct00032
본 발명의 또 다른 실시형태는 이하의 화학식의 화합물이다:
Figure 112013110762511-pct00033
식 중 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는, 하기 반응식 1에 표시된 바와 같은 단계들을 포함하는, 하기 화학식의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure 112013110762511-pct00034
.
본 발명의 또 다른 실시형태는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112013110762511-pct00035
식 중 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 하기 반응식 1A에 표시된 바와 같은 단계들을 포함하는, 하기 화학식의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure 112013110762511-pct00036
.
본 발명의 또 다른 실시형태는 하기 반응식 2, 3 또는 4에 표시되고 설명된 바와 같은 화학식 (10)의 화합물을 전환하는 단계들을 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 하기 반응식 2, 3 또는 4에 표시되고 설명된 바와 같은 화학식 (12)의 화합물을 전환하는 단계들을 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 하기 반응식 1A에 표시되고 설명된 바와 같은 화학식 (12)의 화합물을 전환하는 단계들을 포함하는 화학식 (10), (14) 또는 (15)의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 본 발명의 적어도 하나의 화합물(예를 들어, 위에서 정의된 바와 같은 (I), (IA), (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-VI), (IA-VII), (IA-VIII), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) 또는 (IA-IIb)의 화합물)의 유효량을 환자에게 투여함으로써 환자에서 PI3K를 저해하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 단백질 키나아제(예컨대, PI3K)의 조절을 통해 증식성 질환을 치료하는 방법이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나아제(예컨대, PI3K)를 저해한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 유효량을, 적어도 하나의 다른 항암제와 병용하여(동시에 혹은 순차로), 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 단백질 키나아제(예컨대, PI3K)의 조절을 통해서 증식성 질환을 치료하는 방법이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I), (IA), (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-VI), (IA-VII), (IA-VIII), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) 또는 (IA-IIb)의 화합물은 단백질 키나아제(예컨대, PI3K)를 저해한다.
특히, 화학식 (I), (IA), (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-VI), (IA-VII), (IA-VIII), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) 또는 (IA-IIb)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 에스터 혹은 염은, PI3K 및 관련된 단백질 키나아제 매개 질환 또는 장애(예컨대, 암 및 기타 증식성 질환 혹은 장애를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님)의 치료, 예방 및/또는 개선을 위하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이하의 것들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 다양한 암의 치료에 유용하다:
Figure 112013110762511-pct00037
암종, 예컨대, 방광, 유방, 결장, 콩팥, 간, 폐(소세포 폐암을 포함함), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선, 및 피부(평편 세포 암종을 포함)의 암종;
Figure 112013110762511-pct00038
임파직계(lymphoid lineage)의 조혈성 종양, 예컨대, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종(hairy cell lymphoma) 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma);
Figure 112013110762511-pct00039
골수 직계성의 조혈성 종양, 예컨대, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병;
Figure 112013110762511-pct00040
중간 엽원(mesenchymal origin)의 종양, 예컨대, 섬유육종 및 횡문근육종;
Figure 112013110762511-pct00041
중추 및 말초 신경계의 종양, 예컨대, 성상세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종(schwannoma); 및
Figure 112013110762511-pct00042
기타 종양, 예컨대, 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포증(keratoctanthoma), 갑상선 난포암 및 카포시 육종.
일반적으로 세포 증식의 조절에 있어서의 단백질 키나아제의 주된 역할로 인해, 본 발명의 단백질 키나아제 저해제는 비정상 세포증식, 예컨대, 양성 전립성 비대증, 가족성 샘종 폴립증, 신경-섬유종증, 죽상 경화증, 폐섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형 혹은 혈관 수술 후의 재협착, 비후성 반흔 형성(hypertrophic scar formation), 염증성 장 질환, 이식 거부, 내독소성 쇼크, 및 진균 감염을 특징으로 하는 소정의 질환 과정의 치료에 있어서 유용할 수 있는 가역적 세포증식저해제로서 작용할 수 있었다.
세포사멸의 조절제로서의 본 발명의 화합물은 암(위에서 열거된 유형의 것들을 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 바이러스 감염(포진 바이러스, 마마 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하지만 이들로 제한되지 않음), HIV-감염 개체에서의 AIDS 발병의 예방, 자가면역 질환(전신 루푸스, 홍반루푸스, 자가면역 매개 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 및 자가면역 당뇨병을 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 신경퇴행성 장애(알츠하이머병, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증, 색소성 망막염, 척수성 근위축증 및 소뇌변성을 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 심근경색, 뇌졸중 및 재관류 손상과 관련된 허혈성 손상, 부정맥, 죽상 경화증, 독소-유래 혹은 알코올 관련 간 질환, 혈액 질환(만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈을 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 근골격계의 퇴행성 질환(골다공증 및 관절염을 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 아스피린-감수성 비부비동염, 낭성 섬유증, 다발 경화증, 콩팥 질환 및 암 통증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 세포 RNA 및 DNA 합성의 레벨을 조절할 수 있다. 이들 제제는 따라서 바이러스 감염(HIV, 인간 유두종 바이러스, 포진성 바이러스, 마마 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 암의 화학적 예방에 유용하다. 화학적 예방은 초기 변이 유발 이벤트를 차단함으로써, 또는 이미 손상을 경험한 전악성 세포(pre-malignant cell)의 진행을 차단하거나 혹은 종양 재발을 저해함으로써 침습적 암의 발병을 저해하는 것으로서 정의된다. 상기 화합물은 또한 종양 혈관신생 및 전이를 저해하는데 유용하다. 본 발명의 일 실시형태는 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물을 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자에서 종양 혈관신생 혹은 전이를 저해하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시형태는 면역계 관련 질환(예컨대, 자가면역 질환), 염증 관련 질환 혹은 장애(예컨대, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 신경세포 염증성 질환, 다발 경화증, 포도막염 및 면역체계의 장애), 암 혹은 기타 증식성 질환, 간 질환 혹은 장애, 신장 질환 혹은 장애를 치료하는 방법이다. 상기 방법은 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
면역 장애의 예로는 건선, 류마티스 관절염, 혈관염, 염증성 장 질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근육 질환, 알레르기 비염, 질염, 간질성 방광염, 피부경화증, 골다공증, 습진, 동종 혹은 이종 이식(기관, 골수, 줄기세포 및 기타 세포 및 조직) 이식편 거부, 이식편-대-숙주 질환, 홍반 루푸스, 염증성 질환, 제1형 당뇨병, 폐섬유증, 피부근육염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염(예컨대, 하시모토 갑상선염 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발 경화증, 낭성 섬유증, 만성 재발 간염, 원발성 담즙성 간경변, 알레르기 결막염 및 아토피 피부염을 들 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 이식편 거부, 동종 혹은 이종 이식 거부(기관, 골수, 줄기세포, 기타 세포 및 조직), 및 이식편-대-숙주 질환을 예방하는 면역억제제로서 이용된다. 다른 실시형태에서, 이식편 거부는 조직 혹은 기관 이식으로부터 기인된다. 추가의 실시형태에서, 이식편-대-숙주 질환은 골수 혹은 줄기 세포 이식으로부터 기인된다. 일 실시형태는 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물을 투여함으로써 이식편 거부, 동종 혹은 이종 이식 거부(기관, 골수, 줄기세포, 기타 세포 및 조직), 또는 이식편-대-숙주 질환의 위험을 예방하거나 혹은 감소시키는 방법이다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선 요법 등과 같은 공지의 항암 치료와, 또는 세포증식저해제 혹은 세포독성제 혹은 항암제, 예를 들어, 이들로 제한되지는 않지만, DNA 상호작용제, 예컨대 시스플라틴 혹은 독소루비신; 토포아이소머라제(topoisomerase) II 저해제, 예컨대, 에토포사이드; 토포아이소머라제 I 저해제, 예컨대, CPT-11 혹은 토포테칸; 튜불린 상호작용제, 예컨대, 천연 유래 혹은 합성된 파클리탁셀, 도세탁셀 혹은 에포틸론(예를 들어, 이자베필론(ixabepilone)); 호르몬제, 예컨대, 타목시펜; 티미딜레이트 합성효소 저해제, 예컨대, 5-플루오로유라실; 및 항대사물질, 예컨대, 메토트렉세이트, 기타 티로신 키나아제 저해제, 예컨대, 이레사(Iressa) 및 OSI-774; 혈관신생 저해제; EGF 저해제; VEGF 저해제; CDK 저해제; SRC 저해제; c-Kit 저해제; Her1/2 저해제 및 성장인자 수용체에 대한 단클론성 항체, 예컨대, 에르비툭스(erbitux)(EGF) 및 허셉틴(herceptin)(Her2) 및 기타 단백질 키나아제 조절제 등과 병용해서(함께 혹은 순차 투여되어) 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 1종 이상의 스테로이드성 항염증약물, 비스테로이드성 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID) 또는 면역 선택적 항염증 유도체(Immune Selective Anti-Inflammatory Derivate: ImSAID)과 병용(함께 혹은 순차 투여)하여 유용하다.
본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물(화학식 (I), (IA), (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-VI), (IA-VII), (IA-VIII), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) 또는 (IA-IIb)를 지니는 화합물 등)을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 더 제공한다. 해당 약제학적 조성물은, 기타 항암제 등과 같은 위에서 확인된 활성 성분들 중 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 치료상 유효량의 화학식 (I), (IA), (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-VI), (IA-VII), (IA-VIII), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) 또는 (IA-IIb)의 1종 이상의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시형태는 치료상 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자의 백혈병을 치료하는 방법이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 만성 림프성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia: CLL), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin Lymphoma: NHL), 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia: AML), 다발성 골수종(Multiple Myeloma: MM), 소림프구성 림프종(Small Lymphocytic Lymphoma: SLL) 및 무통성 비호지킨 림프종(Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma: I-NHL)를 치료하는데 효과적이다.
또 다른 실시형태는 치료상 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료를 필요로 하는 환자에 있어서 알레르기성 비염을 치료하는 방법이다.
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 이하의 정의가 적용된다. 또, 본 명세서에 정의된 작용기들의 다수가 임의 선택적으로 치환되어 있을 수 있다. 정의 내의 치환기의 일람은 예시적이며, 본 명세서의 어느 곳에선가 정의된 치환기들을 규제하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
"알킬"이란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 1 내지 8개의 탄소원자를 지니는, 불포화 부분을 포함하지 않고 오로지 탄소원자와 수소원자만으로 이루어지고, 또한 분자의 나머지에 단일 결합에 의해 부착된, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-뷰틸, n-펜틸 및 1,1-디메틸에틸(t-뷰틸) 등과 같은 직쇄 혹은 분지쇄의 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다. "(C1-6) 알킬"이란 용어는 탄소원자를 6개까지 지니는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"알케닐"이란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 탄소-탄소 이중 결합을 포함하며 탄소원자 약 2 내지 약 10개의 직쇄 혹은 분기 혹은 분지쇄일 수 있고, 예컨대, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 아이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-뷰테닐 및 2-뷰테닐일 수 있는, 지방족 탄화수소기를 의미한다. "(C2-6)알케닐"이란 용어는 탄소원자 6개까지의 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 의미한다.
"알키닐"이란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니고, 또한, 탄소원자 약 2에서 12개까지의 범위를 지니는(현재는 탄소원자 약 2 내지 10개의 범위를 지니는 라디칼이 바람직함), 예컨대, 에티닐, 프로피닐 및 뷰티닐 등과 같은, 직쇄 혹은 분지쇄의 히드로카빌 라디칼을 의미한다. "(C2-6) 알키닐"이란 용어는 탄소원자 6개까지의 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 의미한다.
"알콕시"란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 분자의 나머지에 산소 결합을 통해서 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 규정한다. "치환된 알콕시"란 용어는 알킬 구성요소가 치환되어 있는 알콕시기(즉, -O-(치환된 알킬), 여기서, "치환된 알킬기"란 용어는 상기 "알킬"에 대한 정의와 동일함)를 의미한다. 예를 들어, "알콕시"란, 산소를 통해서 모 구조에 부착된 직쇄, 분기쇄, 환식 배치형태 혹은 그의 조합의 1 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 -O-알킬기를 의미한다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시 및 시클로헥실옥시를 들 수 있다.
"시클로알킬"이란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로뷰틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등과 같은, 탄소원자 약 3 내지 12개의 비방향족 탄환식 혹은 다환식 고리계를 의미한다. 다환식 시클로알킬기의 비제한적인 예로는 퍼히드로나프틸기, 아다만틸기, 노보닐기, 가교된 환식기 및 스피로환식기, 예컨대, 스피로 (4,4) 논-2-일을 들 수 있다. "(C3-8) 시클로알킬"이란 용어는 탄소원자 8개까지의 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다.
"시클로알킬알킬"이란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 알킬기에 직접 부착되고 나서, 해당 알킬기 내의 임의의 탄소에서 주된 구조에 부착되어, 시클로프로필메틸, 시클로뷰틸에틸 및 시클로펜틸에틸 등과 같은 안정한 구조를 형성하게 되는, 탄소원자 약 3에서 8개까지의 범위의 환식 고리-함유 라디칼을 의미한다.
"시클로알케닐"이란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 시클로프로페닐, 시클로뷰테닐 및 시클로펜테닐 등과 같은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는, 탄소원자 약 3 내지 8개까지의 범위의 환식 고리-함유 라디칼을 의미한다. "시클로알케닐알킬"이란 용어는 알킬기에 직접 부착되고 나서, 해당 알킬기 내의 임의의 탄소에서 주된 구조에 부착되어, 안정한 구조를 형성하게 된다.
"아릴"이란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 바이페닐 등과 같은 탄소원자 6에서 20개까지의 범위의 방향족 라디칼을 의미한다.
"아릴알킬"란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 직접 결합된 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 의미하며, 예컨대, -CH2C6H5, 및 -C2H5C6H5이다.
"복소환 고리"(혹은 헤테로시클릭 고리)란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 탄소원자와, 질소, 인, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진 비방향족 3 내지 15원 고리 라디칼을 의미한다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로시클릭 고리 라디칼은 단환식-, 이환식-, 삼환식- 혹은 사환식 고리계일 수 있고, 이들은 융합, 가교 혹은 스피로 고리계를 포함할 수 있으며, 헤테로시클릭 고리 라디칼 중의 질소, 인, 탄소, 산소 혹은 황 원자는 임의선택적으로 각종 산화상태로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 임의선택적으로 4차화(quaternized)되어 있을 수 있다. 헤테로시클릭 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 혹은 탄소 원자에서 주된 구조에 부착되어 안정한 구조의 형성을 가져올 수 있다.
"헤테로시클릴"이란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클 고리 라디칼은 임의의 헤테로 원자 혹은 탄소 원자에서 주된 구조에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다.
"헤테로시클릴알킬"이란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 알킬기에 직접 결합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로시클릴알킬 라디칼은 상기 알킬기 내의 탄소 원자에서 주된 구조에 부착되어 안정한 구조의 형성을 가져올 수 있다. 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예로는 다이옥솔라닐, 티에닐[1,3]다이티아닐, 데카히드로아이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 몰폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로퓨릴, 트라이티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오몰폴리닐, 티아몰폴리닐, 1-옥소-티오몰폴리닐 및 1,1-다이옥소-티오몰폴리닐을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"이란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 고리 원자로서 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 지니는 임의선택적으로 치환된 5 내지 14원 방향족 고리를 의미한다. 헤테로아릴은 단환식, 이환식 혹은 삼환식 고리계일 수 있다. 이러한 "헤테로시클릭 고리" 혹은 "헤테로아릴" 라디칼의 예로는 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 카바졸릴, 퀴나졸릴, 아이소퀴나졸릴, 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥사닐, 벤조퓨라닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 다이옥솔라닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 퍼히드로아제피닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 테트라조일히드로아이소퀴놀릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피리다지닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 트라이아졸릴, 인다닐, 아이소옥사졸릴, 아이소옥사졸리디닐, 몰폴리닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 아이소티아졸리디닐, 아이소인돌릴, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로아이소인돌릴, 데카히드로아이소퀴나졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아몰폴리닐, 티아몰폴리닐 설폭사이드, 티아몰폴리닐 설폰, 다이옥사포스폴라닐, 옥사다이아졸릴, 크로마닐, 아이소크로마닐 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴 라디칼은 헤테로원자 혹은 탄소 원자에서 주된 구조에 부착되어 안정한 구조의 형성을 가져올 수 있다. "치환 헤테로아릴"이란 용어는 피리디닐 N-옥사이드 등과 같은 하나 이상의 옥사이드(-O-) 치환체로 치환된 고리계를 포함한다.
"헤테로아릴알킬"이란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 알킬기에 직접 결합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 상기 알킬기로부터의 임의의 탄소 원자에서 주된 구조에 부착되어 안정한 구조의 형성을 가져올 수 있다.
"시클릭 고리"란 용어는 3 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 환식 고리를 의미한다.
"치환된"이란 용어는, 달리 특정된 경우를 제외하고, 동일 혹은 상이할 수 있고 이하의 치환기들로부터 독립적으로 선택된 임의의 하나 혹은 임의의 조합에 의한 치환을 의미한다: 수소, 하이드록시, 할로겐, 카복실, 사이아노, 나이트로, 옥소(=O), 티오(=S), 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알콕시, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭 고리, 치환된 헤테로시클릴알킬 고리, 치환 혹은 비치환된 구아니딘, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx 및 -ONO2, 여기서, 상기 기들의 각각에서의 Rx, Ry 및 Rz는 수소, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알콕시, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 아미노, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭 고리, 혹은 치환 헤테로시클릴알킬 고리일 수 있거나, 또는 Rx, Ry 및 Rz 중 임의의 2개는, O, NRx(예컨대, Rx는 수소 혹은 C1-6 알킬일 수 있음) 또는 S로부터 선택되고 또한 동일 또는 상이할 수 있는 헤테로원자를 임의선택적으로 포함할 수 있는, 치환 혹은 비치환된 포화 혹은 불포화 3 내지 10원 고리를 형성하도록 연결될 수 있다. 본 발명에 의해 상정되는 치환 혹은 치환체의 조합은 바람직하게는 안정한 혹은 화학적으로 실현가능한 화합물로 되는 것이다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 안정한이란 용어는 그들의 제조, 검출 및 바람직하게는 그들의 회수, 정제 및 약제학적 조성물 내로의 혼입을 허용하는 조건에 적용할 경우 실질적으로 변경되지 않는 구조 혹은 화합물을 의미한다. 상기 "치환된" 기들 중 치환체들은 더 치환될 수 없다. 예를 들어, "치환된 알킬" 상의 치환체가 "치환된 아릴"일 경우, "치환된 아릴" 상의 치환체는 "치환된 알케닐"일 수 없다.
"할로", "할라이드", 또는, 대안적으로, "할로겐"이란 플루오로, 클로로, 브로모 혹은 아이오드를 의미한다. "할로알킬," "할로알케닐," "할로알키닐" 및 "할로알콕시"란 용어는 하나 이상의 할로기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"란 용어는 각각 할로알킬기 및 할로알콕시기를 포함하며, 이때, 할로는 불소이다.
"보호기" 혹은 "PG"란 용어는 특정 작용기를 차단하거나 보호하는데 이용되는 치환기를 의미한다. 화합물 상의 기타 작용기는 반응성인 채로 있을 수 있다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물 중의 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적절한 아미노-보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, tert-뷰톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, "하이드록시-보호기"란 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시의 치환기를 의미한다. 적절한 하이드록시-보호기로는 아세틸 및 실릴을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. "카복시-보호기"란 카복시 작용기를 차단하거나 보호하는 카복시기의 치환기를 의미한다. 적절한 카복시-보호기로는 -CH2CH2SO2Ph, 사이아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-나이트로페닐설페닐)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸 및 나이트로에틸을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 보호기 및 그들의 용도의 일반적인 설명에 대해서는, 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물들의 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하고, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 혹은 (S)-로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 형성할 수 있다. 본 발명의 화학 물질, 약제학적 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간생성물 혼합물을 비롯하여 이러한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중간생성물 혼합물의 비제한적인 예로는 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 혹은 22:78의 비의 이성질체의 혼합물을 포함한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 카이럴 신톤(chiral synthon) 혹은 카이럴 시약을 이용해서 제조될 수 있거나, 또는 종래의 수법을 이용해서 분해될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 기타 중심을 포함할 경우, 또한 달리 규정되어 있는 경우를 제외하고, 상기 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체를 포함하는 것으로 의도되어 있다.
"호변이성질체"란 용어는 평형 상태에서의 이성질 형태의 비교적 용이한 상호전환을 특징으로 하는 화합물을 의미한다. 이들 이성질체는 본 발명에 의해 커버되도록 의도되어 있다. "호변이성질체"는 호변이성질체화에 의해 상호전환된 구조적으로 독특한 이성질체이다. "호변이성질체화"는 이성질체화의 한 형태로 양성자성 혹은 양성자-시프트(proton-shift) 호변이성질체화를 포함하며, 이는 산-염기 화학의 서브세트인 것으로 간주된다. "양성자성 호변이성질화" 혹은 "양성자-시프트 호변이성질체화"는 결합 수순의 변화에 의해 수반되는 양성자의 이동, 종종 단일 결합의 인접한 이중 결합과의 교환을 포함한다. 호변이성질체화가 (예컨대, 용액 중에서) 가능할 경우, 호변이성질체의 화학 평형에 도달될 수 있다. 호변이성질체화의 일례는 케토-에놀 호변이성질체화이다. 케토-에놀 호변이성질체화의 구체예는 펜탄-2,4-다이온 및 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변이성질체의 상호변환이다. 호변이성질체화의 다른 예는 페놀-케토 호변이성질체화이다. 페놀-케토 호변이성질체화의 구체예는 피리딘-4-올과 피리딘-4(1H)-온 호변이성질체의 상호변환이다.
"이탈기 혹은 원자"는, 반응 조건 하에서, 출발 물질로부터 분리되어 특정 부위에서 반응을 촉진시키는 임의의 기 혹은 원자이다. 이러한 기의 적절한 예는, 달리 특정되어 있는 경우를 제외하고, 할로겐 원자, 메실옥시, p-나이트로벤젠설포닐옥시 및 토실옥시기이다.
"전구체"란 물질은 정상의 대사 과정에 의해 본체에서 그의 활성 형태로 변환되는 화합물의 비활성 전구체인 화합물을 의미한다. 전구체 설계는 일반적으로 문헌들[Hardma, et al. (Eds.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., pp. 11-16 (1996)]에 개시되어 있다. 보충적인 논의는 문헌[Higuchi, et al., Prodrugs as Novel Delevery Systems, Vol. 14, ASCD Symposium Series, and in Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에 제공되어 있다. 설명하기 위하여, 전구체는, 예를 들어, 에스터 혹은 아미드 결합의 가수분해를 통해 약리학적으로 활성인 형태로 전환되고, 이에 따라 얻어지는 생성물 상에 작용기를 도입하거나 노출시킬 수 있다. 전구체는, 내인성 화합물과 반응하여, 해당 화합물의 약리학적 특성을 더욱 증가시키는, 예를 들어, 순환 반감기를 증가시키는 수가용성 컨쥬게이트를 형성하도록 설계될 수 있다. 대안적으로, 전구체는, 예를 들어, 글루쿠론산, 설페이트, 글루타티온, 아미노산 혹은 아세테이트를 지니는 작용기 상에서 공유 변화를 받도록 설계될 수 있다. 얻어지는 컨쥬게이트는 비활성화되어 소변에 배출될 수 있거나, 또는 모 화합물(parent compound)보다 더 강력해질 수 있다. 고분자량 컨쥬게이트는 또한 담즙에 배출되어, 효소적으로 분리되어, 도로 순환계 내로 방출됨으로써, 원래 투여된 화합물의 생물학적 반감기를 효과적으로 증가시킬 수 있다.
"에스터"란 용어는 산과 알코올과의 반응으로 물의 제거에 의해 형성된 화합물을 의미한다. 에스터는 식 RCOOR'로 표현될 수 있다.
이들 전구체 및 에스터는 본 발명의 범위 내에서 커버되도록 의도되어 있다.
추가적으로, 본 발명은 또한 예를 들어 수소를 중수소 혹은 삼중수소로 대체하거나 혹은 탄소를 13C- 혹은 14C-풍부 탄소로 대체함으로써 1종 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 1종 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 이 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 혹은 탄소-14(14C)로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형예는, 방사성이든지 아니든지 간에, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염 형성 부분은 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn 및 Mn 등과 같은 유기 염기로부터 유래된 염류; N,N'-다이아세틸에틸렌 다이아민, 글루카민, 트라이에틸아민, 콜린, 하이드록사이드, 다이시클로헥실아민, 메트포민, 벤질아민, 트라이알킬아민 및 티아민 등과 같은 유기 염기의 염류; 알킬페닐아민, 글라이시놀 및 페닐 글라이시놀 등과 같은 카이럴 염기류; 글라이신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 노르류신 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 하이드록시 프롤린, 히스티딘, 오르니틴, 리신, 아르기닌 및 세린 등과 같은 천연 아미노산의 염류; MeI 및 (Me)2SO4 등과 같은 알킬 할라이드류 혹은 알킬 설페이트류를 지니는 본 발명의 화합물의 4차 암모늄염; D-이성질체류 혹은 치환된 아미노산류 등과 같은 비천연 아미노산류; 구아니딘; 및 치환된 구아니딘(여기서 치환기는 나이트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 암모늄 혹은 치환된 암모늄염류 및 알루미늄염류로부터 선택됨)을 포함한다. 염은, 적절하게는, 설페이트류, 나이트레이트류, 포스페이트류, 퍼클로레이트류, 보레이트류, 히드로할라이드류, 아세테이트류, 타트레이트류, 말레에이트류, 시트레이트류, 퓨마레이트류, 숙시네이트류, 팔모에이트류, 메탄설포네이트류, 벤조에이트류, 살리실레이트류, 벤젠설포네이트류, 아스코르베이트류, 글라이세로포스페이트류 및 케토글루타레이트류인 산부가염류를 포함할 수 있다.
분자량 등과 같은 물성, 혹은 화학식 등과 같은 화학적 특성에 대해서 본 발명에서 범위가 이용될 경우, 본 명세서에서의 특정 실시형태 및 범위의 모든 조합 및 서브조합이 포함되도록 의도되어 있다. "약"이란 용어는, 숫자 혹은 수치 범위를 지칭할 경우, 그 지칭되는 숫자 혹은 수치 범위가 실험적 가변성 내(또는 통계학적 실험 오차 내)의 근사치이므로, 그 숫자 혹은 수치 범위는 예를 들어 기술된 숫자 혹은 수치 범위의 1% 내지 15%에서 변할 수 있다. "포함하는"이란 용어(및 "포함하다" 혹은 "포함하고" 혹은 "지니는" 혹은 "포함하고 있는" 등과 같은 관련된 용어)는 이들 실시형태, 예를 들어, 기재된 특성으로 "이루어진" 혹은 "주로 이루어진" 물질, 조성물, 방법 혹은 과정 등의 임의의 구성의 실시형태를 포함한다.
이하의 약어 및 용어는 전체적으로 표시된 의미를 지닌다: PI3-K = 포스포이노시티드 3-키나아제; PI = 포스파티딜이노시톨; PDK = 포스포이노시티드 의존적 키나아제; DNA-PK = 데옥시리보스 핵산 의존적 단백질 키나아제; PTEN = 염색체 Ten 상에서 결여된 펜타제 및 텐신 상동성; PIKK = 포스포이노시티드 키나아제 유사 키나아제; AIDS = 후천적 면역 결핍 증후군; HIV = 인간 면역결핍 바이러스; MeI = 요오드화메틸; POCl3 = 오염화인; KCNS = 아이소티오사이안산 칼륨; TLC = 박막 크로마토그래피; MeOH = 메탄올; 및 CHCl3 = 클로로포름.
본 명세서에서 이용된 약어는 화학 및 생물 기술 내에서 그들의 종래 의미를 지닌다.
"세포 증식"이란 용어는 분할의 결과로서 세포수가 변화되는 현상을 의미한다. 이 용어는 또한 증식 신호에 따라 세포 형태가 변화하는(예컨대 크기가 증가하는) 세포 성장을 포함한다.
"공동-투여"(co-administration), "와 병용하여(함께) 투여되는" 및 그들의 문법적 등가 형태는, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 제제 및/또는 그들의 대사물의 양쪽 모두가 동시에 동물에 존재하도록 동물에게 2종 이상의 제제의 투여를 포함한다. 공동-투여는 별개의 조성물의 동시 투여, 별개의 조성물의 상이한 시각에서의 투여 혹은 두 제제가 존재하는 조성물의 투여를 포함한다.
"유효량" 혹은 "치료상 유효량"이란 용어는 이하에 정의된 바와 같은 질병 치료를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 의도된 용도에 효과를 부여하기에 충분한 본 명세서에 기재된 화합물의 양을 의미한다. 치료상 유효량은 대상체의 의도된 용도(시험관내 혹은 생체내), 치료될 질환 상태, 예컨대, 대상체의 체중과 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방법 등에 따라 다양할 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 또, 이 용어는 표적 세포 내에서 특정 반응, 예컨대, 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 저감을 유발할 용량에 적용된다. 해당 특정 용량은 채택된 특정 화합물, 다른 화합물과 병용해서 투여될지의 여부에 따른 투약 요법, 투여 타이밍, 투여될 조직, 및 운반하게 될 물리적 운반 시스템에 따라 변할 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치료," "치료하는" 혹은 "개선하는"은 호환적으로 이용된다. 이들 용어는 치료적 유익 및/또는 예방적 유익을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 유익한 혹은 목적으로 하는 결과를 얻기 위한 접근법을 의미한다. 치료적 유익이란 치료 중에 있는 기저 질환의 근절 혹은 개선을 의미한다. 또한, 치료적 유익은, 개선이 환자에 있어서 관찰되도록 기저 질환과 관련된 생리적 증후군들 중 하나 이상의 근절 혹은 개선을 달성하지만, 그럼에도 불구하고, 환자는 여전히 기저 질환으로 고통받고 있을 수도 있다. 예방적 유익에 대해서는, 조성물이 특정 질환이 발병할 위험이 있는 환자에게 혹은 질환의 생리적 증후군들 중 하나 이상이 보고되고 있는 환자에게(비록 이 질환의 진단이 행해져 있지 않을 수도 있지만) 투여될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어로서 "치료 효과"는 상기 설명된 바와 같은 치료적 유익 및/또는 예방적 유익을 망라한다. 예방적 효과는 질환 혹은 병태의 징후의 지연 혹은 제거, 질환 혹은 병태의 증후군의 발병의 지연 혹은 제거, 질환 혹은 병태의 진행의 지연, 정지 혹은 역전, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
"대상체" 혹은 "환자"란 용어는 포유동물, 예를 들어, 인간 등과 같은 동물을 의미한다. 본 명세서에 기재된 방법은 인간 치료제와 가축 용도의 양쪽 모두에 있어서 유용할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환자는 포유동물이고, 몇몇 실시형태에서는 환자는 인간이다.
"방사선 요법"은, 의사에게 공지된 통상의 방법 및 조성물을 이용해서, 환자에게 알파-입자 방출 방사성 핵종(예컨대, 악티늄 및 토륨 방사성 핵종), 저 선형 에너지 전달(linear energy transfer: LET) 방사선 이미터(예컨대, 베타 이미터), 전환 전자 이미터(예컨대, 스토론튬-89 및 사마륨-153-EDTMP, 혹은 제한없이 x-선, 감마선 및 중성자를 비롯한 고-에너지 방사선 등) 등과 같은 방사선 이미터를 노출시키는 것을 의미한다.
"신호 전달"은 세포내 반응을 유발하기 위하여 자극 혹은 저해 신호가 세포 내로 및 세포 내에 전달되는 과정이다. 신호 전달 경로의 조절제는 동일한 특정 신호 전달 경로에 매핑된 1종 이상의 세포 단백질의 활성을 조절하는 화합물을 의미한다. 조절제는 신호 분자의 활성을 증대(작용제) 혹은 저해(길항제)할 수 있다.
생물학적 활성제에 적용되는 바와 같은 "선택적 저해" 혹은 "선택적으로 저해하다"란 용어는 표적과 직접 혹은 간접적인 상호작용을 통해서 표적을 벗어난 신호 활성에 비해서 표적 신호전달 활성을 선택적으로 저감시키는 제제의 능력을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 임의의 및 모든 용매, 분산매질, 코팅, 항균제, 항진균제, 등장성 및 흡수지연제, 1종 이상의 적절한 희석제, 충전제, 염, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 습윤제, 제어된 방출 매트릭스(controlled release matrix), 착색제/향미제, 담체, 부형제, 완충제(버퍼), 안정화제, 가용화제, 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 임의의 종래의 매질 혹은 제제인 한 활성 성분과 상용성이 없는 것을 제외하고, 본 발명의 치료 조성물에서의 그의 이용이 상정된다. 보충 활성 성분도 상기 조성물 내에 혼입될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 1종 이상의 본 발명의 화합물은, mTor, DNA-의존적 단백질 키나아제(PPAN(Pubmed protein accession number) AAA79184), AbI 티로신 키나아제(CAA52387), Bcr-Abl, 조혈 세포 키나아제(PPAN CAI19695), Src(PPAN CAA24495), 혈관 내피 성장인자 수용체 2(PPAN ABB 82619), 표피 성장인자 수용체(PPAN AG43241), EPH 수용체 B4(PPAN EAL23820), 줄기세포 인자 수용체(PPAN AAF22141), 티로신-단백질 키나아제 수용체 TIE-2(PPAN Q02858), fms-관련 티로신 키나아제 3(PPAN NP_004110), 혈소판-유래 성장인자 수용체 알파(PPAN NP_990080), RET(PPAN CAA73131), 및 기타 임의의 관련 단백질 키나아제뿐만 아니라, 그의 임의의 기능적 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 키나아제 혹은 PI3 키나아제에 특이적으로 결합한다.
몇몇 실시형태에 있어서, pi 10α, pi 10β, pi 10γ 혹은 pi 10δ에 대한 본 발명의 화합물의 IC50은 약 1uM 미만, 약 100nM 미만, 약 50nM 미만, 약 10nM 미만, 1nM 또는 약 0.5nM 미만이다. 몇몇 실시형태에 있어서, mTor에 대한 본 발명의 화합물의 IC50은 1uM 미만, 약 100nM 미만, 약 50nM 미만, 약 10nM 미만, 1nM 미만 또는 약 0.5nM 미만이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, 1종 이상의 본 발명의 화합물은 이중 결합 특이성을 발휘하고 또한 PI3 키나아제(예컨대, 제I류 PI3 키나아제)뿐만 아니라, 약 1uM 미만, 약 100nM 미만, 약 50nM, 약 10nM 미만, 1nM 미만 혹은 약 0.5 nM 미만의 IC50 값을 지니는 단백질 키나아제(예컨대, mTor)를 저해할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 기능적 특성을 발휘한다. 예를 들어, 1종 이상의 본 발명의 화합물은 PI3 키나아제에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시형태에 있어서, pi 10α, pi 10β, pi 10γ 혹은 pi 10δ에 대한 본 발명의 화합물의 IC50은 약 1uM 미만, 약 100nM 미만, 약 50nM 미만, 약 10nM 미만, 1nM 미만, 약 0.5nM 미만, 약 100pM 미만 혹은 약 50pM 미만이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 본 발명의 화합물은 시험관내 키나아제 검정에 있어서 측정된 바와 같이 약 100nM, 50nM, 10nM, 5nM, 100pM, 10pM 또는 1pM 혹은 그 미만의 IC50 값을 지니는 제I형 혹은 제I류 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3-키나아제)의 하나 이상의 구성원을 선택적으로 저해할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 본 발명의 화합물은 PI3-키나아제 α, PI3-키나아제 β, PI3-키나아제 γ 및 PI3-키나아제 δ로 이루어진 제I형 혹은 제I류 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3-키나아제)의 하나 이상의 구성원을 선택적으로 저해할 수 있다. 몇몇 양상에 있어서, 본 발명의 화합물의 몇몇은 모든 다른 제I형 PI3-키나아제에 비해서 PI3-키나아제 δ를 선택적으로 저해한다. 다른 양상에 있어서, 본 발명의 화합물의 몇몇은 제I형 PI3-키나아제의 나머지에 비해서 PI3-키나아제 δ 및 PI3-키나아제 γ를 선택적으로 저해한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 발명의 화합물의 몇몇은 제I형 PI3-키나아제의 나머지에 비해서 PI3-키나아제 α 및 PI3-키나아제 β를 선택적으로 저해한다. 또 다른 몇몇 양상에 있어서, 본 발명의 화합물의 몇몇은 제I형 PI3-키나아제의 나머지에 비해서 PI3-키나아제 δ 및 PI3-키나아제 α를 선택적으로 저해한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 발명의 화합물의 몇몇은 제I형 PI3-키나아제의 나머지에 비해서 PI3-키나아제 δ 및 PI3-키나아제 β를 선택적으로 저해하거나, 또는 제I형 PI3-키나아제의 나머지에 비해서 PI3-키나아제 δ 및 PI3-키나아제 α를 선택적으로 저해하거나, 또는 제I형 PI3-키나아제의 나머지에 비해서 PI3-키나아제 α 및 PI3-키나아제 γ를 선택적으로 저해하거나, 또는 제I형 PI3-키나아제의 나머지에 비해서 PI3-키나아제 γ 및 PI3-키나아제 β를 선택적으로 저해한다.
또 다른 양상에 있어서, 제I형 PI3-키나아제의 하나 이상의 구성원을 선택적으로 저해하는 저해제, 또는 하나 이상의 제I형 PI3-키나아제 매개 신호 경로를 선택적으로 저해하는 저해제는 대안적으로, 다른 제I형 PI3-키나아제의 나머지에 대한 저해제의 IC50보다 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 1000배, 혹은 그 이하인, 주어진 제I형 PI3-키나아제에 대한 50% 저해농도(IC50)를 발휘하는 화합물을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "PI3-키나아제 δ 선택적 저해제"란 용어는 일반적으로 PI3K 군의 기타 동종효소(isozyme)보다 더 효율적으로 PI3-키나아제 δ 동종효소의 활성을 저해하는 화합물을 의미한다. PI3-키나아제 δ 선택적 저해제 화합물은 따라서 "비선택적 PI3K 저해제"인 보르트만닌 및 LY294002 등과 같은 종래의 PI3K 저해제보다 PI3-키나아제 δ에 대해서 더 선택적이다.
PI3-키나아제 δ의 저해는 각종 병태, 예컨대, 자가면역 질환, 알레르기 질환 및 관절염 질환을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 면역 반응을 특징으로 하는 병태의 치료에 있어서 치료적 유익이 있을 수 있다. 중요하게는, PI3-키나아제 δ 기능의 저해는 생활력 및 생식능력 등과 같은 생물학적 기능에 영향을 미치는 것으로 보이지 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "염증 반응"은 발적, 열, 부기 및 통증(즉, 염증)을 특징으로 하며, 전형적으로 조직 손상 혹은 파괴를 포함한다. 염증 반응은 통상 조직의 손상, 혹은 파괴에 의해 일어나는 국소화된 보호 반응이며, 이는 손상을 주는 제제와 손상된 조직의 양쪽 모두의 파괴, 약화 혹은 벽으로 쌓는(격리) 작용을 한다. 염증 반응은 특히 백혈구 및/또는 백혈구(예컨대, 중성구) 주화성(chemotaxis)의 유입과 연관된다. 염증 반응은 병원성 균 및 바이러스의 감염, 외상 또는 심근경색 혹은 뇌졸중 후의 재관류 등과 같은 비감염성 수단, 외래 항원에 대한 면역 반응 및 자가면역 질환으로부터 기인될 수 있다. 본 발명에 따른 방법 및 화합물에 의한 치료에 순응하는 면역 반응은 특이적 방어계의 반응과 연관된 병태뿐만 아니라 비특이적 방어계의 반응과 연관된 병태도 포함한다.
본 발명의 치료 방법은 염증 세포 활성화와 연관된 병태의 개선방법을 포함한다. "염증 세포 활성화"란 염증 세포(단핵구, 대식세포, T 림프구, B 림프구, 과립구(중성구, 호염기구(basophil) 및 호산구를 포함하는 다형핵 백혈구) 비만세포s, 수지상 세포(dendritic cell), 랑게르한스 세포, 및 내피세포를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님)에 있어서의 증식 세포 반응의 자극(사이토카인, 항원 혹은 자가항체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님), 가용성 매개체(사이토카인, 산소 라디칼, 효소, 프로스타노이드 또는 혈관작용성 아민을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님)의 생산, 또는 새로운 혹은 증가된 수의 매개체(주조직적합성 항원 또는 세포유착 분자를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님)의 세포 표면 발현에 의한 유도를 의미한다. 이들 세포에서 이들 표현형의 하나 혹은 조합의 활성화가 감염 상태의 개시, 영구화 혹은 악화에 기여할 수 있다는 것은 당업자라면 이해할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "자가면역 질환"이란 조직 손상이 신체 자체의 구성요소들에 대한 호르몬 혹은 세포-매개 반응과 연관되는 장애의 임의의 군을 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "이식 거부"는 이식 조직(이식된 및 주변 조직의 기능의 소실, 통증, 부기, 백혈구증가증, 및 저혈소판증을 특징으로 하는 기관 혹은 세포(예컨대, 골수)를 포함함)에 대한 임의의 면역 반응을 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "알레르기 질환"이란 알레르기에 기인하는 조직 기능의 소실 혹은 임의의 증후군, 조직 손상을 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "관절염 질환"이란 각종 병인에 기여하는 관절의 염증 병변을 특징으로 하는 임의의 질환을 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "피부염"이란 각종 병인에 기인하는 피부의 염증을 특징으로 하는 커다란 일군의 피부 질환의 중 어느 하나를 의미한다.
이미 설명된 바와 같이, "PI3-키나아제 δ 선택적 저해제"란 용어는 PI3K 군의 기타 동종효소보다 더 효과적인 PI3-키나아제 δ 동종효소의 활성을 저해하는 화합물을 의미한다. 효소 활성(혹은 다른 생물학적 활성)의 저해제로서의 화합물의 상대 효능은 각 화합물이 활성을 미리 규정된 정도로 저해하는 농도를 결정하고 이어서 그 결과를 비교함으로써 확립될 수 있다. 전형적으로, 바람직한 결정은 생화학적 검정에서 활성의 50%를 저해하는 농도, 즉, 50% 저해농도 혹은 "IC50"이다. IC50 결정은 당업계에 공지된 종래의 수법을 이용해서 달성될 수 있다. 일반적으로, IC50은 주어진 효소의 활성을 연구 하의 저해제의 농도의 범위의 퍼센트로 측정함으로써 결정될 수 있다. 효소 활성의 실험적으로 얻어진 값은 이어서 이용된 저해제 농도에 대해서 플롯한다. (임의의 저해제의 부재 하의 활성과 비교해서) 50% 효소 활성을 나타내는 저해제의 농도를 IC50값으로 취한다. 유사하게는, 다른 저해 농도는 활성의 적절한 결정을 통해서 규정될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 설정치에 있어서는, 90% 저해 농도, 즉, IC90 등을 확립하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, PI3-키나아제 δ 선택적 저해제는 대안적으로, 다른 제I류 PI3K 군의 일원 중 어느 하나 혹은 모두에 대한 IC50 값보다 적어도 10배, 다른 양상에서는 적어도 20배, 다른 양상에서는 적어도 30배 낮은, PI3-키나아제 δ에 대한 50% 저해 농도(IC50)를 발현하는 화합물을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 본 발명의 대안적인 실시형태에서, PI3-키나아제 δ 선택적 저해제란 용어는 기타 PI3K 제I류 군의 일원들 중 어느 하나 혹은 모두에 관한 IC50보다 적어도 50배, 다른 양상에서는 적어도 100배, 추가의 양상에서는 적어도 200배, 또 다른 양상에서는 적어도 500배 낮은 PI3-키나아제 δ에 관한 IC50을 발현하는 화합물을 의미한다. PI3-키나아제 δ 선택적 저해제는, 위에서 설명된 바와 같이, 전형적으로 PI3-키나아제 δ 활성을 선택적으로 저해하도록 하는 양으로 투여된다.
본 발명의 방법은 생체내 혹은 생체 밖(즉, 체외)의 세포 모집단에 적용될 수 있다. "생체내"란 살아있는 개체 내, 예를 들어, 동물 혹은 인간 내 또는 대상체의 체내를 의미한다. 이 맥락에서, 본 발명의 방법은 개체의 치료학적으로 혹은 예방학적으로 이용될 수 있다. "생체 밖" 혹은 "시험관내"란 살아있는 개체의 외부를 의미한다. 체외 세포 모집단의 예로는 시험관내 세포 배양액, 및 개체들로부터 얻어진 체액 혹은 조직 샘플을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 생물학적 샘플을 들 수 있다. 이러한 샘플은 당업계에 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플로는 혈액, 뇌척수액, 소변 및 침을 들 수 있다. 예시적인 조직 샘플로는 종양 및 그의 생검을 들 수 있다. 이러한 맥락에서, 본 발명은 치료 및 실험 목적을 비롯하여 다양한 목적을 위하여 이용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 주어진 지표, 세포 유형, 개체 및 기타 파라미터에 대해서 PI3-키나아제 δ 선택적 저해제의 투여 용량 및/또는 최적 스케줄을 결정하기 위하여 생체 밖 혹은 시험관내에서 이용될 수 있다. 이러한 용도로부터 얻어진 정보는 생체내 치료용의 프로토콜을 설정하기 위하여 임상에서 혹은 진단 목적 혹은 실험에서 이용될 수 있다. 본 발명의 적용될 수 있는 기타 체외 용도는 이하에 설명되거나, 당업자에게 명백하게 될 것이다.
약제학적 조성물
본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같인 1종 이상의 추가 활성 성분을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 장애의 어느 하나에 대해서 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 포유동물에서 바람직하지 않은 과활성, 유해 혹은 해로운 면역 반응에 관한 질환 혹은 병태를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 바람직하지 않은 면역 반응은, 예컨대, 천식, 폐기종, 기관지염, 건선, 알레르기, 아나필락시스, 자가-면역 질환, 루마티스 관절염, 이식편 대 숙주 질환 및 홍반 루푸스와 연관되거나 이를 초래할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 폐엽, 늑막강, 기관지, 기관(trachea), 상기도, 혹은 호흡을 위한 신경 및 근육에 영향을 미치는 질환을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 기타 호흡기 질환을 치료하는 데 이용될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병, 흉선, 뇌, 폐, 편평세포, 피부, 눈, 망막모세포종, 안구내 흑색종, 구강 및 입인두, 방광, 위장, 위, 췌장, 방광, 유방, 자궁경부, 머리, 목, 신장, 콩팥, 간, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과(gynecological), 갑상선, CNS, PNS, AIDS 관련(예컨대, 림프종 및 카포시 육종) 또는 바이러스-유래 암 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 과다증식성 장애 등과 같은 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 피부(예컨대, 건선)의 양성 과다형성증, 재협착, 혹은 전립선(예컨대, 양성 전립선 비대증(benign prostatic hypertrophy: BPH)) 등과 같은 비암성 과다증식성 장애의 치료를 위한 것이다.
본 발명은 또한 종양 혈관신생으로서 발현될 수 있는 포유동물에서의 혈관형성 혹은 혈관신생과 관련된 질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 등과 같은 만성 염증성 질환, 죽상 경화증, 건선, 습진 및 피부경화증 등과 같은 피부 질환, 당뇨병, 당뇨망막증, 조숙 망막병증, 연령관련 황반 변성, 혈관종, 신경아교종, 흑색종, 카포시 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피모양 암을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에서의 간 질환(당뇨병 포함), 췌장염 혹은 콩팥 질환(증식성 사구체신염 및 당뇨병 유래 신장 질환을 포함함) 또는 통증의 치료를 위한 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서의 배반포(blastocyte) 이식의 예방을 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 활성 성분으로서 치료상 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터 혹은 전구체를 제공하도록 조제될 수 있다. 필요한 경우, 상기 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 배위 복합물과, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 예컨대, 불활성 고체 희석제 및 충전제, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매를 포함하는 희석제, 투과 증강제, 가용화제 및 보조제를 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로 혹은 기타 1종 이상의 제제와 병용하여 투여되며, 이는 또한 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 필요한 경우, 본 발명의 화합물 및 기타 제제(들)는 제제 내에 혼합될 수 있거나, 또는 두 성분이 별개의 제제로 제형화되어 이들을 개별로 혹은 동시에 병용하여 사용하게 되어 있을 수있다.
방법은 저해제를 단독으로, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같이 병용하여, 그리고 각 경우에 임의선택적으로 1종 이상의 적절한 희석제, 충전제, 염, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 습윤제, 제어된 방출 매트릭스, 착색제/향미제, 담체, 부형제, 완충제, 안정화제, 가용화제, 및 이들의 조합을 포함하여 투여하는 것을 포함한다.
각종 약제학적 조성물의 제조는 당업계에 공지되어 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌들[Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, Williamg, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2003; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)]을 참조할 수 있고, 이들 문헌은 모두 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 화합물 혹은 약제학적 조성물은 작용 부위에 화합물의 전달을 가능하게 하는 소정의 경로, 예컨대, 아소랄 경로(asoral route), 십이지장내(intraduodenal) 경로, 비경구 주입(정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복강내 혹은 주입), 국소 투여(예컨대, 경피 적용), 직장 투여에 의해, 카테터 혹은 스텐트에 의한 국소 전달을 통해 또는 흡입을 통하여 투여될 수 있다. 화합물은 또한 지방내(intraadiposally) 혹은 척수강내에 투여될 수도 있다.
조성물은 고체, 반고체, 액체 혹은 기체 형태로 투여될 수 있거나, 또는 동결건조된 형태 등과 같은 건조 분말일 수 있다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 캡슐, 샤셰(sachet), 카셰(cachet), 젤라틴, 페이퍼, 정제(tablet), 캡슐, 좌제, 펠릿, 환제, 트로키 및 로젠지 등과 같은 고체 투약 형태를 비롯하여, 전달에 편리한 형태로 포장되어 있을 수 있다. 포장 형태는 일반적으로 목적으로 하는 투여 경로에 따라 다를 수 있다. 경피 제형 등과 같은 이식가능한 서방형 제형도 상정된다.
투여 경로
본 발명에 따른 방법에 있어서, 저해제 화합물은 각종 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은, 주사를 위한, 혹은 경구, 경비, 경피를 위한, 혹은 예컨대, 정맥내, 피부내, 근육내, 유방내, 복강내, 척수강내, 안구내, 안구후, 폐내(예컨대, 에어로졸화된 약물) 또는 피하 주입(예컨대, 비장하에 삽입된 캡슐, 뇌 혹은 각막 내의 장기 방출을 위한 데포 투여를 포함함)에 의해; 설하, 항문 혹은 질 투여에 의해, 또는, 예컨대, 비장하에 삽입된 캡슐, 뇌, 혹은 각막 등의 외과수술적 이식에 의한 것을 비롯한 기타 투여 형태를 위한 것일 수 있다. 치료는 소정 시간 주기에 걸쳐서 단일 용량 혹은 복수 용량으로 구성될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 방법은 전술한 바와 같이 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 방부제, 가용화제, 유화제, 보조제 및/또는 담체와 함께 유효량의 본 발명의 조절제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 환제, 산제, 서방성 제형, 용액, 현탁액으로서의 경구 투여를 위하여, 멸균 용액, 현탁액 혹은 에멀전으로서의 비경구 주입을 위하여, 연고 혹은 크림으로서의 국소 투여를 위하여 또는 좌제로서 직장 투여를 위하여 적절한 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여를 위하여 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물과 종래의 약제학적 담체 혹은 부형제를 포함할 것이다. 또한, 이것은 기타 의약 혹은 약제학적 제제, 담체 및 보조제를 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물의 경구 투여 방법을 제공한다. 경구 고형 투약 형태는 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, supra at Chapter 89]에 기재되어 있다. 고체 투약 형태는 정제, 캡슐, 환제, 트로키 혹은 로젠지, 및 카셰 혹은 펠릿을 포함한다. 또한, 리포좀 혹은 프로테노이드 캡슐화가 상기 조성물을 제형화하는데 이용될 수 있다(예를 들어, 프로테노이드 미세구(microsphere)는 미국 특허 제4,925,673에 기재되어 있다). 리포좀 캡슐화는 각종 중합체를 이용해서 유도된 리포좀을 포함할 수 있다(예컨대, 미국 특허 제5,013,556호). 상기 제형은 본 발명의 화합물 및 위에서 분해에 대해서 보호되는 불활성 성분을 포함하며, 이는 내장에서의 생물학적 활성 재료의 방출을 허용한다.
PI3-키나아제 δ 선택적 화합물의 독성 및 치료 효능은 LD50(모집단의 50%까지에 치명적인 용량) 및 ED50(모집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위하여 세포 배양액 혹은 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 부가적으로, 이 정보는 방사선, 화학치료제, 광역학 요법, 고주파절제, 항혈관형성제 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 기타 용법으로 부가적으로 치료된 실험 동물 혹은 세포 배양액에서 결정될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 치료 중인 포유동물, 장애 혹은 병태의 중증도, 투여비율, 화합물의 성향 및 처방하는 의사의 재량에 의존할 것이다. 그러나, 효율적인 투약량은 단일 혹은 분할된 용량으로 약 0.001 내지 약 100㎎/㎏ 체중/day, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 ㎎/㎏/day의 범위이다. 70㎏인 사람에 대해서, 이것은 약 0.05 내지 7g/day, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5g/day의 양으로 될 것이다. 몇몇 경우에, 상기 범위의 하한치 이하의 투약 레벨이 더욱 적합할 수 있는 한편, 다른 경우에는 어떠한 부작용도 초래함이 없이, 예를 들어, 하루 전체를 통해 투여를 위해 보다 많은 용량을 수개의 작은 용량으로 더욱 나누어서 이러한 보다 많은 용량이 이용될 수도 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 단일 용량으로 투여된다. 전형적으로, 이러한 투여는, 제제를 신속하게 도입하기 위하여, 주입, 예컨대, 정맥내 주입에 의해 행해질 것이다. 그러나, 다른 경로가 적절하게 이용될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 단일 용량은 급성 병태의 치료를 위해 이용될 수도 있다.
본 발명의 방법의 실시에 있어서, 약제학적 조성물은 일반적으로, 1일 용량으로 혹은 보다 길거나 보다 짧은 간격에서, 예컨대, 하루 걸러, 주 2회, 주 1회, 혹은 매일 2회 혹은 3회로 균등 용량으로 부여된, 1pg 화합물/㎏ 체중 내지 1000 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏, 0.1㎎/㎏ 내지 50㎎/㎏, 및 1 내지 20 ㎎/㎏ 범위의 용량으로 제공된다. 저해제 조성물은 약물 제품의 치료적 순환 레벨을 유지하기 위하여 초기 볼루스(bolus)에 이어서 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 당업자라면 치료 대상 개체의 임상 상태 및 양호한 의료 관행에 의해 정해진 바와 같은 효율적인 용량과 투여 요법을 용이하게 최적화시킬 것이다. 용량의 빈도는 제제의 약동학 파라미터 및 투여 경로에 의존할 것이다. 최적 약제학적 제형은 투여 경로 및 목적으로 하는 용량에 따라 당업자에 의해 결정될 것이다[예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, pp. 1435-1712]참조, 이 문헌의 개시 내용은 참조로 본 명세서에 포함된다]. 이러한 제형은 신체 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 투여된 제제의 생체내 제거속도에 영향을 미칠 수 있다. 투여 경로에 따라서, 적절한 용량은 체중, 체표면적 혹은 기관 크기에 따라 계산될 수 있다. 상기 언급된 제형의 각각과 관련된 치료를 위한 적절한 용량을 결정하는데 필요한 계산의 더 한층의 개선은 과도한 실험 없이, 특히 본 명세서에 개시된 검정 및 용량 정보뿐만 아니라 인간 임상 시험에서 관찰된 약동학적 데이터를 감안하여 당업자에 의해 관례적으로 행해진다. 적절한 용량은 약물의 작용을 변화시키는 각종 인자, 예컨대, 약물의 특정 활성, 증상의 중증도 및 개체의 반응성, 개체의 연령, 병태, 체중, 성별 및 식이, 투여 시간 및 기타 임상 인자를 고려해서 적절한 의사와 함께 혈액 레벨 용량을 결정하는 확립된 검정을 이용해서 확인될 수 있다. 연구를 행한 결과, 본 발명의 방법으로 치료하는 것이 가능한 각종 질환 및 병태에 대한 치료 기간 및 적절한 용량 레벨에 관한 추가의 정보가 알려지게 될 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 다회 용량으로 투여된다. 투약은 1일당 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 혹은 6회 이상일 수 있다. 투약은 약 1개월에 1회, 2주에 1회, 1주에 1회 혹은 2일에 1회일 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 다른 제제는 1일당 약 1회 내지 1일당 약 6회 함께 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 제제의 투여는 약 7일 미만 지속된다. 또 다른 실시형태에서, 투약은 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월 혹은 1년 이상 지속된다. 몇몇 경우에, 연속 투약은 필요한 만큼 길게 달성되고 유지된다.
본 발명의 제제의 투여는 필요한 만큼 길게 지속될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 제제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 혹은 28일 이상 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 제제는 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 혹은 1일 미만 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 제제는, 예컨대, 만성 작용의 치료를 위하여, 계속 진행 중인 기초 상에서 만성적으로 투여된다.
유효량의 본 발명의 화합물은 동맥내 주입, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소 혹은 흡입제로서, 직장, 구강, 비강내 및 경피 경로를 포함하는 유사한 용도를 지니는 제제의 투여의 허용되는 모드들 중 어느 하나에 의해, 단일 혹은 다회 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용량으로 투여될 수 있다. 화합물 약동학에 있어서의 피험자간 가변성으로 인해, 용량 요법의 개별화가 최적 용법을 위해 필요하다는 것은 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 화합물에 대한 용량은 본 발명의 개시내용에 비추어 통상적인 실험에 의해 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물이 1종 이상의 제제를 포함하는 조성물에 투여되고, 해당 제제가 본 발명의 화합물보다 짧은 반감기를 지닐 경우, 본 발명의 제제 및 화합물의 단위 용량 형태가 따라서 조정될 수 있다.
본 발명의 저해제는 선형 중합체(예컨대, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리리신, 덱스트란 등), 분지쇄 중합체(미국 특허 제4,289,872호 및 제5,229,490호; 국제 특허 출원 공개 제WO 93/21259호 공보 참조), 지질, 콜레스테롤 그룹(스테로이드제 등), 또는 탄수화물 혹은 올리고당 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 담체 분자와 공유 혹은 비공유적으로 연관될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 이용하기 위한 담체의 구체예로는 트레할로스, 만니톨, 자일리톨, 수크로스, 락토스, 솔비톨 등과 같은 탄수화물계 중합체, 시클로덱스트란 등과 같은 덱스트란, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체를 들 수 있다. 또, 리포좀, 마이크로캡슐 혹은 미세구, 복합체의 내포 혹은 기타 유형의 담체의 이용도 상정된다.
기타 담체는 미국 특허 제4,640,835호, 제4,496,689호, 제4,301,144호, 제4,670,417호, 제4,791,192호 및 제4,179,337호 공보에 기재된 바와 같은 폴리옥시에틸렌 글라이콜, 혹은 폴리프로필렌 글라이콜 등과 같은 1종 이상의 수가용성 중합체 부착물을 포함한다. 당업계에 공지된 기타 유용한 담체 중합체로는 모노메톡시-폴리에틸렌 글라이콜, 폴리-(N-비닐피롤리돈)-폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜 단독중합체, 폴리프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올(예컨대, 글라이세롤) 및 폴리비닐알코올뿐만 아니라, 이들 중합체의 혼합물을 들 수 있다.
이작용성 제제를 이용한 유도화는 본 발명의 화합물을 담지 매트릭스에 혹은 담체에 가교시키는데 유용하다. 이러한 하나의 담체는 폴리에틸렌 글라이콜(PEG)이다. PEG기는 임의의 알맞은 분자량일 수 있고, 직쇄 혹은 분지쇄일 수 있다. PEG의 평균분자량은 약 2 kDa 내지 약 100 kDa, 다른 양상에서 약 5 kDa 내지 약 50 kDa, 다른 양상에서 약 5 kDa 내지 약 10 kDa 범위일 수 있다. PEG기는 일반적으로 PEG 부분 상의 반응성기(예컨대, 알데하이드, 아미노, 에스터, 티올, ci-할로아세틸, 말레이미도 혹은 하이드라지노기)를 통해 표적 저해제 화합물 상의 반응성 기(예컨대, 알데하이드, 아미노, 에스터, 티올, a-할로아세틸, 말레이미도 혹은 하이드라지노기)로의 아실화, 환원 알킬화, 마이클 부가, 티올 알킬화 혹은 기타 화학선택적 컨쥬게이션/결찰 방법을 통해서 본 발명의 화합물에 부착될 것이다. 가교제는, 예컨대, 4-아지도살리실산, 3,3'-다이티오비스(숙신이미딜프로피오네이트) 등과 같은 다이숙신이미딜 에스터를 비롯한 동종 이작용성 이미도에스터, 및 비스-N-말레이미도-1,8-옥탄 등과 같은 이작용성 말레이미드류를 포함할 수 있다. 메틸-3-[(p-아지도페닐)다이티오프로피오이미데이트 등과 같은 유도체화제는 광의 존재 하에 가교를 형성할 수 있는 광활성가능한 중간생성물을 산출한다. 대안적으로, 미국 특허 제3,969,287호; 제3,691,016호; 제4,195,128호; 제4,247,642호; 제4,229,537호; 및 제4,330,440호에 기재된 반응성 기질과 사이아노겐 브로마이드-활성화 탄수화물 등과 같은 반응성 수불용성 매트릭스는 저해제 면역화를 위해 이용될 수 있다.
치료 방법
본 발명은 또한 하나 이상의 유형의 PI3 키나아제의 기능이상과 관련된 질환을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 질환 병태를 치료하기 위하여 본 발명의 화합물 혹은 약제학적 조성물을 이용하는 방법을 제공한다. pi 10δ 키나아제 활성에 의해 매개된 병태 및 장애의 상세한 설명은 WO 2001/81346 및 US 2005/043239에 기재되어 있으며, 이들 두 특허 문헌은 모든 목적을 위하여 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 제공된 치료 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 포유동물에서의 자가면역 질환을 비롯한 염증 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료상 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 전구체, 용매화물, 수화물 혹은 유도체를 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 화합물에 의해 치료가능한 장애, 질환 혹은 병태로는 이하의 것들을 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다:
■ 염증 혹은 알레르기 질환, 예컨대, 전신 아나필락시스 및 과민성 장애, 아토피 피부염, 두드러기, 약물 알레르기, 곤충 쏘임 알레르기, 식품 알레르기(복강 질환 등을 포함함), 아나필락시스, 혈청병, 약물 반응, 곤충 독 알레르기, 과민성 폐렴, 혈관부종, 다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군, 아토피 각막결막염, 성병 각막결막염(venereal keratoconjunctivitis), 거대유두결막염, 비만세포증;
■ 염증성 장 질환, 예컨대, 크론병, 궤양성 결장염, 회장염(ileitis)염(ileitis), 장염, 및 괴사성 소장결장염;
■ 혈관염 및 베체트 증후군;
■ 건선 및 염증 피부병, 예컨대, 피부염, 습진, 알레르기 접촉 피부염, 인간 유두종 바이러스, HIV 혹은 RLV 감염으로부터 유래된 것들을 비롯한 바이러스 피부 병상, 박테리아, 진균 및 기타 기생충 피부 병상 및 피부 홍반 루푸스;
■ 천식 및 호흡 알레르기 질환, 예컨대, 알레르기 천식, 운동 유래 천식, 알레르기성 비염, 중이염, 과민성 폐질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 기타 호흡 문제;
■ 자가면역 질환 및 염증 증상, 예컨대, 급성 파종 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis: ADEM), 애디슨병, 항인지질항체 증후군(antiphospholipid antibody syndrome: APS), 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 셀리악병, 크론병, 당뇨병(제1형), 굿페스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브스 병(Graves' disease), 갈랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome: GBS), 레이노 증후군(Reynaud's syndrome), 하시모토병, 홍반 루푸스, 전신 홍반 루푸스(systemic systemic lupus erythematosus: SLE), 다발 경화증, 중증 근무력증, 안구간대경련-근간대경련 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome: OMS), 안과 시신경염, 오드의 갑상선염(Ord's thyroiditis), 천포창(pemphigus), 다관절염, 원발성 담즙성 간경변, 건선, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 통풍성 관절염, 척추염, 반응성 관절염, 만성 혹은 급성 사구체신염, 루푸스 신염, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 타카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 측두 동맥염("거대세포 동맥염"으로도 알려됨), 온 자가면역 용혈성 빈혈(wann autoimmune hemolytic anemia), 베게너 육아종증, 전신성 탈모증, 샤가스병(Chagas' disease), 만성 피로 증후군, 자율신경기능장애, 자궁내막증, 화농성 한선염, 사이질 방광염, 신장근육긴장증(neuromyotonia), 사르코이드증(sarcoidosis), 피부경화증, 궤양성 결장염, 결합조직 질환, 자가면역 폐 염증, 자가면역 갑상선염, 자가면역 염증성 안 질환, 백반증, 및 외음부통을 포함하지만 이로 제한되지 않음. 기타 장애로는 골-흡수 장애 및 혈전증;
■ 조직 혹은 장기 이식 거부 장애, 예컨대, 이식 거부(동종이식 거부 및 이식편-대-숙주 질환(GVHD)을 포함), 예컨대, 피부 이식편 거부, 고형 장기 이식 거부, 골수 이식 거부를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 열;
■ 심혈관 장애, 예컨대, 급성 심부전, 저혈압, 고혈압, 협심증, 심근경색, 심근병증, 울혈성 심부전, 죽상 경화증, 관상동맥병, 재협착, 및 혈관 협착;
■ 뇌혈관 장애, 예컨대, 외상 뇌 손상, 뇌졸중, 허혈 재관류 손상 및 동맥류;
■ 유방, 피부, 전립선, 자궁경부, 자궁, 난소, 고환암, 방광, 폐, 간, 후두, 구강, 결장 및 위장관(예컨대, 식도, 위, 췌장), 뇌, 갑상선, 혈액 및 림프계의 암;
■ 섬유증, 결합조직 질환 및 사르코이드증;
■ 생식기 병태, 예컨대, 발기 부전;
■ 위장 장애, 예컨대, 위염, 궤양, 욕지기, 췌장염 및 구토;
■ 신경학적 장애, 예컨대, 알츠하이머병;
■ 수면 장애, 예컨대, 불면증, 기면증, 수면무호흡증후군, 및 피크위크 증후군(Pickwick Syndrome);
■ 통증, 감염으로 인한 근육통;
■ 신장 장애;
■ 안구 장애, 예컨대, 녹내장;
■ 감염질환, 예컨대, HIV;
■ 패혈증; 패혈증성 쇼크; 내독소성 쇼크; 그람 음성 패혈증; 그람 양성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 패혈증, 외상 혹은 출혈에 부차적인 다장기 손상 증후군;
■ 폐 혹은 호흡 병태, 예컨대, 천식, 만성 기관지염, 알레르기성 비염, 성인 호흡장애 증후군(ARDS), 중증 급성 호흡 증후군(SARS), 만성 폐 염증성 질환(예컨대, 만성 폐쇄성 폐 질환), 규폐증, 폐 사르코이드증, 늑막염, 폐포염, 혈관염, 폐렴, 기관지확장증, 유전성 폐기종 및 폐 산소 독성을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 예컨대, 심근, 뇌, 혹은 사지의 허혈-재관류 손상;
■ 낭성 섬유증을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 섬유증; 켈로이드 형성 혹은 반흔 조직 형성;
■ 중추 혹은 말초 신경계 감염 병태, 예컨대, 수막염(예컨대, 급성 화농성 수막염), 뇌염, 및 최소 외상으로 인한 뇌 혹은 척수 손상을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 쇼그렌 증후군; 백혈구 혈구누출과 관련된 질환; 알코올성 간염; 박테리아성 폐렴; 지역사회획득 폐렴(community acquired pneumonia: CAP); 뉴모시스티스 카리니 폐렴(Pneumocystis carinii pneumonia: PCP); 항원-항체 복합 매개 질환; 저혈량성 쇼크; 급성 및 지연 과민성; 백혈구 질환 및 전이로 인한 질환 상태; 열 손상; 과립구 수혈 관련 증후군; 사이토카인-유래 독성; 뇌졸중; 췌장염; 심근경색, 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus: RSV) 감염; 및 척수 손상.
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 방법으로 치료가능한 암 혹은 암들로는 이하의 것들을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
■ 백혈병, 예를 들어, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 예컨대, 골수모세포, 전골수구, 골수단핵구, 단핵구, 적백혈병 백혈병 및 골수이형성 증후군 혹은 그의 증후군(빈혈, 저혈소판증, 호중구감소증, 이혈구감소증 혹은 범혈구감소증 등), 불응성 빈혈(refractory anemia: RA), 환상 철적모세포 RA(RA with Ringed Sideroblast: RARS), 모세포증가 RA(RA with excess blast: RAEB), 전환의 RAEB(RAEB-T), 전백혈병, 및 만성 골수단핵구 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia: CM㎖)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 만성 백혈병, 예컨대, 만성 골수성(과립구) 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 및 모발상 백혈병을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 진성적혈구증가증;
■ 림프종, 예컨대, 호지킨병 및 비호지킨병을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 다발성 골수종, 예컨대, 아급성 다발성 골수종(smoldering multiple myeloma), 비분비성 골수종, 골경화성 골수종, 형질세포 백혈병, 고립 형질세포종 및 골수외 형질세포종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia);
■ 유의성이 미확정된 단클론성 감마글로블린장애(monoclonal gammopathy);
■ 양성 단클론성 감마글로블린장애;
■ 중쇄병(heavy chain disease);
■ 골 및 결합 조직 육종, 예컨대, 뼈 육종(bone sarcoma), 골육종(osteosarcoma), 연골육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 악성 거대세포 종양, 뼈의 섬유육종, 척삭종, 골막육종, 연조직 육종, 혈관육종(hemangiosarcoma), 섬유육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프혈관육종, 전이성 암, 신경집종, 횡문근육종 및 활막육종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 뇌 종양, 예컨대, 신경아교종, 성상세포종, 뇌 줄기 신경아교종, 뇌실막세포종, 희소돌기신경아교종, 비아교세포 종양, 청신경초종, 두개인두종, 수모세포종, 수막종, 송과체세포종, 송과체모세포종 및 1차 뇌 림프종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 유방암, 예컨대, 샘암종, 소엽성(소세포) 암종, 관내암종, 골수강 유방암, 점액 유방암, 관상 유방암, 유두상 유방암, 1차 암, 파제트병(Paget's disease) 및 염증성 유방암을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 부신암, 예컨대, 크롬친화세포종 및 부신피질 암종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 갑상선암, 예컨대, 유두상 혹은 난포 갑상선암, 골수 갑상선암, 및 역형성 갑상선암을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 췌장암, 예컨대, 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤증, 비포마, 성장저해 호르몬-분비 종양, 및 카르시노이드 혹은 섬세포 종양을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 뇌하수체암, 예컨대, 쿠싱 질환(Cushing's disease), 프롤락틴-분비 종양, 말단거대증, 및 요붕증(diabetes insipidus)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 안구암, 예를 들어, 안구 흑색종, 예컨대, 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종, 섬모체 흑색종 및 망막모세포종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 질암, 예컨대, 평편 세포 암종, 샘암종 및 흑색종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 음문암, 예컨대, 평편 세포 암종, 흑색종, 샘암종, 기저 세포 암종, 육종 및 파제트병을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 자궁경부암, 예컨대, 평편 세포 암종 및 샘암종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 자궁암, 예컨대, 자궁내막 암종 및 자궁 육종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 난소암, 예컨대, 난소 상피 암종, 경계선 종양, 생식세포 종양, 및 기질 종양을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 식도암, 예컨대, 평편암, 샘암종, 선양 낭성 암종, 점액표피양 암종, 선선형평편 암종, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀양 암종 및 귀리세포(소세포) 암종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 위암, 예컨대, 샘암종, 돌출형(폴립양), 궤양성, 표재 확산, 광범위 확산, 악성 림프종, 지방육종, 섬유육종 및 암육종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 결장암;
■ 직장암;
■ 간암, 예컨대, 간세포 암종 및 간모세포종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 담낭암, 예컨대, 샘암종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 담관세포암종, 예컨대, 유두상, 결절 및 광범위 형태를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 폐암, 예컨대, 비소세포 폐암, 평편 세포 암종(표피모양 암종), 샘암종, 대세포 암종 및 소세포 폐암을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 고환암, 예컨대, 종자 종양(germinal tumor), 고환종, 역형성, 고전적(전형적), 정모세포, 비고환종, 배아 암종, 기형종 암종 및 융모막암종(난황낭 종양)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 전립선암, 예컨대, 샘암종, 평활근육종 및 횡문근육종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 페날암(penal cancer);
■ 구강암, 예컨대, 평편 세포 암종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 기저암;
■ 침샘암, 예컨대, 샘암종, 점막표피양 암종 및 선상낭포암종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 인두암, 예컨대, 편평세포 암 및 사마귀 암을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 피부암, 예컨대, 기저세포 암종, 평편 세포 암종 및 흑색종, 표재 확산 흑색종, 결절 흑색종, 흑색점 악성 흑색종, 및 말단흑자 흑색종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 콩팥암, 예컨대, 신장 세포암, 샘암종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아님;
■ 콩팥세포암종, 섬유육종, 및 이행 세포암(신장, 골반 및/또는 자궁);
■ 윌름즈 종양(Wilms' tumor);
■ 방광암, 예컨대, 이행세포암종, 편평세포암, 샘암종 및 암육종을 포함하지만 이들로 제한되지 않음; 및 기타 암, 예컨대, 점액 육종, 골육종, 내피육종, 림프관내피육종, 중피증, 윤활막종, 혈관모세포종, 상피암종, 낭샘암종, 기관지원성 암종, 땀샘암종, 피지샘암종, 유두암종 및 유두상 샘암종을 포함하지만 이들로 제한되지 않음.
이에 대해서는 문헌[Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America]을 참조할 수 있다.
본 발명의 치료방법은 인간 의약 및 가축 의약의 분야에 있어서 유용한 것으로 이해될 것이다. 이와 같이 해서, 치료될 개체는 포유동물, 바람직하게는 인간, 혹은 기타 동물일 수 있다. 수의학적 목적을 위하여, 개체는 소, 양, 돼지, 말 및 염소 등을 비롯한 농장 동물; 개 및 고양이 등과 같은 반려동물; 외국 및/또는 동물원 동물; 마우스, 래트, 토끼, 기니픽 및 햄스터 등을 비롯한 실험실 동물; 및 닭, 칠면조, 오리 및 거위 등과 같은 가금류 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 염증 혹은 자가면역 질환을 치료하는 방법은 모든 다른 제I형 PI3 키나아제에 비해서 PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ를 선택적으로 저해하는 치료상 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물을 대상체(예컨대, 포유동물)에게 투여하는 단계를 포함한다. PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ의 이러한 선택적 저해는 본 명세서에 기재된 질환 혹은 병태의 어느 하나를 치료하는데 유리할 수 있다. 예를 들어, PI3K-δ의 선택적 저해는 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 천식, 폐기종, 알레르기, 피부염, 루마티스 관절염, 건선, 홍반 루푸스, 혹은 이식편 대 숙주 질환을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 바람직하지 않은 면역 반응과 관련된 질환을 저해할 수 있다. POK-δ의 선택적 저해는 박테리아, 바이러스 및/또는 진균 감염을 저감시키는 능력의 동시 저감 없이 감염 혹은 바람직하지 않은 면역 반응의 저감을 더욱 제공할 수 있다. PI3K-δ 및 PI3K-γ의 양쪽 모두의 선택적 저해는 PI3K-δ 혹은 PI3K-γ를 단독으로 선택적으로 저해하는 저해제에 의해서 제공되던 것보다 큰 정도로 대상체에서 염증 반응을 저해하는데 유리할 수 있다. 일 양상에 있어서, 본 발명의 방법의 하나 이상은 생체 내에서 항원 특이적 항체 생산을 약 2배, 3배, 4배, 5배, 7.5배, 10배, 25배, 50배, 100배, 250배, 500배, 750배, 또는 약 1000배 이상 저감시키는데 효과적이다. 다른 양상에 있어서, 본 발명의 방법의 하나 이상은 생체 내에서 항원 특이적 IgG3 및/또는 IgGM 생산을 약 2배, 3배, 4배, 5배, 7.5배, 10배, 25배, 50배, 100배, 250배, 500배, 750배, 또는 약 1000배 이상 저감시키는데 효과적이다.
일 양상에 있어서, 본 방법들 중 하나는 접합부의 부기의 저감, 혈청 항콜라겐 레벨의 저감 및/또는 연골 손상, 판누스 등과 같은 접합부 병상의 저감, 및/또는 감염을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 루마티스 관절염과 관련된 증상을 개선하는데 효과적이다. 다른 양상에 있어서, 본 발명의 방법은 발목 염증을 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, 또는 약 75% 내지 90% 저감시키는데 효과적이다. 다른 양상에 있어서, 본 발명의 방법은 무릎 염증을 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, 또는 약 75% 내지 90% 혹은 그 이상 저감시키는데 효과적이다. 또 다른 양상에 있어서, 본 발명의 방법은 혈청 항 제II형 콜라겐 레벨을 적어도 약 10%, 12%, 15%, 20%, 24%, 25%, 30%, 35%, 50%, 60%, 75%, 80%, 86%, 87%, 혹은 약 90% 또는 그 이상 저감시키는데 효과적이다. 다른 양상에 있어서, 본 발명의 방법은 발목 조직병리학적 점수를 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% 또는 그 이상 저감시키는데 효과적이다. 또 다른 양상에 있어서, 본 발명의 방법은 무릎 조직병리학적 점수를 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% 또는 그 이상 저감시키는데 효과적이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 호흡을 위한 폐엽, 늑막강, 기관지, 기관, 상기도, 또는 신경 및 근육에 영향을 미치는 질환을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 호흡기 질환을 치료하기 위하여 상기 화합물 혹은 약제학적 조성물을 이용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 방법들은 폐쇄성 폐질환을 치료하는데 제공된다. 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)은 기류 폐쇄 혹은 제한을 특징으로 하는 일군의 기도 질환에 대한 포괄적 용어이다. 이 포괄적 용어에 포함되는 병태는 만성 기관지염, 폐기종 및 기관지확장증이다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 천식의 치료에 이용된다. 또, 본 명세서에 기재된 화합물 혹은 약제학적 조성물은 내독소혈증 및 패혈증의 치료에 이용될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 혹은 약제학적 조성물은 류마티스 관절염(rheumatoid 관절염: RA)의 치료에 이용된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 혹은 약제학적 조성물은 접촉성 혹은 아토피 피부염의 치료에 이용된다. 접촉성 피부염으로는 자극 피부염, 광독성 피부염, 알레르기 피부염, 광알레르기 피부염, 접촉 두드러기, 전신접촉-형 피부염 등을 들 수 있다. 자극 피부염은 피부가 소정 물질에 민감할 경우 피부 상에 너무 많을 물질이 이용될 때 일어날 수 있다. 때로는 습진이라 불리는 아토피 피부염은 피부염의 일종인 아토피 피부 질환이다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 전구체, 용매화물, 수화물 혹은 유도체를 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 해당 포유동물에서의 과다증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 급성 골수성 백혈병, 흉선, 뇌, 폐, 편평세포, 피부, 눈, 망막모세포종, 안구내 흑색종, 구강 및 입인두, 방광, 위장, 위, 췌장, 방광, 유방, 자궁경부, 머리, 목, 신장, 콩팥, 간, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선, CNS, PNS, AIDS-관련(예컨대, 림프종 및 카포시 육종) 또는 바이러스-유래 암 등의 암의 치료에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 피부의 양성 과다형성증(예컨대, 건선), 재협착, 혹은 전립선(예컨대, 양성 전립선 비대증(BPH)) 등과 같은 비암성 과다증식성 장애의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 전구체, 용매화물, 수화물 혹은 유도체을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 해당 포유동물에서의 혈관형성 혹은 혈관신생과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질환, 예컨대, 류마티스 관절염, 죽상 경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환, 예컨대, 건선, 습진 및 피부경화증, 당뇨병, 당뇨망막증, 조기 망막병증, 연령관련 황반 변성, 혈관종, 신경아교종, 흑색종, 카포시 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피모양 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 방법에 따라서, 본 발명의 화합물, 또는 해당 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 전구체, 용매화물, 수화물 혹은 유도체로 치료할 수 있는 환자로는, 예를 들어, 건선; 재협착; 죽상 경화증; BPH; 유선의 관조직에 있는 관상 암종, 수질성 암종, 콜로이드성 암종, 관암종, 및 염증성 유방암 등의 유방암; 난소암, 예컨대, 난소 내의 샘암종 및 난소로부터 복강으로 전이된 샘암종 등과 같은 상피 난소 종양; 자궁암; 자궁경부암, 예컨대, 평편 세포 암종 및 샘암종을 포함하는 자궁경부 상피 내의 샘암종; 전립선암, 예컨대, 이하로부터 선택된 전립선암: 골로 전이된 샘암종 혹은 선암종; 췌장암, 예컨대, 췌장관 조직 내의 유상피세포 암종 및 췌장관 내의 샘암종; 방광암, 예컨대, 방광에서의 이행 세포 암종, 요로상피 암종(이행 세포 암종), 방광을 라이닝하는 요로상피세포의 종양, 평편 세포 암종, 샘암종, 및 소세포암; 백혈병, 예컨대, 급성 골수성 백혈병(A㎖), 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 백혈병, 척수형성이상증, 골수증식 장애, 급성 골수성 백혈병(A㎖), 만성 골수성 백혈병(C㎖), 비만세포증, 만성 림프성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 및 골수이형성 증후군(MDS); 뼈암; 폐암, 예컨대, 평편 세포 암종, 샘암종, 및 거대 세포 미분화 암종으로 분리되는 비소세포 폐암(NSCLC), 및 소세포 폐암; 피부암, 예컨대, 기저 세포 암종, 흑색종, 평편 세포 암종 및 광선각화증(때로는 평편 세포 암종으로 발전되는 피부 병태임); 안구 망막모세포종; 피부 혹은 안구내(눈) 흑색종; 1차 간암(간에서 시작하는 암); 콩팥암; 유두상, 난포, 골수 및 역형성 등과 같은 갑상선암; AIDS-관련 림프종, 예컨대, 광범위 대 B-세포 림프종, B-세포 면역모세포 림프종 및 소 비균열 세포 림프종(비균열 소세포 림프; 카포시 육종; 바이러스-유래 암, 예컨대, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 및 간세포 암종; 제1형 인간 림프친화성 바이러스(HTLV-I) 및 성인 T-세포 백혈병/림프종; 및 인간 유두종 바이러스(HPV) 및 자궁경부암; 중추 신경계 암(CNS), 예를 들어, 1차 뇌 종양, 예컨대, 신경아교종(성상세포종, 역형성 성상세포종, 혹은 아교모세포종 다형), 희소돌기신경아교종, 뇌실막세포종, 수막종, 림프종, 신경집종 및 수모세포종; 말초 신경계(PNS)암, 예를 들어, 청신경초종 및 악성 말초신경 초 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor: MPNST), 예컨대, 신경섬유종 및 신경집종, 악성 섬유 세포종, 악성 섬유 조직구종, 악성 수막종, 악성 중피증, 및 악성 혼합 뮐러 종양; 구강 및 입인두암, 예컨대, 하인두 암(hypopharyngeal cancer), 후두암, 코인두암, 및 입인두암; 위암, 예컨대, 림프종, 위 기조직 종양, 및 카르시노이드 종양; 고환종 및 비고환종을 포함하는 생식 세포 종양(GCT) 등과 같은 고환암, 및 라이디히 세포 종양(Leydig cell tumor) 및 세르톨리 세포(Sertoli cell tumor)를 포함하는 성선 간질 종양; 흉선암, 예컨대, 흉선종, 흉선 암종, 호지킨병, 비호지킨 림프종 카르시노이드 혹은 카르시노이드 종양; 직장 암; 및 결장 암으로 진단된 환자를 포함한다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 전구체, 용매화물, 수화물 혹은 유도체를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 해당 포유동물에서의 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또, 본 명세서에 기재된 화합물은 여드름을 치료하는데 이용될 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 죽상 경화증을 비롯한 동맥경화증의 치료에 이용될 수 있다. 동맥경화증은 중동맥 혹은 대동맥의 임의의 경화를 기술하는 일반적인 용어이다. 죽상 경화증은 구체적으로 죽상판으로 인한 동맥의 경화이다.
더욱이, 본 명세서에 기재된 화합물은 사구체신염의 치료에 이용될 수 있다. 사구체신염은 사구체염의 염증을 특징으로 하는 1차 혹은 2차 자가면역 신장 질환이다. 이는 무증상일 수 있거나, 또는 혈뇨 및/또는 단백뇨에 존재한다. 급성, 아급성 혹은 만성 사구체신염으로 나뉜, 많은 인지된 유형이 있다. 원인은 감염(박테리아, 바이러스 혹은 기생 병원군), 자가면역 혹은 부신생물이다.
부가적으로, 본 명세서에 기재된 화합물은 윤활낭염, 루프스, 급성 파종 뇌척수염(ADEM), 애디슨병, 항인지질항체 증후군(APS), 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 셀리악병, 크론병, 당뇨병(제1형), 굿페스쳐 증후군, 그레이브스 병, 갈랭-바레 증후군(GBS), 하시모토병, 염증성 장 질환, 홍반 루푸스, 중증 근무력증, 안구간대경련-근간대경련 증후군(OMS), 안과 시신경염, 오드의 갑상선염, 골관절염, 자가면역성 포도망막염(uveoretinitis), 천포창, 다관절염, 원발성 담즙성 간경변, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종, 범발성 탈모증, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 자율신경기능장애, 자궁내막증, 화농성 한선염, 사이질 방광염, 신장근육긴장증, 사르코이드증, 피부경화증, 궤양성 결장염, 백반증, 여성외음부통, 충수염, 동맥염, 관절염, 눈꺼풀염, 세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 융모양막염, 결장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부근육염, 심(장)내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 치은염, 간염, 한선염, 회장염, 홍채염, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 콩팥염, 배꼽염, 난소염, 고환염, 낭성 섬유뼈염, 중이염, 췌장염, 볼거리, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 직장염, 전립샘염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 굴염(sinusitis), 구내염, 윤활막염, 힘줄염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염의 치료에 이용될 수 있다.
본 발명은 또 치료상 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 전구체, 용매화물, 수화물 혹은 유도체를 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 해당 포유동물의 심혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 심혈관 병태의 예로는 죽상 경화증, 재협착, 혈관 폐쇄 및 경동맥 폐쇄 질환을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 백혈구의 기능을 파괴하거나 파골세포의 기능을 파괴하는 방법을 제공한다. 해당 방법은 백혈구 혹은 파골세포를 본 발명의 기능파괴량과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상에 있어서, 상기 방법은 대상체의 눈에 1종 이상의 본 발명의 화합물 혹은 약제학적 조성물을 투여함으로써 안구질환을 치료하기 위하여 제공된다.
본 발명은 키나아제의 활성을 조절하는데 충분한 본 발명의 화합물을 키나아제에 접촉시킴으로써 키나아제 활성을 조절하는 방법을 더 제공한다. 조절은 키나아제 활성을 저해하거나 활성화시키는 것이 가능하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 키나아제의 활성을 저해하는데 충분한 본 발명의 화합물의 양을 키나아제에 접촉시킴으로써 키나아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 용액 중에서 키나아제의 활성을 저해하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 해당 용액에 접촉시킴으로써 상기 용액 중에서 키나아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 세포 내에서 키나아제의 활성을 저해하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 상기 세포에 접촉시킴으로써 해당 세포 내에서 키아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 조직 내에서 키나아제의 활성을 저해하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 상기 조직에 접촉시킴으로써 해당 조직 내에서 키아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 유기체 내에서 키나아제의 활성을 저해하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 상기 유기체에 접촉시킴으로써 해당 유기체 내에서 키아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 동물 내에서 키나아제의 활성을 저해하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 상기 동물에 접촉시킴으로써 해당 동물 내에서 키아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 포유동물 내에서 키나아제의 활성을 저해하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 상기 포유동물에 접촉시킴으로써 해당 포유동물 내에서 키아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 인간 내에서 키나아제의 활성을 저해하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 상기 인간에게 접촉시킴으로써 해당 인간 내에서 키아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물을 키나아제에 접촉시킨 후의 키나아제 활성의 %는 상기 접촉 단계가 없는 경우의 키나아제 활성의 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 혹은 99% 미만이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 키나아제는 지질 키나아제 혹은 단백질 키나아제이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 키나아제는 PI3 키나아제 α, PI3 키나아제 β, PI3 키나아제 γ, PI3 키나아제 δ 등과 같은 상이한 동종체를 포함하는 PI3 키나아제; DNA-PK; mTor; Abl, VEGFR, 에프린(Ephrin) 수용체 B4(EphB4); TEK 수용체 티로신 키나아제(HE2); FMS-관련 티로신 키나아제 3(FLT-3); 혈소판 유래 성장인자 수용체(PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; 표피 성장인자 수용체(EGFR); KIT; 인슐린 수용체(IR) 및 IGFR로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 PI3 키나아제의 활성을 조절하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 PI3 키나아제에 접촉시킴으로써 PI3 키나아제 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 조절은 PI3 키나아제 활성을 저해하거나 활성화시키는 것이 가능하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 PI3 키나아제의 활성을 저해하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 PI3 키나아제에 접촉시킴으로써 PI3 키나아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 PI3 키나아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 이러한 저해는 용액 중에서, 하나 이상의 PI3 키나아제를 발현하는 세포 내에서, 하나 이상의 PI3 키나아제를 발현하는 세포를 포함하는 조직 내에서, 또는 하나 이상의 PI3 키나아제를 발현하는 유기체 내에서 일어날 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 동물 내에서 PI3 키나아제의 활성을 저해하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 해당 동물에 접촉시킴으로써 동물(인간 등과 같은 포유동물을 포함함) 내에서 PI3 키나아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물의 관절염을 치료하는 능력은 생쥐의 콜라겐 유래 관절염 모델[Kakimoto, et al., Cell. Immunol., 142:326-337 (1992)]에서, 래트의 콜라겐 유래 관절염 모델[Knoerzer, et al., Toxicol. Pathol., 25:13-19-(1997)]에서, 래트의 보조제 관절염 모델[Halloran, et al., 관절염 Rheum., 39:810-819 (1996)]에서, 래트의 연쇄구균 세포벽 유래 관절염 모델[Schimmer, et al., J. Immunol., 160:1466-1477 (1998)]에서, 또는 SCID-마우스의 인간 류마티스 관절염 모델[Oppenheimer-Marks, et al., J. Clin. Invest., 101: 1261-1272(1998)]에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 라임 관절염을 치료하는 능력은 문헌[Gross, et al., Science, 218:703-706, (1998)]의 방법에 따라 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 천식을 치료하는 능력은 문헌[Wegner, et al., Science, 247:456-459 (1990)]의 방법에 따라 생쥐의 알레르기 천식 모델에서, 또는 문헌[Bloemen, et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 153:521-529 (1996)]의 방법에 따라 생쥐의 비알레르기 천식 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염증성 폐 손상을 치료하는 능력은 문헌[Wegner, et al., Lung, 170:267-279 (1992)]의 방법에 따라 생쥐 산소 유래 폐 손상 모델에서, 문헌[Mulligan, et al., J. Immunol., 154:1350-1363 (1995)]의 방법에 따라 생쥐 면역 복합체 유래 폐 손상 모델에서, 또는 문헌[Nagase, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 154:504-510(1996)]의 방법에 따라 생쥐 산 유래 폐 손상 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염증성 장 질환을 치료하는 능력은 문헌[Bennett, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 280:988-1000 (1997)]의 방법에 따라 생쥐의 화학약품 유래 결장염 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 자가면역 당뇨병을 치료하는 능력은 문헌[Hasagawa, et al., Int. Immunol., 6:831-838 (1994)]에 따라 NOD 마우스 모델에서, 또는 문헌[Herrold, et al., Cell Immunol., 157:489-500 (1994)]의 방법에 따라 생쥐의 스트렙토조토신 유래 당뇨병 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염증성 간 손상을 치료하는 능력은 문헌[Tanaka, et al., J. Immunol., 151:5088-5095 (1993)]의 방법에 따라 생쥐 간 손상 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염증성 사구체 손상을 치료하는 능력은 문헌[Kawasaki, et al., J. Immunol., 150: 1074-1083 (1993)]의 방법에 따라 래트의 콩팥 독성 혈청 콩팥염 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 방사선-유래 장염을 치료하는 능력은 문헌[Panes, et al., Gastroenterology, 108:1761-1769 (1995)]의 방법에 따라 래트의 복부 조사 모델에서 입증될 수 있다.
PI3K 델타 선택적 저해제의 방사선 폐렴을 치료하는 능력은 문헌[Hallahan, et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA), 94:6432-6437 (1997)]의 방법에 따라 생쥐의 폐 조사 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 재관류 손상을 치료하는 능력은 문헌[Tamiya, et al., Immunopharmacology, 29:53-63 (1995)]의 방법에 따라 분리된 심장에서, 또는 문헌[Hartman, et al., Cardiovasc. Res., 30:47-54 (1995)]의 방법에 따라 마취된 개 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 폐 재관류 손상을 치료하는 능력은 문헌[DeMeester, et al., Transplantation, 62: 1477-1485 (1996)]의 방법에 따라 래트의 폐 동종 이식 재관류 손상 모델에서, 또는 문헌[Horgan, et al., Am. J. Physiol., 261:H1578-H1584 (1991)]의 방법에 따라 토끼의 폐 부종모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 뇌졸중을 치료하는 능력은 문헌[Bowes, et al., Exp. Neurol., 119:215-219 (1993)]의 방법에 따라 토끼의 뇌색전증 뇌졸중 모델에서, 문헌[Chopp, et al., Stroke, 25:869-875 (1994)]의 방법에 따라 래트의 중대뇌동맥 허혈-재관류 모델에서, 또는 문헌[Clark, et al., Neurosurg., 75:623-627 (1991)]의 방법에 따라 토끼의 가역성 척수 허혈 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 대뇌 혈관연축을 치료하는 능력은 문헌[Oshiro, et al., 뇌졸중, 28:2031-2038 (1997)]의 방법에 따라 래트의 실험적 혈관연축 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 말초 동맥 폐쇄를 치료하는 능력은 문헌[Gute, et al., Mol. Cell Biochem., 179:169-187 (1998)]의 방법에 따라 래트의 골격 근육 허혈/재관류 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 이식편 거부를 치료하는 능력은 문헌[Isobe, et al., Science, 255:1125-1127 (1992)]의 방법에 따라 생쥐의 심장 동종이식 거부 모델에서, 문헌[Talento, et al., Transplantation, 55:418-422 (1993)]의 방법에 따라 생쥐 갑상선 콩팥 캡슐 모델에서, 문헌[Cosimi, et al., J. Immunol., 144:4604-4612 (1990)]의 방법에 따라 게잡이 원숭이(cynomolgus monkey)의 신장 동종이식 모델에서, 문헌[Nakao, et al., Muscle Nerve, 18:93-102 (1995)]의 방법에 따라 래트의 신경 동종이식 모델에서, 문헌[Gorczynski and Wojcik, J. Immunol., 152:2011-2019 (1994)]의 방법에 따라 생쥐 피부 동종이식 모델에서, 문헌[He, et al., Opthalmol. Vis. Sci., 35:3218-3225 (1994)]의 방법에 따라 생쥐 각막 동종이식 모델에서, 또는 문헌[Zeng, et al., Transplantation, 58:681-689 (1994)]의 방법에 따라 이종 췌장 섬세포 이식 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 이식편-대-숙주 질환(GVHD)을 치료하는 능력은 문헌[Harning, et al., Transplantation, 52:842-845 (1991)]의 방법에 따라 생쥐의 치사 GVHD 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 암을 치료하는 능력은 문헌[Aoudjit, et al., J. Immunol., 161:2333-2338 (1998)]의 방법에 따라 인간 림프종 전이 모델(마우스에서)에서 입증될 수 있다.
병용 치료
본 발명은, 또한 기타 경로를 조절하도록 공지된 제제, 또는 동일 경로의 다른 성분, 또는 심지어 표적 효소의 중첩하는 세트가 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 전구체, 용매화물, 수화물 혹은 유도체와 병용하여 이용되는 병용 요법의 방법을 제공한다. 일 양상에 있어서, 이러한 요법은, 상승적 혹은 추가적 치료 효과를 제공하기 위하여, 본 발명의 화합물의 화학요법제, 치료 항체, 및 방사선 치료와의 병용을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 양상에 있어서, 본 발명의 화합물 혹은 약제학적 조성물은 IgE 생산 혹은 활성을 저해하는 제제와 병용하여 투여될 경우 상승적 혹은 추가적 효능을 제공할 수 있다. 이러한 병용은, 1종 이상의 PI3Kδ 저해제의 사용과 관련하여 높은 레벨의 IgE의 바람직하지 않은 효과를, 이러한 효과가 생길 경우, 저감시킬 수 있다. 이것은 류마티스 관절염 등과 같은 자가면역 및 염증성 장애(autoimmune and inflammatory disorder: AIID)의 치료에 특히 유용할 수 있다. 또한, mTOR의 저해제와 병용하여 본 발명의 PI3Kδ 혹은 PI3Kδ/γ 저해제의 투여는 또한 PI3K 경로의 증강된 저해를 통해 상승작용을 발휘할 수 있다.
별도의 관련된 양상에 있어서, 본 발명은 PI3K δ 저해제 및 IgE 생산 혹은 활성을 저해하는 제제를 투여하는 단계를 포함하는, PI3Kδ와 연관된 질환의 병용치료를 제공한다. 다른 예시적인 PI3K 저해제는 이 병용을 위하여 적용가능하며, 이는, 예컨대, 미국 특허 제6,800,620호 공보에 기재되어 있다. 이러한 병용 치료는 루마티스 관절염을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아닌 자가면역 및 염증성 질환(AIID)을 치료하는데 특히 유용하다.
IgE 생산을 저해하는 제제들은 당업계에 공지되어 있고, 이들은 TEI-9874, 2-(4-(6-시클로헥실옥시-2-나프틸옥시)페닐아세트아미드)벤조산, 라파마이신, 라파마이신 유사체(예컨대, 라파로그), TORC1/mTORC1 저해제, mTORC2/TORC2 저해제, 및 TORC1/mTORC1 및 mTORC2/TORC2를 저해하는 기타 임의의 화합물 중 하나 이상을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. IgE 활성을 저해하는 제제로는, 예를 들어, 오말리주맙 및 TNX-901 등과 같은 항IgE 항체를 들 수 있다.
자가면역 질환의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물 혹은 약제학적 조성물은, 엔브렐(Enbrel)(등록상표), 레미카데(Remicade)(등록상표), 휴미라(Humira)(등록상표), 아보넥스(Avonex)(등록상표) 및 레비프(Rebif)(등록상표) 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 통상 처방되는 약물과 병용하여 이용될 수 있다. 호흡기 질환의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물 혹은 약제학적 조성물은 졸레어(Xolair)(등록상표), 아드베어(Advair)(등록상표), 싱굴레어(Singulair)(등록상표) 및 스피르바(Spiriva)(등록상표)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 통상 처방되는 약물과 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 뇌척수염, 천식 및 기타 본 명세서에 기재된 질환 등과 같은 염증성 병태의 증상을 경감시키도록 작용하는 기타 제제와 함께 제형화 혹은 투여될 수 있다. 이들 제제로는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 예컨대, 아세틸살리실산; 이부프로펜; 나프록센; 인도메타신; 나부메톤; 톨메틴 등을 들 수 있다. 코르티코스테로이드제는 염증을 저감시키고 면역체계의 활성을 저해시키는데 이용된다. 가장 통상적으로 처방되는 이런 유형의 약물은 프레드니손이다. 클로로퀸(Aralen) 또는 하이드록시클로로퀸(Plaquenil)이 또한 루푸스를 앓는 몇몇 개체에서 매우 유용할 수 있다. 이들은 루푸스의 피부 및 관절 증상에 대해서 가장 자주 처방된다. 아자티오프린(Imuran) 및 시클로포스파마이드(Cytoxan)는 염증을 저해하고 면역체계를 저해하는 경향이 있다. 기타 제제, 예컨대, 메토트렉세이트 및 시클로스포린이 루푸스의 증상을 제어하는데 이용된다. 항응고제는 신속하게 혈액이 응고하는 것을 방지하기 위하여 이용된다. 이들은 혈소판이 헤파린/쿠마딘에 달라붙는 것을 방지하기 위하여 아스피린으로부터 매우 낮은 용량으로 이용된다.
다른 하나의 양상에 있어서, 본 발명은 또한 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 전구체, 용매화물, 수화물 혹은 유도체를, 소정량의 항암제(예컨대, 화학요법제)와 병용하여 포함하는, 포유동물에서의 비정상 세포 성장을 저해하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 많은 화학요법제가 현재 당업계에 공지되어 있고, 또한 본 발명의 화합물과 병용하여 이용될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학요법제는 유사분열 저해제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입(intercalating) 항생제, 성장인자 저해제, 세포 주기 저해제, 효소, 토포아이소머라제 저해제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬제, 혈관신생 저해제 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 비제한적인 예는 화학요법제, 세포독성제, 및 비펩타이드 소분자, 예컨대, 글리벡(Gleevec)(이마티닙 메실레이트), 벨카데(Velcade)(보르테조밉), 이레사(제피티닙), 스프리셀(Sprycel)(다사티닙(Dasatinib)), 및 아드리아마이신뿐만 아니라 화학요법제의 숙주이다. 화학요법제의 비제한적인 예로는 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 시클로스포스파마이드(시톡산(CYTOXAN)(상품명); 알킬 설포네이트류, 예컨대, 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘류, 예컨대, 벤조도파, 카보퀴온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민류 및 메틸아멜라민류, 예를 들어, 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포라마이드, 트라이에틸렌티오포스포라마이드 및 트라이메틸로멜라민; 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벰비친(novembichin), 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 유라실 머스타드; 나이트로스유레아, 예컨대, 카무스틴, 클로로조토신, 페테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리체아마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 카소덱스(Casodex)(상표명), 클로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈로마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, pκ)트피로마이신(tfiromycin), 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로유라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자시타빈, 6-아자유리딘, 카모퍼, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 안드로겐류, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항아드레날류, 예컨대, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트라이로스탄; 엽산 보충제, 예컨대, 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글라이코사이드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데모콜신; 디아지퀴온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시유레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK.R(상표명); 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지퀴온; 2,2',2"-트라이클로로트라이에틸아민; 유레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 시클로포스파마이드; 티오테파; 탁산류, 예컨대, 파클리탁셀(TAXOL(상표명), 브리스톨-마이어스 스큅 온콜리지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주의 프린스톤시에 소재) 및 도세탁셀(TAXOTERE(상품명), 론-폴렌크 로러, 프랑스 안토니시에 소재); 레티노산; 에스페라미신류; 카페시타빈; 및 상기 열거한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 혹은 유도체를 들 수 있다. 또, 적절한 화학요법제 세포 조절제로서는, 종양에 작용하는 호르몬을 조절하거나 저해하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대, 항에스트로겐류, 예를 들어, 타목시펜(Nolvadex(상표명)), 랄록시펜, 4(5)-이미다졸을 저해하는 아로마타제, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤 및 토레미펜(Fareston); 및 항안드로겐류, 예컨대, 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드(Casodex), 루이프롤라이드 및 고세렐린(Zoladex); 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대, 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드(VP-16); 이포스파마이드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포사이드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 캅프토테신-11(CPT-11); 토포아이소머라제 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸로르니틴(DMFO), 17a-에티닐에스트라다이올, 다이에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트라이암시놀론, 클로로트라이아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 메드록시프로게스테론아세테이트, 매트릭스 금속분해단백질효소 저해제, EGFR 저해제, 팬허 저해제(Pan Her Inhibitor), VEGF 저해제, 예컨대, 아바스틴 등의 항-VEGF 항체로서, 그리고 ZD6474 및 SU6668 등의 소분자, 바탈라닙, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632, 및 CEP-7055를 들 수 있다. 항-Her2 항체(제넨테크사로부터의 허셉틴 등)가 이용될 수도 있다. 적절한 EGFR 저해제로는 제피티닙, 에를로티닙 및 세툭시맙(cetuximab)을 들 수 있다. 팬허 저해제로는 카너티닙, EKB-569 및 GW-572016을 들 수 있다. 추가의 적절한 항암제로는, Src 저해제, MEK-1 키나아제 저해제, MAPK 키나아제 저해제, PI3 키나아제 저해제, 및 PDGF 저해제, 예컨대, 이마티닙을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또, 고형 종양에 혈류를 차단함으로써, 암 세포로부터 영양분을 빼앗아 이들 암 세포를 정지 상태로 하는 항혈관형성 및 항혈관제가 포함된다. 안드로겐 의존적 암종을 또한 비증식성으로 하는 거세(castration)가 또한 이용될 수 있다. IGF1R 저해제, 비수용체 및 수용체 티로신 키나아제의 저해제, 및 인테그린 신호전달 저해제가 포함된다. 추가의 항암제로는 미세관 안정제인 7-O-메틸티오메틸파클리탁셀(미국 특허 제5,646,176호에 개시됨), 4-데스아세틸-4-메틸카보네이트파클리탁셀, 3'-tert-뷰틸-3'-N-tert-뷰틸옥시카보닐-4-데스아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카보닐-파클리탁셀(2000년 11월 14일 출원된 미국 특허 출원 제09/712,352호에 개시됨), C-4 메틸 카보네이트 파클리탁셀, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데속시에포틸론 A, 데옥시에포틸론 B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,HR*,12R*,16S*]]-7,11-다이하이드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17 옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-다이온(WO 99/02514에 개시됨), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-다이하이드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-다이옥사바이시클로[14.1.0]-헵타데칸-5,9-다이온(미국 특허 제6,262,094호에 개시됨) 및 그의 유도체; 및 미세관-교란물질 제제를 들 수 있다. 또, CDK 저해제, 항증식성 세포 주기 저해제, 에피도실로톡신(epidophyllotoxin); 항신생물 효소; 생물학적 반응 조절제; 성장 저해제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가퍼(tegafur); 및 조혈 성장인자가 적합하다.
추가의 세포독성제로는 헥사메틸 멜라민, 이다트렉세이트, L-아스파라기나제, 캄프토테신, 토포테칸, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터루킨을 들 수 있다. 필요한 경우, 본 발명의 화합물 혹은 약제학적 조성물은 허셉틴(등록상표), 아바스틴(등록상표), 에르비툭스(등록상표), 리툭산(등록상표), 탁솔(등록상표), 아리미덱스(등록상표), 탁소테레(등록상표), 및 벨카데(등록상표) 등과 같은 통상 처방되는 항암약물과 병용해서 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 포유동물에서 이상 세포 성장을 저해하거나 혹은 과다증식성 장애를 치료하기 위하여 방사선 요법과 병용하여 상기 화합물 혹은 약제학적 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 방사선 요법을 투여하는 수법은 당업계에 공지되어 있고, 이들 수법은 본 명세서에 기재된 병용 요법에 이용될 수 있다. 이 병용 요법에서의 본 발명의 화합물의 투여는 본 명세서에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
방사선 요법은 제한없이 외부 빔 요법, 내부 방사선 요법, 임플란트 방사선, 정위 방사선 수술(stereotactic radiosurgery), 전신 방사선 요법, 방사선 치료 및 영구 혹은 일시적 조직내 근접치료를 포함하는, 수개의 방법 중 하나 혹은 병용 방법을 통해서 투여될 수 있다. "근접치료"란 용어는, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 종양 혹은 기타 증식성 조직 질환 부위에 혹은 그 부분에서 신체 내로 삽입되는 공간적으로 제한된 방사선 물질에 의해 전달되는 방사선 요법을 의미한다. 이 용어는 방사성 동위원소(예컨대, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, 및 Lu의 방사성 동위원소)에의 노출을 포함하도록 의도되지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 세포 조절자로서 이용하기 위한 적절한 방사선원은 고체 및 액체의 양쪽 모두를 포함한다. 비제한적인 예로서, 방사선원은 방사성핵종, 예컨대, 고형 공급원으로서의 I-125, I-131, Yb-169, Ir-192, 고형 공급원으로서의 I-125, 또는 양성자, 베타 입자, 감마 방사선, 또는 기타 치료선을 방출하는 기타 방사성핵종일 수 있다. 방사성물질은 또한 방사성핵종의 임의의 5 용액, 예컨대, I-125 혹은 I-131의 용액으로 이루어진 유체일 수 있거나, 또는 방사성 유체는 고형 방사성핵종, 예컨대, Au-198, Y-90의 소립자를 함유하는 적절한 유체의 슬러리를 이용해서 제조될 수 있다. 또한, 방사성핵종(들)은 겔 혹은 방사성 미세구 내에 삽입될 수 있다.
어떠한 이론에 의해서도 제한되는 일없이, 본 발명의 화합물은 비정상 세포의 성장을 저해 및/또는 사멸시킬 목적으로 해당 비정상 세포에 방사선에 의한 치료에 더욱 감수성을 부여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 전구체, 용매화물, 수화물 혹은 유도체를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 방사선에 의한 치료에 대해서 포유동물의 비정상 세포를 감수성으로 하는 방법에 관한 것으로, 상기 양은 방사선에 의한 치료에 대해서 비정상 세포를 감수성으로 하는데 유효하다. 본 발명에서의 화합물, 염 혹은 용매화물의 양은 본 명세서에 기재된 이러한 화합물의 유효량을 확인하는 수단에 따라서 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 혹은 약제학적 조성물은 항혈관신생제, 신호 전달 저해제 및 항증식성 제제로부터 선택된 소정량의 1종 이상의 물질과 병용하여 이용될 수 있다.
항혈관신생제, 예컨대 MMP-2(매트릭스-금속단백분해효소 2) 저해제, MMP-9(매트릭스-금속단백분해효소 9) 저해제 및 COX-H(시클로옥시게나제 11) 저해제는, 본 발명의 화합물 및 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물과 함께 이용될 수 있다. 유용한 COX-II 저해제의 예로는 셀레브렉스(CELEBREX)(상표명)(알레코십(alecoxib)), 발데코십 및 레페코십을 들 수 있다. 유용한 매트릭스-금속단백분해효소 저해제의 예는 WO 96/33172(공개일: 1996년 10월 24일), WO 96/27583(공개일: 1996년 3월 7일), 유럽 특허 출원 제97304971.1호(출원일: 1997년 7월 8일), 유럽 특허 출원 제99308617.2호(출원일: 1999년 10월 29일), WO 98/07697(공개일: 1998년 2월 26일), WO 98/03516(공개일: 1998년 1월 29일), WO 98/34918(공개일: 1998년 8월 13일), WO 98/34915(공개일: 1998년 8월 13일), WO 98/33768(공개일: 8월 6일), WO 98/30566(공개일: 1998년 7월 16일), 유럽 특허 제606,046호(공개일: 1994년 7월 13일), 유럽 특허 제931,788호(공개일: 1999년 7월 28일), WO 90/05719(공개일: 1990년 5월 31일), WO 99/52910(공개일: 1999년 10월 21일), WO 99/52889(공개일: 1999년 10월 21일), WO 99/29667(공개일: 1999년 6월 17일), 국제특허출원 제PCT/IB98/01113호(출원일: 1998년 7월 21일), 유럽 특허 출원 제99302232.1호(출원일: 1999년 3월 25일), 영국 특허 출원 제9912961.1호(출원일: 1999년 6월 3일), 미국 특허 가출원 제60/148,464호(출원일; 1999년 8월 12일), 미국 특허 제5,863,949호(발행일: 1999년 1월 26일), 미국 특허 제5,861,510(발행일: 1999년 1월 19일) 및 유럽 특허 제780,386호(공개일: 1997년 6월 25일)에 기재되어 있으며, 이들 특허문헌은 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 저해제는 MMP-I를 저해하는 활성이 적거나 없는 것들이다. 더욱 바람직한 것은, 기타 매트릭스-금속단백분해효소(즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 대해서 MMP-2 및/또는 AMP-9를 선택적으로 저해하는 것들이다. 본 발명에 유용한 MMP 저해제의 몇몇 구체예는 AG-3340, RO 32-3555 및 RS 13-0830이다.
본 발명은 또한 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 전구체, 용매화물, 수화물 혹은 유도체, 또는 그의 동위원소-표지된 유도체, 및 심혈관 질환의 치료에 이용하기 위한 소정량의 하나 이상의 치료제를 포함하는, 포유동물에서의 심혈관 질환을 치료하는 방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
심혈관 질환 용도에 이용하기 위한 예는 항혈전제, 예컨대, 프로스타사이클린 및 살리실산염류, 혈전용해제, 예컨대, 스트렙토키나아제, 유로키나아제, 조직 플라스미노겐 활성제(tissue plasminogen activator: TPA) 및 아니솔화 플라미스미노겐-스트렙토키나아제 활성제 복합체(anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex: APSAC), 항혈소판제, 예컨대, 아세틸-살리실산(ASA) 및 클로피드로겔(clopidrogel), 혈관확장제, 예컨대, 질산염, 칼슘 통로 차단 약물, 항증식성 제제, 예컨대, 콜히친(colchicine) 및 알킬화제, 삽입제제(intercalating agent), 인터루킨 등과 같은 성장 조절 인자, 전환 성장인자-베타 및 혈소판 유래 성장인자의 협동작용물(congener), 성장인자에 대한 단클론성 항체, 항염증제, 스테로이드제 및 비스테로이드제의 양쪽 모두, 및 혈관 톤(vessel tone), 기능, 동맥경화증, 및 혈관 혹은 기관 손상 후 개입에 대한 치유 반응을 조절할 수 있는 기타 제제이다. 항생제는 또한 본 발명에 의해 구성되는 코팅 혹은 조합물에 포함될 수 있다. 또한, 코팅은 혈관벽 내에 집중적으로 치료적 전달을 행하는 데 이용될 수 있다. 팽윤가능한 중합체 내에의 활성제의 혼입에 의해, 활성제가 해당 중합체의 팽윤 시 방출될 것이다.
병용 요법에 유용한 다른 예시적인 치료제로는 상기 설명된 바와 같은 제제, 방사선 요법, 호르몬 길항제, 호르몬 및 그들이 방출 인자, 갑상선 및 항갑상선 약물, 에스트로겐 및 프로게스틴, 안드로겐, 부신피질자극 호르몬; 부신피질 스테로이드제 및 그들의 합성 유사체; 부신피질 호르몬, 인슐린 및 경구 혈당강하제 및 내분비 췌장의 약동학의 합성 및 작용의 저해제, 석회화 및 골 교체(bone turnover)에 영향을 미치는 제제: 칼슘, 인산염, 부갑상선 호르몬, 비타민 D, 칼시토닌, 비타민, 예컨대, 수가용성 비타민, 비타민 B 복합체, 아스코르브산, 지용성 비타민, 비타민 A, K 및 E, 성장인자, 사이토카인, 케모카인, 무스카린성 수용체 작용제 및 길항제; 항콜린에스테라제 제제; 신경근육 접합부 및/또는 자율신경절에서 작용하는 제제; 카테콜아민, 교감신경흥분 약물 및 아드레날린 수용체 작용제 혹은 길항제; 및 5-하이드록시트립타민(5-HT, 세로토닌) 수용체 작용제 및 길항제를 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
치료제는 또한 통증 및 염증용 제제, 예컨대, 히스타민 및 히스타민 길항제, 브라디키닌 및 브라디키닌 길항제, 5-하이드록시트립타민(세로토닌), 멤브레인 인지질의 선택적 가수분해 산물의 바이오전환에 의해 생성된 지질 물질, 에이코사노이드, 프로스타글란딘류, 트롬복산류(thromboxanes), 류코트라이엔류, 아스피린, 비스테로이드성 항염증제, 진통-해열제, 프로스타글란딘류와 트롬복산류의 합성을 저해하는 제제, 유도가능한 시클로옥시게나제의 선택적 저해제, 유도가능한 시클로옥시게나제-2의 선택적 저해제, 오타코이드류(autacoids), 파라크린 호르몬, 소마토스타틴, 가스트린, 호르몬 및 세포 면역 반응에 관여하는 상호작용을 매개하는 사이토카인, 지질-유래 오타코이드류, 에이코사노이드류, β-아드레날린 작용제, 이프라트로피움(ipratropium), 글루코코르티코이드류, 메틸잔틴류, 나트륨 통로 차단제, 아편유사체 수용체 작용제, 칼슘 통로 차단제, 멤브레인 안정화제 및 류코트리엔 저해제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 상정되는 추가의 치료제로는 이뇨제, 바소프레신, 물의 신장 보존에 영향을 미치는 제제, 레닌, 안지오텐신(angiotensin), 심근 허혈의 치료에 유용한 제제, 혈압강하제, 안지오텐신 보존 효소 저해제, β-아드레날린 수용체 길항제, 고콜레스테롤혈증의 치료용 제제 및 이상지질혈증(dyslipidemia)의 치료용 제제를 들 수 있다.
상정되는 기타 치료제로는 위 산도 제어에 이용되는 약물, 소화성 궤양의 치료용 제제, 위식도 역류질환의 치료용 제제, 위장운동촉진제, 항구토제, 과민성 대장 증후군에 이용되는 제제, 설사에 이용되는 제제, 변비에 이용되는 제제, 염증성 장 질환에 이용되는 제제, 담도 질환에 이용되는 제제, 췌장 질환에 이용되는 제제를 들 수 있다. 원충 감염을 치료하는데 이용되는 치료제, 말라리아, 아메바증, 람블편모충증, 트리코모나스증, 파동편모충증 및/또는 리슈만편모충증을 치료하는데 이용되는 약물, 및/또는 연충증의 화학요법에 이용되는 약물을 들 수 있다. 기타 치료제로는 항미생물제, 설폰아미드류, 트라이메토프림-설파메톡사졸 퀴놀론, 요로감염증용 제제, 페니실린, 세팔로스포린, 및 기타, β-락탐 항생제, 아미노글라이코사이드를 포함하는 제제, 단백질 합성 저해제, 결핵의 화학요법에 이용되는 약물, 마이코박테리움 아비움 복합 질환 및 나병, 항진균제, 비레트로바이러스제 및 항레트로바이러스제를 포함하는 항바이러스제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 치료 항체의 예로는, 항수용체 티로신 키나아제 항체(세툭시맙, 파니투무맙(panitumumab), 트라스투주맙), 항CD20 항체(리툭시밥, 토시투모맙), 및 기타 항체, 예컨대, 알렘투주맙, 베바시주맙 및 겜투주맙을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또, 면역조절에 이용되는 치료제, 예컨대, 면역조절제, 면역억제제, 면역허용원(tolerogen) 및 면역자극제가 본 명세서의 방법에 의해 상정된다. 또한, 혈액 및 혈액-형성 기관에 작용하는 치료제, 조혈제, 성장인자, 미네랄 및 비타민, 항응고제, 혈전용해 및 항혈소판 약물도 상정된다.
대상 화합물과 조합될 수 있는 추가의 치료제는 문헌들[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman 또는 Physician's Desk Reference]에서 발견될 수 있고, 이들은 모두 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 치료 중인 병태에 따라서 본 명세서에 개시된 제제 혹은 기타 적절한 제제와 병용하여 이용될 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 상기 설명된 바와 같이 기타 제제와 공동 투여될 것이다. 병용 요법에 이용될 경우, 본 명세서에 기재된 화합물은 제2제제와 함께 동시에 혹은 개별적으로 투여될 수 있다. 이 병용 투여는 동일한 투약 형태 내의 두 제제의 동시 투여, 개별의 투약 형태로 동시 투여 및 개별의 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본 명세서에 기재된 화합물 및 상기 기재된 제제의 어느 하나는 동일 투약 형태로 함께 제형화되어 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 동시에 투여될 수 있고, 여기서, 두 제제는 개별의 제형에 존재한다. 다른 대안적인 예에서, 본 발명의 화합물은 투여 직후 상기 기재된 제제의 어느 하나가 이어서 투여되거나 혹은 그 역으로 투여될 수 있다. 개별의 투여 프로토콜에 있어서, 본 발명의 화합물 및 상기 기재된 제제의 어느 하나는 수분 떨어져서 혹은 수시간 떨어져서 혹은 수일 떨어져서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 저해제의 활성을 증강시키거나 혹은 치료에 있어서 그의 활성 혹은 사용을 보완하는 하나 이상의 다른 제제와 함께 PI3-키나아제 δ 선택적 저해제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 인자 및/또는 제제는 PI3-키나아제 δ 선택적 저해제와 함께 투여될 경우 증대된 혹은 더 한층의 상승 효과를 생성하거나 혹은 부작용을 최소화할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법은 PI3-키나아제 δ 선택적 저해제의 투여 전, 동안 혹은 후에 특정 사이토카인, 림포카인, 기타 조혈인자, 혈전용해 혹은 항혈전 인자, 또는 항염증제와 함께 본 발명의 PI3-키나아제 δ 선택적 저해제를 포함하는 제형을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 당업자라면, 특정 사이토카인, 림포카인, 조혈인자, 항혈전 인자의 혈전용해 및/또는 항염증제가 치료에 있어서 PI3-키나아제 δ 선택적 저해제의 사용 혹은 활성을 증강 혹은 보완하는지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다.
더욱 구체적으로, 제한 없이, 본 발명의 방법은 TNF, IL-1, IL-2, IL-3, IL4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN, G-CSF, Meg-CSF, GM-CSF, 트롬보포이에틴, 줄기세포 인자 및 에리트로포이에틴 중 하나 이상과 함께 PI3-키나아제 δ 선택적 저해제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 기타 공지의 안지오포이에틴(angiopoietin), 예컨대, Ang-2, Ang4 및 Ang-Y, 성장인자, 예컨대, 골 형성 단백질-1(bone morphogenic protein-1), 골 형성 단백질-2, 골 형성 단백질-3, 골 형성 단백질-4, 골 형성 단백질-5, 골 형성 단백질-6, 골 형성 단백질-7, 골 형성 단백질-8, 골 형성 단백질-9, 골 형성 단백질-10, 골 형성 단백질-11, 골 형성 단백질-12, 골 형성 단백질-13, 골 형성 단백질-14, 골 형성 단백질-15, 골 형성 단백질 수용체 IA, 골 형성 단백질 수용체 IB, 뇌 유래 향신경성 인자, 섬모 뉴트로픽 인자, 섬모 뉴트로픽 인자 수용체 a, 사이토카인-유래 중성구 화학주성 인자 1, 사이토카인-유래 중성구 화학주성 인자 2 알파, 사이토카인-유래 중성구 화학주성 인자 2 베타, 베타 내피세포 성장인자, 엔도텔린(endothelin) 1, 표피 성장인자, 상피-유래 중성구 유인물질, 섬유모세포 성장인자 4, 섬유모세포 성장인자 5, 섬유모세포 성장인자 6, 섬유모세포 성장인자 7, 섬유모세포 성장인자 8, 섬유모세포 성장인자 8b, 섬유모세포 성장인자 8c, 섬유모세포 성장인자 9, 섬유모세포 성장인자 10, 섬유모세포 성장인자 산성, 섬유모세포 성장인자 염기성, 신경교 세포주 유래 향신경성 인자 수용체 a1, 신경교 세포주 유래 향신경성 인자 수용체 a2, 성장관련 단백질, 성장관련 단백질 a, 성장관련 단백질 베타, 성장관련 단백질 감마, 헤파린 결합 표피 성장인자, 간세포 성장인자, 간세포 성장인자 수용체, 인슐린-유사 성장인자 I, 인슐린-유사 성장인자 수용체, 인슐린-유사 성장인자 II, 인슐린-유사 성장인자 결합 단백질, 각질세포 성장인자, 백혈병 저해 인자, 백혈병 저해 인자 수용체 알파, 신경 성장인자, 신경 성장인자 수용체, 뉴로트로핀-3, 뉴로트로핀-4, 태반 성장인자, 태반 성장인자 2, 혈소판 유래 내피세포 성장인자, 혈소판 유래 성장인자, 혈소판 유래 성장인자 A쇄, 혈소판 유래 성장인자 AA, 혈소판 유래 성장인자 AB, 혈소판 유래 성장인자 B쇄, 혈소판 유래 성장인자 BB, 혈소판 유래 성장인자 수용체 a, 혈소판 유래 성장인자 수용체 베타, 프레-B 세포 성장 자극 인자, 줄기세포 인자, 줄기세포 인자 수용체, 변형 성장인자 알파, 변형 성장인자 베타, 변형 성장인자 베타 1, 변형 성장인자 베타 1.2, 변형 성장인자 베타 2, 변형 성장인자 베타 3, 변형 성장인자 베타 5, 잠재적 변형 성장인자 베타 1, 변형 성장인자 베타 결합 단백질 I, 변형 성장인자 베타 결합 단백질 II, 변형 성장인자 베타 결합 단백질 III, 종양 괴사 인자 수용체 제I형, 종양 괴사 인자 수용체 제II형, 유로키나아제-형 플라스미노겐 활성자 수용체, 및 키메릭 단백질 및 그의 생물학적 혹은 면역학적으로 활성인 단편을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 이하의 일반적인 방법은 본 발명의 화합물을 제조 및 이용하는 방식 및 공정을 제공하며, 이는 제한적이기보다는 예시적인 것이다. 본 발명의 목적을 달성하고 제공하기 위하여 제공된 방법 및 추가의 새로운 방법의 더 한층의 변경도 강구될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 의해 규정된 바와 같은 본 발명의 정신과 범위 내에 들어가는 기타 실시형태도 가능하다는 것을 이해할 필요가 있다.
본 발명의 대표적인 화합물은 표 1에서 위에 특정된 것들 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명은 이들로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 화합물의 일반적인 제조방법
본 발명의 화합물은 이하의 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리 표시되어 있지 않는 한, 이하의 화학식에서 이용될 경우의 변수(예컨대, R, R1, R2, L1, Cy1 및 Cy2)는 화학식 (I)과 관련하여 위에서 설명된 기들을 제공하는 것으로 이해할 필요가 있다. 이들 방법은 본 명세서에서 변형되어 혹은 변형 없이 위에서 제공된 바와 같은 화합물의 기타 화합물에도 마찬가지로 적용될 수 있다.
반응식 1 : 이 반응식은 화학식 (10)의 화합물의 제조용의 합성 경로를 제공하며, 식 중의 모든 변수는 본 명세서에서 위에서 설명된 바와 같다. 화학식 (10)의 화합물은 이어서 하기 화학식 2 및 3에서 제공된 바와 같은 본 발명의 목적으로 하는 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물(화학식 중, PG가 알킬기 등과 같은 보호기임)을 n-뷰틸 리튬 혹은 리튬 다이이소프로필아민 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에 화학식 (A)의 화합물(식 중 R3 및 R4가 알킬 혹은 알콕시기일 수 있음)과 반응시켜 화학식 (2)의 화합물을 부여한다. 화학식 (2)의 화합물을 요오드화 메틸마그네슘 등과 같은 메틸 그리냐르 시약(methyl Grignard reagent)과 반응시켜 화학식 (3)의 화합물을 부여하고, 이것은 피리디늄 다이크로메이트 등과 같은 산화제를 이용해서 산화되어 화학식 (4)의 화합물을 부여할 수 있다.
반응식 1
Figure 112013110762511-pct00043
화학식 (1)의 화합물을 또한 화학식 (B)의 화합물(화학식 중, R3 및 R4는 알킬 혹은 알콕시기일 수 있음)과 n-뷰틸 리튬 혹은 리튬 다이이소프로필아민 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 부여할 수 있다. 화학식 (4)의 화합물은 삼브롬화붕소 혹은 염화알루미늄 등과 같은 적절한 시약을 이용함으로써 탈보호되어 화학식 (5)의 화합물을 부여할 수 있다. 화학식 (5)의 화합물은 피리딘 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에 화학식 (C)의 화합물로 아실화되어 화학식 (6)의 화합물을 부여할 수 있다. 화학식 (6)의 화합물은 트라이알킬아민, 리튬 다이알킬아미드 혹은 리튬 다이실릴아미드, 예컨대, 리튬 헥사메틸 다이실라자이드 등과 같은 적절한 염기에 의한 처리 시 베이커-벤카타라만 재배열(Baker-venkataraman rearrangement)되어, 화학식 (7)의 화합물을 부여할 수 있다. 화학식 (7)의 화합물은 염산 등과 같은 산과 반응하여 화학식 (8)의 화합물을 부여할 수 있다. 화학식 (8)의 화합물은 브롬 혹은 N-브로모숙신이미드 등과 같은 할로겐화제와 반응함으로써 할로겐화되어 화학식 (9)의 화합물(화학식 중, X는 할로겐임)을 제공할 수 있다. 화학식 (9)의 화합물은 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 등과 같은 팔라듐 촉매 및 탄산나트륨 등과 같은 염기의 존재 하에 화학식 Cy1-B(OH)2의 보론산(화학식 중, Cy1은 아릴 또는 헤테로아릴임)과 반응하여 전환되어 화학식 (10)의 화합물을 부여할 수 있다.
반응식 1A : 이 반응식은 화학식 (10), (12), (14) 및 (15)의 화합물(화학식 중, 모든 변수는 본 명세서에서 위에서 기재된 바와 같음)의 제조를 위한 합성 경로를 제공하며, 화학식 (10), (12), (14) 및 (15)의 화합물은 이어서 하기 반응식 2, 3 혹은 4에 제공된 바와 같은 본 발명의 목적으로 하는 화합물로 전환될 수 있다.
이 반응식은 화학식 (I)의 화합물(화학식 중, 모든 변수는 본 명세서에서 위에서 기재된 바와 같음)의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다:
반응식 1A
Figure 112013110762511-pct00044
화학식 (1a)의 화합물(화학식 중, PG는 알킬기 등과 같은 보호기임)은 하이드록실아민 히드로클로라이드와 반응하여 화학식 (2a)의 화합물을 부여할 수 있다. 화학식 (2a)의 화합물은 N,N'-카보닐다이이미다졸과 반응하여 화학식 (3a)의 화합물을 부여할 수 있다. 화학식 (3a)의 화합물은 화학식 (4a)의 화합물과 반응하여 화학식 (5a)의 화합물을 부여할 수 있다. 화학식 (5a)의 화합물은 삼브롬화붕소 혹은 염화알루미늄 등과 같은 적절한 시약을 이용함으로써 화학식 (6a)의 화합물로 탈보호될 수 있다. 화학식 (6a)의 화합물은 벤질락트산과 함께 고리화되어 화학식 (12a)의 화합물을 부여할 수 있다. 화학식 (12a)의 화합물은 삼브롬화붕소 혹은 염화알루미늄 등과 같은 적절한 시약을 이용함으로써 화학식 (12)의 화합물로 탈보호될 수 있다. 화학식 (12)의 화합물은 인 할로겐화물과 반응하여 화학식 (10)의 화합물을 부여할 수 있다. 화학식 (10)의 화합물은 아자이드화나트륨과 반응하여 화학식 (14)의 화합물을 부여할 수 있다. 화학식 (14)의 화합물은 트라이페닐포스핀과 반응함으로써 전환되어 화학식 (15)의 화합물을 부여할 수 있다.
반응식 1A의 예시 :
Figure 112013110762511-pct00045
반응식 2 : 이 반응식은 화학식 (10)의 화합물로부터 화학식 (IA-II)의 화합물(화학식 중, 모든 변수는 본 명세서에서 위에서 기재된 바와 같음)의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다:
반응식 2
Figure 112013110762511-pct00046
화학식 (10)의 화합물을 탄산금속, 예컨대, 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재 하에 화학식 (11)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IA-I)의 화합물을 부여할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (10)의 화합물은 디메틸 설폭사이드 등과 같은 적절한 시약과 반응시킴으로써 화학식 (12)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (12)의 화합물은 다이알킬 아조다이카복실레이트 및 트라이아릴 포스핀, 예컨대, 트라이페닐 포스핀의 존재 하에 화학식 (11)의 화합물과 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)하여 화학식 (IA-I)의 화합물을 부여할 수 있다.
반응식 3 : 이 반응식은 화학식 (10)의 화합물로부터 화학식 (IA-II)의 화합물(화학식 중, 모든 변수는 본 명세서에서 위에서 기재된 바와 같음)의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다.
화학식 (10)의 화합물을 탄산금속, 예컨대, 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재 하에 화학식 (11a)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IA-II)의 화합물을 부여할 수 있다. 대안적으로. 화학식 (10)의 화합물은 디메틸 설폭사이드 등과 같은 적절한 시약과 반응시킴으로써 화학식 (12)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (12)의 화합물은 다이알킬 아조다이카복실레이트 및 트라이아릴 포스핀, 예컨대, 트라이페닐 포스핀의 존재 하여 화학식 (11a)의 화합물과 미츠노부 반응하여 화학식 (IA-II)의 화합물을 부여할 수 있다:
반응식 3
Figure 112013110762511-pct00047
반응식 4 : 이 반응식은 화학식 (10)의 화합물로부터 화학식 (IA-IV)의 화합물(화학식 중, 모든 변수는 본 명세서에서 위에서 기재된 바와 같음)의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다:
반응식 4
Figure 112013110762511-pct00048
화학식 (10)의 화합물을 아자이드화나트륨 등과 같은 아지아드화금속과 반응시켜 화학식 (14)의 화합물을 부여하고, 이것은 당업자에게 공지된 방법을 이용함으로써 화학식 (15)의 화합물로 환원될 수 있다. 화학식 (15)의 화합물은 N-에틸다이이소프로필아민 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에 화학식 (11b) 또는 (11c)의 화합물과 반응하여 각각 화학식 (IA-IV) 및 (IA-III)의 화합물을 부여할 수 있다.
당업자에게 공지된 바와 같은 조성의 변형을 가진 유사한 방법이 화학식 (I) 및 (IA)의 화합물을 합성하는데 이용될 수 있으며, 식 중 모든 변수는 적절한 중간생성물 및 시약을 이용해서 화학식 (I) 및 (IA)와 관련하여 위에서 기재된 기들을 제공하는 것이 이해될 것이다.
실험
이하에 제공되는 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 그러한 화합물의 제조방법을 더욱 설명하고 예시한다. 본 발명의 범위는 여하튼 이하의 실시예 및 제조예의 범위로 제한되지 않는 것임을 이해할 필요가 있다. 이하의 실시예에서, 단일 카이럴 중심을 지니는 분자는, 달리 언급되지 않는 한, 라세미 혼합물로서 존재한다. 2종 이상의 카이럴 중심을 지니는 분자는, 달리 언급되지 않는 한, 부분입체 이성질체들의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일의 거울상 이성질체/부분입체 이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있다.
중간생성물의 목록
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Figure 112013110762511-pct00050
Figure 112013110762511-pct00051
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중간생성물 1: 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데하이드: n-BuLi(헥산 중 1.6M, 74.3㎖, 0.118 ㏖)을 THF(50㎖) 중 다이이소프로필아민(13.23g, 0.130 ㏖)의 용액에 0℃에서 적가방식으로 첨가하고, 15분 동안 유지시키고 나서, -78℃까지 냉각시켰다. THF(50㎖) 중 3-플루오로아니솔(15g, 0.118 ㏖)을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, N,N-디메틸포름아미드(6.75㎖)를 첨가하고, 더욱 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N HCl 용액으로 반응중지시키고(quenched), 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜, 표제의 화합물을 적색 왁스질 고체로서 수득하였으며(17.45g, 95%), 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
중간생성물 2: 1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에탄올: 다이에틸 에터(150㎖) 중 마그네슘(8.8g, 0.366 ㏖) 및 요오드화메틸(52.06g, 0.366 ㏖)로부터 제조된 요오드화 메틸마그네슘의 빙냉용액에, 다이에틸 에터(50㎖) 중 중간생성물 1(18.85g, 0.122 ㏖)을 첨가하고, 실온까지 가온시켰다. 12시간 후, 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 묽은 수성 HCl로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물 적색 액체로서 수득하였으며(18.9g, 99%), 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
중간생성물 3: 1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에타논: 피리디늄 다이크로메이트(44g, 0.116 ㏖)를 DMF(130㎖) 중 중간생성물 2(13.1g, 0.077 ㏖)의 용액에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(300㎖)을 첨가하고, 아세트산 에틸로 희석시키고 나서, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 유기층 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다(9.2g, 70%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.73 (dd, J = 15.1, 8.4 ㎐, 1H), 6.73 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
중간생성물 4: 1-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)에타논: 다이클로로메탄(70㎖) 중 중간생성물 3(9.0g, 53.5 m㏖)의 빙냉 용액에, 염화알루미늄(14.3g, 0.107 ㏖)을 첨가하고, 실온까지 가온시켰다. 12시간 후, 이 반응 혼합물을 수성 2N HCl로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다(5.48g, 66%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 12.72 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.62 (dd, J = 11.3, 8.3 ㎐, 1H), 2.69 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
중간생성물 5: 2-아세틸-3-플루오로페닐 아세테이트: 피리딘(7.8㎖) 및 염화아세틸(3.60g, 45.93 m㏖)을 다이클로로메탄(50㎖) 중의 중간생성물 4(5.9g, 38.27 m㏖)의 빙냉용액에 첨가하고, 45℃까지 가열하였다. 3시간 후, 이 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸 내로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(6.2g, 82%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.45 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.56 (d, J = 3.3 ㎐, 3H), 2.27 (s, 3H).
중간생성물 6: 5-하이드록시-2-메틸-4H-크로멘-4-온: 디메틸설폭사이드(15㎖) 중 중간생성물 5(3.0g, 15.29 m㏖)의 빙냉용액에, 수소화나트륨(0.367 mg, 15.29 m㏖)을 첨가하고, 100℃까지 가열하였다. 12시간 후, 이 반응 혼합물을 수성 10% HCl로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(1.3g, 48%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 12.54 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.10 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
중간생성물 7: 5-메톡시-2-메틸-4H-크로멘-4-온: DMF(10㎖) 중 중간생성물 6(1.12g, 15.29 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(1.31g, 9.53 m㏖) 및 요오드화메틸을 첨가하고, 50 내지 60℃까지 가열하였다. 12시간 후, 이 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜 표제의 화합물 황색 고체로서 수득하였다(0.85g, 70%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.52 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
중간생성물 8: 3-브로모-5-메톡시-2-메틸-4H-크로멘-4-온: N-브로모숙신이미드(0.795g, 4.46 m㏖)를 DMF(10㎖) 중 중간생성물 7(0.85g, 4.46 m㏖)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 12시간 후, 이 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물 황색 고체로서 수득하였다(0.985g, 82%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.56 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
중간생성물 9: 3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-2-메틸-4H-크로멘-4-온: 다이옥산(10㎖) 중 중간생성물 8(0.985g, 3.66 m㏖) 및 3-플루오로페닐보론산(0.819g, 5.85 m㏖) 의 용액에, 탄산칼륨(1.51g, 10.98 m㏖) 및 물(2㎖)을 첨가하고, 30분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.253g, 0.219 m㏖)을 질소 하에 실온에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 용매를 완전히 증발시키고, 이 잔류물에 물을 첨가 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물 황색 고체로서 수득하였다(0.875g, 81%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.55 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 13.9, 7.8 ㎐, 1H), 7.06-6.99 (m, 4H), 6.79 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
중간생성물 10: 2-(브로모메틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-4H-크로멘-4-온: 사염화탄소(10㎖) 중의 중간생성물 9(0.875g, 3.07 m㏖)의 용액에 N-브로모숙신이미드(0.547g, 3.07 m㏖)를 첨가하고, 80℃까지 가열 후, 아조비스아이소뷰티로나이트릴(20㎎)을 첨가하고, 동일 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 다이클로로메탄으로 희석시키고 나서, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였으며(0.440g, 수율 39%), 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
중간생성물 11: 4-브로모-2-플루오로-1-이소프로폭시벤젠: THF(100㎖) 중 4-브로모-2-플루오로페놀(10g, 52.35 m㏖)의 용액에, 이소프로필 알코올(4.8㎖, 62.62 m㏖) 및 트라이페닐포스핀(20.6g, 78.52 m㏖)을 첨가하고, 45℃까지 가열하고 나서 다이이소프로필아조다이카복실레이트(15.4㎖, 78.52 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 농축 후, 잔류물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 무색 액체로서 수득하였으며(13.1g, 99%), 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
중간생성물 12: 2-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란: 아세트산칼륨(10.52g, 107.2 m㏖) 및 비스(피나콜라토)다이보론(15g, 58.96 m㏖)을 다이옥산(125㎖) 중 중간생성물 11(10.52g, 107.2 m㏖)의 용액에 첨가하고, 이 용액을 30분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(4.4g, 5.36 m㏖)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 80℃까지 가열하였다. 12시간 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며(13.9g, 99%), 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
중간생성물 13: 3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민; DMF(110㎖), 에탄올(55㎖) 및 물(55㎖) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(11.0g, 42.14 m㏖)의 용액에, 중간생성물 12(23.4g, 84.28 m㏖) 및 탄산나트륨(13.3g, 126.42 m㏖)을 첨가하고, 30분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(2.4g, 2.10 m㏖)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 80℃까지 가열하였다. 12시간 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다이에틸 에터와 함께 분쇄하고, 여과 후, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였으며(3.2g, 수율 26%), 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용된다.
중간생성물 14: 5-플루오로-2-메틸-4H-크로멘-4-온: -78℃로 냉각된 THF(70㎖) 중 중간생성물 5(5.0g, 25.48 m㏖)의 용액에, 리튬 비스(트라이메틸실릴아미드)(THF 중 1M, 25.45㎖, 25.48 m㏖)를 첨가하고 동일 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이 반응은 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 용매를 제거하였다. 조질의 생성물을 다이옥산(8㎖) 중에 용해시키고, 황산(8㎖)을 첨가하고, 4시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물에 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.91g, 20%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.58 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.03 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).
중간생성물 15: 3-브로모-5-플루오로-2-메틸-4H-크로멘-4-온: DMF(8㎖) 중 중간생성물 14(0.910g, 5.10 m㏖)의 용액에, N-브로모숙신이미드(0.908g, 5.10 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 12시간 후, 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 용매를 제거하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.410g, 31%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.62 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.28 ㎐, 1H), 7.09 (t, J = 9.6 ㎐, 1H), 2.63 (s, 3H).
중간생성물 16: 5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4H-크로멘-4-온: 다이옥산(2㎖) 중 중간생성물 15(0.150g, 0.583 m㏖) 및 3-플루오로페닐보론산(0.129g, 0.933 m㏖)의 용액에, 탄산칼륨(0.241g, 1.75 m㏖) 및 물(0.5㎖)을 첨가하고, 30분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.040g, 0.035 m㏖)을 질소 하에 실온에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 용매를 완전히 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물 황색 고체로서 수득하였다(0.100g, 63%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.61 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 14.2, 8.0 ㎐, 1H), 7.09-6.99 (m, 4H), 2.29 (s, 3H).
중간생성물 17: 2-(브로모메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 사염화탄소(5㎖) 중 중간생성물 16(0.245g, 0.900 m㏖)의 용액에, N-브로모숙신이미드(0.160g, 0.900 m㏖)를 첨가하고, 80℃까지 가열 후, 아조비스아이소뷰티로나이트릴(10㎎)을 첨가하고 동일 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 다이클로로메탄으로 희석시키고 나서, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 적색 반고체로서 수득하였으며(0.326g), 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
중간생성물 18: 2-아세틸-3-플루오로페닐 프로피오네이트: 피리딘(7.2㎖) 및 염화프로피오닐(3.85g, 41.65 m㏖)을 다이클로로메탄(40㎖) 중 중간생성물 4(5.35g, 37.70 m㏖)의 빙냉용액에 첨가하고, 45℃까지 가열하였다. 3시간 후, 이 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸에 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(6.4g, 81%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.44 (dt, J = 8.2,6.4, 1H), 7.05 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.59 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
중간생성물 19: 2-에틸-5-플루오로-4H-크로멘-4-온: 0℃로 냉각된 DMSO(20㎖) 중 중간생성물 18(5.1g, 24.28 m㏖)의 용액에, 수소화나트륨(0.582g, 24.28 m㏖)을 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응은 2N HCl의 첨가에 의해 반응중지시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 용매를 제거하였다. 조질의 생성물을 다이옥산(20㎖) 중에 용해시키고 나서, 황산(6㎖)을 첨가하고, 12시간 동안 가열 환류시켰다. 수성 중탄산나트륨 용액을 이 혼합물에 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(2.49g, 51%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.58 (dt, J = 13.9, 5.6 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.66 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
중간생성물 20: 3-브로모-2-에틸-5-플루오로-4H-크로멘-4-온: DMF(15㎖) 중 중간생성물 19(2.49g, 12.95 m㏖)의 용액에, N-브로모숙신이미드(2.30g, 12.95 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 12시간 후, 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 용매를 제거하여 표제의 화합물을 적갈색 고체로서 수득하였다(2.60g, 74%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.62(dt, J = 13.8,5.5 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.09 (dt, J = 9.5,1.1 ㎐, 1H), 2.99 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.37 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
중간생성물 21: 2-에틸-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 다이옥산(15㎖) 중 중간생성물 20(2.60g, 9.59 m㏖) 및 3-플루오로페닐보론산(2.13g, 15.34 m㏖)의 용액에, 탄산칼륨(3.97g, 28.77 m㏖) 및 물(2㎖)을 첨가하고, 30분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.664g, 0.575 m㏖)을 질소 하에 실온에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 용매를 완전히 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고 나서, 아세트산 에틸로 추출 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(1.20g, 44%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.61 (dt, J = 13.8,5.5 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 14.0,7.8 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.10-6.98 (m, 4H), 2.59 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
중간생성물 22: 2-(1-브로모에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 사염화탄소(5㎖) 중 중간생성물 21(0.500g, 1.86 m㏖)의 용액에 N-브로모숙신이미드(0.331g, 0.900 m㏖)를 첨가하고, 80℃까지 가열 후, 아조비스아이소뷰티로나이트릴(5㎎)을 첨가하고, 동일 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 다이클로로메탄로 희석시키고 나서, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.460g, 68%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.68 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 14.1,8.0 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.15-7.05 (m, 4H), 4.91 (q, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.98 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
중간생성물 23: 5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-하이드록시에틸)-4H-크로멘-4-온: DMSO(9.5㎖) 중 중간생성물 22(0.950g, 2.60 m㏖)의 용액에, n-뷰탄올(0.47㎖)을 첨가하고, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.700g, 89%). 1H-NMR (δppm, DMSO-D6, 400 ㎒): 7.84 (dt, J = 14.2,5.7 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 5.62 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.44 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
중간생성물 23a 및 23b: (+)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-하이드록시에틸)-4H-크로멘-4-온 및 (-)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-하이드록시에틸)-4H-크로멘-4-온: 두 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체는 3.0㎖/분의 유량에서 이동상으로서 메탄올:CO2(20:80)를 이용하는 카이럴팩 AD-H(CHIRALPAK AD-H) 칼럼(250×4.6㎜; 5㎜) 상에서 중간생성물 23(0.300g)로부터 분취 SFC 조건에 의해 분리하였다.
중간생성물 23a: 회백색 고체 (0.140g). e.e. 100%. Rt: 2.41분. [α]25 D 4.17 (c = 1, MeOH). 질량: 302.9 (M+).
중간생성물 23b: 회백색 고체 (0.143g). e.e. 100%. Rt: 3.06분. [α]25 D -4.17 (c = 1, MeOH). 질량: 302.9 (M+).
중간생성물 24: 2-아세틸-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: DMSO(0.657㎖, 9.26 m㏖)를 -78℃로 냉각된 다이클로로메탄(8㎖)에 첨가하고 나서 염화옥살릴(0.40㎖, 4.63 m㏖)을 첨가하였다. 10분 후, 다이클로로메탄(4㎖) 중 중간생성물 23(0.700g, 2.31 m㏖)을 적가방식으로 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 트라이에틸아민(1.3㎖)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸: 석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.450g, 65%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.71 (dt, J = 11.2, 2.9 ㎐, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.14-7.00 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
중간생성물 25: (R)/(S)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-하이드록시에틸)-4H-크로멘-4-온: 중간생성물 24(0.280g, 0.93 m㏖)에 S-알파인 보란(Alpine borane)(THF 중 0.5M, 10㎖)을 첨가하고, 70℃까지 24시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 수성 2N HCl로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.200g, 71%). 거울상이성질체 초과량(enantiomeric excess): 최종 용리 이성질체 중에 풍부한 73%(체류 시간: 8.72분)(카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정됨).
중간생성물 26: (R)/(S)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-하이드록시에틸)-4H-크로멘-4-온: 중간생성물 24(0.280g, 0.93 m㏖)에, R-알파인 보란(THF 중 0.5M, 2.8㎖)을 첨가하고, 60℃까지 24시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 수성 2N HCl로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.110g, 37%). 거울상이성질체 초과량: 신속 용리 이성질체 중에 풍부한 94.6%(체류 시간: 7.16)(카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정됨).
중간생성물 27: 2-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: DMF(5㎖) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.800g, 2.88 m㏖)의 용액에, 탄산칼륨(0.398g, 2.88 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 중간생성물 22(0.500g, 1.44 m㏖)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 메탄올:다이클로로메탄을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.300g, 38%). 1H-NMR (δppm, DMSO-d63, 400 ㎒): 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (dt, J = 8.4, 5.7 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.09 (dt, J = 8.8, 2.3 ㎐, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.88 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 1.82 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
중간생성물 28: 3-브로모-2-(1-브로모에틸)-5-플루오로-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은, 중간생성물 20(3.0g, 11.06 m㏖), 사염화탄소(30㎖) N-브로모숙신이미드(1.96g, 11.06 m㏖) 및 아조비스아이소뷰티로나이트릴(30㎎)로부터 중간생성물 22에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 얻었으며(3.60g, 94%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용된다.
중간생성물 29: 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-브로모-5-플루오로-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 13(1.11g, 4.28 m㏖), 탄산세슘(1.39g, 4.28 m㏖), DMF(5㎖) 및 중간생성물 28로부터 중간생성물 27에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.800g, 36%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.37 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 11.5, 2.1 ㎐, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.60 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.65 (q, J = 6.0 ㎐, 1H), 2.08 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.41 (d, J = 6.1 ㎐, 6H).
중간생성물 30: 2-에틸-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 20(1.20g, 4.42 m㏖), 4-플루오로페닐보론산(0.991g, 7.08 m㏖), 다이옥산(9㎖), 탄산칼륨(1.83g, 13.27 m㏖), 물(1.2㎖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.306g, 0.265 m㏖)으로부터 중간생성물 21에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.680g, 54%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.60 (dt, J = 8.3, 5.5 ㎐, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.04 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 2.55 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
중간생성물 31: 2-(1-브로모에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 30(0.680g, 2.37 m㏖), 사염화탄소(10㎖), N-브로모숙신이미드(0.423g, 2.37 m㏖) 및 아조비스아이소뷰티로나이트릴(30㎎)로부터 중간생성물 22에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.740g, 85%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.67 (dt, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.09 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.92 (q, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.97 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
중간생성물 32: 2-에틸-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 20(1.20g, 4.42 m㏖), 페닐보론산(0.864g, 7.08 m㏖), 다이옥산(9㎖), 탄산칼륨(1.83g, 13.27 m㏖), 물(1.2㎖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.306g, 0.265 m㏖)으로부터 중간생성물 21에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.600g, 50%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.61 (dt, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.05 (dt, J = 8.5, 1.3 ㎐, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
중간생성물 33: 2-(1-브로모에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 32(0.600g, 2.23 m㏖), 사염화탄소(9㎖), N-브로모숙신이미드(0.398g, 2.37 m㏖) 및 아조비스아이소뷰티로나이트릴 (30㎎)로부터 중간생성물 22에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.590g, 76%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.66 (dt, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.37 (m, 3H), 7.08 (t, J = 9.8 ㎐, 1H), 4.95 (q, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.97 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
중간생성물 34: 2-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: DMF(5㎖) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.800g, 2.88 m㏖)의 용액에, 탄산칼륨(0.398g, 2.88 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 중간생성물 22(0.500g, 1.44 m㏖)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 메탄올:다이클로로메탄을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.300g, 38%). 1H-NMR (δppm, DMSO-d63, 400 ㎒): 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (dt, J = 8.4, 5.7 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.09 (dt, J = 8.8, 2.3 ㎐, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.88 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 1.82 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
중간생성물 35: 2-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)아이소인돌린-1,3-다이온: DMF(4㎖) 중 프탈이미드(0.420g, 2.88 m㏖)의 용액에, 탄산칼륨(0.43g, 2.88 m㏖)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 중간생성물 22(0.400g, 2.88 m㏖)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.350g, 32%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.77(m, 4H), 7.63 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 5.79 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 1.81 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
중간생성물 36: 2-(1-아미노에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 메탄올(3.5㎖) 중 중간생성물 35(0.350g, 0.847 m㏖)의 용액에, 하이드라진 수화물(0.070g, 1.27 m㏖)을 첨가하고, 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 여과 후, 클로로포름으로 세척하였다. 이 여과액을 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.200g, 78%). 1H-NMR (δppm, DMSO-d63, 400 ㎒): 7.29 (dt, J = 8.0, 6.4 ㎐, 1H), 7.19 (q, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.02 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.59 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.12 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
중간생성물 37: 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤젠: DMF(17㎖) 및 물(2.3㎖) 중 4-브로모-2-플루오로페놀(1.00g, 5.23 m㏖)의 용액에, 소듐클로로디플루오로아세테이트(1.60g, 1047 m㏖) 및 탄산칼륨(0.866g, 6.282 m㏖)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 15분 동안 퍼지시키고, 100℃까지 가열하였다. 2.5시간 후, 실온까지 냉각시키고, 진한 HCl(2.5㎖) 및 물(2.5㎖)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 1N 수산화나트륨 용액으로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(0.545g, 43%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.36 (dd, J = 9.7, 2.3 ㎐, 1H), 7.28 (td, J = 8.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.15 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.71 (t, J = 73.0 ㎐, 1H).
중간생성물 38: 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란: 표제의 화합물은 중간생성물 35(0.520g, 2.15 m㏖), 아세트산칼륨(0.423g, 4.31 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(0.602g, 2.37 m㏖), 다이옥산(10㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.088g, 0.107 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 황색 액체로서 수득하였다(0.475g, 76%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.59 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.75 (t, J = 73.5 ㎐, 1H), 1.35 (s, 12H).
중간생성물 39: 3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: 표제의 화합물은 중간생성물 38(1.70g, 5.74 m㏖), 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.0g, 3.83 m㏖), DMF(5㎖), 에탄올(2.5㎖), 물(2.5㎖), 탄산나트륨(1.21g, 11.49 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.221g, 0.191 m㏖)으로부터 중간생성물 13에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(0.321g, 28%). 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): 13.66 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.62 dd, J = 10.6, 5.4 ㎐, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.48 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 6.92 (s, 2H).
중간생성물 40: 4-(4-브로모-2-플루오로페녹시)테트라히드로-2H-피란: THF(50㎖) 중 4-브로모-2-플루오로페놀(3.89g, 20.39 m㏖)의 용액에, 4-하이드록시테트라히드로피란 (2.50g, 24.47 m㏖) 및 트라이페닐포스핀(8.02g, 30.58 m㏖)을 첨가하고, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 다이이소프로필아조다이카복실레이트(6.02㎖, 30.58 m㏖)를 첨가하고, 12시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 조질의 생성물을 아세트산 에틸:석유에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(0.3.6g, 83%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.26 (dd, J = 10.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.90 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.01 (m,2H), 3.57 (m, 2H), 2.02-1.76 (m, 4H).
중간생성물 41: 2-(3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란: 표제의 화합물은 중간생성물 40(3.50g, 16.49 m㏖), 아세트산칼륨(3.25g, 32.99 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(4.60g, 18.14 m㏖), 다이옥산(40㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(1.34g, 1.64 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(2.50g, 59%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.50 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.02-1.76 (m, 4H), 1.31 (s, 12H).
중간생성물 42: 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-올: 다이에틸 에터(80㎖) 중 마그네슘(8.8g, 0.147 ㏖) 및 2-브로모프로판(18.1g, 0.147 ㏖)으로부터 제조한 이소프로필마그네슘 브로마이드의 빙냉용액에, 다이에틸 에터(20㎖) 중 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(10.0g, 0.049 ㏖)를 첨가하고, 실온까지 가온시켰다. 12시간 후, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 묽은 수성 HCl로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 액체로서 수득하였으며(12.0g, 99%), 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
중간생성물 43: 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-온: 표제의 화합물은 중간생성물 42(10.0g, 40.46 m㏖), 피리디늄 다이크로메이트(22.8g, 60.70 m㏖) 및 DMF(50㎖)로부터 중간생성물 3에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 밝은 갈색 액체로서 수득하였으며(0.5.8g, 59%), 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
중간생성물 44: 6-브로모-3-이소프로필-1H-인다졸: 에틸렌 글라이콜(39㎖) 중 중간생성물 42(5.80g, 23.66 m㏖)의 용액에, 하이드라진 수화물(2.3g, 47.32 m㏖)을 첨가하고, 160℃까지 12시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세트산 에틸로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜 표제의 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(3.0g, 54%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 9.80 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 3.43 (5중항(quintet), J = 7.0 ㎐, 1H), 1.45 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
중간생성물 45: tert-뷰틸 6-브로모-3-이소프로필-1H-인다졸-1-카복실레이트: 아세토나이트릴(20㎖) 중 중간생성물 44(2.0g, 8.36 m㏖)의 용액에, 4-디메틸아미노피리딘(0.102g, 0.836 m㏖), Boc-무수물(1.82g, 8.36 m㏖)를 20 내지 25℃에서 첨가하고 나서 트라이에틸아민(0.846g, 8.36 m㏖)을 첨가하였다. 12시간 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 아세트산 에틸로 건조 후, 농축시켰다. 조질의 생성물을 아세트산 에틸:석유에터를 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(1.70g, 61%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.29(s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 3.41 (5중항, J = 7.0 ㎐, 1H), 1.71 (s, 9H), 1.46 (d, J = 7.0 ㎐, 6H).
중간생성물 46: tert-뷰틸 3-이소프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트: 표제의 화합물은 중간생성물 45(1.70g, 5.01 m㏖), 아세트산칼륨(0.980g, 10.02 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(1.40g, 5.51 m㏖), 다이옥산(17㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.200g, 0.250 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(1.50g, 79%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.59 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.45 (5중항, J = 7.0 ㎐, 1H), 1.73 (s, 9H), 1.48 (d, J = 7.0 ㎐, 6H), 1.36 (s, 12H).
중간생성물 47: tert-뷰틸 4-(4-브로모-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트: THF(20㎖) 중 4-브로모-2-플루오로페놀(1.66g, 8.69 m㏖)의 용액에, 4-하이드록시-1-Boc피페리딘(2.10g, 10.43 m㏖) 및 트라이페닐포스핀(3.42g, 13.04 m㏖)을 첨가하고, 45℃까지 가열하였다. 30분 후, 다이이소프로필아조다이카복실레이트(2.56㎖, 13.04 m㏖)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 조질의 생성물을, 아세트산에틸:석유에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(1.20g, 38%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.25 (dd, J = 8.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.89 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.42 (7중항(septet), J = 3.6 ㎐, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.34 (m,2H), 1.92-1.72 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
중간생성물 48: tert-뷰틸 4-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트: 표제의 화합물은 중간생성물 47(1.10g, 2.92 m㏖), 아세트산칼륨(0.573g, 5.84 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(0.816g, 3.21 m㏖), 다이옥산(12㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.230g, 0.292 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담황색 고체로서 수득하였다(1.90g, 99%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.51 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.53 (7중항, J = 3.5 ㎐, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (s, 12H).
중간생성물 49: 2-(2-플루오로-4-나이트로페닐아미노) 에탄올: 아세토나이트릴(35㎖) 중 3,4-디플루오로--나이트로벤젠(3.50g, 22.0 m㏖)의 용액에, 에탄올아민(1.98㎖, 33.0 m㏖)을 첨가하고, 4시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 농축시키고, 잔류물을 석유에터와 함께 분쇄시키고, 여과 후, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였으며(3.2g, 73%), 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
중간생성물 50: 2-(4-아미노-2-플루오로페닐아미노)에탄올: 메탄올 중 중간생성물 49(3.2g, 15.98 m㏖)의 용액에, 차콜 상의 팔라듐(0.800g, 5% Pd/C)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 4㎏/㎠에서 오토클레이브에서 수소화하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 메탄올로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 액체로서 수득하였으며(3.00g, 99%), 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
중간생성물 51: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)에탄올: 중간생성물 50(3.00g, 17.62 m㏖)에, 48% 브롬화수소산(36㎖)을 첨가하고, 0℃까지 냉각시키고 나서, 물(42㎖) 중 아질산나트륨(3.64g, 52.88 m㏖)을 적가방식으로 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 재차 냉각시키고, 브롬화구리(I)(3.79g, 26.44 m㏖)를 첨가하고, 4시간 동안 140℃로 가열하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고 나서, 셀라이트를 통해 여과시키고, 아세트산 에틸로 세척하였다. 수성층을 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(1.40g, 34%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.14 (m, 2H), 6.61 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.21 (br s, 1H), 3.86 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.32 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 1.72 (s, 1H).
중간생성물 52: 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐아미노)에탄올: 표제의 화합물은 중간생성물 50(1.40g, 2.92 m㏖), 아세트산칼륨(1.17g, 11.95 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(1.67g, 6.57 m㏖), 다이옥산(35㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.240g, 0.292 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 액체로서 수득하였다(1.40g, 58%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.46 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.71(t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.07 (t, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.86 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.38 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.31 (s, 12H).
중간생성물 53: 2-플루오로-N-이소프로필-4-나이트로아닐린: 0℃로 냉각된 아세트산 에틸(40㎖) 및 트라이에틸아민(3.86㎖)의 3,4-디플루오로-나이트로벤젠(4.00g, 25.14 m㏖)의 용액에, 이소프로필아민(2.30㎖, 27.65 m㏖)을 서서히 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 반응중지시키고, 아세트산 에틸로 추출 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(1.80g, 36%). 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): 7.94 dd, J = 9.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 12.2, 2.5 ㎐, 1H), 6.84 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.83 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4 ㎐, 6H).
중간생성물 54: 2-플루오로-N1-이소프로필벤젠-1,4-다이아민: 표제의 화합물은 중간생성물 53(1.70g, 8.62 m㏖), 아세트산 에틸(20㎖) 및 차콜 상의 팔라듐(0.170g, 5% Pd/C)으로부터 중간생성물 50에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 액체로서 수득하였으며(1.30g, 90%), 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
중간생성물 55: 4-브로모-2-플루오로-N-이소프로필아닐린: 표제의 화합물은 중간생성물 54(1.30g, 7.73 m㏖), 48% 브롬화수소산(16㎖), 아질산나트륨(1.60g, 23.21 m㏖), 물(19㎖) 및 브롬화구리(I)(1.66g, 22.21 m㏖)로부터 중간생성물 51에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 액체로서 수득하였으며(2.00g, 조질), 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
중간생성물 56: 2-플루오로-N-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린: 표제의 화합물은 중간생성물 55(2.00g, 8.65 m㏖), 아세트산칼륨(2.50g, 25.97 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(2.60g, 10.38 m㏖), 다이옥산(20㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.212g, 0.259 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 액체로서 수득하였다(1.40g, 58%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.45 (dd, J = 8.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 12.3, 1.2 ㎐, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 1.26 (s, 12H), 1.24 (d, J = 6.3 ㎐, 6H).
중간생성물 57: 2-플루오로-N,N-디메틸-4-나이트로아닐린: 표제의 화합물은 아세트산 에틸(40㎖) 및 트라이에틸아민(7.36㎖) 중 3,4-디플루오로-나이트로벤젠(4.00g, 25.14 m㏖) 및 디메틸아민 히드로클로라이드(2.25g, 27.65 m㏖)로부터 중간생성물 53에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 황색 액체로서 수득하였다(2.70g, 58%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.93 (dd, J = 9.1, 2.6 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 14.1, 2.6 ㎐, 1H), 6.73 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.09 (s, 6H).
중간생성물 58: 2-플루오로-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-다이아민: 표제의 화합물은 중간생성물 57(2.70g, 14.67 m㏖), 아세트산 에틸(20㎖) 및 차콜 상의 팔라듐(0.270g, 5% Pd/C)으로부터 중간생성물 50에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 액체로서 수득하였으며(2.10g, 93%), 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
중간생성물 59: 4-브로모-2-플루오로-N,N-디메틸아닐린: 표제의 화합물은 중간생성물 58(2.10g, 13.63 m㏖), 48% 브롬화수소산(26㎖), 아질산나트륨(2.30g, 40.90 m㏖), 물(30㎖) 및 브롬화구리(I)(2.93g, 20.45 m㏖)로부터 중간생성물 51에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 황색 액체로서 수득하였다(2.20g, 74%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.17 (m, 2H), 6.76 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.86 (s, 6H).
중간생성물 60: 2-플루오로-N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린: 표제의 화합물은 중간생성물 59(2.10g, 9.67 m㏖), 아세트산칼륨(2.84g, 29.03 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(2.94g, 11.61 m㏖), 다이옥산(22㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.237g, 0.290 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 황색 액체로서 수득하였다(0.950g, 37%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.48 (dd, J = 8.0, 1.4 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 13.7, 1.4 ㎐, 1H), 6.84 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.90 (s, 6H), 1.32 (s, 12H).
중간생성물 61: 2 4-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)몰폴린: 표제의 화합물은 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)몰폴린 (1.90g, 7.30 m㏖; 문헌[Bioorganic Med. Chem.Lett.2006, 16, 176-180]을 참조하여 제조), 아세트산칼륨(1.43g, 14.60 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(2.00g, 8.03 m㏖), 다이옥산(48㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.290g, 0.365 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(2.00g, 91%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.51 (dd, J = 7.9, 1.3 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 13.5, 1.3 ㎐, 1H), 6.92 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.87 (t, J = 4.7 ㎐, 4H), 3.14 (t, J = 4.7 ㎐, 1H), 1.32 (s, 12H).
중간생성물 62: 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-메틸피페라진: 표제의 화합물은 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(3.00g, 14.31 m㏖; 문헌[Synth. Commun. 2010, 40, 789-798]을 참조하여 제조), 48% 브롬화수소산(35㎖), 아질산나트륨(2.96g, 42.95 m㏖), 물(40㎖) 및 브롬화구리(I)(3.00g, 21.47 m㏖)로부터 중간생성물 51에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 액체로서 수득하였으며(1.20g, 31%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 63: 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-4-메틸피페라진: 표제의 화합물은 중간생성물 62(1.20g, 4.38 m㏖), 아세트산칼륨(0.86g, 8.77 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(1.22g, 4.82 m㏖), 다이옥산(30㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.179g, 0.219 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 액체로서 수득하였다(0.450g, 24%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.50 (dd, J = 8.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 13.4, 1.3 ㎐, 1H), 6.91 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.23 (t, J = 4.7 ㎐, 4H), 2.77 (t, J = 4.5 ㎐, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
중간생성물 64: 2-(1-메톡시프로필리덴)말로노나이트릴: 말로노나이트릴(2.24g, 33.90 m㏖)에 트라이메틸오쏘프로피오네이트(5.0g, 37.26 m㏖)를 첨가하고, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였으며(4.3g, 93%), 이것을 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
중간생성물 65: 5-아미노-3-에틸-1H-피라졸-4-카보나이트릴: 에탄올(15㎖) 중 중간생성물 64(4.30g, 31.58 m㏖)의 용액에, 하이드라진 수화물(2.37g, 47.37 m㏖)을 첨가하고, 12시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물에 얼음을 첨가하고 나서, 형성된 석출물을 여과 후 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(2.0g, 47%). 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): 11.61 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 2.52 (q, J = 7.9 ㎐, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
중간생성물 66: 3-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: 중간생성물 65(1.00g, 7.34 m㏖)에 포름아미드(8.2㎖)를 첨가하고, 130℃까지 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 반응중지시키고 나서, 형성된 고형물을 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.600g, 50%). 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): 12.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 2.95 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
중간생성물 67: 3-(벤조[b]티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: 표제의 화합물은 마이크로파 오븐(마이크로파 전력 = 100W, 온도 = 100℃) 속에서 1시간 동안 벤조티오펜-2보린산(2.00g, 11.23 m㏖), 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.95g, 7.49 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(20㎖), 물(10㎖), 탄산나트륨(2.30g, 22.47 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(1.20g, 1.49 m㏖)로부터 중간생성물 13에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 밝은 갈색 고체로서 수득하였으며(0.600g, 30%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용된다.
중간생성물 68: 2-(몰폴리노(프로필티오)메틸렌)말로노나이트릴: 에탄올(10㎖) 중 2-(비스(프로필티오)메틸렌)말로노나이트릴(1.00g, 4.41 m㏖; 문헌[J.Med.Chem.2003, 46, 1229-1241]을 참조하여 제조)의 용액에, 몰폴린(0.384g, 4.41 m㏖)을 첨가하고, 4시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조 후, 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 액체로서 수득하였으며(0.810g, 77%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용된다.
중간생성물 69: 5-아미노-3-몰폴리노-1H-피라졸-4-카보나이트릴: 에탄올(8㎖) 중에 중간생성물 68(0.800g, 3.37 m㏖)의 용액에, 하이드라진 수화물(0.32㎖, 6.75 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축시키고, 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.450g, 69%) 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): 11.05 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.66 (t, J = 4.7 ㎐, 4H), 3.11 (t, J = 4.7 ㎐, 4H).
중간생성물 70: 3-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: 중간생성물 69(0.450g, 2.32 m㏖)에 포름아미드(4㎖)를 첨가하고, 130℃까지 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 메탄올: 아세트산 에틸을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.200g, 39%). 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): 12.56 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.5 ㎐, 4H), 3.07 (t, J = 4.6 ㎐, 4H).
중간생성물 71: 2-((디메틸아미노)(프로필티오)메틸렌)말로노나이트릴: 표제의 화합물은 에탄올(10㎖) 중 2-(비스(프로필티오)메틸렌)말로노나이트릴(1.00g, 4.41 m㏖), 디메틸아민 히드로클로라이드(0.360g, 4.41 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.446g, 4.41 m㏖)로부터 중간생성물 68에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 액체로서 수득하였으며(0.830g, 96%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 72: 5-아미노-3-(디메틸아미노)-1H-피라졸-4-카보나이트릴: 표제의 화합물은 중간생성물 71(0.930g, 4.76 m㏖), 에탄올(10㎖) 및 하이드라진 수화물(0.46㎖, 9.52 m㏖)로부터 중간생성물 69에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였으며(0.510g, 71%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 73: N3,N3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,4-다이아민: 표제의 화합물은 중간생성물 72(0.510g, 3.37 m㏖) 및 포름아미드(5㎖)로부터 중간생성물 70에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.280g, 47%). 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): 12.37 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 2.76 (s, 6H).
중간생성물 74: 2-(피페리딘-1-일(프로필티오)메틸렌)말로노나이트릴: 표제의 화합물은 에탄올(10㎖) 중 2-(비스(프로필티오)메틸렌)말로노나이트릴 (1.00g, 4.41 m㏖), 피페리딘(0.376g, 4.41 m㏖)으로부터 중간생성물 68에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 액체로서 수득하였다(0.840g, 60%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 3.79 (t, J = 5.0 ㎐, 4H), 3.01 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.74 (m, 6H), 1.72 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
중간생성물 75: 5-아미노-3-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카보나이트릴: 표제의 화합물은 중간생성물 74(0.840g, 3.56 m㏖), 에탄올(10㎖) 및 하이드라진 수화물(0.40㎖, 8.27 m㏖)로부터 중간생성물 69에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 액체로서 수득하였다(0.500g, 73%). 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): 10.92 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.12 (m, 4H), 1.53 (m, 6H).
중간생성물 76: 3-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: 표제의 화합물은 중간생성물 75(0.550g, 2.87 m㏖) 및 포름아미드(5㎖)로부터 중간생성물 70에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.600g, 95%). 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): 12.44 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.05 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.54 (m, 2H).
중간생성물 77: 2-(프로필티오(피롤리딘-1-일)메틸렌)말로노나이트릴: 표제의 화합물은 에탄올(10㎖) 중 2-(비스(프로필티오)메틸렌)말로노나이트릴(1.00g, 4.41 m㏖), 피롤리딘(0.314g, 4.41 m㏖)으로부터 중간생성물 68에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 액체로서 수득하였으며(0.950g, 97%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 78: 5-아미노-3-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카보나이트릴: 표제의 화합물은 중간생성물 77(0.950g, 4.29 m㏖), 에탄올(10㎖) 및 하이드라진 수화물(0.42㎖, 8.58 m㏖)로부터 중간생성물 69에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 액체로서 수득하였으며(0.640g, 84%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 79: 3-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: 표제의 화합물은 중간생성물 78(0.640g, 3.61 m㏖) 및 포름아미드(6㎖)로부터 중간생성물 70에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.350g, 29%). 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): 12.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 3.32 (t, J = 6.6 ㎐, 4H), 1.89 (m, 4H).
중간생성물 80: 1-벤즈하이드릴-3-(4-브로모-2-플루오로페녹시)아제티딘: 표제의 화합물은 THF(12㎖) 중 4-브로모-2-플루오로페놀(1.00g, 5.23 m㏖), 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올(1.25g, 5.23 m㏖) 및 트리스(4-메톡시페닐)포스핀(2.70g, 7.85 m㏖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(1.60㎖, 7.85 m㏖)로부터 중간생성물 47에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 무색 액체로서 수득하였다(0.631g, 30%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.42 (m, 4H), 7.29-7.17 (m, 7H), 7.11 (m, 1H), 6.59 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.80 (5중항, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 6.1, 2.0 ㎐, 2H), 3.17 (dd, J = 5.7, 1.9 ㎐, 2H).
중간생성물 81: 1-벤즈하이드릴-3-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)아제티딘: 표제의 화합물은 중간생성물 80(1.00g, 2.42 m㏖), 아세트산칼륨(0.713g, 7.27 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(0.738g, 2.90 m㏖), 다이옥산(10㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.059g, 0.072 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.850g, 76%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.49 (dd, J = 11.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.29 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 6.68 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.86 (5중항, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.74 (dd, J = 6.1, 1.9 ㎐, 2H), 3.19 (dd, J = 5.8, 1.9 ㎐, 2H), 1.31 (s, 12H).
중간생성물 82: 3-(4-브로모-2-플루오로페녹시)옥세탄: 표제의 화합물은 THF(6㎖) 중 4-브로모-2-플루오로페놀(1.28g, 6.74 m㏖), 3-하이드록시옥세탄 (0.500g, 6.74 m㏖) 및 트라이페닐포스핀(2.65g, 10.12 m㏖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(1.99㎖, 10.12 m㏖)로부터 중간생성물 47에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.900g, 54%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.28 (dd, J = 12.9, 2.4 ㎐, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.52 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 8.0, 7.0 ㎐, 2H), 4.82 (dd, J = 6.3, 5.3 ㎐, 2H).
중간생성물 83: 2-(3-플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란: 표제의 화합물은 중간생성물 82(0.900g, 3.64 m㏖), 아세트산칼륨(1.00g, 10.92 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(1.10g, 4.37 m㏖), 다이옥산(10㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.090g, 0.109 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 액체로서 수득하였다(0.800g, 80%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.53 (dd, J = 11.8, 1.4 ㎐, 1H), ): 7.47 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.58 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 7.7, 6.9 ㎐, 2H), 4.83 (dd, J = 7.9, 5.3 ㎐, 2H), 1.32 (s, 12H).
중간생성물 84: 3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: 표제의 화합물은 마이크로파 오븐(마이크로파 전력 = 100W, 온도 = 100℃) 속에서 3시간 동안 4-이소프로폭시-3-메틸페닐보론산(0.241g, 1.24 m㏖), 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.250g, 0.957 m㏖), DMF(1.5㎖), 에탄올(0.6㎖), 물(0.6㎖), 탄산나트륨(0.304g, 2.87 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.055g, 0.047 m㏖)으로부터 중간생성물 13에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담황색 고체로서 수득하였다(0.143g, 52%). 질량: 284.1 (M++1).
중간생성물 85: 2-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘: 표제의 화합물은 5-브로모-2-이소프로폭시피리미딘(0.500g, 2.30 m㏖, 문헌[Organic. Lett. 2010, 12, 4478-4481]을 참조하여 제조), 아세트산칼륨(0.678g, 6.91 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(0.702g, 2.76 m㏖), 다이옥산(5㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.056g, 0.069 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 액체로서 수득하였다(0.400g, 65%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.77 (s, 2H), 5.35 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.1 ㎐, 6H), 1.33 (s, 12H).
중간생성물 86: 3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: 표제의 화합물은 마이크로파 오븐(마이크로파 전력 = 100W, 온도 = 100℃)에서 2시간 동안 중간생성물 61(0.393g, 1.505 m㏖), 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.700g, 2.25 m㏖), DMF(2.5㎖), 에탄올(1.5㎖), 물(1.0㎖), 탄산나트륨(0.478g, 4.51 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.087g, 0.075 m㏖)으로부터 중간생성물 13에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담황색 고체로서 수득하였다(0.095g, 20%). 질량: 315.0 (M++1).
중간생성물 87: 2-아세틸-3-플루오로페닐 뷰티레이트: 피리딘(7.2㎖) 및 염화프로피오닐(3.85g, 41.65 m㏖)을 다이클로로메탄(750㎖) 중 중간생성물 4 (5.00g, 32.43 m㏖)의 빙냉 용액에 첨가하고, 뷰티르산(2.85g, 32.43 m㏖), 다이시클로헥실카보다이이미드(6.67g, 32.43 m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.79g, 6.48 m㏖)을 첨가하고 나서, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 액체로서 수득하였으며(2.80g, 39%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 88: 5-플루오로-2-프로필-4H-크로멘-4-온: 0℃로 냉각된 DMSO(15㎖) 중 87(2.8g, 12.55 m㏖)의 용액에, 수소화나트륨(0.301g, 12.55 m㏖)을 첨가하고 동일 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 이 반응은 2N HCl의 첨가에 의해 반응중지시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 용매를 제거하였다. 조질의 생성물을 다이옥산(6㎖) 중에 용해시키고, 황산(8㎖)을 첨가하고 나서, 100℃까지 12시간 동안 가열하였다. 이 혼합물에 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물 황색 액체로서 수득하였으며(1.6g, 62%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 89: 3-브로모-5-플루오로-2-프로필-4H-크로멘-4-온: DMF(9㎖) 중 중간생성물 88(1.50g, 7.27 m㏖)의 용액에, N-브로모숙신이미드(1.29g, 7.27 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 12시간 후, 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 용매를 제거하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였으며(1.60g, 77%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 90: 5-플루오로-3-페닐-2-프로필-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 89(1.60g, 5.61 m㏖), 페닐보론산(1.09g, 8.97 m㏖), 다이옥산(18㎖), 탄산칼륨(2.32g, 16.83 m㏖), 물(5㎖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.388g, 0.336 m㏖)으로부터 중간생성물 21에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(1.10g, 69%). 질량: 283.4 (M++1).
중간생성물 91: 2-(1-브로모프로필)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 90(1.10g, 3.89 m㏖), 사염화탄소(22㎖), N-브로모숙신이미드(0.69g, 3.89 m㏖) 및 아조비스아이소뷰티로나이트릴(42㎎)로부터 중간생성물 22에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(1.3g, 925%). 질량: 362.8 (M++1).
중간생성물 92: 2-(1-(5-플루오로-4-옥소-3-페닐-4H-크로멘-2-일)프로필)아이소인돌린-1,3-다이온: DMF(10㎖) 중 칼륨 프탈이미드(0.97g, 5.23 m㏖)의 용액에, 중간생성물 91(2.0g, 3.49 m㏖)을 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(1.0g, 67%). 질량: 428.1 (M++1).
중간생성물 93: 2-(1-아미노프로필)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 메탄올(5㎖) 중 중간생성물 92(0.50g, 1.16 m㏖)의 용액에, 하이드라진 수화물(0.087g, 1.75 m㏖)을 첨가하고, 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 여과 후, 클로로포름으로 세척하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 다이클로로메탄:메탄올을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.34g, 98%). 질량: 297.1 (M+).
중간생성물 94: N-(4-브로모-2-플루오로페닐)아이소뷰티라마이드: 0℃로 냉각된 다이클로로메탄(20㎖) 중 4-브로모-2-플루오로아닐린(2.0g, 10.51 m㏖)의 용액에, 트라이에틸아민(2.90㎖, 21.02)을 첨가하고 나서 염화아이소뷰티릴(1.20㎖, 12.61 ㏖)을 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 다이클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조 후, 농축시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(2.60g, 96%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.27 (m, 2H), 2.59 (5중항, J =6.9 ㎐, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
중간생성물 95: N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아이소뷰티라마이드: 표제의 화합물은 중간생성물 94(1.00g, 3.84 m㏖), 아세트산칼륨(0.750g, 7.68 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(1.07g, 4.22 m㏖), 다이옥산(15㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.62g, 0.768 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였으며(0.900g, 77%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 96: N-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드: 0℃로 냉각된 다이클로로메탄(20㎖) 중 4-브로모-2-플루오로아닐린(2.0g, 10.51 m㏖)의 용액에, 트라이에틸아민(2.90㎖, 21.02)을 첨가하고 나서 염화아세틸(0.90㎖, 12.61 ㏖)을 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 다이클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였으며(2.60g, 99%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 97: N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드: 표제의 화합물은 중간생성물 96(1.00g, 4.30 m㏖), 아세트산칼륨(0.840g, 8.61 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(1.20g, 4.74 m㏖), 다이옥산(15㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.70g, 0.861 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였으며(0.800g, 67%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 98: 3-아이오도-N,N-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: DMF(4㎖) 중 N,N-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500g, 3.06 m㏖, 문헌[J. Amer. Chem. Soc. 1956, 784-790]을 참조하여 제조)의 용액에, N-아이오도숙신이미드(1.00g, 4.59 m㏖)를 첨가하고, 80℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였으며(0.460g, 46%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 99: 3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-N,N-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: 표제의 화합물은 중간생성물 12(0.581g, 2.07 m㏖), 중간생성물 98(0.400g, 1.38 m㏖), DMF(3㎖), 에탄올(1.5㎖), 물(1.5㎖), 탄산나트륨(0.440g, 4.15 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.080g, 0.069 m㏖)으로부터 중간생성물 13에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(0.220g, 50%). 질량: 316.3 (M++1).
중간생성물 100: 3-아이오도-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: DMF(8㎖) 중 N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.10g, 7.37 m㏖, 문헌[J. Amer. Chem. Soc. 1956, 784-790]을 참조하여 제조)의 용액에, N-아이오도숙신이미드(2.48g, 11.06 m㏖)를 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고, 아세트산 에틸로 추출 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.970g, 48%). 질량: 275.9 (M++1).
중간생성물 101: 5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(3-아이오도-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 22(0.650g, 1.78 m㏖), 중간생성물 100(0.350g, 1.27 m㏖), DMF(3㎖) 및 탄산칼륨(0.175g, 1.27 m㏖)으로부터 중간생성물 34에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(0.230g, 32%). 질량: 560.1 (M++1).
중간생성물 102: 4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)몰폴린: 다이옥산(20㎖) 중 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(2.00g, 12.97 m㏖)의 용액에, 몰폴린(5.65g, 64.86 m㏖)을 첨가하고, 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고, 여과 후, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(2.40g, 90%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 12.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.95 (t, J = 4.6 ㎐, 4H), 3.83 (t, J = 5.2 ㎐, 4H).
중간생성물 103: 4-(3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)몰폴린: DMF(12㎖) 중 중간생성물 102(1.50g, 7.31 m㏖)의 용액에, N-아이오도숙신이미드(2.46g, 10.97 m㏖)를 첨가하고, 80℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고, 여과 후, 석유 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(1.90g, 79%). 1H-NMR (δppm, DMSO-D6, 400 ㎒): 14.06 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 3.78 (t, J = 5.0 ㎐, 4H), 3.73 (t, J = 5.0 ㎐, 4H).
중간생성물 104: 4-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)몰폴린: 표제의 화합물은 중간생성물 12(0.634g, 2.26 m㏖), 중간생성물 103(0.500g, 1.51 m㏖), DMF(4㎖), 에탄올(2.0㎖), 물(2.0㎖), 탄산나트륨(0.480g, 4.53 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.087g, 0.075 m㏖)으로부터 중간생성물 13에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(0.180g, 33%). 질량: 357.38 (M++1).
중간생성물 105: 5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-(3-아이오도-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 31(0.734g, 2.11 m㏖), 중간생성물 103(0.350g, 1.05 m㏖), DMF(4㎖) 및 탄산세슘(0.343g, 1.05 m㏖)으로부터 중간생성물 34에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(0.350g, 53%). 질량: 616.2 (M++1).
중간생성물 106: 5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(3-아이오도-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 22(0.629g, 1.81 m㏖), 중간생성물 103(0.400g, 1.20 m㏖), DMF(4㎖) 및 탄산칼륨(0.167g, 1.20 m㏖)으로부터 중간생성물 34에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.400g, 54%). 질량: 616.2 (M++1).
중간생성물 107: 2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-브로모-5-플루오로-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 39(0.500g, 1.69 m㏖), 탄산칼륨(0.46g, 3.38 m㏖), DMF(10㎖) 및 중간생성물 28(0.82g, 2.37 m㏖)로부터 중간생성물 27에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였으며(0.650g, 68%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 108: 2-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 33(2.10g, 6.01 m㏖), 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(3.13g, 12.02 m㏖), DMF(8.4㎖) 및 탄산세슘(3.91g, 12.02 m㏖)으로부터 중간생성물 34에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체 수득되었으며(2.00g, 64%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 109: 5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-하이드록시에틸)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 31(5.50g, 15.01 m㏖), DMSO(55㎖) 및 n-뷰탄올(2.75㎖)로부터 중간생성물 23에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체로서 수득하였다(3.50g, 78%). 질량: 303.1 (M++1).
중간생성물 110: 5-플루오로-2-(1-하이드록시에틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 33(5.30g, 15.26 m㏖), DMSO(40㎖) 및 n-뷰탄올(2.20㎖)로부터 중간생성물 23에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체로서 수득하였다(2.60g, 60%). 질량: 284.8 (M+).
중간생성물 111: 2-아세틸-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 109(3.50g, 11.54 m㏖), DMSO(3.27㎖, 46.16 m㏖), 다이클로로메탄(50㎖), 염화옥살릴(1.99㎖, 23.08 m㏖) 및 트라이에틸아민(7㎖)으로부터 중간생성물 24에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담황색 고체로서 수득하였으며(2.20g, 64%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 112: 2-아세틸-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 110(2.50g, 8.76 m㏖), DMSO(2.48㎖, 35.05 m㏖), 다이클로로메탄(42㎖), 염화옥살릴(1.51㎖, 17.52 m㏖) 및 트라이에틸아민(5.5㎖)으로부터 중간생성물 24에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담황색 고체로서 수득하였으며(1.80g, 63%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 113: (R)/(S)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-하이드록시에틸)-4H-크로멘-4-온: 질소 퍼지 하에 DMF(4㎖) 중 중간생성물 111(0.568g, 1.89 m㏖)의 용액에, 포름산:트라이에틸아민 5:2 공비혼합물(1㎖)을 첨가하고 나서 [(S,S)tethTsDpenRuCl](3㎎)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 연속적인 질소 퍼지 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.420g, 74%). 거울상이성질체 초과량: 최종 용리 이성질체중에 풍부한 74%(체류 시간: 9.24분)(카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정됨).
중간생성물 114: (R)/(S)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-하이드록시에틸)-4H-크로멘-4-온: 질소 퍼지 하에 DMF(4㎖) 중 중간생성물 111(0.568g, 1.89 m㏖)의 용액에, 포름산:트라이에틸아민 5:2 공비혼합물(1㎖)을 첨가하고 나서 [(R,R)tethTsDpenRuCl](3㎎)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 연속적인 질소 퍼지 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.430g, 75%). 거울상이성질체 초과량: 신속 용리 이성질체 중에 풍부한 74%(체류 시간: 7.75분)(카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정됨).
중간생성물 115: (R)/(S)-5-플루오로-2-(1-하이드록시에틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 질소 퍼지 하에 DMF(4㎖) 중 중간생성물 112(0.568g, 1.89 m㏖)의 용액에, 포름산:트라이에틸아민 5:2 공비혼합물(1㎖)을 첨가하고 나서 [(S,S)tethTsDpenRuCl](3㎎)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 연속적인 질소 퍼지 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.380g, 66%). 거울상이성질체 초과량: 최종 용리 이성질체 중에 풍부한 64%(체류 시간: 8.85분)(카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정됨).
중간생성물 116: (R)/(S)-5-플루오로-2-(1-하이드록시에틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 질소 퍼지 하에 DMF(4㎖) 중 중간생성물 112(0.568g, 1.89 m㏖)의 용액에, 포름산:트라이에틸아민 5:2 공비혼합물(1㎖)을 첨가하고 나서 [(R,R)tethTsDpenRuCl](3㎎)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 연속적인 질소 퍼지 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸: 석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.410g, 72%). 거울상이성질체 초과량: 신속 용리 이성질체 중에 풍부한 64%(체류 시간: 7.43분)(카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정됨).
중간생성물 117: 3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-N,N-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: 표제의 화합물은 마이크로파 오븐(마이크로파 전력 = 100W, 온도 = 100℃) 속에서 2시간 동안 중간생성물 61(1.27g, 4.15 m㏖), 중간생성물 98(0.800g, 2.76 m㏖), DMF(6㎖), 에탄올(3㎖), 물(3㎖), 탄산나트륨(0.880g, 8.30 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.160g, 0.138 m㏖)으로부터 중간생성물 13에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체로서 수득하였다(0.340g, 36%). 질량: 343.1 (M++1).
중간생성물 118: 3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: 표제의 화합물은 마이크로파 오븐(마이크로파 전력 = 100W, 온도 = 100℃) 속에서 2시간 동안 중간생성물 61(1.67g, 5.45 m㏖), 중간생성물 100(1.00g, 3.63 m㏖), DMF(7㎖), 에탄올(3.5㎖), 물(3.5㎖), 탄산나트륨(1.15g, 10.89 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.209g, 0.181 m㏖)으로부터 중간생성물 13에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.350g, 29%). 질량: 329.2 (M++1).
중간생성물 119: 3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: 표제의 화합물은 마이크로파 오븐(마이크로파 전력 = 100W, 온도 = 100℃) 속에서 2시간 동안 중간생성물 12(1.52g, 5.45 m㏖), 중간생성물 100(1.00g, 3.63 m㏖), DMF(7㎖), 에탄올(3.5㎖), 물(3.5㎖), 탄산나트륨(1.15g, 10.89 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.209g, 0.181 m㏖)으로부터 중간생성물 13에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.205g, 19%). 질량: 301.9 (M+).
중간생성물 120: 4-(2-클로로-4-나이트로페닐)몰폴린: 표제의 화합물은 아세트산 에틸(83㎖) 및 트라이에틸아민(7.99㎖) 중 3,4-다이클로로-나이트로벤젠(10.00g, 52.08 m㏖) 및 몰폴린(4.99g, 57.29 m㏖)으로부터 중간생성물 53에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 황색 액체로서 수득하였다(6.70g, 53%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.25 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 2.6 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.90 (t, J = 4.5 ㎐, 1H), 3.22 (t, J = 4.6 ㎐, 1H).
중간생성물 121: 3-클로로-4-몰폴리노아닐린: 에탄올(60㎖) 및 물(30㎖) 중 중간생성물 120(6.00g, 24.72 m㏖)의 용액에, 철(6.89g, 123.60 m㏖) 및 염화암모늄(2.64g, 49.44 m㏖)을 첨가하고 3시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 아세트산 에틸로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였으며(5.50g), 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
중간생성물 122: 4-(4-브로모-2-클로로페닐)몰폴린: 표제의 화합물은 중간생성물 121(5.50g, 25.85 m㏖), 48% 브롬화수소산(64㎖), 아질산나트륨(5.35g, 77.57 m㏖), 물(73㎖) 및 브롬화구리(I)(5.56g, 38.78 m㏖)로부터 중간생성물 51에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 액체로서 수득하였으며(5.20g, 72%), 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
중간생성물 123: 4-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)몰폴린: 표제의 화합물은 중간생성물 122(2.00g, 7.23 m㏖), 아세트산칼륨(1.41g, 14.46 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(2.01g, 7.95 m㏖), 다이옥산(15㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.290g, 0.360 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 무색 액체로서 수득하였다(2.00g, 89%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.80 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.4 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.89 (t, J = 4.4 ㎐, 4H), 3.12 (t, J = 4.5 ㎐, 4H), 1.33 (s, 12H).
중간생성물 124: 4-브로모-2-클로로-1-이소프로폭시벤젠: 표제의 화합물은 THF(50㎖) 중 4-브로모-2-클로로페놀(5.00g, 24.10 m㏖), 이소프로판올(1.85㎖, 24.10 m㏖), 트라이페닐포스핀(9.48g, 36.51 m㏖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(7.10㎖, 36.51 m㏖)로부터 중간생성물 47에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 무색 액체로서 수득하였으며(5.60g, 93%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 125: 2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란: 표제의 화합물은 중간생성물 124(6.00g, 24.04 m㏖), 아세트산칼륨(4.71g, 48.08 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(6.71g, 26.44 m㏖), 다이옥산(95㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.980g, 12.02 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 황색 액체로서 수득하였다(6.50g, 99%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 7.79 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 1.4 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.64 (5중항, J = 6.1 ㎐, 1H), 1.38 (d, J = 6.1 ㎐, 6H), 1.25 (s, 12H).
중간생성물 126: 6-브로모-2-메틸벤조[d]옥사졸: 2-아미노-5-브로모페놀(1.00g, 5.32 m㏖)에, 아세트산(0.006㎖) 및 트라이에틸오쏘아세테이트(1.75㎖, 9.58 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터로 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제의 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다(0.756g, 65%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 7.64 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4,1.7 ㎐, 1H), 2.67 (s, 3H).
중간생성물 127: 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸: 표제의 화합물은 중간생성물 126(0.900g, 4.24 m㏖), 아세트산칼륨(0.833g, 8.48 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(1.18g, 4.66 m㏖), 다이옥산(10㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.173g, 0.212 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 오렌지색 고체로서 수득하였다(0.965g, 88%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 7.90(s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 0.5 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
중간생성물 128: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온: 표제의 화합물은 6-브로모아이소인돌린-1-온(1.00g, 4.71 m㏖, 문헌[J. Pharm. Science & Technol. 2010,2, 380-390]을 참조하여 제조), 아세트산칼륨(1.60g, 16.50 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(1.30g, 5.18 m㏖), 다이옥산(18㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.190g, 0.235 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.850g, 39%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.36 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 1.35 (s, 12H).
중간생성물 129: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온: 표제의 화합물은 5-브로모아이소인돌린-1-온(0.400g, 1.88 m㏖), 아세트산칼륨(0.645g, 6.58 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(0.520g, 2.07 m㏖), 다이옥산(7㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.076g, 0.094 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.410g, 84%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 7.93 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.16 (s, 1H), 1H), 4.45 (s, 2H), 1.36 (s, 12H).
중간생성물 130: 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에타논: 표제의 화합물은 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에타논(1.50g, 6.91 m㏖), 아세트산칼륨(1.35g, 13.82 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(1.92g, 7.60 m㏖), 다이옥산(30㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.282g, 0.345 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 무색 액체로서 수득하였다(1.50g, 82%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.84 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6, 0.6 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 2.62 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 1.35 (s, 12H).
중간생성물 131: 3-(3-클로로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: 표제의 화합물은 마이크로파 오븐(마이크로파 전력 = 100W, 온도 = 100℃)에서 1시간 동안 중간생성물 123(1.87g, 5.74 m㏖), 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.00g, 3.83 m㏖), DMF(6.4㎖), 에탄올(2.1㎖), 물(1.4㎖), 탄산나트륨(1.21g, 11.49 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.220g, 0.190 m㏖)으로부터 중간생성물 13에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체 수득하였다(0.250g, 20%). 1H-NMR (δppm, DMSO-D6, 400 ㎒): 13.57 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.79 (s, 2H), 3.77 (t, J = 4.3 ㎐, 4H), 3.05 (t, J = 4.3 ㎐, 4H).
중간생성물 132: N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄설폰아미드: 표제의 화합물은 N-(3-브로모페닐)메탄설폰아미드(1.00g, 3.99 m㏖), 아세트산칼륨(0.78g, 7.98 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(1.11g, 4.39 m㏖), 다이옥산(10㎖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.162g, 0.199 m㏖)로부터 중간생성물 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(1.00g, 84%). 1H-NMR (δppm, DMSO-D6, 400 ㎒): 9.66 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 5.2,0.9 ㎐, 1H), 7.35 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).
중간생성물 133: 2-에틸-5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 20(1.00g, 3.68 m㏖), 2-플루오로페닐보론산(0.820g, 5.90 m㏖), 다이옥산(6㎖), 탄산칼륨(1.50g, 11.04 m㏖), 물(1.0㎖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.255g, 0.220 m㏖)으로부터 중간생성물 21에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.500g, 47%). 질량: 287.3 (M++1).
중간생성물 134: 2-(1-브로모에틸)-5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 133(0.500g, 1.74 m㏖), 사염화탄소(13㎖) N-브로모숙신이미드(0.309g, 1.74 m㏖) 및 아조비스아이소뷰티로나이트릴(30㎎)로부터 중간생성물 22에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였으며(0.510g, 78%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 135: 5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-2-(1-하이드록시에틸)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 134(0.500g, 1.36 m㏖), DMSO(5㎖) 및 n-뷰탄올(1㎖)로부터 중간생성물 23에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체로서 수득하였다(0.210g, 50%). 질량: 302.8 (M+).
중간생성물 136: 5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-프로필-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 89(2.80g, 9.89 m㏖), 3-플루오로페닐보론산(2.20g, 15.82 m㏖), 다이옥산(18㎖), 탄산칼륨(4.10g, 29.67 m㏖), 물(2.6㎖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.685g, 0.593 m㏖)으로부터 중간생성물 21에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담황색 고체로서 수득하였으며(2.60g, 69%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 137: 2-(1-브로모프로필)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 136(2.60g, 9.21 m㏖), 사염화탄소(25㎖) N-브로모숙신이미드(1.64g, 9.21 m㏖) 및 아조비스아이소뷰티로나이트릴(0.247g)로부터 중간생성물 22에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였으며(2.95g, 89%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 138: 2-플루오로-9-트라이틸-9H-퓨린-6-아민: DMF(3㎖) 중 2-플루오로-9H-퓨린-6-아민(0.50g, 3.26 m㏖)의 용액에 피리딘(0.5㎖)에 이어서 염화트라이틸(1.00g, 3.91 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반 후, 이 반응물을 물로 반응중지시키고 나서, 형성된 석출물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였으며(1.20g, 93%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 139: N,N-다이boc-2-플루오로-9-트라이틸-9H-퓨린-6-아민: 0℃로 냉각된 THF(11㎖) 중 중간생성물 138(1.10g, 2.78 m㏖)의 용액에, boc-무수물(1.40㎖, 6.12 m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.034g, 0.278 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였으며(1.60g, 97%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 140: tert-뷰틸 2-메톡시-9-트라이틸-9H-퓨린-6-일카바메이트: 메탄올(6㎖) 중 중간생성물 139(1.50g, 2.51 m㏖)의 용액에, 탄산칼륨(0.34g, 2.51 m㏖)을 첨가하고, 90℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축시키고, 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조 후서, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용해서 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.255g, 20%). 1H-NMR (δppm, DMSO-D6, 400 ㎒): 10.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.89 (m, 9H), 7.19 (m, 6H), 3.33 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
중간생성물 141: (S)/(R)-1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸 메탄설포네이트: 다이클로로메탄(16㎖) 중 중간생성물 23a(0.800g, 2.63 m㏖) 및 트라이에틸아민(1.10㎖, 7.91 m㏖)의 냉각된 용액에, 메탄설포닐 클로라이드(0.400㎖, 5.27 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 반응중지시키고 나서, 다이클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였으며(1.00g, 100%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 142: (S)/(R)-2-(1-아자이도에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: DMF(18㎖) 중 중간생성물 141(0.900g, 2.36 m㏖)의 용액에, 아자이드화나트륨(0.306g, 4.72 m㏖)을 첨가하고 60℃까지 가열하였다. 2시간 후, 이 반응물을 물로 반응중지시키고 나서, 다이클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하여 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제의 화합물을 갈색 액체로서 수득하였으며(0.650g, 84%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 143: (S)/(R)-2,2-(1-아미노에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: THF(2.4㎖) 및 물(1.2㎖) 중의 중간생성물 142(0.600g, 1.82 m㏖)의 용액에, 트라이페닐포스핀(0.455g, 1.73 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 메탄올:다이클로로메탄을 이용해서 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제의 화합물을 갈색 액체로서 수득하였으며(0.300g, 55%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 144: 2-메톡시-6-메틸벤즈알데하이드 옥심: 트라이에틸아민(132㎖) 중 2-메톡시-6-메틸벤즈알데하이드(11.0g, 73.25 m㏖)에, 하이드록실아민 히드로클로라이드(6.10g, 69.49 m㏖)를 첨가하고 80℃까지 가열하였다. 3시간 후, 이 반응물을 농축시키고, 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 (7.50g, 62%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
중간생성물 145: 2-메톡시-6-메틸벤조나이트릴: 다이클로로메탄(55㎖) 중 중간생성물 144(7.50g, 45.41 m㏖)에, N,N'-다이카보닐 다이이미다졸(8.09g, 49.95 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고 나서, 다이클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(5.0g, 75%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.41 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
중간생성물 146: 1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-2-페닐에타논: THF(50㎖) 중 중간생성물 145(5.0g, 34.03 m㏖)에, 벤질마그네슘 클로라이드(34㎖, THF 중 2M, 68.02 m㏖)를 0℃에서 30분에 걸쳐서 첨가하고, 15시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 2N HCl(200㎖)을 첨가하고, 재차 4시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터로 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제의 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다(3.7g, 45%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.30-7.18 (m, 6H), 6.76 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
중간생성물 147: 1-(2-하이드록시-6-메틸페닐)-2-페닐에타논: -78℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 중간생성물 146(2.0g, 8.31 m㏖)에, 삼브롬화붕소(2.84㎖, 다이클로로메탄 중 1M, 16.64 m㏖)를 서서히 첨가하고, 4시간 동안 유지시켰다. 이 반응물을 2N HCl(50㎖)을 이용해서 -78℃에서 반응중지시키고, 아세트산 에틸로 추출 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터로 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(1.20g, 64%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 11.18 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
중간생성물 148: 2-(1-(벤질옥시)에틸)-5-메틸-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 다이클로로메탄(4㎖) 중 중간생성물 147(0.400g, 1.76 m㏖)에, R(+)-벤질옥시프로피온산(0.382g, 2.12 m㏖) 및 HATU(2.01g, 5.30 m㏖)를 첨가하고 나서 트라이에틸아민(2.6㎖, 19.08 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 20시간 후, 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터로 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.080g, 12%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.55 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.43-7.13 (m, 12H), 4.47 (m, 2H), 4.30 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 2.84 (s, 3H), 21.54(d, J = 6.5 ㎐, 3H).
중간생성물 149: 2-(1-하이드록시에틸)-5-메틸-3-페닐-4H-크로멘-4-온: -78℃에서 다이클로로메탄(2.0㎖) 중 중간생성물 148(0.140g, 0.377 m㏖)에, 삼브롬화붕소(0.12㎖, 다이클로로메탄 중 1M, 0.755 m㏖)를 서서히 첨가하고, 4시간 동안 유지시켰다. 이 반응물을 2N HCl(50㎖)을 이용해서 -78℃에서 반응중지시키고, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터로 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제의 화합물을 담황색 액체로서 수득하였으며(0.100g, 95%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 150: 3-브로모-5-플루오로-2-(1-하이드록시에틸)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 28(3.90g, 11.14 m㏖), DMSO(40㎖) 및 n-뷰탄올(3.0㎖)으로부터 중간생성물 23에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체로서 수득하였으며(1.90g, 61%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
중간생성물 151: 2-아세틸-3-브로모-5-플루오로-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 150(1.00g, 3.48 m㏖), DMSO(0.98㎖, 13.92 m㏖), 다이클로로메탄(104㎖), 염화옥살릴(0.59㎖, 6.96 m㏖) 및 트라이에틸아민(2㎖)으로부터 중간생성물 24에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담황색 고체로서 수득하였다(0.80g, 80%). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 7.73 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.36 (td, J = 8.6, 0.9 ㎐, 1H), 7.18 (m,1H), 2.70 (s, 3H).
중간생성물 152: 2-아세틸-5-플루오로-3-o-톨릴-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 151(0.500g, 1.75 m㏖), 2-메틸페닐보론산(0.382g, 2.80 m㏖), 다이옥산(11㎖), 아세트산칼륨(0.573g, 3.33 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.162g, 0.140 m㏖)으로부터 중간생성물 21에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체로서 수득하였으며(0.165g, 32%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간생성물 153: (R)/(S)-5-플루오로-2-(1-하이드록시에틸)-3-o-톨릴-4H-크로멘-4-온: 질소 퍼지 하에 DMF(2㎖) 중 중간생성물 152(0.155g, 0.523 m㏖)의 용액에, 포름산:트라이에틸아민 5:2 공비혼합물(0.5㎖)을 첨가하고 나서 [(S,S)tethTsDpenRuCl](1㎎)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 연속적인 질소 퍼지 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였으며(0.090g, 66%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용된다.
실시예
실시예 1. 2-(6-아미노-9H-퓨린 - 9-일) 메틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-4H-크로멘-4-온
2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-4H-크로멘-4-온: DMF(2㎖) 중 아데닌(0.030g, 0.222 m㏖)의 용액에, 탄산칼륨(0.061g, 0.444 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 중간생성물 10(0.120g, 0.333 m㏖)을 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 메탄올:다이클로로메탄을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.028g, 30%). 1H-NMR (δppm, DMSO-D6, 400 ㎒): 8.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 15.0, 6.7 ㎐, 1H), 7.22-7.20 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
실시예 2. 2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-4H-크로멘-4-온
2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-4H-크로멘-4-온: DMF(2㎖) 중 중간생성물 13(0.060g, 0.220 m㏖)의 용액에, 탄산칼륨(0.060g, 0.440 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 중간생성물 9(0.120g, 0.330 m㏖)을 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 메탄올:다이클로로메탄을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.035g, 28%). MP: 145-148℃. 1H-NMR (δppm, DMSO-D6, 400 ㎒): 8.37 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.18-7.09(m, 3H), 7.00 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.53(s, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.66 (5중항, J = 6.0 ㎐, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.41 (d, J = 5.9 ㎐, 6H).
실시예 3. 2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: DMF(2㎖) 중 중간생성물 13(0.100g, 0.367 m㏖)의 용액에, 탄산칼륨(0.101g, 0.734 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 중간생성물 17(0.173g, 0.550 m㏖)을 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 메탄올:다이클로로메탄을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다(0.011g, 5%). MP: 156-159℃. 1H-NMR (δppm, DMSO-D6, 400 ㎒): 8.20 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 13.9, 8.2 ㎐, 1H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.40-7.22 (m, 5H), 7.15 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.71 (5중항, J = 5.9 ㎐, 1H), 1.32 (d, J = 5.9 ㎐, 6H).
실시예 4. 2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: DMF(2㎖) 중 3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.150g, 0.578 m㏖)의 용액에, 탄산칼륨(0.159g, 1.15 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 중간생성물 17(0.564g, 1.78 m㏖)을 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 메탄올:다이클로로메탄을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였으며(0.200g, 65%), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용된다.
실시예 5. 2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 0℃에서 다이클로로메탄(2㎖) 중 실시예 4(0.200g, 0.377 m㏖)의 용액에, 삼브롬화붕소(다이클로로메탄 중 1M, 2㎖)를 첨가하고, 실온까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 수성 HCl 용액의 첨가에 의해 반응중지시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다(0.030g, 15%). MP: 136-138℃. 1H-NMR (δppm, DMSO-D6, 400 ㎒): 10.17 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (dt, J = 14.2, 8.3 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 12.0, 7.3 ㎐, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.38-7.23 (m, 3H), 7.14-7.07 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.65 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H).
실시예 6. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: DMF(2㎖) 중 13(0.120g, 0.440 m㏖)의 용액에, 탄산칼륨(0.121g, 0.881 m㏖)을 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 중간생성물 22(0.217g, 0.661 m㏖)을 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 메탄올:다이클로로메탄을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.120g, 48%). MP: 228-230℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.23 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 8.4, 5.9 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 11.5, 1.8 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 6.07 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.65 (5중항, J = 6.1 ㎐, 1H), 1.99 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.42 (d, J = 6.1 ㎐, 6H).
실시예 7 및 8. (+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 및 (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
두 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체는 3.0㎖/분의 유량에서 이동상으로서 메탄올:CO2(30:70)를 이용하는 카이럴팩 AD-H 칼럼(250×4.6㎜; 5㎜) 상에서 실시예 6(0.300g)으로부터 분취 SFC 조건에 의해 분리하였다.
실시예 7: 회백색 고체(0.145g). e.e. 98.16%. Rt: 2.06분. [α]25 D 177.47 (c = 1, CHCl3). MP: 217-220℃. 질량: 571.2 (M+).
실시예 8: 회백색 고체(0.136g). e.e. 100%. Rt: 2.73분. [α]25 D -173.56 (c = 1, CHCl3). MP: 218-221 ℃. 질량: 571.8 (M+).
실시예 9. 2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 1,2-다이메톡시에탄(2㎖) 및 물(1㎖) 중의 중간생성물 27(0.100g, 0.183 m㏖)의 용액에 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(0.099g, 0.275 m㏖) 및 탄산나트륨(0.058g, 0.549 m㏖)을 첨가하고, 이 계를 30분 동안 탈기시켰다. 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.030g, 0.036 m㏖)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 30분 동안 탈기시키고, 마이크로파 조사(마이크로파 전력 = 100W, 온도 = 100℃) 하에 1시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 아세트산 에틸로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(2㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가 후, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 메탄올:다이클로로메탄에 의한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.033g, 수율 33%). MP: 156-159℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 4H), 6.10 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.89 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.96 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 9a 및 9b. (+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 및 (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
두 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체는 3.0㎖/분의 유량에서 이동상으로서 메탄올:CO2(30:70)를 이용하는 카이럴팩 AD-H 칼럼(250×4.6㎜; 5㎜) 상에서 실시예 9(0.300g)로부터 분취 SFC 조건에 의해 분리하였다.
실시예 9a: 갈색 고체(0.097g). e.e. 98.12%. Rt: 4.54분. [α]25 D 161.30 (c = 1, CHCl3). MP: 190-192℃. 질량: 549.8 (M+).
실시예 9b: 갈색 고체(0.098g). e.e. 96.1%. Rt: 5.92분. [α]25 D -209.90 (c = 1, CHCl3). MP: 193-195℃. 질량: 549.2 (M+).
실시예 10. 2-(1-(4-아미노-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.100g, 0.183 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(2㎖), 물(1㎖), 1-Boc-피라졸-4-보론산(0.058g, 0.275 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.549 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.030g, 0.036 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.016g, 18%). MP: 165-168℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.04 -6.87 (m, 4H), 6.04 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.49 (s, 2H), 1.99 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 11. 2-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 아데닌(0.116g, 0.864 m㏖), DMF(5㎖), 탄산칼륨(0.140g, 1.08 m㏖) 및 중간생성물 22(0.150g, 0.432 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담록색 고체로서 수득하였다(0.047g, 26%). MP: 222-224℃. 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): 8.44 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dt, J = 8.4, 5.7 ㎐, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 6H), 5.64 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 1.88 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 12. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
22-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 13(0.150g, 0.522 m㏖), DMF(2㎖), 탄산칼륨(0.152g, 1.10 m㏖) 및 중간생성물 31(0.272g, 0.0.744 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체로서 수득하였다(0.085g, 38%). MP: 218-221℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.24 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.5, 5.5 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 2.0 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.15 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.06 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.67 (5중항, J = 6.1 ㎐, 1H), 1.99 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.42 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
실시예 13. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 13(0.150g, 0.522 m㏖), DMF(2㎖), 탄산칼륨(0.152g, 1.10 m㏖) 및 중간생성물 33(0.291g, 0.838 m㏖)으로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.060g, 25%). MP: 226-229℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.22 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 8.5, 5.5 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 2.0 ㎐, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.23 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 6.06 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.64 (5중항, J = 6.1 ㎐, 1H), 1.98 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.42 (d, J = 6.0 ㎐, 6H).
실시예 14. 2-(1-(4-아미노-3-(벤조퓨란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(벤조퓨란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.100g, 0.183 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(2㎖), 물(1㎖), 벤조퓨란-2-보론산 (0.045g, 0.275 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.549 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.062g, 0.073 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.026g, 26%). MP: 238-241℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 4H), 6.07 (q, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.05 (d, J = 8.3 ㎐, 3H).
실시예 15. 2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 중간생성물 36(0.20g, 0.663 m㏖)의 용액에, tert-뷰탄올(1.5㎖), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.23㎖, 1.32 m㏖) 및 6-클로로퓨린(0.102g, 0.663 m㏖)을 첨가하고, 48시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 메탄올:아세트산 에틸을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.080g, 수율 30%). MP: 195-198℃. 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): 12.96 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.21-6.94 (m, 5H), 6.71 (m, 2H), 5.64 (m, 1H), 1.52 (br s, 3H).
실시예 16. 2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
22-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.077g, 0.576 m㏖), DMF(1㎖), 탄산칼륨(0.099g, 0.720 m㏖) 및 중간생성물 22(0.100g, 0.288 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.030g, 25%). MP: 267-269℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 6.02 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.41 (s, 2H), 1.96 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 16a 및 16b. (+)-22-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 및 (-)-2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
두 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체는 3.0㎖/분의 유량에서 이동상으로서 메탄올:CO2(30:70)를 이용하는 카이럴팩 AD-H 칼럼(250×4.6㎜; 5㎜) 상에서 실시예 16(0.300g)으로부터 분취 SFC 조건에 의해 분리하였다.
실시예 16a: 회백색 고체(0.145g). e.e. 98.07%. Rt: 2.49분. [α]25 D 90.52 (c = 1, CHCl3). MP: 197-200℃. 질량: 419.8 (M+).
실시예 16b: 회백색 고체(0.150g). e.e. 98.8%. Rt: 3.56분. [α]25 D -73.03 (c = 1, CHCl3). MP: 198-201℃. 질량: 419.8 (M+).
실시예 17. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 39(0.081g, 0.273 m㏖), DMF(2㎖), 탄산칼륨(0.075g, 0.546 m㏖) 및 중간생성물 22(0.100g, 0.0.273 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체로서 수득하였다(0.042g, 27%). MP: 230-233℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.26 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 10.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.91 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.81 (t, J = 72.9 ㎐, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.07 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 1.99 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 18. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 29(0.100g, 0.188 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(2㎖), 물(1㎖), 1-Boc-피라졸-4-보론산(0.098g, 0.282 m㏖), 탄산나트륨(0.059g, 0.565 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.030g, 0.037 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.020g, 20%). MP: 181-184℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.57 (dt, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 11.5, 2.0 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J = 10.2, 8.9 ㎐, 1H), 6.36 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.65 (q, J = 6.0 ㎐, 1H), 2.03 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.42 (d, J = 6.0 ㎐, 6H).
실시예 19. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.100g, 0.183 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(2㎖), 물(1㎖), 중간생성물 41(0.070g, 0.276 m㏖), 탄산나트륨(0.038g, 0.366 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.030g, 0.036 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.022g, 22%). MP: 234-237℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.24 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 1.9 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.08 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.58 (5중항, J = 3.9 ㎐, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.99 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.91 (m, 2H).
실시예 20. 2-(1-(4-아미노-3-(3-이소프로필-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-이소프로필-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.100g, 0.183 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(2㎖), 물(1㎖), 중간생성물 46(0.140g, 0.276 m㏖), 탄산나트륨(0.038g, 0.366 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.030g, 0.036 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.026g, 13%). MP: 249-252℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.25 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.10 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.48 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.02 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.50 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
실시예 21. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.100g, 0.183 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(2㎖), 물(1㎖), 중간생성물 48(0.150g, 0.276 m㏖), 탄산나트륨(0.038g, 0.366 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.030g, 0.036 m㏖)으로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.030g, 13%). MP: 280-283℃. 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): 8.06 (s, 1H), 7.83 (dt, J = 8.4, 5.7 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 12.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.07 (dt, J = 8.9, 2.6 ㎐, 1H), 6.92 (m, 2H), 5.96 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.87 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.54 (m, 2H).
실시예 22. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(2-하이드록시에틸아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(2-하이드록시에틸아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 52(0.167g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.549 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.054 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.018g, 9%). MP: 154-157℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.20 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.06-6.96 (m, 3H), 6.91 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.87 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.06 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.51(s, 1H), 3.92 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.42 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.98 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 23. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(이소프로필아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(이소프로필아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.250g, 0.457 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(4㎖), 물(1㎖), 중간생성물 56(0.192g, 0.686 m㏖), 탄산나트륨(0.097g, 0.915 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.074g, 0.091 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.065g, 25%). MP: 224-226℃. 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): 8.04 (s, 1H), 7.83 (dt, J = 8.4, 5.6 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.28-7.21 (m, 4H), 7.06 (dt, J = 8.4, 1.8 ㎐, 1H), 6.91-6.82 (m,3H), 5.95 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.37 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 3.72 (m,1H), 1.86 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.19 (d, J = 6.2 ㎐, 6H).
실시예 24. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.250g, 0.457 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(4㎖), 물(1㎖), 중간생성물 60(0.182g, 0.686 m㏖), 탄산나트륨(0.097g, 0.915 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.074g, 0.091 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.070g, 28%). MP: 252-254℃. 1H-NMR NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): 8.06 (s, 1H), 7.83 (dt, J = 8.5, 5.7 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 6.88 (m,2H), 5.95 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.85(s, 6H), 1.87 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 25. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 61(0.127g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.549 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.054 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체로서 수득하였다(0.055g, 33%). MP: 270-272℃. 1H-NMR NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.24 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.09-6.86(m,5H), 6.06 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.91 (t, J = 4.6 ㎐, 4H), 3.48 (t, J = 4.7 ㎐, 4H), 1.99 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 26. 2-(1-(4-아미노-3-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다조l-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다조l-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.250g, 0.457 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(4㎖), 물(1㎖), tert-뷰틸 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트(0.246g, 0.686 m㏖), 탄산나트륨(0.097g, 0.915 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.074g, 0.091 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체 수득하였다(0.032g, 13%). MP: 236-238℃. 1H-NMR NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.25 (s, 1H), 7.81(br s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.62 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.6 ㎐, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.10 (q, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.71 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.01 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 27. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.300g, 0.549 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(5㎖), 물(2.5㎖), 중간생성물 63(0.260g, 0.604 m㏖), 탄산나트륨(0.116g, 1.09 m㏖) 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(0.032g, 0.027 m㏖)으로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체로서 수득하였다(0.080g, 20%). MP: 246-249℃. 1H-NMR NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.23 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.08-6.96 (m, 4H), 6.91 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.07 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.22 (t, J = 4.6 ㎐, 4H), 2.67 (t, J = 4.6 ㎐, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 28. 2-(1-(4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 N,N-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.080g, 0.49 m㏖, 문헌[J. Amer. Chem. Soc. 1956, 784-790]을 참조하여 제조), DMF(10㎖), 탄산세슘(0.319g, 0.546 m㏖) 및 중간생성물 22(0.179g, 0.0.490 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체로서 수득하였다(0.040g, 18%). MP: 200-202℃. 1H-NMR NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.02 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.36 (s, 6H), 1.93 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 29. 2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.061g, 0.455 m㏖), DMF(1㎖), 탄산세슘(0.148g, 0.455 m㏖) 및 중간생성물 33(0.100g, 0.0.303 m㏖)으로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담록색 고체로서 수득하였다(0.030g, 25%). MP: 223-226℃. 1H-NMR NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.04 (dt, J = 8.2,0.9 ㎐, 1H), 6.01 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.40 (s, 2H), 1.95 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 30. 2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.058g, 0.432 m㏖), DMF(1㎖), 탄산세슘(0.140g, 0.432 m㏖) 및 중간생성물 31 (0.100g, 0.0.288 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담록색 고체로서 수득하였다(0.040g, 34%). MP: 242-245℃. 1H-NMR NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.01 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.45 (s, 2H), 1.96 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 31. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 39(0.081g, 0.273 m㏖), DMF(2㎖), 탄산칼륨(0.075g, 0.546 m㏖) 및 중간생성물 31(0.100g, 0.0.273 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.053g, 33%). MP: 233-235℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.28 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.08 (m, 3H), 6.82 (t, J = 72.9 ㎐, 1H), 6.01 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.42(s, 2H), 1.99 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 32. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 39(0.090g, 0.303 m㏖), DMF(2㎖), 탄산칼륨(0.084g, 0.607 m㏖) 및 중간생성물 33(0.100g, 0.0.303 m㏖)으로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.021g, 33%). MP: 247-250℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.22 (s, 1H), 7.69-7.20 (m, 10H), 7.05 (dd, J = 9.5, 8.5 ㎐, 1H), 6.81 (t, J = 72.9 ㎐, 1H), 6.08 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.43 (s, 2H), 1.99 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 33. 2-(1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.043g, 0.288 m㏖, 문헌[J.Org. Chem. 1956, 21, 1240-1256]을 참조하여 제조), DMF(2㎖), 탄산칼륨(0.079g, 0.576 m㏖) 및 중간생성물 22(0.100g, 0.0.288 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.025g, 21%). MP: 240-242℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.16 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 8.4, 3.4 ㎐, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.06-6.84(m, 4H), 5.94 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.92 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 34. 2-(1-(4-아미노-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 66(0.048g, 0.288 m㏖), DMF(2㎖), 탄산칼륨(0.079g, 0.576 m㏖) 및 중간생성물 22(0.100g, 0.0.288 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.038g, 30%). MP: 196-198℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.18 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 8.4, 3.0 ㎐, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.05-6.78(m, 4H), 5.94 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.95(q, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.93 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.40(d, J = 76 ㎐, 3H).
실시예 35. 2-(1-(4-아미노-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로 페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.079g, 0.432 m㏖, 문헌[J. Amer. Chem. Soc. 2002, 124, 12118]을 참조하여 제조), DMF(3㎖), 탄산칼륨(0.119g, 0.864 m㏖) 및 중간생성물 22(0.150g, 0.0.432 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.035g, 18%). MP: 212-214℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.19 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 8.5, 5.4 ㎐, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 4H), 5.93 (q, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.20 (m,1H), 1.93 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.43 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 36. 2-(1-(4-아미노-3-(벤조[b]티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(벤조[b]티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 67(0.294g, 1.10 m㏖), DMF(3㎖), 탄산세슘(0.358g, 1.10 m㏖) 및 중간생성물 22(0.300g, 0.0.864 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.070g, 15%). MP: 248-250℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.28 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 8.0, 3.0 ㎐, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.06 (m, 4H), 6.08 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.73 (s, 2H), 2.02 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 37. 2-(1-(4-아미노-3-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 70(0.114g, 0.518 m㏖), DMF(2㎖), 탄산칼륨(0.119g, 0.864 m㏖) 및 중간생성물 22(0.150g, 0.0.432 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 황색 고체로서 수득하였다(0.040g, 18%). MP: 171-173℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.15 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 8.4, 5.6 ㎐, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.06-6.99(m, 3H), 6.90 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 5.89 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.88 (t, J = 4.6 ㎐, 4H), 3.32 (t, J = 4.6 ㎐, 4H), 1.91 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 38. 2-(1-(4-아미노-3-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 73(0.092g, 0.518 m㏖), DMF(2㎖), 탄산세슘(0.119g, 0.432 m㏖) 및 중간생성물 22(0.150g, 0.0.432 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.032g, 14%). MP: 169-171℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.14 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 5.87 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.86 (s, 6H), 1.01 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 39. 2-(1-(4-아미노-3-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 76(0.063g, 0.288 m㏖), DMF(1㎖), 수산화세슘(0.048g, 0.288 m㏖) 및 중간생성물 22(0.100g, 0.0.288 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.014g, 10%). MP: 160-162℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.14 (s, 1H), 7.55 (dt, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 5.85 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.48 (t, J = 7.1 ㎐, 4H), 1.90 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.73-1.61 (m, 6H).
실시예 40. 2-(1-(4-아미노-3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.100g, 0.183 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(2㎖), 물(1㎖), 2-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.072g, 0.274 m㏖), 탄산나트륨(0.038g, 0.366 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.029g, 0.036 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체로서 수득하였다(0.028g, 28%). MP: 196-199℃. 1H-NMR NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.45 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 2.5 ㎐, 1H), 7.62 (dt, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.06 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.40 (5중항, J = 6.3 ㎐, 1H), 5.37 (s, 2H), 1.99 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.40 (d, J = 6.2 ㎐, 6H).
실시예 41. 2-(1-(4-아미노-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.078g, 0.432 m㏖, 문헌[J.Het.Chem.1990, 27, 775-783]을 참조하여 제조), DMF(2㎖), 탄산세슘(0.140g, 0.432 m㏖) 및 중간생성물 22(0.100g, 0.228 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.030g, 22%). MP: 102-105℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.19 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 6.95 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 5.95 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.82 (s, 2H), 2.63 (s, 6H), 1.95 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 42. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 4-메틸벤젠설포네이트
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 4-메틸벤젠설포네이트: 이소프로판올(4㎖) 중 실시예 6(0.100g, 0.174 m㏖)에, p-톨루엔설폰산(0.037g, 0.192 m㏖)을 첨가하고, 1시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 석유 에터로 공증류시키고 건조시켰다. 잔류물에 물(3㎖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 얻어진 고형물을 여과시키고, 석유 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.102g, 78%). MP: 153-156℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.15 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.64 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 11.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.15 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.08-6.99 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 6.07 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.67 (5중항, J = 6.1 ㎐, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.43 (d, J = 6.1 ㎐, 6H).
실시예 43. 2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 4-메틸벤젠설포네이트
2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 4-메틸벤젠설포네이트: 표제의 화합물은, 실시예 9(0.10g, 0.200 m㏖), 이소프로판올(4㎖) 및 p-톨루엔설폰산(0.042g, 0.220 m㏖)으로부터 실시예 43에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.120g, 84%). MP: 172-175℃. δ 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 10.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.61 (dt, J = 8.2, 3.0 ㎐, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.11 -6.88 (m, 7H), 6.08 (q, J = 6.9 ㎐, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.04 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 44. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일옥시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(4-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일옥시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.200g, 0.366 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 81(0.252g, 0.550 m㏖), 탄산나트륨(0.116g, 1.10 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.060g, 0.073 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.035g, 13%). MP: 211-214℃. δ 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.23 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.29-7.18 (m, 9H), 7.05 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.86 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.04 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.91 (5중항, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.97 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 45. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.200g, 0.366 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.5㎖), 3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(0.122g, 0.550 m㏖, 문헌[J.Med. Chem. 2010, 53, 8421-8439]을 참조하여 제조), 탄산나트륨(0.116g, 1.10 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.060g, 0.073 m㏖)으로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.043g, 19%). MP: 247-249℃. 질량: 598.0 (M+)
실시예 46. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.200g, 0.366 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 83(0.162g, 0.550 m㏖), 탄산나트륨(0.116g, 1.10 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.060g, 0.073 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체로서 수득하였다(0.040g, 18%). MP: 235-237℃. 질량: 586.2.0 (M++1).
실시예 47. 2-(1-(4-아미노-3-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 79(0.211g, 1.03 m㏖), DMF(4㎖), 탄산세슘(0.281g, 0.864 m㏖) 및 중간생성물 22(0.300g, 0.0.864 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 황색 고체로서 수득하였다(0.040g, 10%). MP: 203-205℃. 질량: 489.1 (M++1).
실시예 48. N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)아이소뷰티라마이드
N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)아이소뷰티라마이드: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.200g, 0.366 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.0㎖), 4-아이소뷰티르아마이도페닐보론산(0.114g, 0.550 m㏖), 탄산나트륨(0.116g, 1.10 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.060g, 0.073 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체로서 수득하였다(0.047g, 22%). MP: 154-157℃. 질량: 581.1 (M++1).
실시예 49. 2-(1-(4-아미노-3-(4-아이소뷰틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(4-아이소뷰틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.200g, 0.366 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.0㎖), 4-아이소뷰틸페닐보론산(0.098g, 0.550 m㏖), 탄산나트륨(0.116g, 1.10 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.060g, 0.073 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.061g, 30%). MP: 221-223℃. 질량: 552.3 (M++1).
실시예 50. 2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 84(0.060g, 0.211 m㏖), DMF(2㎖), 탄산나트륨(0.059g, 0.423 m㏖) 및 중간생성물 22(0.116g, 0.317 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담갈색 고체로서 수득하였다(0.038g, 31%). MP: 185-188℃. 질량: 568.0 (M++1).
실시예 51. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(5,6-다이히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(4-(5,6-다이히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.200g, 0.366 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.0㎖), 4-(5,6-다이히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐보론산(0.113g, 0.550 m㏖), 탄산나트륨(0.116g, 1.10 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.060g, 0.073 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.035g, 17%). MP: 228-230℃. 질량: 579.1 (M++1).
실시예 52. 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-메틸벤젠설폰아미드
4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-메틸벤젠설폰아미드: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.200g, 0.366 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.5㎖), 물(1.5㎖), 4-(N-메틸설파모일)페닐보론산(0.118g, 0.550 m㏖), 탄산나트륨(0.077g, 0.732 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.060g, 0.073 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.060g, 28%). MP: 175-178℃. 질량: 589.1 (M++1).
실시예 53. 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.200g, 0.366 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.5㎖), 물(1.5㎖), 3-플루오로-4-(이소프로필카바모일)페닐보론산(0.123g, 0.550 m㏖), 탄산나트륨(0.077g, 0.732 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.060g, 0.073 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.063g, 29%). MP: 254-257℃. 질량: 599.1 (M++1).
실시예 54. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(4-(5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 4-(5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐보론산(0.097g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.068g, 41%). MP: 199-201℃. 질량: 609.0 (M+).
실시예 55. N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤질)메탄설폰아미드
N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤질)메탄설폰아미드: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 4-(메틸설포아마이도메틸)페닐보론산(0.094g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.055g, 33%). MP: 252-255℃. 질량: 603.0 (M++1).
실시예 56. 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-이소프로필벤젠설폰아미드
4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-이소프로필벤젠설폰아미드: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 4-(N-이소프로필설파모일)페닐보론산(0.100g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.075g, 44%). MP: 211-214℃. 질량: 616.9 (M+).
실시예 57. 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-시클로프로필벤젠설폰아미드
4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-시클로프로필벤젠설폰아미드: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 4-(N-시클로프로필설파모일)페닐보론산(0.099g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.043g, 26%). MP: 225-228℃. 질량: 614.8 (M+).
실시예 58. 2-(1-(4-아미노-3-(2-이소프로폭시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(2-이소프로폭시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.200g, 0.366 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 85(0.146g, 0.550 m㏖), 탄산나트륨(0.116g, 1.10 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.060g, 0.073 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.025g, 12%). MP: 230-232℃. 질량: 556.0 (M++1).
실시예 59. (R)/(S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(R)/(S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 86(0.080g, 0.254 m㏖), 중간생성물 23b(0.077g, 0.254 m㏖), 트리스(4-메톡시페닐)포스핀(0.134g, 0.381 m㏖), THF(2㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.07㎖, 0.381 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.015g, 10%). MP: 242-245℃. 거울상이성질체 초과량: 96.21%. 질량: 599.1 (M++1).
실시예 60. 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤젠설폰아미드
4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤젠설폰아미드: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 4-설파모일페닐보론산(0.083g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.060g, 38%). MP: 232-235℃. 질량: 575.3 (M++1).
실시예 61. 메틸 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)티오펜-2-카복실레이트
메틸 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)티오펜-2-카복실레이트: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 5-(메톡시카보닐)티오펜-3-일보론산(0.076g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.070g, 46%). MP: 227-230℃. 질량: 560.2 (M++1).
실시예 62. 2-(1-(4-아미노-3-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 5-메틸티오펜-2-일보론산(0.092g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.045g, 32%). MP: 223-226℃. 질량: 516.1 (M++1).
실시예 63. 2-(1-(4-아미노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일보론산(0.100g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.030g, 20%). MP: 303-306℃. 질량: 536.4 (M++1).
실시예 64. 메틸 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트
메틸 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.200g, 0.366 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.0㎖), 2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐보론산(0.109g, 0.550 m㏖), 탄산나트륨(0.116g, 1.10 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.060g, 0.073 m㏖)으로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.017g, 8%). MP: 258-260℃. 질량: 572.4 (M++1).
실시예 65. 2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온
2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 중간생성물 93(0.190g, 0.639 m㏖)의 용액에, tert-뷰탄올(2㎖), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.23㎖, 1.32 m㏖) 및 6-클로로퓨린(0.079g, 0.511 m㏖)을 첨가하고, 48시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨을 건조 후, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 메탄올:아세트산 에틸을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.030g, 수율 140%). MP: 210-212℃. 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 400 ㎒): δ 12.83 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.20-7.14 (m, 6H), 6.69 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.59 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.57 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 66. 2-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시프로프-1-이닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시프로프-1-이닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: THF(4㎖) 중 중간생성물 27(0.200g, 0.364 m㏖)의 용액에, 프로파길 알코올(0.025㎖, 0.437 m㏖)을 첨가하고, 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 요오드화구리(I)(7㎎, 0.036 m㏖), 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(0.042g, 0.036 m㏖) 및 다이이소프로필아민(0.23㎖, 1.82 m㏖)를 첨가하고, 재차 10분 동안 탈기 후, 가열 환류시켰다. 4시간 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 아세트산 에틸로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 아세트산 에틸:석유에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.050g, 수율 29%). MP: 220-222℃. 질량: 474.3 (M++1).
실시예 67. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 4-메틸 벤젠설포네이트
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 4-메틸벤젠설포네이트: 이소프로판올(4㎖) 중 실시예 7(0.100g, 0.174 m㏖)에, p-톨루엔설폰산(0.037g, 0.192 m㏖)을 첨가하고, 1시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 석유 에터와 함께 공증류시키고, 건조시켰다. 얻어진 잔류물에 물(3㎖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 석유 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.110g, 82%). MP: 152-155℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.15 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.64 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 11.3,2.0 ㎐, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.08 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.687 (5중항, J = 6.0 ㎐, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.02 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.43 (d, J = 6.1 ㎐, 6H).
실시예 68. (+)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(+)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 tert-뷰틸 9-트라이틸-9H-퓨린-6-일카바메이트(0.235g, 0.494 m㏖), 중간생성물 23b(0.150g, 0.494 m㏖), 트라이페닐포스핀(0.194g, 0.741 m㏖), THF(8㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.15㎖, 0.749 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 수행하고 나서, 중간생성물을 트리플루오로아세트산(1.8㎖) 및 다이클로로메탄(5㎖)을 이용해서 절단함으로써 회백색 고체로서 수득하였다(0.090g, 43%). MP: 194-197℃. 거울상이성질체 초과량: 99.62%. [α]25 D 142.00 (c = 1, CHCl3). 질량: 420.1 (M++1).
실시예 69. 2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 tert-뷰틸 9-트라이틸-9H-퓨린-6-일카바메이트(0.235g, 0.494 m㏖), 중간생성물 23(0.150g, 0.494 m㏖), 트라이페닐포스핀(0.194g, 0.741 m㏖), THF(8㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.15㎖, 0.749 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 수행하고 나서, 중간생성물을 트리플루오로아세트산(1.3㎖) 및 다이클로로메탄(8㎖)을 이용해서 절단함으로써 회백색 고체로서 수득하였다(0.081g, 39%). MP: 247-249℃. 질량: 420.1 (M++1).
실시예 70. (R)/(S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(R)/(S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 86(0.100g, 0.329 m㏖), 중간생성물 23a(0.100g, 0.329 m㏖), 트리스(4-메톡시페닐)포스핀(0.174g, 0.494 m㏖), THF(2㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.1㎖, 0.494 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.022g, 11%). MP: 243-246℃. 거울상이성질체 초과량: 85.4%. 질량: 599.4 (M++1).
실시예 71. 2-(1-(4-아미노-3-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 4-메톡시-3,5-디메틸페닐보론산(0.074g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.070g, 46%). MP: 232-235℃. 질량: 554.0 (M++1).
실시예 72. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 4-(메톡시메틸)페닐보론산(0.068g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.062g, 42%). MP: 204-207℃. 질량: 540.3 (M++1).
실시예 73. 2-(1-(4-아미노-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산(0.066g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.052g, 36%). MP: 317-320℃. 질량: 536.3 (M++1).
실시예 74. tert-뷰틸 (5-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)퓨란-2-일)메틸카바메이트
tert-뷰틸 (5-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)퓨란-2-일)메틸카바메이트: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 5-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)퓨란-2-일보론산(0.099g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.100g, 63%). MP: 163-166℃. 질량: 615.7 (M++1).
실시예 75. 2-(1-(4-아미노-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티아졸(0.098g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.050g, 39%). MP: 252-255℃. 질량: 531.3 (M++1).
실시예 76. 2-(1-(4-아미노-3-(5-(몰폴리노메틸)티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(5-(몰폴리노메틸)티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)메틸)몰폴린(0.127g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.047g, 29%). MP: 193-196℃. 질량: 601.6 (M++1).
실시예 77. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐보론산(0.091g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.071g, 44%). MP: 202-205℃. 질량: 595.6 (M++1).
실시예 78. (-)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(-)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 tert-뷰틸 9-트라이틸-9H-퓨린-6-일카바메이트(0.235g, 0.494 m㏖), 중간생성물 23a(0.150g, 0.494 m㏖), 트라이페닐포스핀(0.194g, 0.741 m㏖), THF(8㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.15㎖, 0.749 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 행하고 나서, 중간생성물을 트리플루오로아세트산(0.50㎖) 및 다이클로로메탄(6㎖)으로 절단함으로써 회백색 고체로서 수득하였다(0.075g, 36%). MP: 205-208℃. 거울상이성질체 초과량: 100%. [α]25 D -180.47 (c = 1, CHCl3). 질량: 420.5 (M++1).
실시예 79. 2-(1-(4-아미노-3-(1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 1,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(0.112g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.039g, 26%). MP: 220-224℃. 질량: 564.0 (M++1).
실시예 80. 2-(1-(4-아미노-3-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 2,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸 (0.112g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.060g, 40%). MP: 232-235℃. 질량: 563.8 (M+).
실시예 81. N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)아이소뷰티라마이드
N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)아이소뷰티라마이드: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 95(0.125g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.061g, 37%). MP: 249-252℃. 질량: 598.8 (M+).
실시예 82. N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드
N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.274 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 97(0.114g, 0.411 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.55 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.030g, 19%). MP: 220-223℃. 질량: 571.198.8 (M++1).
실시예 83. 2-(1-(4-(디메틸아미노)-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-(디메틸아미노)-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 99(0.200g, 0.630 m㏖), 중간생성물 23(0.229g, 0.756 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.288g, 0.819 m㏖), THF(3㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.18㎖, 0.945 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담황색 고체로서 수득하였다(0.050g, 13%). MP: 122-124℃. 질량: 600.2 (M++1).
실시예 84. 5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 101(0.150g, 0.267 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 12(0.110g, 0.401 m㏖), 탄산나트륨(0.057g, 0.535 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.044g, 0.053 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.038g, 25%). MP: 193-196℃. 질량: 586.3 (M++1).
실시예 85. 5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 104(0.150g, 0.402 m㏖), 중간생성물 23(0.146g, 0.483 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.184g, 0.523 m㏖), THF(3㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.12㎖, 0.604 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.120g, 46%). MP: 116-119℃. 질량: 641.8 (M++1).
실시예 86. N-(2-플루오로-4-(1-(1-(5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)아이소뷰티라마이드
N-(2-플루오로-4-(1-(1-(5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)아이소뷰티라마이드: 표제의 화합물은 중간생성물 105(0.150g, 0.243 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 95(0.111g, 0.365 m㏖), 탄산나트륨(0.051g, 0.487 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.040g, 0.048 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.030g, 18%). MP: 165-167℃. 질량: 669.2 (M++1).
실시예 87. N-(2-플루오로-4-(1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)아이소뷰티라마이드
N-(2-플루오로-4-(1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)아이소뷰티라마이드: 표제의 화합물은 중간생성물 106(0.150g, 0.243 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 95(0.111g, 0.365 m㏖), 탄산나트륨(0.051g, 0.487 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.040g, 0.048 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.050g, 31%). MP: 168-170℃. 질량: 669.2 (M++1).
실시예 88. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 설페이트
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 설페이트: 표제의 화합물은 실시예 6a(0.150g, 0.262 m㏖), 이소프로판올(6㎖), 황산(0.028g, 0.288 m㏖)으로부터 실시예 67에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.120g, 68%). MP: 205-207℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.12 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.15 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.97 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 6.07 (q, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.68 (5중항, J = 6.1 ㎐, 1H), 2.01 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.42 (d, J = 6.1 ㎐, 6H).
실시예 89. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 벤젠설포네이트
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 벤젠설포네이트: 표제의 화합물은 실시예 6a(0.150g, 0.262 m㏖), 이소프로판올(6㎖), 벤젠설폰산(0.045g, 0.288 m㏖)으로부터 실시예 67에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.120g, 62%). MP: 172-174℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.14 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 6.8,1.7 ㎐, 2H), 7.64 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.42-7.28 (m, 7H), 7.16 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 6.08 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.68 (5중항, J = 6.1 ㎐, 1H), 2.02 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.43 (d, J = 6.0 ㎐, 6H).
실시예 90. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 캠포설포네이트
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 캠포설포네이트: 표제의 화합물은 실시예 6a(0.150g, 0.262 m㏖), 이소프로판올(6㎖), 캠포설폰산(0.066g, 0.288 m㏖)으로부터 실시예 67에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.120g, 57%). MP: 190-193℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.23 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 11.2, 2.1 ㎐, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.16 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.08 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.68 (5중항, J = 6.1 ㎐, 1H), ), 3.36 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 2.95 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.02 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.93-1.83 (m, 3H), 1.43 (d, J = 6.1 ㎐, 6H), 1.07 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
실시예 91. 2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 107(0.400g, 0.708 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 1-boc-피라졸-4-보론산(0.220g, 1.06 m㏖), 탄산나트륨(0.220g, 2.12 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.115g, 0.141 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.120g, 30%). MP: 135-138℃. 질량: 552.0 (M++1).
실시예 92. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 108(0.150g, 0.285 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 61(0.130g, 0.427 m㏖), 탄산나트륨(0.060g, 0.570 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.046g, 0.057 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.045g, 27%). MP: 256-258℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.23 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.23 (m, 6H), 7.09 (m, 2H), 6.09 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.91 (t, J = 4.5 ㎐, 4H), 3.18 (t, J = 4.7 ㎐, 4H), 1.98 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 93. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 34(0.150g, 0.275 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3.0㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 61(0.127g, 0.412 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.550 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.045g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.040g, 24%). MP: 240-242℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.26 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 8.3, 5.5 ㎐, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.09-6.99 (m, 4H), 6.06 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.91 (t, J = 4.5 ㎐, 4H), 3.18 (t, J = 4.6 ㎐, 4H), 1.99 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 94. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 13(0.199g, 0.692 m㏖), 중간생성물 113(0.175g, 0.577 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.305g, 0.865 m㏖), THF(3㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.17㎖, 0.865 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.033g, 10%). MP: 192-194℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.22 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 2.0 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.04 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.65 (5중항, J = 6.2 ㎐, 1H), 1.99 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.42 (d, J = 6.1 ㎐, 6H). 거울상이성질체 초과량: 신속 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 68.2%(체류 시간 = 10.43분).
실시예 95. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 13(0.277g, 0.791 m㏖), 중간생성물 114(0.200g, 0.659 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.348g, 0.989 m㏖), THF(4㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.19㎖, 0.989 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.071g, 18%). MP: 209-212℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.26 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.4, 2.0 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.06 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.66 (5중항, J = 6.1 ㎐, 1H), 1.99 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.42 (d, J = 6.0 ㎐, 6H). 거울상이성질체 초과량: 최종 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 66%(체류 시간 = 15.96분).
실시예 96. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 39(0.204g, 0.692 m㏖), 중간생성물 113(0.175g, 0.577 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.305g, 0.865 m㏖), THF(3㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.17㎖, 0.865 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담황색 고체로서 수득하였다(0.018g, 5%). MP: 246-248℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.28 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.08 (m, 3H), 6.82 (t, J = 73 ㎐, 1H), 6.08 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.43 (s, 2H), 1.99 (d, J = 7.1 ㎐, 3H). 거울상이성질체 초과량: 신속 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 38.4%(체류 시간 = 10.34분).
실시예 97. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 39(0.233g, 0.791 m㏖), 중간생성물 114(0.200g, 0.659 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.348g, 0.989 m㏖), THF(4㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.19㎖, 0.989 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담황색 고체로서 수득하였다(0.045g, 12%). MP: 242-244℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.29 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.08 (m, 3H), 6.82 (t, J = 73 ㎐, 1H), 6.06 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.39 (s, 2H), 1.99 (d, J = 7.1 ㎐, 3H). 거울상이성질체 초과량: 최종 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 46.8%(체류 시간 = 18.36분).
실시예 98. 2-(1-(4-(디메틸아미노)-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-(디메틸아미노)-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 117(0.150g, 0.438 m㏖), DMF(2㎖), 탄산칼륨(0.073g, 0.525 m㏖) 및 중간생성물 22(0.224g, 0.613 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.085g, 31%). MP: 208-210℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.23 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.34 -7.28 (m, 4H), 7.06-6.92 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.10 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.91 (t, J = 4.5 ㎐, 4H), 3.16 (t, J = 4.6 ㎐, 4H), 2.92 (s, 6H), 1.96 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 99. 5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 118(0.150g, 0.456 m㏖), DMF(2㎖), 탄산칼륨(0.075g, 0.540 m㏖) 및 중간생성물 22(0.237g, 0.630 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.075g, 27%). MP: 238-240℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.30 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.36 -7.27 (m, 4H), 7.06-6.98 (m, 4H), 6.89 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 6.04 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.32 (q, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.92 (t, J = 4.5 ㎐, 4H), 3.19 (t, J = 4.6 ㎐, 4H), 3.09 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 1.97 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 100. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 13(0.212g, 0.738 m㏖), 중간생성물 115(0.175g, 0.615 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.325g, 0.923 m㏖), THF(3㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.18㎖, 0.923 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.050g, 14%). MP: 205-208℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.23 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 2.0 ㎐, 1H), 7.37-7.29 9m, 4H), 7.23 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 10.1 ㎐, 1H), 6.08 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.65 (5중항, J = 6.1 ㎐, 1H), 1.98 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.42 (d, J = 6.1 ㎐, 6H). 거울상이성질체 초과량: 신속 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 81%(체류 시간 = 10.12분).
실시예 101. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-22-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 13(0.212g, 0.738 m㏖), 중간생성물 116(0.175g, 0.615 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.325g, 0.923 m㏖), THF(3㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.18㎖, 0.923 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.067g, 19%). MP: 185-188℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.23 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 2.0 ㎐, 1H), 7.37-7.29 (m, 4H), 7.23 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 9.9 ㎐, 1H), 6.08 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.64 (5중항, J = 6.0 ㎐, 1H), 1.98 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.42 (d, J = 6.0 ㎐, 6H). 거울상이성질체 초과량: 최종 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 73.5%(체류 시간 = 13.20분).
실시예 102. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은, 중간생성물 39(0.218g, 0.738 m㏖), 중간생성물 115(0.175g, 0.615 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.325g, 0.923 m㏖), THF(3㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.18㎖, 0.923 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담황색 고체로서 수득하였다(0.069g, 20%). MP: 247-250℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.26 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.24 (m, 3H), 7.05 (t, J = 10.1 ㎐, 1H), 6.81 (t, J = 73 ㎐, 1H), 6.10 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.39 (s, 2H), 1.99 (d, J = 7.1 ㎐, 3H). 거울상이성질체 초과량: 신속 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 64.7%(체류 시간 = 9.78분).
실시예 103. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 39(0.218g, 0.738 m㏖), 중간생성물 116(0.175g, 0.615 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.325g, 0.923 m㏖), THF(3㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.18㎖, 0.923 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담황색 고체로서 수득하였다(0.033g, 6%). MP: 217-220℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.26 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.05 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 6.81 (t, J = 73 ㎐, 1H), 6.08 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.38 (s, 2H), 1.99 (d, J = 7.2 ㎐, 3H). 거울상이성질체 초과량: 최종 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 47.4%(체류 시간 = 14.01분).
실시예 104. (+)-5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(+)-5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 119(0.218g, 0.725 m㏖), 중간생성물 23b(0.200g, 0.659 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.348g, 0.980 m㏖), THF(4㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.19㎖, 0.989 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.212g, 54%). MP: 199-202℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.30 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 2.1 ㎐, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.15 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.90 (t, J = 9.9 ㎐, 1H), 6.04 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.31 (q, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.66 (5중항, J = 6.1 ㎐, 1H), 3.09 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 1.97 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.43 (d, J = 6.1 ㎐, 6H). 거울상이성질체 초과량: 신속 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 96.5%(체류 시간 = 8.91분). [α]25 D 181.67 (c = 1, CHCl3).
실시예 105. (-)-5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(-)-5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 119(0.218g, 0.725 m㏖), 중간생성물 23a(0.200g, 0.659 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.348g, 0.980 m㏖), THF(4㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.19㎖, 0.989 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.201g, 52%). MP: 216-218℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.30 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 2.1 ㎐, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.90 (t, J = 9.8 ㎐, 1H), 6.06 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.30 (q, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.99 (5중항, J = 6.2 ㎐, 1H), 3.09 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 1.97 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.43 (d, J = 6.0 ㎐, 6H). 거울상이성질체 초과량: 최종 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 88.4%(체류 시간 = 1.22분). [α]25 D 172.64 (c = 1, CHCl3).
실시예 106. 2-(1-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 2-플루오로-9H-퓨린-6-아민(0.100g, 0.653 m㏖), DMF(2㎖), 탄산칼륨(0.108g, 0.783 m㏖) 및 중간생성물 22(0.330g, 0.914 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.180g, 63%). MP: 255-258℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.42 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.28-7.13 (m, 4H), 5.52 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.87 (d, J = 7.2 ㎐, 3H). 질량: 437.7 (M+).
실시예 107. 2-(1-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 2-플루오로-9H-퓨린-6-아민(0.100g, 0.653 m㏖), DMF(2㎖), 탄산칼륨(0.108g, 0.783 m㏖) 및 중간생성물 31(0.330g, 0.914 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.120g, 42%). MP: 272-275℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.41 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 5.49 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 1.87 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 108. 5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-(6-몰폴리노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온
5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-(6-몰폴리노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 4-(9H-퓨린-6-일)몰폴린(0.080g, 0.389 m㏖, 문헌[Tetrahedron, 2007, 63, 5323-5328]을 참조하여 제조), DMF(1.5㎖), 탄산칼륨(0.064g, 0.467 m㏖) 및 중간생성물 31(0.185g, 0.506 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.090g, 47%). MP: 186-189℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.04 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 5.89 (q, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.29 br s, 4H), 3.84 (t, J = 4.9 ㎐, 4H), 1.90 (d, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 109. 5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온
5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 6-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-퓨린(0.060g, 0.274 m㏖), DMF(1.5㎖), 탄산칼륨(0.046g, 0.329 m㏖) 및 중간생성물 31(0.130g, 0.357 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.012g, 8%). MP: 157-160℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.25 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.07 (dt, J = 9., 0.7 ㎐, 1H), 5.90 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.31 br s, 4H), 2.54 (br s, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.89 (d, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 110. 2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 N,N-디메틸-9H-퓨린-6-아민(0.080g, 0.490 m㏖, 문헌[J.Het. Chem. 1983, 20, 295-199]을 참조하여 제조), DMF(2㎖), 탄산칼륨(0.081g, 0.588 m㏖) 및 중간생성물 22(0.250g, 0.686 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.045g, 20%). MP: 166-169℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.5, 5.5 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 5.9 ㎐, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.07 (dt, J = 8.3, 0.8 ㎐, 1H), 5.87 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.52 (s, 6H), 1.90 (d, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 111. 2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 N-메틸-9H-퓨린-6-아민(0.080g, 0.534 m㏖, 문헌[Bull.Soc. Jpn. 1986, 62, 3155-3160]을 참조하여 제조), DMF(2㎖), 탄산칼륨(0.087g, 0.641 m㏖) 및 중간생성물 22(0.273g, 0.748 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.020g, 9%). MP: 207-209℃. 질량: 433.9 (M+).
실시예 112. 5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4H-크로멘-4-온
5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 106(0.200g, 0.325 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.5㎖), tert-뷰틸 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(0.174g, 0.487 m㏖), 탄산나트륨(0.103g, 0.975 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.053g, 0.065 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.050g, 25%). MP: 183-186℃. 질량: 619.8 (M++1).
실시예 113. 2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.275 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 123(0.134g, 0.412 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.550 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.044g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.018g, 10%). MP: 250-253℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.25 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.05-6.99 (m, 4H), 6.06 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.92 (t, J = 4.5 ㎐, 4H), 3.14 (t, J = 4.6 ㎐, 4H), 1.99 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 114. (+) 2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(+)-2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 84(0.150g, 0.529 m㏖), 중간생성물 23b(0.145g, 0.481 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.254g, 0.721 m㏖), THF(3㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.14㎖, 0.721 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.083g, 30%). MP: 217-220℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.22 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 4H), 6.92 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 6.07 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.63 (5중항, J = 6.0 ㎐, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.97 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 ㎐, 6H). 거울상이성질체 초과량: 신속 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 100%(체류 시간 = 9.36분). [α]25 D 176.04 (c = 1, CHCl3).
실시예 115. (-) 2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(-)-2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 84(0.128g, 0.453 m㏖), 중간생성물 23a(0.125g, 0.412 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.217g, 0.618 m㏖), THF(3㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.12㎖, 0.618 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.066g, 28%). MP: 221-224℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.22 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.92 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 6.05 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.62 (5중항, J = 6.0 ㎐, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 ㎐, 6H). 거울상이성질체 초과량: 최종 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 99.6%(체류 시간 = 11.43분). [α]25 D -183.59 (c = 1, CHCl3).
실시예 116. (S)/(R)-5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 104(0.243g, 0.652 m㏖), 중간생성물 23a(0.180g, 0.593 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.272g, 0.771 m㏖), THF(3㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.17㎖, 0.890 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 담황색 고체로서 수득하였다(0.044g, 12%). MP: 136-138℃. 질량: 642.0 (M+). 거울상이성질체 초과량: 신속 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 91.6%(체류 시간 = 10.27분).
실시예 117. 2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.275 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 125(0.107g, 0.412 m㏖), 탄산나트륨(0.088g, 0.825 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.044g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.039g, 24%). MP: 207-210℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.24 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.62 (dt, J = 8.3, 5.3 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.92(d, J = 9.6 ㎐, 1H), 6.06 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.66 (5중항, J = 6.1 ㎐, 1H), 1.99 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.44 (d, J = 6.0 ㎐, 6H).
실시예 118. 2-(1-(4-아미노-3-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.275 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 127(0.107g, 0.412 m㏖), 탄산나트륨(0.088g, 0.825 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.044g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.017g, 11%). MP: 215-217℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.26 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.10 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.01 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 119. 5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(6-몰폴리노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온
5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(6-몰폴리노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 4-(9H-퓨린-6-일)몰폴린(0.080g, 0.389 m㏖, 문헌[J.Med. Chem. 2010, 53, 8421-8439]을 참조하여 제조), DMF(1.5㎖), 탄산칼륨(0.064g, 0.467 m㏖) 및 중간생성물 22(0.185g, 0.506 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 황색 고체로서 수득하였다(0.060g, 31%). MP: 239-241℃. 질량: 490.1 (M++1).
실시예 120. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-몰폴리노-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-몰폴리노-4H-크로멘-4-온: 다이옥산(1㎖) 중 실시예 6(0.100g, 0.174 m㏖)의 용액에, 몰폴린(0.015g, 0.174 m㏖)을 첨가하고 3시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 생성물을 여과시키고, 물, 석유 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.090g, 80%). MP: 227-229℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.23 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 2.0 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 5.98 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.64 (5중항, J = 6.1 ㎐, 1H), 3.90 (t, J = 4.2 ㎐, 4H), 3.07 (t, J = 4.2 ㎐, 4H), 1.96 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.42 (d, J = 6.0 ㎐, 6H). 질량: 638.8 (M+).
실시예 121. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-몰폴리노-3-페닐-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-몰폴리노-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 다이옥산(1㎖) 중 실시예 13(0.040g, 0.072 m㏖)의 용액에, 몰폴린(0.007g, 0.072 m㏖)을 첨가하고, 3시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고 나서, 생성물을 여과시키고, 물 및 석유 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.030g, 67%). MP: 211-214℃. 질량: 621.2 (M++1).
실시예 122. 6-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아이소인돌린-1-온
6-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아이소인돌린-1-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.275 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 128(0.106g, 0.412 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.550 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.044g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.045g, 30%). MP: 242-245℃. 질량: 551.0 (M++1).
실시예 123. 5-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아이소인돌린-1-온
5-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아이소인돌린-1-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.275 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 129(0.106g, 0.412 m㏖), 탄산나트륨(0.058g, 0.550 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.044g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.052g, 35%). MP: 293-296℃. 질량: 550.7 (M+).
실시예 124. 2-(1-(3-(4-아세틸-3-플루오로페닐)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(3-(4-아세틸-3-플루오로페닐)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.150g, 0.275 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 130(0.106g, 0.412 m㏖), 탄산나트륨(0.087g, 0.825 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.044g, 0.055 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.045g, 29%). MP: 237-239℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.29 (s, 1H), 8.08 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.09 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.71 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 2.01 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 125. 5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온
5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 6-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-퓨린(0.240g, 1.09 m㏖, 문헌[Tetrahedron, 2007, 63, 5323-5328]을 참조하여 제조), DMF(4.8㎖), 탄산칼륨(0.182g, 1.31m㏖) 및 중간생성물 22(0.522g, 1.429 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.052g, 9%). MP: 199-201℃. 질량: 502.8 (M+).
실시예 126. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 131(0.196g, 0.592 m㏖), 중간생성물 23b(0.150g, 0.494 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.261g, 0.741 m㏖), THF(4㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.13㎖, 0.741 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.036g, 12%). MP: 256-258℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): δ 8.24 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.62 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.91 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 6.08 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.92 (t, J = 4.4 ㎐, 4H), 3.14 (d, J = 4.5 ㎐, 4H), 1.99 (d, J = 7.2 ㎐, 3H). 거울상이성질체 초과량: 신속 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 98.8%(체류 시간 = 15.07분).
실시예 127. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 131(0.196g, 0.592 m㏖), 중간생성물 23a(0.150g, 0.494 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.261g, 0.741 m㏖), THF(4㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.13㎖, 0.741 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.085g, 28%). MP: 260-262℃. 질량: 616.9 (M++1).
거울상이성질체 초과량: 최종 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 96%(체류 시간 = 22.42분).
실시예 128. N-(3-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)메탄설폰아미드
N-(3-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)메탄설폰아미드: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.200g, 0.366 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.5㎖), 중간생성물 132(0.163g, 0.549 m㏖), 탄산나트륨(0.116g, 1.10 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.059g, 0.073 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.050g, 23%). MP: 259-261℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 9.90 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (dt, J = 6.6, 1.0 ㎐, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.36-7.24 (m, 4H), 7.07 (dt, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.99 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 129. (S)/(R)-2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 N,N-디메틸-9H-퓨린-6-아민(0.088g, 0.543 m㏖), 중간생성물 23b(0.150g, 0.494 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.261g, 0.741 m㏖), THF(4㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.14㎖, 0.741 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.020g, 9%). MP: 187-189℃. 질량: 448.0 (M++1).
거울상이성질체 초과량: 신속 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 100%(체류 시간 = 11.76분).
실시예 130. (S)/(R)-2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 N,N-디메틸-9H-퓨린-6-아민(0.088g, 0.543 m㏖), 중간생성물 23a(0.150g, 0.494 m㏖), 트리스-4-메톡시트라이페닐포스핀(0.261g, 0.741 m㏖), THF(4㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.14㎖, 0.741 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.016g, 7%). MP: 198-200℃. 질량: 447.7 (M+).
거울상이성질체 초과량: 최종 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 94.8%(체류 시간 = 19.68분).
실시예 131. 2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 tert-뷰틸 9-트라이틸-9H-퓨린-6-일카바메이트(0.396g, 0.831 m㏖), 중간생성물 135(0.210g, 0.692 m㏖), 트라이페닐포스핀(0.272g, 1.03 m㏖), THF(6㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.20㎖, 1.038 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 행하고, 이어서 중간생성물을 트리플루오로아세트산(0.6㎖) 및 다이클로로메탄(3㎖)에 의해 절단함으로써 담황색 고체로서 수득하였다(0.095g, 33%). MP: 203-205℃. 질량: 419.7 (M+).
실시예 132. 2-(1-(4-아미노-3-(4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 27(0.200g, 0.366 m㏖), 1,2-다이메톡시에탄(3㎖), 물(1.5㎖), 4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐보론산(0.128g, 0.550 m㏖), 탄산나트륨(0.116g, 1.10 m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(0.059g, 0.073 m㏖)로부터 실시예 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 갈색 고체로서 수득하였다(0.026g, 12%). MP: 225-227℃. 질량: 608.1 (M++1).
실시예 133. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 13(0.080g, 0.293 m㏖), DMF(2㎖), 탄산칼륨(0.081g, 0.587 m㏖) 및 중간생성물 137(0.130g, 0.440 m㏖)로부터 실시예 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.062g, 36%). MP: 241-243℃. 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.25 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 8.4, 5.4 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 2.0 ㎐, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.85 (dd, J = 9.0, 6.6 ㎐, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.66 (5중항, J = 6.2 ㎐, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.0 ㎐, 6H), 0.91 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 134. (S)/(R)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(2-메톡시-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(2-메톡시-9H-퓨린-6-일아미노) 에틸)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 140(0.245g, 0.494 m㏖), 중간생성물 23b(0.150g, 0.494 m㏖), 트라이페닐포스핀(0.194g, 0.741 m㏖), THF(7㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.16㎖, 0.741 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 행하고 나서, 중간생성물을 트리플루오로아세트산(0.6㎖) 및 다이클로로메탄(8㎖)으로 절단함으로써 담갈색 고체로서 수득하였다(0.055g, 25%). MP: 186-189℃. 질량: 449.8 (M+).
실시예 135. (S)/(R)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(2-메톡시-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(2-메톡시-9H-퓨린-6-일아미노) 에틸)-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 140(0.179g, 0.362 m㏖), 중간생성물 23a(0.110g, 0.494 m㏖), 트라이페닐포스핀(0.142g, 0.544 m㏖), THF(7㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.11㎖, 0.544 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 행하고 나서, 중간생성물을 트리플루오로아세트산(0.6㎖) 및 다이클로로메탄(7㎖)에 의해 절단함으로써 담갈색 고체로서 수득하였다(0.056g, 34%). MP: 219-222℃. 질량: 449.8 (M+).
실시예 136. (S)/(R)-5-플루오로-2-(1-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-5-플루오로-2-(1-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온: tert-뷰탄올(1.5㎖) 중의 중간생성물 143(0.22g, 0.730 m㏖)의 용액에, N,N-다이이소프로필에틸아민(0.25㎖, 1.46 m㏖) 및 6-클로로-2-플루오로-9H-퓨린(0.102g, 0.663 m㏖)을 첨가하고, 248시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 반응중지시키고 나서, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 조질의 생성물을, 메탄올:아세트산 에틸을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.042g, 수율 13%). MP: 183-186℃. 질량: 437.9 (M+). 거울상이성질체 초과량: 신속 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 33%(체류 시간 = 7.21분).
실시예 137. (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-메틸-3-페닐-4H-크로멘-4-온
(S)/(R)-22-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-메틸-3-페닐-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 중간생성물 13(0.122g, 0.425 m㏖), 중간생성물 149(0.100g, 0.354 m㏖), 트라이페닐포스핀(0.140g, 0.531 m㏖), THF(1㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.10㎖, 0.531 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 회백색 고체로서 수득하였다(0.030g, 15%). MP: 208-210℃. 질량: 549.7 (M+). 1H-NMR (δppm, CDCl3, 400 ㎒): 8.20 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 11.4, 2.0 ㎐, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.20-7.10(m, 4H), 6.09 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.67 (5중항, J = 6.1 ㎐, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.99 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.42 (d, J = 6.0 ㎐, 6H). 거울상이성질체 초과량: 신속 용리 이성질체 중에 풍부한, 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 결정된 99.34%(체류 시간 = 8.77분).
실시예 138. 2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-o-톨릴-4H-크로멘-4-온
2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-o-톨릴-4H-크로멘-4-온: 표제의 화합물은 tert-뷰틸 9-트라이틸-9H-퓨린-6-일카바메이트(0.173g, 0.362 m㏖), 중간생성물 153(0.090g, 0.301 m㏖), 트라이페닐포스핀(0.119g, 0.451 m㏖), THF(2.3㎖) 및 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.10㎖, 0.451 m㏖)로부터 실시예 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서, 이어서, 중간 생성물을 트리플루오로아세트산(0.4㎖) 및 다이클로로메탄(2㎖)에 의해 절단함으로써 회백색 고체로서 수득하였다(0.025g, 20%). MP: 275-277℃. 질량: 416.0 (M+).
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 많은 약리학적 검정에 의해 확인될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염에 대해 수행될 수 있었던 약리학적 검정을 이하에 예시한다.
검정 1: PI3키나아제 키나아제 효소 활성의 형광 측정
포스포이노시티드 3 키나아제(PI3K)는 수개의 주된 세포 과정의 조절에서 중요한 역할을 하는 지질 키나아제의 한 부류에 속한다. PI3K는 포스포이노시톨의 3-하이드록시 위치를 인산화할 수 있는 능력이 있으므로 하류 신호전달 이벤트에 연루된 제2메신저를 생성한다. 균질 시간 분해 형광(homogenous time resolved fluorescence: HTRF) 검정은 α, β, γ 혹은 δ 등과 같은 PI3K 동종체에 의한 포스포티딜이노시톨 4,5-바이포스페이트(PIP2)의 인산화의 결과로서 형성된 3,4,5-트라이포스페이트(PIP3)의 검출을 허용한다.
α, β, γ 혹은 δ에 대한 PI3K 동종체 활성은 변형에 의한 PI3K 인간 HTRF(상표명) 검정 키트(밀리포어사(Millipore), 미국 매사추세츠주의 빌레리카시에 소재)를 이용해서 측정하였다. 모든 인큐베이션은 실온에서 수행하였다. 요약하면, 0.5㎕의 40X 저해제(100% DMSO 중) 혹은 100% DMSO를, 효소와 혼합되거나 혼합되지 않은 14.5㎕의 1X 반응 버퍼/PIP2(10mM MgCl2, 5mM DTT, 1.38μM PIP2)를 수용하는 384-웰 흑색판(그리너 바이오-원(Greiner Bio-one), 노스캐롤라이나의 먼로시에 소재)의 각 웰에 첨가하고, 10분간 인큐베이션하였다. 초기 인큐베이션 후, 5㎕/웰의 400μM ATP를 첨가하고, 추가로 30분 동안 인큐베이션하였다. 5㎕/웰 정지액(stop solution)(밀리포어사, 미국 매사추세츠주의 빌레리카시에 소재)을 가함으로써 반응을 종결시켰다. 이어서 5㎕의 검출 믹스(밀리포어사, 미국 매사추세츠주의 빌레리카시에 소재)를 각 웰에 첨가하고 어두운 곳에서 6 내지 18시간 인큐베이션하였다. 400μsec의 적분 시간에 여기 파장 337㎚, 발광 파장 665㎚ 및 620㎚에서 마이크로플레이트 판독기(microplate reader)(BMG 랩테크사(BMG Labtech), 독일) 상에서 HRTF 비를 측정하였다.
Figure 112013110762511-pct00053
Figure 112013110762511-pct00054
Figure 112013110762511-pct00055
Figure 112013110762511-pct00056
데이터는 IC50 결정을 위하여 그라프패드 프리즘(Graphpad Prism)(그라프패드 소프트웨어(Graphpad software): 미국 캘리포니아주의 샌디에이고시에 소재)을 이용해서 분석하였다. 실시예 1 내지 59는, Pi3kα 및 Pi3kβ에 대해서는 1uM서, 그리고 γ 및 δ에 대해서는 0.3uM서 테스트하였다. 실시예 60 내지 137은, Pi3kα 및 Pi3kβ에 대해서는 1uM서, 그리고 γ 및 δ에 대해서는 0.1uM서 테스트하였다. 블랭크 및 효소 대조군에 대한 값에 의거해서 저해 퍼센트를 산출하였다. 그 결과는 이하의 표 2에 제공된 바와 같다(표 중, D = 0 내지 25%; C = > 25 내지 50%; B = > 50 내지 75%; A = > 75 내지 100%; +++++ = ≤ 50nM; ++++ = > 50 내지 ≤100 nM; +++ = > 100 내지 ≤ 300 nM; ++ = > 300 내지 ≤ 500nM; + = > 500nM).
검정 2: 백혈병 세포주에서의 시험관내 세포 증식 검정
성장 저해 검정은 10% FBS 보충 배치를 이용해서 수행하였다. 세포를 96-웰 플레이트 내에 5000 내지 20,000 세포/웰의 농도로 파종하였다. 0.01 내지 10000nM 범위의 농도에서의 테스트 화합물을 24시간 후에 첨가하였다. 성장은 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-다이페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT) 염료 환원 시험을 이용해서 0시간(테스트 화합물의 첨가 전) 및 테스트 화합물의 첨가 후 48시간째에 검정하였다. 흡광도는 450㎚의 파장에서 플루오스타 옵티마(BMG 랩테크사, 독일) 상에서 판독하였다. 데이터는 그라프패드 프리즘을 이용해서 분석하였고, 대조군과 비교한 테스트 화합물로 인한 저해%가 산출되었다. 본 발명의 예시적인 화합물은, THP-1; DLBCL; HL-60; MOLT-4; RPMI8226 및 TOLEDO 세포주 내에서 1uM에서 테스트된 경우, 20 내지 80 저해%를 나타내었다.
검정 3: 백혈병 세포주에서의 AKT 인산화의 저해:
백혈병 세포주에서의 AKT 인산화의 저해: THP-1, HL-60, MOLT-4, RPMI-8226 혹은 DLBCL 세포를 48시간 동안 화합물의 목적으로 하는 농도에서 인큐베이팅하였다. 세포를 용해시키고, pAKT를 웨스턴 블로팅에 의해 결정하였다. 밴드를 이미지제이(ImageJ)를 이용해서 정량화하고 액틴에 대해서 정규화시켰다. 본 발명의 예시적인 화합물은, 1uM에서 테스트된 경우, 50 내지 90% 저해를 나타내었다.
검정 4: 인간 전혈로부터의 호염기구 내의 PI3Kδ 신호전달의 저해
항FcεR1 유래 CD63 발현의 변경에 의해 명백해진 호염기구 내의 PI3Kδ 신호전달은 Flow2CAST(등록상표) 키트(불만 래보래토리즈사(Buhlmann Laboratories), 스위스)를 이용해서 결정된 유용한 약역학적 마커이다. 요약하면, 다음과 같은 단계들을 포함한다:
Figure 112013110762511-pct00057
정맥천자관(venipuncture tube)을 수회 역전시킴으로써 항응고 혈액 샘플을 혼합한다.
Figure 112013110762511-pct00058
유세포분석(Flow Cytometry) 측정에 적합한 신선하고도 발연원이 없는 3.5㎖ 폴리프로필렌 혹은 폴리스타이렌 튜브를 준비한다.
Figure 112013110762511-pct00059
각 튜브에 환자의 전혈 49㎕를 가한다.
Figure 112013110762511-pct00060
할당된 튜브에 10% DMSO(백그라운드) 혹은 화합물(10% DMSO) 1㎕를 첨가하고 부드럽게 혼합한다. 실온에서 15분간 인큐베이션한다.
Figure 112013110762511-pct00061
각 튜브에 자극 버퍼(stimulation buffer)(백그라운드) 혹은 항FcεRI Ab 50㎕를 피펫으로 가한다.
Figure 112013110762511-pct00062
각 튜브에 자극 버퍼 100㎕를 가한다.
Figure 112013110762511-pct00063
부드럽게 혼합한다. 각 튜브에 20㎕ 염색 시약(FITC-CD63와 PE-CCR3의 1:1 믹스)을 가한다.
Figure 112013110762511-pct00064
부드럽게 혼합하고, 튜브를 덮고, 수조 내 37℃에서 15분간 인큐베이션한다(인큐베이터를 이용해서 덜 효율적인 열 전달로 인해 보다 긴 인큐베이션 시간인 약 10분이 소요될 것이다).
Figure 112013110762511-pct00065
각 튜브에 예열(18 내지 28℃)된 세포용해 시약(Lysing Reagent) 2㎖를 첨가하고, 부드럽게 혼합한다.
Figure 112013110762511-pct00066
18 내지 28℃에서 5 내지 10분간 인큐베이션한다.
Figure 112013110762511-pct00067
500×g에서 5분간 각 튜브를 원심분리시킨다.
Figure 112013110762511-pct00068
압지(blotting paper)를 이용해서 상청액을 따라버린다.
Figure 112013110762511-pct00069
세정 버퍼 300 내지 800㎕를 이용해서 세포 펠릿을 재현탁시킨다.
Figure 112013110762511-pct00070
부드럽게 와류교반하고, 동일한 날 안에 유세포 분석기 상의 데이터를 획득한다.
Figure 112013110762511-pct00071
통과된 호염기구 모집단(gated basophil population) 내의 CD63 양성 세포 퍼센트는 상이한 치료군에서 측정되어야 하고, 이들은 비히클 대조군으로 정규화되어야 한다.
검정 5: 백혈병 세포주에서의 세포사멸의 저해
백혈구 세포에서의 세포사멸은 다음에 요약된 바와 같이 인시투 카스파제 3 키트(in-situ Caspase 3 kit)(밀리포어사, 미국)를 이용해서 측정하였다:
Figure 112013110762511-pct00072
6 웰 플레이트에 1×106 세포/웰의 밀도로 백혈구 세포를 파종한다.
Figure 112013110762511-pct00073
목적으로 하는 농도에서 테스트 화합물/DMSO를 가한다.
Figure 112013110762511-pct00074
5% CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 24시간 상기 판을 인큐베이션한다.
Figure 112013110762511-pct00075
2㎖ 원심튜브에 세포를 수집한다
Figure 112013110762511-pct00076
새로이 준비된 5X FLICA 시약 1.6㎕를 첨가하고 튜브를 약간 흔들어(flicking) 세포를 혼합한다.
Figure 112013110762511-pct00077
5% CO2 하에 37℃에서 1시간 동안 튜브를 인큐베이션한다.
Figure 112013110762511-pct00078
각 튜브에 1X 세척 버퍼 2㎖를 첨가하고 혼합한다.
Figure 112013110762511-pct00079
실온에서 5분간 < 400×g에서 세포를 원심분리한다.
Figure 112013110762511-pct00080
상청액을 주의해서 제거하고 따라버리고, 세포 펠릿을 부드럽게 와류교반하여 세포-대-세포 응집물(cell-to-cell clumping)을 모두 파괴시킨다.
Figure 112013110762511-pct00081
세포 펠릿을 1X 세척 버퍼 300ul에 재현탁시킨다.
Figure 112013110762511-pct00082
흑색 마이크로적정판의 두 웰의 각각 내에 각 세포 현탁액 100㎕를 넣는다. 기포 생성을 피한다.
Figure 112013110762511-pct00083
여기 파장 490㎚, 발광 파장 520 nm를 이용해서 각 파이크로웰의 흡광도를 판독한다.
Figure 112013110762511-pct00084
대조 블랭크와 비교한 형광 증가에 의해 나타난 카스파제-3 활성의 증가 퍼센트를 산출한다.
검정 6: 수컷 스프라그-다우리 래트(Sprague-Dawley rat) 모델에서의 지질다당류 유발 폐 호중구:
호중구의 과도한 동원 및 후속의 활성화는 중증 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증 및 급성 호흡 곤란 증후군 등과 같은 기도 및 폐에서의 수개의 염증성 질환의 전개 및 과정을 위하여 중요할 가능성이 있다. 호중구가 이들 질환에 기여하는 기전은 호중구 엘라스타제, 및 유리 산소 라디칼 등과 같은 단백질 분해효소의 방출을 내포할 수 있다. 이들 화합물은, 방출된다면, 기도에서의 기관지수축, 기관지 과반응성, 과다분비, 상피 손상 및 조직 리모델링을 일으킬 수 있다.
검역 기간 후, 절식시킨 동물을 무작위로 추출하여 그들의 체중에 따라 각종 군으로부터 분리한다. 테스트 화합물은 현탁제로서의 트윈(Tween) 80과 함께 0.5% 메틸셀룰로스로 이루어진 현탁액으로서 제조한다. 화합물 혹은 비히클은 부피 10㎖/㎏으로 위관영양법에 의해 투여된다. 동물들은 케타민으로 마취시키고 상기 화합물 투여 이래로 1시간 후에 LPS 용액을 기관내로(intratracheally) 1 ㎎/㎏의 용량으로 투여하였다. LPS 주입 이래로 6시간 후에, 동물들을 마취 하에 방혈시키고 나서, 기관지에 캐뉼러를 설치하고, 기관지 캐뉼러를 통해 해파린화된 PBS(1 단위/㎖) 5㎖ 분획으로 4회(총 부피 20㎖) 폐를 세척한다. BAL 유체는 총 세포 및 백혈구 백분율 산정(differential leukocyte count)을 위하여 검정될 때까지 2 내지 8℃에서 보존해야 한다. 기관지폐포 유체는 원심분리하고(10분 동안 500×g), 얻어진 세포 펠릿을 헤파린화된 식염수 0.5㎖ 중에 재현탁시킨다. 총 백혈구수는 혈구 카운터를 이용해서 BAL 유체 혹은 혈액 중에서 결정하고, 1×106 세포/㎖로 조정해야 한다. 혈구 백분율 산정은 수동으로 계산되어야 한다. 세포 도말(cell smear)을 작성하기 위하여 사이토스핀(cytospin) 3을 이용해서 세포 현탁액 100마이크로리터를 원심분리한다. 세포 도말은 구별을 위하여 혈액 염색 용액으로 염색되어야 하고, 슬라이드는 그들의 형태 특징에 따라서 호산구를 동정하기 위하여 현미경 관찰되어야 한다. 세포 도말 내 300개의 백혈구 중 각 세포 유형의 수를 결정하여 백분율로 표현한다. 각 BALf 혹은 혈액 내 호산구의 수를 산출한다.
검정 7: 염증의 지질다당류-매개 래트 공기 주머니 모델(air pouch model):
백혈구 동원 및 상이한 사이토카인을 비롯한 염증촉진 매개체의 형성은, 염증성 반응의 홀마크이다. 공기 주머니 모델은 RA에서 일어나는 염증성 과정의 연구를 위하여 팩시밀리 활막(facsimile synovium)으로서 원래 발전되었다. 이 모델은 공기 주머니 벽(조직)에 축적된 백혈구종뿐만 아니라 공기 주머니 강(air-pouch cavity)(세척) 내로 이주한 것들의 차분 정량화를 허용하고, 또한 다양한 염증성 자극에 의해 유발되는 누출을 담당하는 케모카인 및 유착 분자의 특성규명을 허용한다.
수컷 위스타 래트(Wistar rat)(175 내지 200g)들은 실험의 개시 전 7일 동안 적응훈련시킨다. 동물들은 이어서 그들의 체중에 의거해서 각종 군으로 무작위로 분배한다. 동물들은 에터로 마취시키고, 견갑골 내 영역에서 피부 아래쪽에 멸균 공기 20㎖를 주입하여 피하 공기 주머니를 형성시키고(0일), 4일째에 멸균-여과된 공기의 제2의 10㎖ 주사를 유지한다. 6일째에, 6일에 LPS 용액의 피하 주사에 의한 염증 유발 1시간 전에 경구 치료를 개시한다. 멸균 식염수(100㎍/kg) 중에 용해된 LPS 용액 5㎖ 부피를 각 주머니에 주사한다. 상기 주머니를 멸균 식염수 5㎖로 플러싱(flushing)하고 유체 4㎖를 빼냄으로써 LPS의 투여 후 6시간에 주머니 유체의 샘플을 채취한다. 주머니 유체에 존재하는 백혈구의 수는 혈구계를 이용해서 현미경으로 결정된다. 차분 세포 함량은 Diff-Quik으로 염색된 유체 도말의 현미경 조사에 의해 결정된다.
검정 8: 지질다당류 유발 TNF-a 생산:
절식시킨 암컷 위스타 래트들을 그들의 체중에 따라서 상이한 군으로 무작위 추출하였다. 테스트 화합물은 0.5% 메틸셀룰로스로 이루어진 비히클 중에 현탁액으로서 제조되어야 한다. 화합물 혹은 비히클은 부피 10㎖/㎏으로 위관영양법으로 투여된다. LPS 용액은 화합물 투여 후 1시간째에 0.3 ㎎/㎏의 용량으로 복강내에 투여한다. 혈액은 LPS 주사 후 90분에 심장 천자를 통해서 혈청 분리기에 수집한다. 혈청은 분리해서 -20℃에 보존하고 ELISA에 의해 TNFα에 대해 분석될 것이다.
검정 9: 수컷 기니 피그에서의 오브알부민 유도 폐 호산구증가증:
기도 염증 및 과민증(airway inflammation and hyper-responsiveness: AHR)은 기관지 천식의 홀마크 및 구별되는 특성이다. 동일한 알레르겐을 지니는 감작전(pre-sensitized) 마우스의 도발은 우선적인 호산구성 침윤을 지니는 기도 염증을 유발하고, 따라서 AHR을 유발한다. 기도 긴장 및 기도 상피 낙설의 조절된 신경 제어와 함께 폐의 호산구증가증 및 기도 리모델링은 천식에서 AHR에 기여할 수 있다. 검역 기간 후, 혈액 샘플 0.3㎖를 각 개별 동물로부터 후안와 망상법에 의해 안와 정맥으로부터 수집하여, 세포분석기(ADVIA 2120, Siemens) 상에서 분석한다. 총 세포수에 의거해서, 기니 피크를 무작위로 추출하여 각종 군으로 나눈다. 귀바퀴는 동정을 위하여 지워지지 않는 마킹펜으로 마킹한다. 0일째에, 체중을 기록하고, 이어서 이 동물을 오브알부민 50㎍ 및 명반 용액 10㎎(1㎖)으로 복강내에 감작시킨다. 7일 및 14일째에, 상기 감작화 프로토콜을 반복하였다. 18일째에, 동물들을 경구/비강내 경로에 의해 테스트 화합물로 처리하였다. 19일 및 20일째에, 동물들을 경구/비강내 투여에 의해 테스트 화합물로 처리하고, 분당 0.2㎖의 유량으로 초음파 분무기를 이용해서 10분 동안 0.5 % w/v 오브알부민에 노출시킨다. 21일째에, 절식시킨 동물들을 경구/비강내 투여에 의해 테스트 화합물로 처리하고, 투여 후 15분에, 동물들을 1% w/v 오브알부민 용액으로 10분 동안 분무한다. 대조군 동물을 0.5% w/v 메틸 셀룰로스(비히클)로 처리한다. 모의(Sham) 대조군을 0일, 7일 및 14일째에 명반 10㎎으로 감작시키고, 19일, 20일 및 21일째에 동일한 분무 속도로 식염수 용액에 노출시킨다. OVA 시험 후 24시간에, 혈액 샘플 및 BAL 유체를 수집한다. 샘플은 혈액 분석기(ADVIA 2120, Siemens)를 이용해서 총 세포수에 대해 분석하고 백혈구 백분율 산정을 수동으로 행한다.
검정 10: 위스타 래트에서의 콜라겐 유발 관절염:
암컷 위스타 래트들은 실험 개시 전 7일 동안 적응시키고, 그들의 체중에 의거해서 각종 군으로 무작위로 분배한다. 0일째에, 동물들에게 MTB(4 ㎎/㎖)를 함유하는 완전 프로인트 항원보강제(IFA)가 에멀전화된 제II형 소 콜라겐 500㎍을 피부내 주사에 의해 꼬리의 기저로 전달하여 처치한다. 1차 면역화 후 7일째에, 동물들에게 불완전 프로인트 항원보강제 CII 300㎍의 부스터 주입에 의해 꼬리의 기저로 피부내 주사하여 처치한다. 발목 관절에서의 관절염의 발병은 통상 12일 내지 14일 사이에 시각적으로 명백하게 된다. 동물들에게는 치료군으로서 관절염의 발병 후 그 날부터 실험의 종료(28일)까지 테스트 화합물 또는 비히클(경구 투여)로 처치한다. 연구 기간을 통해 규칙적으로 관절 염증의 징후에 대해서 시각적 검사에 의해 관절염 점수를 취한다. 체중 및 발 부피(paw volume), 발 두께를 0, 3, 7, 10, 12, 14, 17 21, 24 및 28일째에 취한다. 연구의 종료인 28일째에, 혈액을 부검 시 회수하여 혈청 혹은 혈장에 대해 처리하고, 모든 관절을 취하여 앞발과 뒷발 둘 모두를 각 관절로부터의 작은 조각의 조직을 취한 후, 조직병리학적 분석을 위하여 10% 포르말린으로 고정시키고, 조직 균질액 중에서의 사이토카인 분석을 위하여 -80℃에서 보존한다. 앞발과 뒷발에 대한 임상적 점수 기준: 0 = 정상; 1 = 최소 확산 홍반 및 종창을 지니거나 걸린 1개의 앞발 혹은 뒷발; 2 = 경증의 확산 홍반 및 종창을 지니거나 걸린 2개의 앞발 혹은 뒷발; 3 = 중간정도의 확산 홍반 및 종창을 지니거나 걸린 3개의 앞발 혹은 뒷발; 4 = 현저한 확산 홍반 및 종창, 또는 = 병에 걸린 4개의 관절; 5 = 개수로 규정할 수 없는, 전체 발의 중증의 확산 홍반 및 중증의 종창.
검정 11: 수컷 Balb/c 마우스들에서의 급성 CSE 유발 세포 침윤:
동물들은 실험 개시 전 7일 동안 적응시킨다. 동물들은 그들의 체중에 의거해서 각종 군으로 무작위로 분배한다. 1일째에, 마우스에게 테스트 화합물 혹은 비히클에 의해 경구/비강내 경로로 투여하고, 테스트 화합물 투여 1시간 후 동물들을 에터로 마취시키고 나서 담배 연기 추출물을 체적 50㎕/마우스로 비강내 경로로 투여하고, 4일(1일 내지 4일) 동안 테스트 화합물 투여 후 매일 동물에게 CSE 노출을 반복한다. 5일째에, 최종 CES 노출 후 24시간에, 동물들을 마취 하에 방혈시키고 나서, 기관에 캐뉼러를 설치하고, 기관 캐뉼러를 통해 헤파린화된 PBS(1 단위/㎖) 0.5㎖ 분획으로 4회(총 부피 2㎖) 폐를 세척한다. BAL을 백혈구 백분율 산정 및 전체 세포에 대해 검정할 때까지 2 내지 8℃에 보존한다. 기관지폐포 유체를 원심분리하고(10분 동안 500×g), 얻어진 세포 펠릿을 헤파린화된 식염수 0.5㎖ 중에 재현탁시킨다. 혈구 계수기를 이용해서 BAL 유체 및 혈액 중에서 총 백혈구수를 결정하고, 1×106 세포/㎖로 조정한다. 혈구 백분율 산정은 수동으로 산출한다. 사이토스핀 3을 이용해서 세포 현탁액 40마이크로리터를 원심분리하여 세포 도말을 작성한다. 이 세포 도말을 구별을 위하여 혈액 염색 용액으로 염색하고, 그들의 형태 특징에 따라 호산구를 동정하기 위하여 현미경으로 관찰한다. 세포 도말 내의 300개의 백혈구 중에서 각 세포 유형의 수를 결정하고 백분율로 표현하며, 각 BALf에서의 호중구 및 대식세포의 개수를 산출한다.
검정 12: 수컷 Balb/c 마우스들에서의 아만성(Sub-chronic) CSE 유발 세포 침윤:
동물들은 실험 개시 전 7일 동안 적응시킨다. 동물들은 그들의 체중에 의거해서 각종 군으로 무작위로 분배한다. 1일째에, 동물을 에터로 마취시키고 나서, 담배 연기 추출물을 체적 50㎕/마우스로 비강내 경로로 투여하고, 8일(1일 내지 8일) 동안 매일 동물에게 CSE 노출을 반복한다. 9일째에, 마우스들에게 테스트 화합물 혹은 비히클을 경구/비강내 경로로 투여하고, 테스트 화합물 투여 1시간 후에, 동물들을 에터로 마취시키고 나서, 담배 연기 추출물을 체적 50㎕/마우스로 비강내 경로로 투여하고, 그 다음 3일(9일 내지 11일) 동안 테스트 화합물 투여 후 매일 CSE에 노출시키고, 12일째에, 최종 CSE 노출 후 24시간에 동물들을 마취 하에 방혈시키고 나서, 기관에 캐뉼러를 설치하고, 기관 캐뉼러를 통해 헤파린화된 PBS(1 단위/㎖) 0.5㎖ 분획으로 4회(총 부피 2㎖) 폐를 세척한다. BAL을 백혈구 백분율 산정 및 전체 세포에 대해 검정할 때까지 2 내지 8℃에 보존한다. 기관지폐포 유체를 원심분리하고(10분 동안 500×g), 얻어진 세포 펠릿을 헤파린화된 식염수 0.5㎖ 중에 재현탁시킨다. 혈구 계수기를 이용해서 BAL 유체 및 혈액 중에서 총 백혈구수를 결정하고, 1×106 세포/㎖로 조정한다. 혈구 백분율 산정은 수동으로 산출한다. 사이토스핀 3을 이용해서 세포 현탁액 40마이크로리터를 원심분리하여 세포 도말을 작성한다. 이 세포 도말을 구별을 위하여 혈액 염색 용액으로 염색하고, 그들의 형태 특징에 따라 호산구를 동정하기 위하여 현미경으로 관찰한다. 세포 도말 내의 300개의 백혈구 중에서 각 세포 유형의 수를 결정하고 백분율로 표현하며, 각 BALf에서의 호중구 및 대식세포의 개수를 산출한다.
검정 13: 담배 연기 추출물 유발 폐 염증(cigarette smoke extract induced pulmonary inflammation: COPD) 모델에서의 코르티코스테로이드 둔감성의 역전:
암컷 Balb/c 마우스들은 실험 개시 전 7일 동안 적응시킨다. 동물들은 이어서 그들의 체중에 의거해서 각종 군으로 무작위로 분배한다. 1일째에, 동물을 에터로 마취시키고, 담배 연기 추출물을 체적 50㎕/마우스로 비강내 경로로 투여하고, 그 다음 5일(1일 내지 6일) 동안 매일 동물을 CSE에 노출시킨다. 7일째에, 마우스들에게 위관영양법에 의해 덱사메타손을 10 ㎎/㎏ 투여하고, 60분 후에, 마우스들에게 비강내 경로로 CSE를 투여하고, 그 다음 4일(7일 내지 11일) 동안 반복한다. 9일에서 11일까지, 동물들에게 테스트 화합물 혹은 비히클을 경구/비강내 경로로 덱사메타손 투여 후 30분에 투여하고, 그리고 30분 후 동물들을 에터로 마취시키고, 담배 연기 추출물을 체적 50㎕/마우스로 비강내 경로로 투여하고, 그 다음 2일(즉, 9일 내지 11일) 동안 테스트 화합물 투여 후 매일 동물에게 CSE 노출시키고, 12일째에, 최종 CES 노출 후 24시간에, 동물들을 마취 하에 방혈시키고 나서, 기관에 캐뉼러를 설치하고, 기관 캐뉼러를 통해 헤파린화된 PBS(1 단위/㎖) 0.5㎖ 분획으로 4회(총 부피 2㎖) 폐를 세척한다. BAL을 백혈구 백분율 산정 및 전체 세포에 대해 검정할 때까지 2 내지 8℃에 보존한다. 기관지폐포 유체를 원심분리하고(10분 동안 500×g), 얻어진 세포 펠릿을 헤파린화된 식염수 0.5㎖ 중에 재현탁시킨다. 혈구 계수기를 이용해서 BAL 유체 및 혈액 중에서 총 백혈구수를 결정하고, 1×106 세포/㎖로 조정한다. 혈구 백분율 산정은 수동으로 산출한다. 사이토스핀 3을 이용해서 세포 현탁액 40마이크로리터를 원심분리하여 세포 도말을 작성한다. 이 세포 도말을 구별을 위하여 혈액 염색 용액으로 염색하고, 그들의 형태 특징에 따라 호산구를 동정하기 위하여 현미경으로 관찰한다. 세포 도말 내의 300개의 백혈구 중에서 각 세포 유형의 수를 결정하고 백분율로 표현하며, 각 BAL 유체에서의 호중구 및 대식세포의 개수를 산출한다.
검정 14: 수컷 Balb/c 마우스들에서의 급성 담배 연기 유발 세포 침윤:
동물들은 실험 개시 전 7일 동안 적응시킨다. 동물들은 이어서 그들의 체중에 의거해서 각종 군으로 무작위로 분배한다. 1일째에, 마우스들에게 테스트 화합물 또는 비히클을 경구/비강내 경로로 투여하고, 1시간 후에 테스트 화합물 투여 동물들을 전신 노출 박스에 배치한다. 1일 및 2일째에, 마우스들을 6개피의 담배, 3일째에는 8개피의 담배, 그리고 4일째에는 10개피의 주류 연기에 노출시킨다. 각 담배의 연기에의 노출은 10분 동안 지속한다(담배를 처음 2분에 완전히 연소시키고, 이어서 동물 환기장치로 공기 흐름을 행하고 나서 신선한 실내 공기에 다음 20분 노출을 행한다). 매 두번째 담배 후 20분의 추가의 브레이크 시간에 신선한 실내 공기에의 노출을 행한다. 대조 동물들은 실내 공기 챔버에 노출시킨다. 1일에서 4일까지 동물들을 경구 혹은 비강내 경로로 테스트 화합물을 투여한다. 5일째에, 최종 담배 연기(cigarate smoke: CS) 노출 후 24시간에 동물들을 마취 하에 방혈시키고 나서, 기관에 캐뉼러를 설치하고, 기관 캐뉼러를 통해 헤파린화된 PBS(1 단위/㎖) 0.5㎖ 분획으로 4회(총 부피 2㎖) 폐를 세척한다. 회수된 기관지폐포(bronchioalveolar: BAL)를 백혈구 백분율 산정 및 전체 세포에 대해 검정할 때까지 2 내지 8℃에 보존한다. BAL 유체를 원심분리하고(10분 동안 500×g), 얻어진 세포 펠릿을 헤파린화된 식염수 0.5㎖ 중에 재현탁시킨다. 혈구 계수기를 이용해서 BAL 유체 및 혈액 중에서 총 백혈구수를 결정하고, 1×106 세포/㎖로 조정한다. 혈구 백분율 산정은 수동으로 산출한다. 사이토스핀 3을 이용해서 세포 현탁액 40마이크로리터를 원심분리하여 세포 도말을 작성한다. 이 세포 도말을 구별을 위하여 혈액 염색 용액으로 염색하고, 그들의 형태 특징에 따라 호산구를 동정하기 위하여 현미경으로 관찰한다. 세포 도말 내의 300개의 백혈구 중에서 각 세포 유형의 수를 결정하고 백분율로 표현하며, 각 BAL 유체에서의 호중구 및 대식세포의 개수를 산출한다.
검정 15: 마우스들에서의 오브알부민-유발 코의 호산구 및 호중구 축적:
동물들은 실험 개시 전 7일 동안 적응시킨다. 동물들은 이어서 그들의 체중에 의거해서 각종 군으로 무작위로 분배한다. 동물들을 1일 및 5일째에 OVA(40 ㎍/㎏ i.p.)으로 면역화시킨다. 코에서의 국소 염증성 반응을 유도해내기 위하여, 마우스들에게 12 내지 19일에 OVA(식염수 중 3% OVA)로 반복해서 비강내 주입한다(10㎕/콧구멍당). 19일째에, 비절식된 마우스들에게 최종 OVA 주입 개시 전 2시간에 비히클 혹은 테스트 화합물 2 중 한쪽을 비강내 투여한다(10㎕/콧구멍). 2시간 후에, 각 동물에게 최종 비강내 OVA(3%) 주입을 실시한다. 추가로 8시간 후에, 각 동물을 마취시키고, 후비공 전 대략 1㎜에 있는 위치까지 뻗는 부리모양으로 이식된 기관 캐뉼러를 통해서 후비공 내로 PBS 1㎖를 불어넣음으로써 비강 세척을 행한다. 이 절차는 세척 유체 대략 2㎖의 세척 유체의 수득량을 얻을 때까지 반복한다. 코 세척 유체 샘플 중의 총 세포수는 혈구계를 이용해서 측정한다. 실온에서 2분 동안 1200rpm에서의 원심분리에 의해 코 세척 유체 샘플의 사이토스핀 도말을 제작하고, 혈구 백분율 산정을 위하여 Diff-Quik 염색 시스템(Dade Behring)을 이용해서 염색한다. 세포는 오일 침지 현미경(oil immersion microscopy)을 이용해서 계수된다.
검정 16: 마우스에서의 폴리-l:C-유발 세포 축적:
특정 병원균 부재 A/J 마우스(수컷, 5주령)들은 실험 개시 전 7일 동안 적응시킨다. 동물들은 이어서 그들의 체중에 의거해서 각종 군으로 무작위로 분배한다. 동물들에게 3% 아이소플루란으로 마취 하에 3일 동안 하루에 2회 비강내로 폴리(l:C)-LMW(폴리-IC; 1 mg/㎖, 40㎕)를 투여한다. 동물들을 각 폴리-l:C 치료 전 2시간에 비강내로 테스트 화합물(50% DMSO/PBS 중 35㎕ 용액)로 처치한다. 최종-l:C 시험 이후 24시간에, 동물들을 마취시키고, 기관에 캐뉼러를 설치하고, BALF를 수집한다. 혈구 계수기를 이용해서 BALF 중의 폐포 대식세포 및 호중구의 농도를 1×106 세포/㎖로 조정한다. 혈구 백분율 산정은 수동으로 산출한다. 사이토스핀 3을 이용해서 세포 현탁액 40마이크로리터를 원심분리하여 세포 도말을 작성한다. 이 세포 도말을 구별을 위하여 혈액 염색 용액으로 염색하고, 그들의 형태 특징에 따라 호산구를 동정하기 위하여 현미경으로 관찰한다. 세포 도말 내의 300개의 백혈구 중에서 각 세포 유형의 수를 결정하고 백분율로 표현하며, 각 BAL 유체에서의 호중구 및 대식세포의 수를 산출한다.
본 명세서에서는 특정 실시형태들을 참조하여 본 발명을 설명하였지만, 이들 실시형태는 본 발명의 원리와 응용을 단지 예시하는 것임을 이해할 필요가 있다. 따라서, 이러한 예시적인 실시형태들에 많은 변형이 실시될 수 있고, 전술한 바와 같은 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나는 일없이 기타 구성도 고안될 수 있음을 이해할 필요가 있다. 또, 첨부된 특허청구범위는 본 발명의 범위를 규정하고, 따라서 이들 특허청구범위 내의 방법과 구조들 및 그들의 등가물도 커버되도록 의도되어 있다.
본 출원에 인용된 모든 간행물 및 특허 및/또는 특허출원은, 각 개별적인 공보 혹은 특허 출원이 구체적으로 또한 개별적으로 참조로 본 명세서에 포함되도록 표시되어 있는 것과 동일한 정도로 참조로 본 명세서에 포함된다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 호변이성질체(tautomer thereof), 그의 N-옥사이드 혹은 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019502912711-pct00106

    각 경우의 R은 독립적으로 할로겐, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알콕시, 및 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 동일 혹은 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 및 치환 혹은 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Cy1은 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭기, 치환 혹은 비치환된 아릴 및 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
    L1-Cy2는 다음으로부터 선택되며;
    Figure 112019502912711-pct00107

    Figure 112019502912711-pct00108

    X는 CRm이고, 각 경우의 Rm은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-8 알콕시 및 -NH2로부터 선택되며;
    각 경우의 R' 및 R''은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는 -NR'R''로 함께 결합하여 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 3-10원 고리를 형성하고, 이 경우 상기 고리는 선택적으로 O, NRf(여기서 Rf는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다) 및 S로부터 선택되는 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 포함할 수 있고;
    R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, SRx(여기서 Rx는 C1-3 알킬이다), 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, COORx, C(O)Rx, NRxRy, NRxC(O)Ry, SO2NRxRy, -C(O)NRxRy 및 N(Rx)SO2Ry로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택되며, 여기서 Rx 및 Ry의 각 경우는 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는 Rx 및 Ry는 질소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 3-10원 고리를 형성하고, 이 경우 상기 고리는 선택적으로 O, NRf(여기서 Rf는 수소, 또는 치환 또는 비치환 C1-6 알킬이다) 및 S로부터 선택되는 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 포함할 수 있거나; 또는
    R3은
    Figure 112019502912711-pct00109
    로부터 선택되며;
    여기서 각 경우의 X는 독립적으로 CR4 또는 N이며;
    X1은 O, S, 또는 NR4이고;
    각 경우의 R4는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 카복실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx 및 -SO2Rx로부터 선택되며, 여기서 각 경우의 Rx, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R은 독립적으로 할로겐, 치환 혹은 비치환된 C1-6 알킬, 및 치환 혹은 비치환된 헤테로시클릭기로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R은 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 몰폴린인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Cy1은 치환 혹은 비치환된 아릴 및 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Cy1은
    Figure 112018048706514-pct00086
    로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬을 나타내는 것인 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, L1-Cy2는
    Figure 112018048706514-pct00110

    Figure 112018048706514-pct00111

    Figure 112018048706514-pct00112

    Figure 112018048706514-pct00113

    Figure 112018048706514-pct00114

    로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) 또는 (IA-IIb)로 표시되는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 그의 N-옥사이드, 혹은 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물:
    Figure 112018048706514-pct00115

    화학식 중,
    R, R1, R2, R3, Cy1, X, R' 및 R''은 청구항 제1항에 정의된 바와 같다.
  13. 하기 화학식 (IA-VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018048706514-pct00093

    화학식 중,
    R, R1, R2, R3 R', R'' 및 X는 제1항에 정의된 바와 같으며;
    각 경우의 R5는 수소, C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  14. 하기 화학식 (IA-VIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018048706514-pct00094

    화학식 중,
    R, R1, R2 및 X는 제1항에 정의된 바와 같으며;
    각 경우의 R5는 수소, C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서, R3은 수소,
    Figure 112018048706514-pct00096

    Figure 112018048706514-pct00097

    로부터 선택된 것인 화합물.
  18. 제13항에 있어서, R' 및 R''의 각각은 수소 또는 메틸로부터 선택되거나, 또는 -NR'R''는 함께 연결되어, O, NRf(Rf는 수소 또는 치환 혹은 비치환된 알킬임) 또는 S로부터 선택되고 동일 혹은 상이할 수 있는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는, 치환 혹은 비치환된, 포화 또는 불포화 3 내지 10원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R' 및 R''의 각각은 수소 또는 메틸로부터 선택되거나, 또는 -NR'R''는 함께
    Figure 112013110762511-pct00098

    로부터 선택되는 것인 화합물.
  20. 제14항에 있어서, X는 CR3이고, 각 경우의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실 또는 NH2인 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R3은 수소 또는 플루오로인 것인 화합물.
  22. 2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일) 메틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-4H-크로멘-4-온;
    2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 메틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-4H-크로멘-4-온;
    2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(벤조퓨란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (+)-2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (-)-2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-이소프로필-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(2-하이드록시에틸아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(이소프로필아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다조l-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(벤조[b]티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 4-메틸벤젠설포네이트;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 4-메틸벤젠설포네이트;
    2-(1-(4-아미노-3-(4-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일옥시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)아이소뷰티라마이드;
    2-(1-(4-아미노-3-(4-아이소뷰틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(4-(5,6-다이히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드;
    2-(1-(4-아미노-3-(4-(5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤질)메탄설폰아미드;
    4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-이소프로필벤젠설폰아미드;
    4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-시클로프로필벤젠설폰아미드;
    2-(1-(4-아미노-3-(2-이소프로폭시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (R)/(S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤젠설폰아미드;
    메틸 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)티오펜-2-카복실레이트;
    2-(1-(4-아미노-3-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    메틸 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트;
    2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시프로프-1-이닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 4-메틸벤젠설포네이트;
    (+)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
    2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (R)/(S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 ;
    tert-뷰틸 (5-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)퓨란-2-일)메틸카바메이트;
    2-(1-(4-아미노-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(5-(몰폴리노메틸)티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (-)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)아이소뷰티라마이드;
    N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(1-(4-(디메틸아미노)-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    N-(2-플루오로-4-(1-(1-(5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)아이소뷰티라마이드;
    N-(2-플루오로-4-(1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)아이소뷰티라마이드;
    (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 설페이트;
    (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 캠포설포네이트;
    2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (S)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (R)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-(디메틸아미노)-3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-몰폴리노페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
    (R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
    (S)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
    (R)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
    (+)-5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (-)-5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-(6-몰폴리노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온;
    5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (+)-2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (-)-2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (S)/(R)-5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-몰폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(6-몰폴리노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-몰폴리노-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-몰폴리노-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
    6-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아이소인돌린-1-온;
    5-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아이소인돌린-1-온;
    2-(1-(3-(4-아세틸-3-플루오로페닐)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-퓨린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온;
    (S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    N-(3-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)메탄설폰아미드;
    (S)-2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (R)-2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (S)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(2-메톡시-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4H-크로멘-4-온;
    (R)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(2-메톡시-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4H-크로멘-4-온;
    (S)/(R)-5-플루오로-2-(1-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-3-(3-플루오로 페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-5-메틸-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
    2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-o-톨릴-4H-크로멘-4-온;
    및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  26. 제1항 내지 제6항, 제11항 내지 제14항 및 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 PI3K 관련 질환, 장애 혹은 병태 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 PI3K 관련 질환, 장애 혹은 병태는 염증, 사구체신염, 포도막염, 간 질환 혹은 장애, 신장 질환 혹은 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알레르기 비염, 질염, 간질성 방광염, 피부경화증, 골다공증, 습진, 동종 혹은 이종 이식, 이식편 거부, 이식편-대-숙주 질환, 홍반 루푸스, 폐섬유증, 피부근육염, 갑상선염, 중증근육무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭성 섬유증, 만성 재발 간염, 원발성 담즙성 간경변, 알레르기 결막염, 간염, 아토피 피부염, 천식, 쇼그렌 증후군, 장기 이식 거부, 다발 경화증, 갈랭-바레(Guillain-Barre), 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 저혈소판증, 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis) 등의 혈관염, 베체트병(Behcet's disease), 건선, 포진성 피부염, 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 백반증, 크론병, 결장염, 궤양성 결장염, 원발성 담즙성 간경변, 자가면역 간염, 제1형 혹은 면역-매개 당뇨병, 그레이브 병(Grave's disease), 하시모토의 갑상선염, 자가면역 난소염 및 고환염, 부신의 자기면역 장애, 전신 홍반 루푸스, 다발근육염, 피부근육염, 강직성 척추염, 이식 거부, 피부 이식편 거부, 관절염, 골흡수 증가와 연관된 골질환; 회장염(ileitis), 성인 호흡장애 증후군, 만성 폐쇄성 기도질환 질환; 각막이영양증, 트라코마(trachoma), 교감성 안염(sympathetic ophthalmitis), 안구내염; 치은염, 결핵; 나병; 요독 합병증, 신장증; 경피성 피부염, 건선, AIDS-관련 신경퇴행, 알츠하이머병, 전염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증, 바이러스성 또는 자가면역성 뇌염; 자가면역 장애, 면역-복합체 혈관염, 전신 루푸스 및 홍반 루푸스; 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE); 심근병증, 허혈 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 죽상 경화증, 뇌 및 척수 외상, 암, 임파직계(lymphoid lineage)의 조혈성 종양, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma); 골수 직계성의 조혈성 종양, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 전골수구성 백혈병; 방광암종, 유방암종, 결장암종, 신장암종, 간암종, 폐암종, 소세포 폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 피부암, 평편 세포 암종; 중간 엽원(mesenchymal origin)의 종양, 섬유육종, 횡문근육종; 중추 및 말초 신경계의 종양, 성상세포종, 신경모세포종, 신경아교종, 신경집종(schwannoma); 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포증(keratoctanthoma), 갑상선 난포암, 카포시 육종, 만성 림프성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia: CLL), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin Lymphoma: NHL); 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia: AML); 다발성 골수종(MM), 소림프구성 림프종(Small Lymphocytic Lymphoma: SLL) 및 무통성 비호지킨 림프종(Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma: I-NHL)로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 항암제, 항염증제, 면역억제제, 스테로이드제, 비스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제, 및 이들의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제6항, 제11항 내지 제14항 및 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 PI3K의 촉매 활성의 저해로부터 유익을 얻는 질환, 장애 혹은 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 것인 화합물.
  29. 삭제
  30. 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 PI3K 관련 질환 혹은 장애의 치료용 약학적 조성물로서, 상기 PI3K 관련 질환 혹은 장애는 염증, 사구체신염, 포도막염, 간 질환 혹은 장애, 신장 질환 혹은 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알레르기 비염, 질염, 간질성 방광염, 피부경화증, 골다공증, 습진, 동종 혹은 이종 이식, 이식편 거부, 이식편-대-숙주 질환, 홍반 루푸스, 폐섬유증, 피부근육염, 갑상선염, 중증근육무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭성 섬유증, 만성 재발 간염, 원발성 담즙성 간경변, 알레르기 결막염, 간염, 아토피 피부염, 천식, 쇼그렌 증후군, 장기 이식 거부, 다발 경화증, 갈랭-바레(Guillain-Barre), 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 저혈소판증, 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis) 등의 혈관염, 베체트병(Behcet's disease), 건선, 포진성 피부염, 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 백반증, 크론병, 결장염, 궤양성 결장염, 원발성 담즙성 간경변, 자가면역 간염, 제1형 혹은 면역-매개 당뇨병, 그레이브 병(Grave's disease), 하시모토의 갑상선염, 자가면역 난소염 및 고환염, 부신의 자기면역 장애, 전신 홍반 루푸스, 다발근육염, 피부근육염, 강직성 척추염, 이식 거부, 피부 이식편 거부, 관절염, 골흡수 증가와 연관된 골질환; 회장염(ileitis), 성인 호흡장애 증후군, 만성 폐쇄성 기도질환 질환; 각막이영양증, 트라코마(trachoma), 교감성 안염(sympathetic ophthalmitis), 안구내염; 치은염, 결핵; 나병; 요독 합병증, 신장증; 경피성 피부염, 건선, AIDS-관련 신경퇴행, 알츠하이머병, 전염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증, 바이러스성 또는 자가면역성 뇌염; 자가면역 장애, 면역-복합체 혈관염, 전신 루푸스 및 홍반 루푸스; 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE); 심근병증, 허혈 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 죽상 경화증, 뇌 및 척수 외상, 암, 임파직계(lymphoid lineage)의 조혈성 종양, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma); 골수 직계성의 조혈성 종양, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 전골수구성 백혈병; 방광암종, 유방암종, 결장암종, 신장암종, 간암종, 폐암종, 소세포 폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 피부암, 평편 세포 암종; 중간 엽원(mesenchymal origin)의 종양, 섬유육종, 횡문근육종; 중추 및 말초 신경계의 종양, 성상세포종, 신경모세포종, 신경아교종, 신경집종(schwannoma); 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포증(keratoctanthoma), 갑상선 난포암, 카포시 육종, 만성 림프성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia: CLL), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin Lymphoma: NHL); 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia: AML); 다발성 골수종(MM), 소림프구성 림프종(Small Lymphocytic Lymphoma: SLL) 및 무통성 비호지킨 림프종(Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma: I-NHL)로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 적어도 1종의 다른 항암제, 항염증제, 면역억제제, 스테로이드제, 비스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제, 및 이들의 혼합물을 추가로 더 포함하는 PI3K 관련 질환 혹은 장애의 치료용 약학적 조성물.
  32. 삭제
  33. 제30항에 있어서, 상기 PI3K 관련 질환 혹은 장애는 염증, 사구체신염, 포도막염, 간 질환 혹은 장애, 신장 질환 혹은 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알레르기 비염, 질염, 간질성 방광염, 피부경화증, 골다공증, 습진, 동종 혹은 이종 이식, 이식편 거부, 이식편-대-숙주 질환, 홍반 루푸스, 폐섬유증, 피부근육염, 갑상선염, 중증근육무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭성 섬유증, 만성 재발 간염, 원발성 담즙성 간경변, 알레르기 결막염, 간염, 아토피 피부염, 천식, 쇼그렌 증후군, 장기 이식 거부, 다발 경화증, 갈랭-바레(Guillain-Barre), 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 저혈소판증, 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis) 등의 혈관염, 베체트병(Behcet's disease), 건선, 포진성 피부염, 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 백반증, 크론병, 결장염, 궤양성 결장염, 원발성 담즙성 간경변, 자가면역 간염, 제1형 혹은 면역-매개 당뇨병, 그레이브 병(Grave's disease), 하시모토의 갑상선염, 자가면역 난소염 및 고환염, 부신의 자기면역 장애, 전신 홍반 루푸스, 다발근육염, 피부근육염, 강직성 척추염, 이식 거부, 피부 이식편 거부, 관절염, 골흡수 증가와 연관된 골질환; 회장염(ileitis), 성인 호흡장애 증후군, 만성 폐쇄성 기도질환 질환; 각막이영양증, 트라코마(trachoma), 교감성 안염(sympathetic ophthalmitis), 안구내염; 치은염, 결핵; 나병; 요독 합병증, 신장증; 경피성 피부염, 건선, AIDS-관련 신경퇴행, 알츠하이머병, 전염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증, 바이러스성 또는 자가면역성 뇌염; 자가면역 장애, 면역-복합체 혈관염, 전신 루푸스 및 홍반 루푸스; 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE); 심근병증, 허혈 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 죽상 경화증, 뇌 및 척수 외상 및 암으로부터 선택되는 것인, PI3K 관련 질환 혹은 장애의 치료용 약학적 조성물.
  34. 제30항에 있어서, 상기 PI3K 관련 질환 혹은 장애는 임파직계(lymphoid lineage)의 조혈성 종양, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma); 골수 직계성의 조혈성 종양, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 전골수구성 백혈병; 방광암종, 유방암종, 결장암종, 신장암종, 간암종, 폐암종, 소세포 폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 피부암, 평편 세포 암종; 중간 엽원(mesenchymal origin)의 종양, 섬유육종, 횡문근육종; 중추 및 말초 신경계의 종양, 성상세포종, 신경모세포종, 신경아교종, 신경집종(schwannoma); 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포증(keratoctanthoma), 갑상선 난포암 및 카포시 육종으로부터 선택되는 것인, PI3K 관련 질환 혹은 장애의 치료용 약학적 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 상기 PI3K 관련 질환 혹은 장애는 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 류마티스 관절염, 만성 기관지염, 염증성 장 질환, 알레르기성 비염, 홍반 루푸스 및 궤양성 결장염으로부터 선택되는 것인, PI3K 관련 질환 혹은 장애의 치료용 약학적 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 상기 PI3K 관련 질환 혹은 장애는 임파직계의 조혈성 종양, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병, 모발상 세포 림프종 및 버켓 림프종; 골수 직계의 조혈성 종양, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 전골수구성 백혈병 혹은 아급성 다발성 골수종(smoldering multiple myeloma)을 포함하는 다발성 골수종, 비분비성 골수종, 골경화성 골수종, 형질세포 백혈병, 고립 형질세포종, 및 골수외 형질세포종으로부터 선택되는 것인, PI3K 관련 질환 혹은 장애의 치료용 약학적 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 상기 PI3K 관련 질환 혹은 장애는 만성 림프성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia: CLL), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin Lymphoma: NHL); 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia: AML); 다발성 골수종(MM), 소림프구성 림프종(Small Lymphocytic Lymphoma: SLL) 및 무통성 비호지킨 림프종(Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma: I-NHL)로부터 선택된 것인, PI3K 관련 질환 혹은 장애의 치료용 약학적 조성물.
  38. 하기 화학식 (9), (10), (12), (14) 및 (15)로부터 선택된 화합물:
    Figure 112018048706514-pct00116

    화학식 중,
    R, R1, R2 및 Cy1은 제1항에 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
  39. Figure 112018048706514-pct00117

    Figure 112018048706514-pct00104



    Figure 112018048706514-pct00105

    로부터 선택된 화합물.
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